látky poškozující hormonální systém (endocrine disruptors)
DESCRIPTION
Látky poškozující hormonální systém (Endocrine disruptors). Cílová buňka. Buňka uvolňující hormon. Krevní řečiště. Cílová buňka. Hormony. Funkce endokrinního systému spočívá v převodu široké škály vnějších podnětů na chemické signály - hormony - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
Látky poškozující hormonální systém (Endocrine disruptors)
Hormony
Funkce endokrinního systému spočívá v převodu široké škály vnějších podnětů na chemické signály - hormony
Hormon po navázání na příslušný receptor vyvolá expresi genu a tvorbu odpovídajícího proteinu, případně aktivuje membránově vázaný enzym
Typy hormonů
autokrinní – působí na buňku, která ho uvolnila
parakrinní – působí na nejbližší okolí buňky, která ho uvolnila
endokrinní – působí na vzdálené buňky
Buňka uvolňující hormon
Krevní řečiště
Cílová buňka
Cílová buňka
Hypofýza
Žlázy s vnitřní sekrecí
Příštítná žláza
Štítná žláza
Brzlík
Nadledvinky
Slinivka
Vaječníky
Varlata
Hypofýza
Žlázy s vnitřní sekrecí
Příštítná žláza
Štítná žláza
Brzlík
Nadledvinky
Slinivka
Vaječníky
Varlata
LH (Luteinizační hormon) indukce tvorby testosteronu v
Leydigových buňkách varlat indukce ovulace stimulace tvorby estrogenu a
progesteronu ve vaječníkách (Corpus luteum)
FSH (Folikuly stimulující hormon) stimulace androgenů u mužů
a estrogenů u žen podpora spermatogeneze ve
varlatech
ACTH (Adrenokortikotropní hormon) stimulace tvorby glukokortikoidů
v kůře nadledvin
Hypofýza
Žlázy s vnitřní sekrecí
Příštítná žláza
Štítná žláza
Brzlík
Nadledvinky
Slinivka
Vaječníky
Varlata
PTH (Parathohormon) regulace hladiny Ca2+ v krvi,
metabolismus vitamínu D
T4 (Thyroxin) a T3 (Trijodothyronin) vliv na rychlost metabolismu buněk vliv na syntézu proteinů regulace růstu dlouhých kostí termoregulace vývoj nervové soustavy vliv na účinnost katecholaminů (adrenalin)
Thymosiny regulace tvorby T-lymfocytů vliv na funkci imunitního
systému
Hypofýza
Žlázy s vnitřní sekrecí
Příštítná žláza
Štítná žláza
Brzlík
Nadledvinky
Slinivka
Vaječníky
Varlata
Kortikosteroidní hormonyKortizol tvorba stimulována ACTH z hypofýzy ustavení homeostáze po stresu indukce metabolismu proteinů a lipidů – nárůst koncentrace glukózy v krvi stimulace tvorby žaludečních šťáv vliv na pohyb vody, Na+ a K+
snížení aktivity imunitního systému – protizánětlivý účinek negativní vliv na růst kostí podíl na funkci krátkodobé paměti, negativní vliv na krátkodobou paměť zvýšení krevního tlaku
Aldosteron stimulace reabsorpce vody a Na+ v
ledvinách stimulace vylučování K+
zvyšování objemu a tím i tlaku krve
Hypofýza
Žlázy s vnitřní sekrecí
Příštítná žláza
Štítná žláza
Brzlík
Nadledvinky
Slinivka
Vaječníky
Varlata
KatecholaminyAdrenalin hormon, neurotransmiter řízení reakce na intenzivní stres („fight or flight“ reaction) zrychlení srdeční činnosti a zvýšení systolického objemu zúžení cév v kůži a trávícím traktu, roztažení cév ve svalech roztažení zornic urychlení katabolismu glykogenu – zvýšení koncentrace krevní glukózy potlačení funkce imunitního systému
Noradrenalin jako adrenalin psychoaktivní efekt –
stimulace center pozornosti a reakce
Hypofýza
Žlázy s vnitřní sekrecí
Příštítná žláza
Štítná žláza
Brzlík
Nadledvinky
Slinivka
Vaječníky
Varlata
Glukagon -buňky Langerhansových ostrůvků indukce rozkladu glykogenu na
glukózu stimulace uvolňování inzulinu
Inzulin -buňky Langerhansových ostrůvků stimuluje příjem glukózy buňkami –
podporuje tvorbu glykogenu blokuje využívání tuku jako zdroje energie
Somatostatin -buňky Langerhansových ostrůvků potlačuje uvolňování celé řady
hormonů – růstový, TSH (thyroid stimulating hormon), inzulin, glukagon apod.
