hereditary pituitary dwarfism with spontaneous puberty

8/12/2019 Hereditary Pituitary Dwarfism With Spontaneous Puberty

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A r c h D i s . C h i l d h . , 1 9 6 8 , 4 3 , 4 7 .

H e r e d i t a r y P i t u i t a r y D w a r f i s m w i t h S p o n t a n e o u sP u b e r t y

M. S E I P , C . B . VAN DER HAGEN, a n d 0 . TRYGSTADF r o m t h e P a e d i a t r i c D e p a r t m e n t a n d P a e d i a t r i c R e s e a r c h I n s t i t u t e , U n i v e r s i t y H o s p i t a l , O s l o ,a n d t h e U n i v e r s i t y I n s t i t u t e o f M e d i c a l G e n e t i c s , O s l o , N o r w a y

I t i s now w e l l e s t a b l i s h e d t h a t p i t u i t a r y d w a r f i s mmay b e r e c e s s i v e l y i n h e r i t e d ( H a n h a r t , 1 9 2 5 ;N o w a k o w s k i a n d L e n z , 1 9 6 1 ; T r y g s t a d a n d S e i p ,1 9 6 4 ; R i m o i n , M e r i m e e , a n d M c K u s i c k , 1 9 6 6 ) .The c o n d i t i o n h a s r e p e a t e d l y b e e n o b s e r v e d i ns i b s ( B i b e n a n d G o r d a n , 1 9 5 5 ; S c h a r e r a n d P r a d e r ,1 9 6 0 ; N o w a k o w s k i a n d L e n z , 1 9 6 1 ; T r y g s t a d a n dS e i p , 1 9 6 4 ; B i e r i c h , 1 9 6 4 ; B r a s e l , W r i g h t , W i l k i n s ,a n d B l i z z a r d , 1 9 6 5 ; R i m o i n e t a l . , 1 9 6 6 ) , a n d s o m e -t i m e s a s t h e r e s u l t o f c o n s a n g u i n e o u s m a r r i a g e s( H a n h a r t , 1 9 2 5 ; R i m o i n e t a l . , 1 9 6 6 ; t h i s r e p o r t ) ,o r i n c o u s i n s ( T r y g s t a d a n d S e i p , 1 9 6 4 ) . P r o b a b l yt h e 2 8 c a s e s o f i n h e r i t e d d w a r f i s m r e p o r t e d b yH a n h a r t i n 1 9 2 5 f r o m O b e r e g g a n d S a m n a u n t a l i nS w i t z e r l a n d , a n d f r o m t h e i s l a n d o f V e g l i a i nY u g o s l a v i a , w e r e o f p i t u i t a r y o r i g i n , t h o u g hd i a g n o s t i c c r i t e r i a w e r e l e s s w e l l e s t a b l i s h e d a t t h a tt i m e .I t h a s b e e n c o m m o n l y b e l i e v e d t h a t p i t u i t a r yd w a r f s d o n o t m a t u r e s e x u a l l y , o r a t l e a s t d o s ov e r y p o o r l y , d u e t o l a c k o f p i t u i t a r y g o n a d o t r o p i ch o r m o n e s i n a d d i t i o n t o t h e s o m a t o t r o p i n d e f i c i e n c y .B u t t h i s i s n o t a l w a y s t h e c a s e ( H e w e r , 1 9 4 4 ;A n t o n i n , 1 9 6 1 ; B i e r i c h , 1 9 6 4 ; B r a s e l e t a l . , 1 9 6 5 ;R i m o i n e t a l . , 1 9 6 6 ) .A t l e a s t f o u r d i f f e r e n t f o r m s o f i n h e r i t e d p i t u i t a r yd w a r f i s m s e e m t o h a v e b e e n e s t a b l i s h e d . ( a ) I nt h e m o s t common, a l l o r s e v e r a l a n t e r i o r p i t u i t a r yh o r m o n e s a r e d e f i c i e n t , t h o u g h o f t e n t o a v a r i a b l ed e g r e e . T h e s e d w a r f s d o n o t m a t u r e s e x u a l l y .

( b ) S t e i n e r a n d B o g g s ( 1 9 6 5 ) h a v e d e s c r i b e dc o n g e n i t a l a b s e n c e o f t h e p i t u i t a r y g l a n d w i t hh y p o t h y r o i d i s m , h y p o a d r e n a l i s m , a n d h y p o g o n a d -i s m i n t w o s i b s , b r o t h e r a n d s i s t e r , o f f s p r i n g o ff i r s t - c o u s i n p a r e n t s .( c ) L a r o n , P e r t z e l a n , a n d M a n n h e i m e r ( 1 9 6 6 )h a v e r e p o r t e d a n i n t e r e s t i n g s i b s h i p w i t h e v i d e n c eo f a f u n c t i o n a l d e f i c i e n c y o f g r o w t h h o r m o n e ,t h o u g h r a d i o i m m u n o a s s a y g a v e h i g h v a l u e s o fR e c e i v e d A p r i l 2 7 , 1 9 6 7 .

