hormonální terapie v onkologii z pohledu gynekologa
DESCRIPTION
Hormonální terapie v onkologii z pohledu gynekologa. 1 Bendová M., 1 Mottl V., 2 Brychta M., 2 Kubecová M., 3 Vedral T. 1 Gynekologicko-porodnická klinika 2 Onkologická klinika 3 Chirurgická klinika FNKV a 3.LF UK. Využití hormonální terapie v onkologii. Karcinom prsu - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
Hormonální terapie v onkologii z pohledu gynekologa
1 Bendová M., 1Mottl V., 2Brychta M., 2Kubecová M.,3Vedral T.
1Gynekologicko-porodnická klinika2 Onkologická klinika3Chirurgická klinika
FNKV a 3.LF UK
Využití hormonální terapie v onkologii
• Karcinom prsu• Karcinom prostaty• Zhoubné nádory ledvin• Gynekologické zhoubné nádory (recidivující a
metastázující karcinom endometria, ovaria)• HRT• Anorexie a kachexie onkologických pacientů
(zvýšení tělesné hmotnosti, psychické a fyzické kondice)
Hormonoterapie
Astley Cooper – 1836 - příznaky choroby se mění v průběhu menstruačního
cyklu- horší prognóza u mladších žen- 1889 předpoklad regrese tumoru a atrofie prsní tkáně po
ovarektomii- 1895 provedena první terapeutická bilaterální
ovarektomie - (1883 na Berlínském kongresu referuje Schinzinger)- Chirurgická kastrace o 10 let později následována
radiační kastrací
Hormonoterapie• 40.-50.léta 20.století – popsána struktura
estrogenu a progesteronu, fyziologický účinek testosteronu a estrogenu
• 70.léta objeven ER a jeho role při aditivní a ablativní hormonální terapii
• poté hormonální terapie ve stínu chemoterapie• 80.léta renesance a 90.léta rozvoj nových přístupů
k endokrinní terapii• Přelom století 20.a 21. preventivní
hormonoterapie, nové hormonální preparáty a vliv hormonů na molekulární biologii
Teorie vlivu endogenních estrogenů na vývoj karcinomu prsu
• Estrogeny po navázání na ER působí jako transkripční faktor, aktivují se geny pro růstové faktory. Stav ER odpovědný za transdukci signálu.
• Estrogeny působí růst a proliferaci buněk s ER. Zvyšuje se i koncentrace PR, autokrinním a parakrinním mechanismem podporuje i proliferaci dalších buněk i bez HR.
• Vliv prolaktinu - další mitogenní faktor
• Teorie estrogenového okna (nekrytí E progesteronem)
• Teorie o vlivu transportního globulinu (SHBG), neboť jen frakce volného estrogenu je spojená se zvýšením rizika Ca mammae (geografické rozdíly, stravovací návyky).
• Teorie estrogenů podporovaných progesteronem- zvýšení rizika při ovulačních cyklech (zvýšení mitotického dělení).
• Selhání kontrolních a reparačních mechanismů na enzymatické úrovni, úrovni buněčného cyklu.
• Genetické vlivy BRCA1 a BRCA2, indukce či inhibice apoptózy.
Estrogeny
• Endogenní (ovarium,ovulace, nadledviny, tuková tkáň)
• Exogenní (ze životního prostředí- fytoestrogeny, mykoestrogeny, xenoestrogeny, HRT)
Hormony, růstové faktory a karcinom prsu
• Estrogeny - hrají roli v proliferaci duktálního epitelu, ale i vývoji a růstu karcinomu prsu. Vliv kastrace znám od r. 1896 (Beatson), resp.Schinzinger 1983.
• Antiestrogeny- od r.1949, klinicky tamoxifen 1969, standardně od 1971
• Estrogenový receptor (ER) - stanovení v nádorové tkáni 1967- adjuvantní hormonální terapie karcinomu prsu
• Estrogen má v onkogenezi Ca prsu postavení promotoru.