Hypofýza
Žlázy s vnitřní sekrecí
Příštítná žláza
Štítná žláza
Brzlík
Nadledvinky
Slinivka
Vaječníky
Varlata
Estrogeny
E1 - estron vylučován zejména v průběhu
menopauzy
E2 - estradiol hlavní ženský pohlavní hormon
mimo období těhotenství
E3 - estriol vylučován v období těhotenství
E1
E2
E3
Estrogeny estrogeny vznikají z metabolizací androstenedionu buď přímo nebo přes meziprodukt testosteron
nachází se jak v mužském tak ženském těle u žen řídí menstruační cyklus a rozvoj sekundárních pohlavních znaků (růstový hormon prsů) u mužů ovlivňují dozrávání spermatu a libido
podpora růstu vaječníkových folikulů a zvýšení motility vejcovodů cyklické změny endometria (vnitřní membrána dělohy), krčku a pochvy zvýšení průtoku krve dělohou
snížení produkce FSH (negativní zpětná vazba) proteoanabolický účinek
řídnutí sekretu mazových žláz – inhibice tvorby komedonů snižování hladiny cholesterolu
Progesteron fyziologické funkce progesteronu ovlivněny hladinou estrogenů estrogeny zvyšují počet receptorů pro progesteron progesteron je antagonistou receptorů pro aldosteron inhibiční účinek progesteronu na uvolňování LH v hypofýze
progestační změny v endometriu (sekreční fáze) umožňující zachycení a vývoj embrya a cyklické změny děložního krčku snižuje citlivost buněk myometria na oxytocin – snížení kontraktivity hladkého děložního svalstva potlačení funkce imunitního systému potlačení laktace během těhotenství
způsobuje zvýšení tělesné teploty, stimuluje alveolární dýchání
Testosteron
Hypofýza
Žlázy s vnitřní sekrecí
Příštítná žláza
Štítná žláza
Brzlík
Nadledvinky
Slinivka
Vaječníky
Varlata
zpětnovazebné působení na sekreci LH vývin a udržování mužských sekundárních pohlavních znaků možný vliv na projevy agrese spolu s FSH udržuje spermatogenezi anabolické účinky podporuje růst kostí, zabraňuje osteoporóze
Řízení sekrece hormonů
sekrece daného hormonu ovlivněna jiným hormonem
Řízení sekrece hormonů
sekrece daného hormonu řízena nervovou soustavou
stress nebo fyzická námaha vede k aktivaci sympatetického oddílu autonomního nervového systému
neurony sympatiku vyvolají sekreci adrenalinu a noradrenalinu ve dřeni nadledvin
s odezníváním stresového stimulu, klesá aktivita sympatiku a tím i sekrece hormonů
Řízení sekrece hormonů
sekrece hormonu řízena látkou nehormonální povahy
zvýšená koncentrace glukózy stimuluje slinivku břišní k sekreci insulinu
insulin urychlí vstřebání glukózy do svalové tkáně
snížení koncentrace glukózy v krvi vede ke snížení sekrece insulinu
Chemická struktura hormonů
Biogenní aminy (deriváty tyrosinu)
hormony štítné žlázy
thyroxin
trijodothyronin
katecholaminy
adrenalin
noradrenalin
Tyrosin
Deriváty tyrosinu
Adrenalin
NoradrenalinTetrajodthyronin
Trijothyronin
Cholesterol
Chemická struktura hormonů
Steroidní hormony (deriváty cholesterolu)
hormony dřeně nadledvin
mineralokortikoidy
glukokortikoidy
gonadotropní hormony androgeny estrogeny progestiny
Steroidní hormony
Aldosteron
Kortisol Progesteron
Estradiol
Lintelmann J., Katayama A., Kurihara N., Shore L., Wenzel A., Pure Appl. Chem., Vol. 75, No. 5, pp. 631–681, 2003.