s e r u m g r o w t h h o r m o n e . An a b n o r m a l , b i o l o g i c a l l yi n a c t i v e g r o w t h h o r m o n e i n h i g h c o n c e n t r a t i o n i s ar e a s o n a b l e a s s u m p t i o n i n t h e s e p a t i e n t s s i n c e t h e yr e s p o n d e d w e l l t o e x o g e n o u s g r o w t h h o r m o n e .( d ) The f o u r t h g r o u p i n c l u d e s d w a r f s w i t hd o c u m e n t e d , i s o l a t e d g r o w t h h o r m o n e d e f i c i e n c yw i t h l o w p l a s m a g r o w t h h o r m o n e l e v e l s b y r a d i o -i m m u n o a s s a y ( R i m o i n e t a l . , 1 9 6 6 ; t h i s r e p o r t ) .The p r e s e n t r e p o r t i s o f a f a m i l y i n w h i c h 3 o f9 s i b s a r e a f f e c t e d b y p i t u i t a r y d w a r f i s m . 2 o ft h e s e p a t i e n t s h a v e g o n e i n t o s p o n t a n e o u s p u b e r t y ,a n d t h e t h i r d p r o b a b l y w i l l . The p a r e n t s a r ef i r s t c o u s i n s . The y o u n g e s t o f t h e a f f e c t e d s i b sh a s b e e n s u c c e s s f u l l y t r e a t e d w i t h human g r o w t hh o r m o n e f o r more t h a n t w o y e a r s . The r e s u l t s o fg r o w t h h o r m o n e d e t e r m i n a t i o n s a n d o f s t u d i e s o fg e n e t i c m a r k e r s y s t e m s i n t h i s f a m i l y ( i n o r d e r t od e m o n s t r a t e p o s s i b l e g e n e t i c l i n k a g e ) a r e r e p o r t e d .

M e t h o d sS k e l e t a l a g e s t a n d a r d s w e r e t h o s e o f G r e u l i c h a n dP y l e ( 1 9 5 9 ) . The m e t y r a p o n e t e s t w a s p e r f o r m e d b yt h e o r a l a d m i n i s t r a t i o n o f 7 0 - 8 0 m g . / k g . d i v i d e d i n 6d o s e s i n 2 4 h o u r s , t h e d a i l y e x c r e t i o n o f 17-OHCS a n d1 7 - K S b e i n g m e a s u r e d o n e d a y b e f o r e , d u r i n g , a n d t h ed a y a f t e r . I n s u l i n s e n s i t i v i t y was s t u d i e d b y means o fa c o m b i n e d i n s u l i n - g l u c o s e t o l e r a n c e t e s t ( T r y g s t a d ,1 9 6 5 ) . P l a s m a g r o w t h h o r m o n e w a s d e t e r m i n e dr a d i o i m m u n o l o g i c a l l y b y D r . N i l s N o r m a n , A k e rH o s p i t a l , O s l o , N o r w a y , b e f o r e a n d o n e h o u r a f t e r i . v .

i n s u l i n i n j e c t i o n ( 0 - 1 I . U . / k g . ) . The t e s t s w e r e p e r -f o r m e d i n t h e m o r n i n g i n t h e f a s t i n g s t a t e .The m a t e r i a l f o r l i n k a g e c a l c u l a t i o n i s g i v e n i n t h eA p p e n d i x ( T a b l e I . T e s t s w e r e made f o r t h e f o l l o w i n gf a c t o r s : A , A l , B , M, N , S , s , C , c , D , E , L e ( a ) , P ,F y ( a ) , K , P T C , Gm ( 1 , 2 , 4 , 5 , 2 1 ) , I n v ( 1 , 3 ) , P i ,PGM, Tm, G c , L p ( a ) . S t a t i s t i c a l a n a l y s e s f o r l i n k a g er e l a t i o n s w e r e p e r f o r m e d b y t h e F i s h e r - F i n n e y m e t h o d( F i n n e y , 1 9 4 0 ) a n d t h e M o r t o n - S m i t h m e t h o d ( S m i t h ,1 9 5 9 ) , u s i n g e l e c t r o n i c c o m p u t e r p r o g r a m s ( M o h r ,1 9 6 6 ) w i t h s o m e r e v i s i o n s ( G e d d e - D a h l a n d M o n n ,1 9 6 7 ) .4 7


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S e i p , V a n D e r H a g e n , a n d T r y g s t a dF a m i

I I

I I I Q

I l l y J

1 2 b 7 ~~~~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ 89

2345 b 7 8I I ~ ~I V e 8 t 9 Won a f f e c t e do c u m e n t e d p i t u i t a r y d w a r f i s m

F I G . 1 . - P e d i g r e e o f t h e f a m i l y . A r r o w s i n d i c a t e p r o b a n d s .