Struktura hormonálního receptoru
• E receptor alfa, beta- 1996 (rozdíly ve vazebné afinitě a tkáňová variabilita v zastoupení)
• aktivační funkce AF 1 a AF 2 ( př. Tamoxifen inhibuje pouze AF 2, neovlivňuje AF 1, čisté antiestrogeny inhibují obě funkce)
• mutace estrogenového receptoru - obecně vede k neschopnosti receptoru vázat estrogen (E-) nebo nedochází k vazně komplexu hormon-receptor na DNA (E+)
• u nádorů léčených hormonálně dochází k rozvoji estrogenové resistence
Lokální tvorba estrogenů v prsu
• Aromatizace androstednionu a testosteronu na estradiol v perifeních tkáních (tuková tkáň) nezávisle na gonadotropní stimulaci
• 50-60 % karcinomů prsu vykazuje vyšší aromatázovou aktivitu než periferie
• Aromatizace androstendionu a testosteronu a aromatázová aktivita (lokální konverze) v prsu katalyzována cytochromem P450, produktu genu CYP19 (parakrinní stimulace).
• Buňky nádoru prsu navíc produkují řadu růstových faktorů a cytokinů (TGF alfa a beta, EGF, IGF 1, IGF 2, inhibiny, PDGF, FGF ), ale i makrofágů a lymfocytů (pokus o inhibici nádorového růstu).
Progesteronový receptor
• Indukován estrogeny, které zvyšují v prsu jeho koncentraci
• prokázán v r. 1976 ve tkáni karcinomu prsu
• tkáňová variabilita v zastoupení• forma A a B• účinek a vztah ke kancerogenezi dosud
nejasný
Odpověď na hormonální terapii• 60-80% nádorů obsahuje HR+, jen polovina
reaguje na hormonální léčbu (funkčnost receptorů, varianty a mutace receptorů, účinnost mechanismů mimoreceptorových)
• 75 % u nádorů ER+/PR+
• 27 % ER+/PR-
• 46 % ER-/PR+
• 11 % ER-/PR-
Indikace (timing) hormonoterapie
• Neodajuvantní
• Adjuvantní
• Paliativní (u generalizace)
• Aplikace dlouhodobá
Rozdělení typů hormonoterapie
1.Ablační – kastrace chirurgická - radiační - medikamentózní (LHRH agonisté, antagonisté) 2.kompetitivní – antiestrogeny3.inhibiční – inhibitory aromatázy (steroidní,
nesteroidní)4.aditivní – gestagenyAndrogeny, estrogeny
I.linie – zlatý standard
• Tamoxifen
od r. 1971 u ER+ a PR+ nádorů v adjuvanci u postmenopauzálních žen po dobu 5 let
- Snížení rizika vzniku Ca kontralaterálního prsu o 50 %
- Snížení 10-leté mortality o 25 %
- nízká cena
Tamoxifen (tamoxifen citras)
• První klinicky dostupný SERM (vyvinutý v r.1966, používaný od r.1978)
• Syntetický nesteroidní antiestrogen
• Smíšený agonista a antagonista
• Mechanismus účinku : antiestrogenní aktivita probíhá kompeticí s estrogenem na vazebném místě ER (antagonista)
Indikace TamoxifenuEndokrinní terapie 1.linie u pacientek v
postmenopauze s Ca mammae ER+ (adjuvantní i neoadjuvantní)
Endokrinní terapie u pacientek s Ca endometria• Anovulační sterilita s normoprolaktinemií• Mastodynie• Chemoprevence
Dávkování – 20 mg /denně p.o.Doporučená doba aplikace 5 let.