Chemická struktura hormonů
Glykoproteiny
hormony hypofýzy
LH (Luteinizační hormon)
FSH (Folikuly stimulující hormon)
TSH (Štítnou žlázu stimulující hormon)
Polypeptidy a krátké proteiny
hypothalamus hormony řídící hypofýzu
ledviny
EPO (Erithropoietin)
reprodukční orgány
inhibin
hypofýza
ACTH (Adenokortikotropní hormon)
GH (Růstový hormon)
slinivka
inzulin
glukagon
Mechanismus účinku hormonů
V tucích rozpustné steroidní hormony a hormony štítné žlázy
receptory těchto hormonů se nacházejí buď v cytosolu buněk, nebo v jejich jádře
hormon se naváže na receptor v cytosolu a H-R (hormon-receptor) komplex přestoupí do jádra, případně hormon prostoupí do jádra, kde se vytvoří H-R komplex
H-R komplex se naváže na DNA v promotorovém úseku příslušného genu - následuje aktivace genu, spustí se přepis (transkripce) genu do m-RNA
následuje translace - vznik nového proteinu v ribosomech
mechanismus může fungovat i jako inhibiční
Mechanismus účinku hormonů
Peptidy a ve vodě rozpustné aminy
hormon se naváže na membránově vázaný receptor spojený s G-proteinem
aktivace G-proteinu, aktivovaný G-protein aktivuje enzym AC (adenylátcyklása)
AC katalyzuje přeměnu ATP na cAMP (cyklický adenosin-monofosfát)
cAMP aktivuje příslušné proteinkinázy (enzymy katalyzující zavedení fosfátové skupiny do molekuly proteiny) které zajišťují výsledný efekt - aktivace enzymu (rychlá odezva), exprese genu (pomalá odezva)
mechanismus může fungovat jako inhibiční
Hormonální systém - ptáci
pohlaví určeno dvojicí chromozómů sameček - ZZ (homogametický)
samička - ZW (heterogametický)
homogametické pohlaví je výchozí - vznik bez účinku specifického pohlavního hormonu
pro vznik heterogametického pohlaví je vázán na aktivitu specifického hormonu (estradiol)
látky s estrogenní (případně antiandrogenní) aktivitou mají tedy větší vliv na embryonální vývoj ptáků než savců (látky s androgenní aktivitou mají naopak větší účinek na savce)
vysoká míra absorpce lipofilních látek ve vaječném bílku - feminizační účinek DDT na dravce
Hormonální systém - obojživelníci a plazi
u mnoha plazů jedinci postrádají pohlavní chromozómy a pohlavní diferenciace je řízena faktory prostředí - např. teplotou (TSD - temperature sex differenciation)
významný faktorem TSD je steroidogenní aromatáza - enzym s teplotně proměnlivou aktivitou katalyzující přeměnu androgenů na estrogeny
popsán vliv exo- estrogenů na pohlavní diferenciaci plazů želva nádherná (Trachemys scripta elegans)
při teplotě vyvolávající vznik samečků dávkován 17- estradiol
počet samiček odpovídal dávce exo-estrogenu
u obojživelníků mohou někdy některé estrogeny fungovat jako androgeny a naopak
Hormonální systém -ryby
homogametické i heterogametické formy samečků i samic monoploidní, diploidní i triploidní formy jednotlivých pohlaví
gonochorismus (sameček nebo samička) i hermafroditismus (sameček i samička)
u některých gonochoristických ryb během dospívání dočasný hermafroditismus
Úhoř říční (Anguilla anguilla) - monté - intersexuální fáze
Danio pruhované (Danio rerio) - nejprve 10 až 12 den po vylíhnutí samičí pohlavní žlázy, u části populace pak změna 23 - 25 den začíná změna na samčí žlázy, definitivně dokončena 40 den
Hormonální systém -ryby
velké rozdíly v citlivosti k látkám s hormonální aktivitou – feminizace způsobená účinkem exo-estrogenů pozorována u:
Plotice obecná (Rutilus rutilus) Medaka japonská (Oryzias latipes) Živorodka duhová (Poecilia reticulata)
Rutilus rutilus
Oryzias latipes
Poecilia reticulata
Hormonální systém -ryby
Vitellogenin (VG)
Fosfolipoprotein produkovaný v játrech vejcorodých obratlovců Produkce řízena celou řadou hormonů – dominantní je 17- estradiol VG putuje krví z jater do vaječníků, kde je rozložen na žloutkové proteiny
lipovitelliny a fosfovitiny – zásoba energie pro embryo Žloutkové proteiny způsobují masivní nárůst oocytů měsíc před ovulací –
během této periody stoupne koncentrace VG v krvi samic až milionkrát (desítky mg/L v krvi), nízké koncentrace se vyskytují také v tělech samců
Vitellogeneze (zvýšená tvorba vitellogeninu) u rybích samečků je citlivý biomarker znečištění vod látkami s estrogenní aktivitou
Mechanismus účinku EDs (endocrine disruptors – látky poškozující hormonální systém)
Agonisté hormonů
látka se naváže na hormonální receptor a aktivuje ho podobně jako hormon