C a s e R e p o r t sC a s e 1 . I V . 4 ( s e e F i g . 1 ) w a s b o r n o n S e p t e m b e r9 , 1 9 3 0 , f o l l o w i n g n o r m a l p r e g n a n c y a n d d e l i v e r y . H i sr a t e o f g r o w t h w a s s l o w f r o m t h e f i r s t y e a r o f l i f e , t h o u g hh i s i n t e l l e c t u a l d e v e l o p m e n t h a s b e e n n o r m a l . P u b e r t yw a s d e l a y e d , s t a r t i n g a t 1 7 , b u t w a s c o m p l e t e d s p o n -t a n e o u s l y . The e x t e r n a l g e n i t a l s a r e o f n o r m a l a d u l ts i z e ( F i g . 2 ) . P u b i c h a i r , b o d y h a i r , a n d b e a r d a r ew e l l d e v e l o p e d . He h a s n o r m a l l i b i d o , a n d h a s h a ds e v e r a l s e x u a l c o n t a c t s w i t h t h e o p p o s it e s e x , b u t h a sn o t m a r ri e d.He c o n t i n u e d t o g r o w u n t i l h e w a s o v e r 2 0 , a n d h a sr e a c h e d a n u l t i m a t e h e ig h t o f 1 4 2 c m . E p i p h y s i a l f u s io ni s now c o m p l e t e . I n a d u l t l i f e m o d e r a t e o b e s i t y h a sd e v e l o p e d , h i s w e i g h t b e i n g 6 4 k g . H i s s h o r t s t a t u r eh a s l e d t o e m o t i o n a l p r o b l e m s , a n d h e h a s b e e n u n d e rt r e a t m e n t f o r a b u s e o f a l c o h o l . He i s e m p l o y e d b y t h el o c a l t e l e p h o n e c o m p a n y .The m o s t i m p o r t a n t l a b o r a t o r y f i n d i n g s a r e g i v e n i nt h e A p p e n d i x ( T a b l e I I ) .C a s e 2 . I V . 9 w a s b o r n o n D e c e m b e r 9 , 1 9 4 5f o l l o w i n g n o r m a l p r e g n a n c y a n d d e l i v e r y . H e r b i r t h -w e i g h t w a s 3 0 0 0 g . G r o w t h r e t a r d a t i o n w a s a p p a r e n t

i n i n f a n c y a n d b e c a m e v e r y m a r k e d . S h e a l s o h a sb i l a t e r a l d i s l o c a t i o n o f h i p j o i n t s . H e r i n t e l l i g e n c e a n ds c h o o l p r o g r e s s h a v e b e e n n o r m a l .A t t h e a g e o f 8 y e a r s a n d 1 0 m o n t h s s h e w a s 8 8 - 5 c m . ,a n d a t 1 5 y e a r s s h e w a s 1 0 1 * 5 c m . , h e r w e i g h t b e i n g1 4 7 k g .S h e w a s a d m i t t e d t o o u r d e p a r t m e n t i n S e p t e m b e r1 9 6 4 , a g e d 1 8 g . S h e m e a s u r e d 1 0 9 c m . ( h e i g h t a g e4 1 y e a r s ) , a n d w e i g h e d 1 8 - 2 k g . T h e r e w a s b r e a s td e v e l o p m e n t . P u b i c h a i r w a s p r e s e n t , t h o u g h s p a r s e .M e n a r c h e h a d o c c u r r e d a t a g e 1 8 y e a r s a n d 4 m o n t h s .The s k e l e t a l a g e w a s b e t w e e n 1 4 a n d 1 5 y e a r s . The

e p i p h y s i a l l i n e s h a d s t a r t e d t o f u s e . C h r o m o s o m ea n a l y s i s w a s n o r m a l . M e t y r a p o n e t e s t g a v e a n o r m a lr e s p o n s e .When r e s t u d i e d a t t h e a g e o f 2 1 s h e s t i l l m e a s u r e d1 0 9 c m . , a n d t h e e p i p h y s i a l l i n e s w e r e f u s e d . S h e h a dr e g u l a r , n o r m a l m e n s e s . B r e a s t d e v e l o p m e n t wasn o r m a l . P u b i c h a i r w a s s t i l l s p a r s e a n d a x i l l a r y h a i rl a c k i n g ( F i g . 2 ) . L a b o r a t o r y d a t a a r e g i v e n i n t h eA p p e n d i x ( T a b l e I I ) .

C a s e 3 . I V . 1 1 w a s b o r n M a r c h 3 0 , 1 9 5 0 , f o l l o w i n gn o r m a l p r e g n a n c y a n d d e l i v e r y . H i s b i r t h w e i g h t w a sn o r m a l . P s y c h o m o t o r d e v e l o p m e n t w a s n o r m a l , b u tg r o w t h w a s r e t a r d e d f r o m t h e f i r s t y e a r s o f l i f e .He w a s a d m i t t e d t o o u r d e p a r t m e n t a g e d 1 4 j . H i sh e i g h t w a s 1 1 5 c m . ( h e i g h t a g e 5 y e a r s a n d 2 m o n t h s ) ,w e i g h t 1 8 8 k g . B o d y p r o p o r t i o n s w e r e n o r m a l , w i t hn o s i g n s o f s e x u a l d e v e l o p m e n t . S k e l e t a l a g e w a s 9y e a r s . P n e u m o e n c e p h a l o g r a m w a s n o r m a l . C h r o m o -some a n a l y s i s w a s n o r m a l . T h e r e w a s a n o r m a l r e s p o n s ef o l l o w i n g m e t y r a p o n e a d m i n i s t r a t i o n .T r e a t m e n t w i t h human g r o w t h h o r m o n e , 2 m g .t h r e e t i m e s a w e e k , w a s b e g u n a t t h e a g e o f 1 4 y e a r s a n d7 m o n t h s , a f t e r w h i c h h e g r e w 1 3 c m . i n 2 4 m o n t h s , a n dt h e r e w a s a c o m p a r a b l e a d v a n c e o f s k e l e t a l a g e .