Cíle užití Tamoxifenuv onkologii
• Redukce rizika recidivy Ca mammae
(o 47%)
• Redukce mortality (o 25%)
• Redukce výskytu karcinomu
v kontralaterálním prsu (o 47%)
• Redukce kostní demineralizace
x
Nádory mohou vyvinout resistenci na tamoxifen (HER 2/neu)
Liší se účinky tamoxifenu u nádorů s rozdílným fenotypem
Účinky na prsní tkáň
• Váže ER receptor
• Indukuje apoptózu
• Antiangiogenetické účinky
• Cytostatické účinky
• Snižuje sekreci stimulačních faktorů (TGF-alfa, IGF II, PDGF)
• Zvyšuje sekreci inhibičních faktorů (TGF-beta)
• Inhibuje MDR (multi-drug resistence)
• Sérová hodnota nekoreluje s antitumorózní odpovědí
Kontraindikace Tamoxifenu
• Tromboembolické komplikace
• Patologie endometria
• Rizikové faktory – velké operační zákroky, křečové žíly, obezita, věk nad 40 let, kouření, trombofilie, omezení hybnosti, úrazy, hypertenze
Tamoxifen jako agonista
• Snižuje hladinu cholesterolu v krvi
• Kostru chrání před osteoporózou
• Vliv na endometrium
Indikace k biopsii endometria – UZ obraz
• Charakteristiky :- dvojí tloušťka sliznice nad 5 mm- Homogenita/nehomogenita- Polypózní sliznice- Cystičnost sliznice- Ohraničení proti myometriu- Doppler.obraz
Nepříznivé účinky Tamoxifenu
• Vasomotorické (návaly horka, pocení)• Deprese• Změny hmotnosti• Hluboké flebotrombózy, embolie• Oční komplikace• Vaginální změny (atrofická vaginitis)• Gynekologické krvácení• Hyperplasie endometria• Karcinogenita (Ca endometria)
Patologie reprodukčního systému - vliv Tamoxifenu
• Závisí na kumulativní dávce X
další dispoziční faktory
(obezita, počet a funkčnost ER
v tkáni, další receptory, genetické předpoklady aj.)
• Symptomatické • Asymptomatické
Patologie reprodukčních orgánů – vliv Tamoxifenu
Symptomatické :
- krvácení- špinění- exacerbace
endometriózy
Asymptomatické :
- UZ šíře endometria
- cervikální, endometriální polypy
- hyperplazie endometria
- endometriální karcinom
- děložní sarkom
- zvětšení myomů
- ovariální cysty
Příklady obrazů endometria– vliv Tamoxifenu (z databáze)
V rámci diagnostiky Ca mammae
• Vždy gynekologické vyšetření vč. vaginální UZ (dělohy, vč.endometria a adnex)
• Při suspektním nálezu gynekologický výkon (curr., hysteroskopie, případně kastrační operace) v jedné narkóze při plánované operačním terapeutickém výkonu pro Ca mammae
Algoritmus dispenzarizace
• Asymptomatické - suspektní UZ – elevace výšky sliznice (nad 5, resp.8 mm):
biopsie endometria (hysteroskopie, curretage) –
- malignita, atypie, příp.sdružená indikace operační řešení (min.HY,AE)
- benigní histologie
Algoritmus dispenzarizace pacientek s Tamoxifenem (a dělohou)
Symptomatické
- vždy biopsie endometria
Při benigním histologickém nálezu:
a) pokračovat v TAM s rizikem
b) změna hormonálního preparátu
Při malignitě adekvátní léčba (operace)
Algoritmus dispenzarizace
• Benigní histologie –- pokračuje v TAM, kontrolní UZ za 3-6 měsíců- Změna za jiný preparát (IA), kontrolní UZ za 3-6
měsíců- V případě recidivující patologie a opakovaných
výkonech zvážit preventivní operační řešení (HY c. AE), alternativa ablace endometria nebo pokus o aplikaci IUD (Mirena)
- Vše záleží na posouzení individuální míry rizika
Otázky a diskrepance
• Není závazný algoritmus dispenzarizace pacientek léčených tamoxifenem z hlediska patologie endometria
• Relativně četné vedlejší nežádoucí účinky tamoxifenu (změna hormonálního preparátu)
• Relativně nízký počet Ca endometrii (dodržení indikací, délky aplikace x role jiných onkogenních faktorů)
Další otázky
• Nekoreluje UZ obraz s obrazem hysteroskopickým a předpokládanou histologií (velké množství falešně UZ suspektních obrazů)
• Při histologické negativitě návrat k tamoxifenu či přechod na preparát další linie (IA) ?
Další otázky
• Ekonomická stránka ? Ve studiích ERBSTCG, ATAC, ITA ,TEAM, BIG 1-98 a další lepší výsledky IA.
• Nebo pokračovat v TAM a riskovat stimulační vliv a další biopsii ? Kolikrát ?
• Změkčit UZ kriteria ?
• Zpřesnění diagnostiky další neinvazivní metodou ?