afinita látky k receptoru popisuje její schopnost vázat se na receptor, vnitřní aktivita látky pak míru její schopnosti vyvolat stejný sled biochemických dějů, jako by vyvolal komplex hormon-receptor
syntetické estrogeny – DES (diethylstibestrol), ethinilestradiol působí jako agonisté hormonu 17 - estradiolu
Antagonisté hormonů
látka po navázání na hormonální receptor nezpůsobí stejný sled biochemických dějů jako komplex hormon-receptor (blokáda receptoru)
kompetitivní vs. nekompetitivní inhibice Tamoxifen – blokátor estrogenních receptorů, lék proti rakovině prsu
Mechanismus účinku EDs (endocrine disruptors – látky poškozující hormonální systém)
Látky ovlivňující sekreci hormonů PCB interaguje s neurotransmitery řídícími sekreci GnRH v
hypothalamu - výsledkem snížená produkce pohlavních hormonů a zmenšení gonád
DES a DDT způsobuje při expozici novorozenců u savců sníženou produkci GnRH a LH
Látky ovlivňující metabolismus a transport hormonů
mono-oxygenázy (CYP 450) se účastní jak syntézy hormonů (steroidogenóza) tak i jejich metabolické přeměny (hydroxylace), dále též aktivace neaktivních EDs – indukce mono-oxygenáz může zvyšovat i snižovat hladiny hormonů
látky ovlivňující transportní proteiny - SHBG (sex-hormone-binding globulin) pomáhá transportu T i E2, poškození SHBG vede k zvýšení volného podílu hormonů v krevní plazmě a jejich rychlejšímu rozkladu
Mechanismus účinku EDs (endocrine disruptors – látky poškozující hormonální systém)
Látky ovlivňující koncentraci hormonálních receptorů
TCDD (2,3,7,8-tetrachlordibenzodioxin) interaguje s Ah-receptorem (aryl-hydrocarbon) – aktivace tohoto receptoru mimo jiné urychluje rozklad receptorů pro estrogen (antiestrogenní účinek)
mezi další funkce Ah-receptoru patří indukce enzymů katalyzujících rozklad estrogenů a blokáda exprese genů řízených estrogeny
Aryl hydrocarbon receptor (AhR)
AhR je tzv. transkripční faktor – komplex ligand-AhR aktivuje přepis příslušného genu do m-RNA a vyvolává tak tvorbu příslušného proteinu
po navázání aromatického uhlovodíku na AhR prostupuje komplex AhR-ligand do jádra buňky
heterodimerizace s Arnt (aryl hydrocarbon nuclear translocator)
vazba na XRE (Xenobiotic response elements) transkripce příslušného genu
XRE Gen (CYP1A1)
TNGC GTG
mRNA
Jádro buňky
Cytoplasma
AhR
Translace proteinu
Ligand
Arnt
Faktory ovlivňující účinek EDs
Věk při expozici Expozice EDs v období prenatálního a raného postnatálního vývoje má
zásadní vliv na zdravotní stav jedince v dospělosti
Doba latence Účinky EDs se mohou projevit několik let až několik desítek let po expozici
Aditivní a synergický účinek směsí Organismus je obvykle vystaven většímu počtu látek schopných poškozovat
hormonální systém, účinky těchto látek se mohou sčítat a dokonce násobit
Diamanti-Kandarakis E.,Bourguignon J.P, Giudice L.C, Hauser R., Prins G.S., Soto A.M., Zoeller R.T., Gore A.C., Endocrine Reviews 30(4):293–342, (2009)
Faktory ovlivňující účinek EDs
Netypický průběh křivky dávka účinek Velmi nízká koncentrace EDs může mít v případě přesného načasování
korespondujícího např. s kritickým obdobím vývoje plodu výrazně jiný účinek (jak kvantitativně tak i kvalitativně) než mnohem vyšší koncentrace v jiném období
Křivky dávka účinek mohou mít tvar „U“ či „∩“
Transgenerační epigenetický efekt toxický účinek se přenáší z rodičů na potomky, příčinou nejsou změny v
DNA, ale ovlivnění procesů genové exprese
Diamanti-Kandarakis E.,Bourguignon J.P, Giudice L.C, Hauser R., Prins G.S., Soto A.M., Zoeller R.T., Gore A.C., Endocrine Reviews 30(4):293–342, (2009)
Caliman F.A., Gavrilescu M., Clean 37 (4 – 5), 277 – 303 (2009)
Faktory ovlivňující účinek EDs
Zdroje a účinky EDs
Steroidní hormony v exkretech lidí a hospodářských zvířat
steroidy vylučovány jako hydrofilních konjugáty - glukuronidy, sulfáty
v životním prostředí rychlá hydrolýza - uvolnění hormonů či aktivních metabolitů
mikrobiální degradace závisí na přísunu živin - E1, E2 a E3 obvykle úplně degradovány do čtyř týdnů
vysoké koncentrace testosteronu (>1 ng/L) zjištěny v potocích v jejichž okolí se hnojilo kuřecím trusem a poblíž závodu na zpracování kalů z ČOV (USA, 1993, Shore et al. )
kal z čistíren může obsahovat 15 ng/L 17- estradiolu a 27 ng/L estronu (Německo, 1999, Ternes et al.)