When r e s t u d i e d i n N o v e m b e r 1 9 6 6 , a t a g e 1 6 k , h es h o w e d some g r o w t h o f t h e e x t e r n a l g e n i t a l s , s i g n i f y i n gi n c i p i e n t p u b e r t y ( F i g . 2 ) , t h o u g h no p u b i c o r a x i l l a r yh a i r w a s p r e s e n t . The h e i g h t w a s 1 2 8 c m . L a b o r a t o r yd a t a a r e g i v e n i n t h e A p p e n d i x ( T a b l e I I .D i s c u s s i o n

The p e d i g r e e o f t h e r e p o r t e d f a m i l y i s s h o w n i nF i g . 1 . The p a r e n t s a r e f i r s t c o u s i n s . 3 o f t h e i rc h i l d r e n ( I V . 4 , 9 , a n d 1 1 ) , 2 m a l e s a n d 1 f e m a l e ,a r e d w a r f s . The f a t h e r h a s 3 s o n s o f n o r m a l

I -i

4 8


3/6

H e r e d i t a r y P i t u i t a r y D w a r f i s m w i t h S p o n t a n e o u s P u b e r t y

F I G . 2 . - T h r e e s i b s w i t h i s o l a t e d g r o w t h h o r m o n e d e f i c i e n c y .From l e f t t o r i g h t , m a l e , 1 6 j years, i n i n c i p i e n t p u b e r t y ,h e i g h t 1 2 8 c m . ; m a l e , 3 6 year s, h e i g h t 1 4 2 c m . ; f e m a l e ,2 1 years, h e i g h t 1 0 9 c m.s t a t u r e b y a p r e v i o u s m a r r i a g e ; no o t h e r ca s es o fd w a r f i s m are known i n t h i s f a m i l y . Th e 4 n o r m a ls i s t e r s o f our p a t i e n t s are m a r r i e d a n d h a v e p r o d u c e dn o r m a l c h i l d r e n . The 2 n o r m a l b r o t h e r s ar e s t i l li n t h e i r t e e n s . Th e m o t h e r was an o n l y c h i l d .The f a t h e r s 5 b r o t h e r s are a l l m a r r i e d a n d h a v e at o t a l o f 9 c h i l d r e n a l l o f n o r m a l s t a t u r e .

A l l 3 p a t i e n t s w e r e n o r m a l l y d e v e l o p e d a t b i r t ha n d s h o w e d m a r k e d g r o w t h r e t a r d a t i o n f r o mi n f a n c y . Body p r o p o r t i o n s ar e n o r m a l ( F i g . 2 ) .Th e o l d e s t h a d shown c o m p l e t e s e x u a l m a t u r a t i o n ,s t a r t i n g a t 1 7 . He c o n t i n u e d t o grow u n t i l h ewa s more t h a n 2 0 , a n d h a d r e a c h e d an u l t i m a t eh e i g h t o f 1 4 2 cm. H i s younge r s i s t e r , who i na d d i t i o n h a s b i l a t e r a l h i p d i s l o c a t i o n , h a s a l s o gonet h r o u g h spontaneous p u b e r t y , w i t h m e n a r c h e a t1 8 years a n d 4 m o n t h s ; s h e h a s n o r m a l b r e a s td e v e l o p m e n t , b u t p u b i c h a i r i s sparse, a n d a x i l l a r yh a i r l a c k i n g . He r f i n a l h e i g h t i s 1 0 9 cm. T hey o u n g e s t p a t i e n t i s now 1 7 ; h i s b o n e age i s 1 1 years,a n d h e i s i n i n c i p i e n t p u b e r t y .The u r i n a r y output o f p i t u i t a r y g o n a d o t r o p i n i sw i t h i n n o r m a l l i m i t s i n a l l 3 : h i g h n o r m a l i n t h eo l d e s t , l o w n o r m a l i n t h e 2 y o u n g e s t . T h ee x c r e t i o n o f a n d r o g e n s i s n o r m a l i n C a s e 1 . I nh i s s e v e r e l y d w a r f e d s i s t e r , now 2 1 y e a r s o f age, t h e

e x c r e t i o n o f d e h y d r o - e p i a n d r o s t e r o n e , e t i o c h o -l a n o l o n e , o e s t r i o l , a n d o e s t r a d i o l i s w i t h i n n o r m a ll i m i t s , w h i l e a n d r o s t e r o n e a n d o e s t r o n e e x c r e t i o n i ss o m e w h a t l o w . The y o u n g e r b r o t h e r i s j u s t i n t h eb e g i n n i n g o f h i s p u b e r t a l d e v e l o p m e n t , a n d t h eo u t p u t o f g o n a d a l h o r m o n e s i s n a t u r a l l y s t i l l l o w .The u r i n a r y 1 7 - k e t o s t e r o i d s a r e b e l o w a v e r a g ef o r a g e , b u t p r o b a b l y w i t h i n n o r m a l l i m i t s i n a l l 3 ,when t h e s i z e a n d t h e s t a g e o f p u b e r t a l d e v e l o p m e n to f t h e p a t i e n t s a r e t a k e n i n t o a c c o u n t . The s a m ea p p l i e s t o t h e 1 7 - h y d r o x y s t e r o i d s . M e t y r a p o n et e s t s i n t h e t w o y o u n g e s t g a v e n o r m a l r e s p o n s e sT h u s t h e c o r t i c o t r o p i n s e c r e t i o n i n o u r g r o u p o fp a t i e n t s c a n b e t a k e n t o b e n o r m a l .T h y r o t r o p i n d e f i c i e n c y w a s n o t p r e s e n t , a s PB Iw a s n o r m a l i n a l l 3 o n r e p e a t e d o c c a s i o n s . Thes e r u m c h o l e s t e r o l v a l u e s w e r e h i g h , 3 0 9 - 3 6 0 m g . /1 0 0 m l . , b u t c h o l e s t e r o l l e v e l s i n t h i s r a n g e a r ef r e q u e n t l y f o u n d i n p i t u i t a r y d w a r f i s m , e v e n when