• Zvážit individuální míru rizika a přínos hormonálních preparátů TAM a IA (genová analýza pomocí microarray)
II.linie
• Inhibitory aromatázy - u postmenopauzálních žen ER+ a/nebo PR+ - při nesnášenlivosti, kontraindikaci, selhání
tamoxifenu - switch adjuvance ( Tam 2-3 roky, pak IA do
5 let) - prodloužená adjuvance (Tam 5 let , pak IA
5 let)
Inhibitory aromatázy
• Anastrozol (Arimidex)• Exemestan (Aromasin)• Letrozol (Femara)• Fulvestrant (Faslodex)Stejná skupina, ale rozdílné preparáty, jiná data ze
studií, nelze přenášet a vzájemně zaměňovat, indikace závisí na lékaři, míře rizika a typu vedlejších účinků, resp. výsledcích klinických multicentrických studií.
Studie s IA
• ATAC (Arimidex,Tamoxifen Alone or in Combination Trial)
• BIG 1-98 (letrozol x tamoxifen)• ITA (tamoxifen x Arimidex)• IES (Intergroup Exemestan Study)• MA-17 (prodloužená adjuvance tam 5 lez ---
letrozol 5 let)• Meta analýzy (EBCTCG- Early Breast Cancer
Trialists Collaborative Group)
Souhrnné cíle studií
Primární cíle- rekurence(lokální, regionální, vzdálené)- Ca kontralaterální strany- Jiné malignitySekundární cíle- OS (overall survival)- SDFS (systemic disease free survival)- Jiné malignity- Úmrtí- bezpečnost
Souhrnné výsledky studií (Tam x IA)• Signifikantně účinnější- delší OS, snížení rizika
rekurencí (Arimidex) lokálních, kontralaterálního prsu (Aromasin), malignit jiného původu
• Snížení rizika vzdálených metastáz (Femara)
• Signifikantně nižší výskyt nežádoucích účinků (tromboembolie), lepší tolerance
• Není signifikantní zvýšení počtu fraktur (Aromasin)
• Účinnost i po selhání IA (Faslodex) a u tam-resistentních viscerálních metastáz
• Bezpečnost v prodloužené adjuvanci (Femara)
• Vyšší cena
Chemoprevence karcinomu prsu
• Vyhýbání se či odstranění příčiny, která nemoc vyvolává
• Primární prevence (modifikace apoptózy, genová terapie či zabránění mutací) nemožná
• Příčina vzniku karcinomu prsu ne zcela jasná, v 70 % případů neexistují ani tzv. rizikové faktory
• Sekundární prevence (časná diagnostika, samovyšetřování, screening, dispenzarizace rizikových skupin)
Chemoprevence karcinomu prsu
• Antiestrogeny (tamoxifen)• SERM (raloxifen - Evista, toremifen, droloxifen,
idoxifen)• agonisté (antagonisté) gonadoliberinů• inhibitory aromatázy• vitamíny (karotenoidy, retinoidy, vitamin A,E,C,D)• selen• STEARs (tibolon) ?
Analoga, antagonisté gonadoliberinů
• Goserelin (Zoladex)
- aplikace u premenopauzálních žen s ER+ tumory
HRT
• Vzestupná incidence karcinomu prsu v postmenopauze x hormonální klid ?
• Nebyl prokázán genotoxický vliv ovariálních estrogenů
• Genotoxické některé produkty metabolismu estrogenů a xenoestrogeny
• Lokální steroidegeneza v prsu
HRT
• Estrogeny i progestiny --- receptorové a mimoreceptorové účinky
• Mitogenní efekt ---uspíšení růstu latentních klonů nádorů prsu
• Rizikový faktor (promotor), nikoli iniciátor (karcinogen) maligní transformace
• Klinické zkušenosti odlišné od experimentálních• Prům.délka vývoje nádoru prsu od první mutace
do preklinické (diagnostikovatelné) fáze 5-7 let
HRT
• Tamoxifen – slabá estrogenní aktivita• Tibolon (Livial, Ladybon)
- studie LIBERATE
- nestandardní terapie x zvážit riziko relapsu versus snížení kvality života a riziko komplikací fraktur, podávat jen po nezbytně nutnou dobu
Konvenční HRT, ERT kontraindikovaná u žen s premalignitou, malignitou.
Závěr
• Ca prsu – civilizační choroba (western life style)
• Epidemiologie (incidence, prevalence mortalita)
• Problém medicínský, etický, společenský, ekonomický
• Přístup multimodální k prevenci, diagnostice i terapii
Děkuji za pozornost