chlévská mrva od krav a prasat obsahovala v sušině 167 - 1229 g.kg-1 17- estradiolu a 254 - 592 g.kg-1
estronu (Německo, 1998, Wenzel et al.)
Lintelmann J., Katayama A., Kurihara N., Shore L., Wenzel A., Pure Appl. Chem., Vol. 75, No. 5, pp. 631–681, 2003.
Zdroje a účinky EDs
Fytoestrogeny látky s estrogenní aktivitou přirozeně se vyskytující v rostlinách flavonoidy a lignany - sekundární metabolity rostlin (> 12 000 látek)
fenolické flavonoidy - antioxidanty
konjugované aromatické sloučeniny - obrana proti UV záření
isoflavony - agonisté steroidních hormonů, obrana proti býložravcům
lignany - základní stavební jednotka ligninu, dřevnatění buněčných stěn
Flavony Isoflavony Neoflavony
Zdroje a účinky EDs
Fytoestrogeny lignany seco-isolariciresinol (SECO) and matairesinol (MAT) - mikroflóra v těle savců - přeměna na savčí lignany
enterodiol (END) and enterolakton (ENL)
ENL – slabý agonista estrogenních receptorů (prokázáno in-vitro na buňkách prsního karcinomu, neprokázáno in-vitro) – estrogenní efekt
ENL – inhibice estrogenem řízené tvorby m-RNA v děloze myší (in-vivo) – antiestrogenní efekt
estrogenní či antiestrogenní efekt závisí na koncentraci a přítomnosti estrogenů (nízká koncentrace lignanů + nepřítomnost estrogenů – stimulace estrogenních receptorů a naopak)
studie na zvířatech – možný pozitivní účinek ENL a END při prevenci karcinomu prsu, prostaty a tlustého střeva - zvýšení hladiny SHGB (proteinu schopný vázat pohlavní hormony)
vliv na metabolismus tuků – možná prevence srdečních chorob
Lignany a jejich metabolity
Adlercreutz H., Critical Reviews in Clinical Laboratory Sciences, 44(5–6):483–525 (2007)
SECO MATPIN LAR
SYREND ENL
Zdroje a účinky EDs
Fytoestrogeny severní Austrálie - okolo roku 1950 -
neplodnost ovcí - příčinou monokultura jetele podzemního (Trifolium subterraneum) - vysoký obsah izoflavonů (genistein, biochanin A and formononetin) - obsah až 5% v sušině
afinita izoflavonů k estrogennímu receptoru odpovídá 10-3 až 10-4 afinity 17-estradiolu
genistein biochanin A formononetin
Zdroje a účinky EDs
Zearalenon (ZEN) mikotoxin Fusarium graminearum a
Fusarium sporotrichiodes napadá kukuřici, pšenici, ječmen, oves,
čirok a seno vysoká produkce toxinu při vysoké
vlhkosti a nízké teplotě hyperestrogenní účinek - prasata nejvíce náchylná (účinky typicky při 1ppm v potravě,
ojediněle i při 0,1 ppm), vliv na ovulaci a délku cyklu, samci vykazují symptomy „feminizace“ – hypertrofie struků, atrofie varlat
u novorozených myších samic ZEN vyvolává trvalé poškození vaječníků
afinita ZEN k danému receptoru je asi 0,1 afinity 17 - estradiolu
afinita stoupá v pořadí prase, potkan kuře
derivát Zeralon - růstový promotor hovězího dobytka (USA)
Zdroje a účinky EDs
β-Sitosterol rostlinný sterol - rostlinné oleje, luštěniny, dřevo součást léku podporujících odbourávání tuků odpadní vody z papíren
vitellogeneze u samečků pstruha duhového (Oncorhynchus mykiss), ve vyšších koncentracích (100 g/L) zřetelný pokles hladiny testosteronu
závojnatka (Carassius auratus) exponovaná koncentracím 75 – 1200 g/L - zřetelný pokles steroidních hormonů u samečků i samiček (pokles cholesterolu)