t h y r o i d f u n c t i o n i s e n t i r e l y n o r m a l .The i . v . i n s u l i n t o l e r a n c e t e s t r e v e a l s i n c r e a s e di n s u l i n s e n s i t i v i t y i n m o s t b u t n o t a l l c a s e s o fp i t u i t a r y d w a r f i s m . I n c r e a s e d i n s u l i n s e n s i t i v i t y i sj u d g e d t o b e p r e s e n t , e i t h e r when t h e f a l l i n b l o o dg l u c o s e i s e x c e s s i v e d u r i n g t h e t e s t , o r when t h e r e i sa c o n t i n u e d f a l l f r o m t h e 2 0 - m i n u t e t o t h e 3 0 - m i n u t es a m p l e ( T r y g s t a d , 1 9 6 5 ) . A c c o r d i n g t o t h e s e c r i t e r i aC a s e s 1 a n d 3 s h o w e d i n c r e a s e d i n s u l i n s e n s i t i v i t y ,a n d p o s s i b l y a l s o C a s e 2 , t h o u g h t h e r e s p o n s e w a sb o r d e r l i n e .

P l a s m a g r o w t h h o r m o n e d e t e r m i n a t i o n s w e r ep e r f o r m e d i n t h e m o r n i n g i n t h e f a s t i n g s t a t e , b e f o r ea n d o n e h o u r a f t e r i . v . i n s u l i n a d m i n i s t r a t i o n . Lowl e v e l s w e r e f o u n d ( a r o u n d 1 0 m l g . / m l . , a n d noi n c r e a s e f o l l o w e d i n s u l i n h y p o g l y c a e m i a - d i a g n o s t i co f s o m a t o t r o p i n d e f i c i e n c y

The y o u n g e s t p a t i e n t , w h o s e e p i p h y s e s a r e s t i l lo p e n , h a d b e e n t r e a t e d w i t h human g r o w t h h o r m o n e ,2 m g . t h r e e t i m e s a w e e k , f o r t w o y e a r s a n d h a dg r o w n n o r m a l l y ( 1 3 c m . ) d u r i n g t h i s p e r i o d . T h i sf a v o u r a b l e r e s p o n s e c o n f i r m s t h e d i a g n o s i s o fp i t u i t a r y d w a r f i s m . F o r o n e y e a r h e r e c e i v e d as u p p l e m e n t o f 0 1 m g . t h y r o x i n d a i l y i n a d d i t i o nt o g r o w t h h o r m o n e . H i s r a t e o f g r o w t h wase x a c t l y t h e s a m e w i t h a n d w i t h o u t t h y r o x i n , a f a c tt h a t c o n f i r m s t h e n o r m a l i t y o f t h y r o i d f u n c t i o n .We h a v e g o o d r e a s o n t o b e l i e v e t h a t t h e s e p a t i e n t sh a v e a n i s o l a t e d s o m a t o t r o p i n d e f i c i e n c y . G o n a d o -t r o p i n s e c r e t i o n s t a r t e d r e l a t i v e l y l a t e i n a l l t h r e e ,b u t i s now w i t h i n n o r m a l l i m i t s . T h e r e a r e nos i g n s o f d e f i c i e n c y o f o t h e r t r o p i c p i t u i t a r y h o r m o n e s .The o c c u r r e n c e o f a n i s o l a t e d s o m a t r o t o p i nd e f i c i e n c y i n 3 s i b s o f e i t h e r s e x , i n a s i b s h i p o f 9 ,w i t h n o r m a l p a r e n t s a n d c o n s a n g u i n e o u s m a r r i a g ei s i n k e e p i n g w i t h a n a u t o s o m a l r e c e s s i v e i n h e r i t a n c e .

4 9


4/6

5 0 S e i p , V a n D e r H a g e n , a n d T r y g s t a dE s t a b l i s h e d c a s e s o f h e r e d i t a r y i s o l a t e d g r o w t hh o r m o n e d e f i c i e n c y h a v e b e e n r e p o r t e d b y R i m o i ne t a l . ( 1 9 6 6 ) . They s t u d i e d i n d e t a i l 6 c a s e s ,b e l o n g i n g t o 2 k i n d r e d s , w i t h c l i n i c a l p i c t u r e s v e r ys i m i l a r t o o u r p a t i e n t s . 4 o f t h e 6 h a v e p r o d u c e dc h i l d r e n , p r o v i n g t h a t t h e s e s u b j e c t s a r e f e r t i l e ;

l a c t a t i o n h a d a l s o b e e n n o r m a l . P u b e r t y h a d b e e nd e l a y e d b y 2 t o 1 0 y e a r s i n e a c h .B i e r i c h ( 1 9 6 4 ) h a s d e s c r i b e d p r o b a b l e p i t u i t a r yd w a r f i s m i n 2 s i b s . The o l d e s t m e a s u r e d 1 1 9 c m .a t 2 2 y e a r s . M e n a r c h e o c c u r r e d a t 1 5 j y e a r s , w i t hr e g u l a r m e n s e s t h e r e a f t e r , t h o u g h t h e c y c l e s w e r ea n o v u l a t o r y . B r e a s t d e v e l o p m e n t w a s n o r m a l ,p u b i c h a i r s c a n t y , a x i l l a r y h a i r a b s e n t . H e rd w a r f e d b r o t h e r w a s o n l y 1 0 y e a r s o l d a t t h e t i m e o ft h e r e p o r t . G r o w t h h o r m o n e d e t e r m i n a t i o n s h a dn o t b e e n p e r f o r m e d .The 8 d w a r f s d e s c r i b e d b y H a n h a r t ( 1 9 2 5 ) f r o mS a m n a u n t a l , S w i t z e r l a n d , may a l s o w e l l h a v e b e e ne x a m p l e s o f h e r e d i t a r y p i t u i t a r y d w a r f i s m w i t hs p o n t a n e o u s p u b e r t y , t h o u g h t h i s c a n n o t b e p r o v e d .T h e s e p a t i e n t s s h o w e d s p o n t a n e o u s s e x u a l m a t u r a -t i o n , t h o u g h l a t e a n d i n c o m p l e t e .I t may b e c o n v e n i e n t t o s u m m a r i z e t h e v a r i e t i e so f h e r e d i t a r y ( o r p r o b a b l y h e r e d i t a r y ) p i t u i t a r yd w a r f i s m w h i c h h a v e u p t o now b e e n d e l i n e a t e d .( 1 ) I s o l a t e d g r o w t h h o r m o n e d e f i c i e n c y w i t h l o ws e r u m GH ( R i m o i n e t a l . , 1 9 6 6 ; t h i s r e p o r t ) . ( 2 )P i t u i t a r y d w a r f i s m w i t h h i g h s e r u m GH i n r a d i o -i m m u n o a s s a y , p r e s u m a b l y b i o l o g i c a l l y i n a c t i v e( L a r o n e t a l . , 1 9 6 6 ) . ( 3 ) H y p o g o n a d o t r o p i c p i t u i -t a r y d w a r f i s m ( H a n h a r t , 1 9 2 5 ; T r y g s t a d a n d S e i p ,1 9 6 4 ; a n d o t h e r s ) . ( 4 ) A p l a s i a o f t h e p i t u i t a r yg l a n d ( S t e i n e r a n d B o g g s , 1 9 6 5 ) .F a m i l i a l , h e r e d i t a r y h y p o g o n a d o t r o p i c h y p o -g o n a d i s m w i t h o u t d w a r f i s m o r o t h e r s i g n s o fp i t u i t a r y f a i l u r e e x c e p t g o n a d o t r o p i n d e f i c i e n c yh a v e b e e n d e s c r i b e d b y L e M a r q u a n d ( 1 9 5 4 ) ,B i b e n a n d G o r d a n ( 1 9 5 5 ) , a n d L y n c h , O z e r ,M c N u t t , J o h n s o n , a n d J a m p o l s k y ( 1 9 6 0 ) . D i a b e t e si n s i p i d u s may a l s o b e g e n e t i c a l l y d e t e r m i n e d i ns o m e f a m i l i e s . I s o l a t e d d e f i c i e n c e s o f t h y r o t r o p i n( S h u m a n , 1 9 5 3 ) a n d o f ACTH ( S t e i n b e r g , S h e c t e r ,a n d S e g a l , 1 9 5 4 ; O d e l l , G r e e n , a n d W i l l i a m s , 1 9 6 0 ;C l e v e l a n d , G r e e n , a n d M i g e o n , 1 9 6 0 ) h a v e b e e nr e p o r t e d , a n d s o m e o f t h e s e c a s e s may b e h e r e d i t a r y .

S umma ryA f a m i l y i s r e p o r t e d i n w h i c h 3 o f 9 s i b s , 2 m a l e sa n d 1 f e m a l e , a r e p i t u i t a r y d w a r f s . The p a r e n t s a r ef i r s t c o u s i n s . The p a t i e n t s h a v e a n i s o l a t e ds o m a t o t r o p i n d e f i c i e n c y , i n h e r i t e d a s a n a u t o s o m a lr e c e s s i v e t r a i t . P u b e r t y w a s d e l a y e d , b u t o c c u r r e ds p o n t a n e o u s l y , s t a r t i n g a t a b o u t 1 7 . T h e r e w e r e n os i g n s o f t h y r o t r o p i n o r c o r t i c o t r o p i n d e f i c i e n c y .

P l a s m a g r o w t h h o r m o n e l e v e l s w e r e l o w , a n d t h e r ew a s n o i n c r e a s e f o l l o w i n g i n s u l i n - i n d u c e d h y p o g l y -c a e m i a .T he y o u n g e s t p a t i e n t h a s b e e n t r e a t e d w i t hhuman g r o w t h h o r m o n e f o r 2 y e a r s w i t h g o o dr e s u l t .