živorodka komáří (gambusia affinis) – samičky vykazující stavbu těla a sekundární pohlavní znaky samečků – androgenní efekt mikrobiálního metabolitu sitosterolu
Zdroje a účinky EDs
Syntetické steroidy - farmaka steroidní inhibitory ovulace hormonální léčba potíží při menopauze léčba rakoviny prsu
analogy přirozených hormonů – zpomalení metabolizace estrogeny - ethynylestradiol, mestranol progesterony – norgestrel, norethisteron
ethynylestradiol
mestranol
estradiolnorgestrel norethisteron
Zdroje a účinky EDs
DES (Diethylstilbestrol) nesteroidní látka s estrogenní aktivitou lék podávaný ve 40.letech 20 st. V USA jako prevence proti potratům (5-10
milionů žen) 1953 – studie prokazující neúčinnost DES 1971 – zákaz podávání těhotným ženám
v 60. letech - podáván dívkám k urychlení nástupu puberty a zástavě růstu v 60. letech - léčba rakoviny prsu žen po menopauze nelegální užití jako postkoitální kontraceptivum využití v zemědělství na podporu růstu hovězího dobytka
1970 – publikováno 6 případů vzácného vaginálního adenokarcinomu u žen ve věku 14 – 21 let – DES dcery opožděná exprese genů zodpovědných za diferenciaci reprodukčních orgánů + abnormální exprese genů
zodpovědných za růst tumorů
Dobře prokázané Pravděpodobné Možné
Cervikovaginální adenokarcinom (DES dcery)
Mimoděložní těhotenství
(DES dcery)
Cervikální dysplasie (DES dcery)
Změny vaginálního epitelu (DES dcery)
Neplodnost
(DES dcery)
Autoimunní onemocnění
(DES dcery)
Abnormální vývoj pohlavních orgánů (DES dcery)
Abnormální vývoj pohlavních orgánů (DES synové)
Neplodnost
(DES synové)
Předčasný porod (DES dcery) Rakovina varlat
(DES synové)
Rakovina prsu (DES matky)
Toxické účinky diethylstilbestrolu
Giusti R.M., Iwamoto K., Hatch E.E., Annals of Internal Medicine, 122 (10), 778 – 788 (1995)
Zdroje a účinky EDs
Bisfenol A meziprodukt při výrobě epoxidových pryskyřic, polykarbonátu,
barev, zpomalovačů hoření, antioxidant v gumě a PVC, ....
dentální výplně, obaly, vnitřní část nápojových plechovek - migrace do potravy
estrogenní aktivita in-vitro je 10-3 až 10-4 E2
u potkanů denní dávka 2 g.kg-1 ovlivňuje vývoj druhotných pohlavních znaků a 20 g.kg-1 podstatně redukuje spermatogenezi
třígenerační studie - střevle americká (Pimephales promelas) - pozorovatelný vliv na přežití a reprodukční úspěšnost při koncentraci bisfenolu A ve vodě 640 g.L-1 (F0-F2), počet vylíhnutých vajíček redukován při koncentraci 160 g.L-1 , indukce vitellogeneze LOAEL 160 g.L-1 a NOAEL 16 g.L-1
Zdroje a účinky EDs
DDT Insekticid – vysoce perzistentní (t1/2 = 3 – 20 let) a bioakumulativní
o,p'- DDT – estrogenní aktivita 510-3 estradiolu
ztenčení skořápek ptačích vajec vliv p,p'- DDE na syntézu prostaglandinů zajišťujících transport Ca do vaječné žlázy
p,p' -DDT
o,p' -DDT
p,p'-DDE
Aligátoři v jezeře Apopka Zmenšený falus, abnormální vývoj pohlavních žláz a
snížená hladina testosteronu u samečků a polyovulární folikuly u samiček
p,p'- DDE – silný antagonista androgenních receptorů DDT – induktor cyt. P450 – vliv na metabolismus
steroidních hormonů
L. J. Guillette, Jr., A. R. Woodward, D. A. Crain, D. B. Pickford, A. A. Rooney, H. F. Percival. Gen. Comp. Endocrinol. 116, 356–372 (1999).