Of t h e g e n e t i c m a r k e r s y s t e m s s e g r e g a t i n g i n t h ef a m i l y , c a l c u l a t i o n s o f l i n k a g e t o t h i s d i s e a s e w e r ei n d i c a t i v e o f f r e e r e c o m b i n a t i o n c o n c e r n i n g t h eABO a n d MNS s y s t e m s , a n d g a v e a v e r y s l i g h ts u g g e s t i o n o f l i n k a g e i n t h e R h , I n v , G c , a n d Lps y s t e m s ( s e e A p p e n d i x ) .We w i s h t o t h a n k D r . M. K . F a g e r h o l , M r s . S . K .G u n d e r s e n , M i s s M. H o m b e r g , D r . E . Monn, a n dD r . T . R e i n s k o u , f o r p e r f o r m i n g b l o o d - , s e r u m - , a n de n z y m e - t y p i n g , D r . A . G . S t e i n b e r g , C l e v e l a n d , f o rI n v t y p i n g , a n d D r . T . G e d d e - D a h l f o r v a l u a b l ea s s i s t a n c e w i t h t h e l i n k a g e c a l c u l a t i o n s .

R E F E R E N C E SA n t o n i n , J . M . F . ( 1 9 6 1 ) . H y p o t h a l a m o - h y p o p h y s a r e r Z w e r g w u c h sm i t s p o n t a n e r P u b e r t a t . H e l v . p a e d i a t . A c t a , 1 6 , 2 6 7 .B i b e n , R . L . , a n d G o r d a n , G . S . ( 1 9 5 5 ) . F a m i l i a l h y p o g o n a d o t r o p i ce u n u c h o i d i s m . J . c l i n . E n d o c r . , 1 5 , 9 3 1 .B i e r i c h , J . R . ( 1 9 6 4 ) . O n g e n e t i c a l l y d e t e r m i n e d p i t u i t a r y d w a r f i s m .A c t a e n d o c r . ( K b h ) , 4 5 , S u p p l . 8 9 , 2 7B r a s e l , J . A . , W r i g h t , J . C . , W i l k i n s , L . , a n d B l i z z a r d , R . M. ( 1 9 6 5 ) .An e v a l u a t i o n o f s e v e n t y - f i v e p a t i e n t s w i t h h y p o p i t u i t a r i s mb e g i n n i n g i n c h i l d h o o d . A m e r . J . M e d . , 3 8 , 4 8 4 .C l e v e l a n d , W. W . , G r e e n , 0 . C . , a n d M i g e o n , C . J . ( 1 9 6 0 ) . A c a s eo f p r o v e d a d r e n o c o r t i c o t r o p i n d e f i c i e n c y . J . P e d i a t . , 5 7 , 3 7 6 .F i n n e y , D. J . ( 1 9 4 0 ) . The d e t e c t i o n o f l i n k a g e . A n n . E u g e n .( L o n d . ) , 1 0 , 1 7 1 .G e d d e - D a h l , T . , a n d Monn, E . ( 1 9 6 7 ) . L i n k a g e r e l a t i o n s o f t h ep h o s p h o g l u c o m u t a s e PGM) g e n e l o c u s i n m a n . P r o b a b l el i n k a g e t o p h e n y l t h i o c a r b a m i d e ( P T C ) t a s t e r l o c u s . A c t a g e n e t .( B a s e l ) , 1 7 , 4 8 2 .G r e u l i c h , W. W . , a n d P y l e , S . I . ( 1 9 5 9 ) . R a d i o g r a p h i c A t l a s o fS k e l e t a l D e v e l o p m e n t o f t h e Hand a n d W r i s t , 2 n d e d . S t a n f o r dU n i v e r s i t y P r e s s , S t a n f o r d .H a n h a r t , E . ( 1 9 2 5 ) . Uber h e r e d o d e g e n e r a t i v e n Z w e r g w u c h s m i tD y s t r o p h i a a d i p o s e - g e n i t a l i s a n Hand v o n U n t e r s u c h u n g e n b e id r e i S i p p e n von p r o p o r t i o n i e r t e n Z w e r g e n . A r c h . K l a u s - S t i f t .V e r e r b . - F o r s c h . , 1 , 1 8 1 .H e w e r , T . F . ( 1 9 4 4 ) . A t e l e i o t i c d w a r f i s m w i t h n o r m a l s e x u a lf u n c t i o n : a r e s u l t o f h y p o p i t u i t a r i s m . J . E n d o c r . , 3 , 3 9 7 .L a r o n , Z . , P e r t z e l a n , A . , a n d M a n n h e i m e r , S . ( 1 9 6 6 ) . G e n e t i cp i t u i t a r y d w a r f i s m w i t h h i g h s e r u m c o n c e n t r a t i o n o f g r o w t hh o r m o n e . A new i n b o r n e r r o r o f m e t a b o l i s m ? I s r a e l J . m e d .S c i . , 2 , 1 5 2 .Le M a r q u a n d , H . S . ( 1 9 5 4 ) . C o n g e n i t a l h y p o g o n a d o t r o p i ch y p o g o n a d i s m i n f i v e members o f a f a m i l y , t h r e e b r o t h e r s a n dt w o s i s t e r s . P r o c . r o y . S o c . M e d . , 4 7 , 4 4 2 .L y n c h , H . T . , O z e r , F . , M c N u t t , C . W . , J o h n s o n , J . E . , a n dJ a m p o l s k y , N . A . ( 1 9 6 0 ) . S e c o n d a r y m a l e h y p o g o n a d i s m a n d