Krokodýli v jezeře Apopka
Zdroje a účinky EDs
DDT vitelogeneze u želv
želva nádherná (Trachemys scripta elegans)
DDT technické kvality - antiestrogen, p,p`- DDE - estrogen u axolotla tigrovaného (Ambystoma tigrinum)
o,p′-DDT, o,p′-DDE a o,p′-DDD - mláďata předčasně zbarvena jako dospělci u žáby rákosničky páskované (Hyperolius argus)
zvýšená mortalita potěru pstruhů - 0.5 až 3.4 ppm DDT za týden po dobu 98–308 dní
ryba Paralabrax clathratus - DDT zvýšilo úroveň sekrece GTH z hypofýzy, celková úroveň GTH, E2 a T v krvi snížena, potlačena vazba E2 na ER
Zdroje a účinky EDs
Další halogenované pesticidy Methoxychlor
nižší perzistence i toxicita než DDT metabolická přeměna na látky s estrogenní aktivitou aktivace ER asi 10-6 estradiolu
Hexachlorcyklohexan (HCH) β-HCH - vliv na reprodukční orgány ryb, medaka japonská (Oryzias
latipes) - intersexualita, hermafroditismus vlivem estrogenního účinku
-HCH - inhibice GTH a snížená koncentrace E2 a T u ryby závojnatky (Carassius auratus)
Vinclozolin antiandrogenní metabolity - potkan
Zdroje a účinky EDs
Další halogenované pesticidy Methoxychlor
nižší perzistence i toxicita než DDT metabolická přeměna na látky s estrogenní aktivitou aktivace ER asi 10-6 estradiolu
Hexachlorcyklohexan (HCH) β-HCH - vliv na reprodukční orgány ryb, medaka japonská (Oryzias
latipes) - intersexualita, hermafroditismus vlivem estrogenního účinku
-HCH - inhibice GTH a snížená koncentrace E2 a T u ryby závojnatky (Carassius auratus)
Vinclozolin antiandrogenní metabolity - potkan
Zdroje a účinky EDs
Polychlorované bifenyly PCB – 209 kongenerů
hydraulické kapaliny, dielektrikum do transformátorů, lubrikanty, plasticizéry
Laboratorní pokusy – reprodukční toxicita –norek americký (Mustela vison) – nepotvrzeno ve volné přírodě
Terénní sledování – reprodukční toxicita u netopýrů (Eptisecus fuscus, Myotis lucifugus) – nepotvrzeno u odchycených netopýrů
Terénní studie – tuleň kroužkovaný (Pusa hispida) – vztah mezi koncentrací PCB v podkožním tuku a okluzemi v děloze (1976), pozdější studie vztah mezi PCB, stavem dělohy a průběhem březosti neprokázaly
Terénní studie vztahu mezi PCB v potravě (ryby) a redukcí reprodukčního úspěchu tuleňů – nelze odlišit od dalších kontaminantů
Mustela vison Eptisecus fuscus Pusa hispida
Xenopus laevis Rana temporaria Gadus morhua
Zdroje a účinky EDs
Polychlorované bifenyly expozice pulců žab před metamorfózou PCB (drápatka vodní - Xenopus laevis a skokan hnědý Rana temporaria) – po metamorfóze zvýšená úmrtnost, větší počet
malformací a snížehá hladina hormonů štítné žlázy (antithyroidní účinek), u jiného pokusu vliv PCB na snížení hladiny retinoidů
u některých ryb (kapr) – vliv injekce PCB na pokles T u samečků a E2 u samiček – zvýšená koncentrace metabolitů enzymů – indukce CYP450
u pstruha duhového potrava s obsahem PCB snížila tvorbu vitellogenu
poškození samčích pohlavních žláz u tresky obecné (Gadus morhua) závisí na načasování – těžší poškození u plně vyvinutých samečků s vysokou mírou spermatogeneze
Zdroje a účinky EDs
Polychlorované dibenzodioxiny (PCDD) a dibenzofurany (PCDF)
produkty hoření organických látek s obsahem Cl a vysokoteplotního zpracování kovů
75 možných kongenerů PCDD a 135 kongenerů PCDF
2,3,7,8 – tetrachlordibenzodioxin TCDD
TCDD
účinek TCDD na plod savců ovlivněn načasování
samice potkana exponována TCDD 15 den březosti - nízké dávky (pod 1 g.kg-1) způsobují poškození sexuální diferenciace samečků (přetrvávání samičích znaků), sníženou koncentraci T, nízkou váhu varlat a sníženou produkci spermií
TCDF
Zdroje a účinky EDs
TCDD u ptáků pozorovány velké mezidruhové rozdíly
20-50 ng.kg-1 ve slepičím vejci - stejná míra malformací a úmrtnosti plodu jako 1 000- 10 000 ng.kg-1 ve vejci bažanta obecného (Phasianus colchicus) nebo salašníka modrého (Sialia sialis)
výskyt syndromu korelován s úrovní kontaminace látek vážících se na receptor AhR
zvýšená úmrtnost a deformace embryí, retardace růstu, edémy osrdečníku a pobřišnice, feminizace embryí a abnormální rodičovské chování - 100 ng/kg TCDD
GLEMEDS (Great Lakes Embryo Mortality, Edema and Deformities Syndrome)
kormorán ušatý (Phalacrocorax auritus), volavka velká (Ardea herodias), rybák velkozubý (Sterna caspia)
Zdroje a účinky EDs
TCDD
in-ovo intoxikace vajec volavky velké, kormorána ušatého, orla bělohlavého i kura domácího - asymetrie mozku
kormorán velký (Phalacrocorax carbo) žijící na kontaminovaných místech v Holandsku - snížená koncentrace thyroidních hormonů v krvi, laboratorní pokusy s in-ovo aplikací TCDD - zvýšená nebo nezměněná koncentrace thyroidních hormonů
ryby velmi citlivé na účinek dioxinů
významná úmrtnost a malformace potěru lososovitých ryb při konc. TCDD ve vajíčkách 50 - 5 000 ng.kg-1 (rodiče 75 - 750 ng.kg-1)
samičky dania pruhovaného (Danio rerio) - jednorázová p.o. aplikace 5-20 ng TCDD - poškozený vývoj oocytů, menší produkce vajíček, vliv na vývoj míchy
Sialia sialis Phalacrocorax auritus Ardea herodias
Sterna caspia
Phalacrocorax carbo
Danio rerio
Zdroje a účinky EDs
Biochemický mechanismus účinku PCDD, PCDF
toxicita PCDD a PCDF často úměrná jejich schopnosti vázat se a aktivovat AhR - s tímto receptorem nejčastěji spojen antiestrogenní efekt a zvýšení četnosti strukturálních malformací
indukce enzymů oxidativního metabolismu (MFO) - vliv na metabolismus steroidů - reprodukční a vývojová toxicita
vliv na expresi některých genů (enzymy první a druhé fáze biotransformace), vliv na transkripci genů (estrogenní receptory - ER)
antiestrogenní efekt TCDD u myší - vazba komplexu TCDD-AhR na promotorový úsek ER genu
in-vitro test na kapřích hepatocytech - TCDD zvyšuje tvorbu vitellogenu a CYP1A (také nárůst aktivity testosteron hydroxylázy)
Zdroje a účinky EDs
Tributylcín (TBT)
nátěry lodních trupů – proti biologickým filmům
fungicid, baktericid a insekticid – ošetření papíru, kůže, textilu
nátěry lodních trupů – proti biologickým filmům
fungicid, baktericid a insekticid – ošetření papíru, kůže, textilu
bioakumulace v mořských organismech – ryby, měkkýši, mikroorganismy
krátký poločas ve vodním prostředí (dny, týdny)
imposex mořských plžů (ústřice)
samičky - zvýšený T - uložení penisu a chámovodu přes vaječníky - sterilita
Zdroje a účinky EDs
Tributylcín (TBT)
imposex mořských plžů (ústřice)
v závislosti na druhu a dávce TBT může být oogeneze úplně nahrazena spermatogenezí
nachovec obecný (Nucella lapillus) - kompletní potlačení oogeneze při koncentraci 0,003 -0,005 ng.kg-1
inhibice CYP1A indukované aromatázy - blokáda přeměny T na E2, dále inhibice vzniku sulfátových konjugátů T - prodloužení cirkulace v krvi
paví očka (Poecilia reticulata) - koncentrace TBT 0,01 až 0,02 ng.kg-1 po dobu 21 dní - pokles spermatogeneze o 45 až 75%