c o n g e n i t a l i c h t y o s i s : a s s o c i a t i o n o f two r a r e g e n e t i c d i s e a s e s .A m e r . J . h u m . G e n e t . , 1 2 , 4 4 0 .M o h r , J . ( 1 9 6 6 ) . G e n e t i c s o f f o u r t e e n m a r k e r s y s t e m s : a s s o c i a t i o n sa n d l i n k a g e r e l a t i o n s . A c t a g e n e t . ( B a s e l ) , 1 6 , 1 .N o w a k o w s k i , H . , a n d L e n z , W. ( 1 9 6 1 ) . G e n e t i c a s p e c t s i n m a l eh y p o g o n a d i s m . R e c e n t P r o g r . H o r m o n e R e s . , 1 7 , 5 3 .O d e l l , W. D . , G r e e n , G . H . , a n d W i l l i a m s , R . H . ( 1 9 6 0 ) . H y p o -a d r e n o t r o p i s m : t h e i s o l a t e d d e f i c i e n c y o f a d r e n o t r o p i c h o r m o n e .J . c l i n . E n d o c r . , 2 0 , 1 0 1 7 .R i m o i n , D . L . , M e r i m e e , T . J . , a n d M c K u s i c k , V . A . ( 1 9 6 6 ) .G r o w t h - h o r m o n e d e f i c i e n c y i n man: a n i s o l a t e d , r e c e s s i v e l yi n h e r i t e d d e f e c t . S c i e n c e , 1 5 2 , 1 6 3 5 .S c h a r e r , K . , a n d P r a d e r , A . ( 1 9 6 0 ) . Wachstum u n d K n o c h e n r e i f u n gb e i m h y p o p h y s a i r e n Z w e r g w u c h s i n A b h a n g i g k e i t von T h y -r e o i d e a - und N e b e n n i e r e n f u n k t i o n . S c h w e i z . m e d . W s c h r . , 9 0 ,1 3 4 9 .


5/6

H e r e d i t a r y P i t u i t a r y D w a r f i s m w i t h S p o n t a n e o u s P u b e r t y 5 1S h u m a n , C . R . ( 1 9 5 3 ) . H y p o t h y r o i d i sm d u e t o t h y r o t r o p i n d e f i -c i e n c y w i t h o u t o t h e r m a n i f e s t a t i o n s o f h y p o p i t u i t a r i s m . J .c l i n . E n d o c r . , 1 3 , 7 9 5 .S m i t h , C . A . B . ( 1 9 5 9 ) . Some c o m m e n t s o n t h e s t a t i s t i c a l m e t h o d su s e d i n l i n k a g e i n v e s t i g a t i o n s . A m e r . J . h u m . G e n e t . , 1 1 ( 4 ) ,2 8 9 .S t e i n b e r g , A . , S h e c h t e r , F . R . , a n d S e g a l , H. I . ( 1 9 5 4 ) . Truep i t u i t a r y A d d i s o n s d i s e a s e - a p i t u i t a r y u n i t r o p i c d e f i c i e n c y .J . c l i n . E n d o c r . , 1 4 , 1 5 1 9 .S t e i n e r , M . M . , a n d B o g g s , J . D . ( 1 9 6 5 ) . A b s e n c e o f p i t u i t a r yg l a n d , h y p o t h y ro i di s m, h y p o a d r e n a l is m a n d h y p o g o n a d i s m i na 1 7 - y e a r - o l d d w a r f . i b i d . , 2 5 , 1 5 9 1 .T r y g s t a d , 0 . ( 1 9 6 5 ) . The i n s u l i n - g l u c o s e t o l e r a n c e t e s t i n p i t u i t a r yg r o w t h r e t a r d a t i o n . A r c h . D i s . C h i l d h . , 4 0 , 5 0 8 .- a n d S e i p , M . ( 1 9 6 4 ) . H e r e d i t a r y p i t u i t a r y d w a r f i s m t r e a t e dw i t h human g r o w t h h o r m o n e . A c t a p a e d i a t . ( U p p s a l a ) , 5 3 ,5 2 7 .

APPENDIXL i n k a g e C a l c u l a t i o n s and B i o c h e m i c a l DataThe p o s s i b i l i t y w a s e x p l o r e d o f e x t r a c t i n g i n f o r m a t i o na b o u t g e n e t i c l i n k a g e b e t w e e n t h i s f o r m o f p i t u i t a r y

d w a r f i s m a n d g e n e t i c m a r k e r s .S e g r e g a t i o n w a s f o u n d i n t h e ABO, MNS, R h , I n v ,G c , a n d Lp s y s t e m s . The r e s u l t s o f t h e l i n k a g ec a l c u l a t i o n s a r e g i v e n i n T a b l e s I I I a n d I V . Thee s t i m a t e s o f t h e p r o b a b i l i t i e s o f f r e e r e c o m b i n a t i o n s a s

a n a l y s e d b y t h e M o r t o n - S m i t h m e t h o d f o r AB O a n dMNS s y s t e m s a r e 0 - 9 7 8 a n d 0 9 7 3 , r e s p e c t i v e l y . Thep r o b a b i l i t i e s o f l i n k a g e h a v e t h u s b e e n r e d u c e d f r o mt h e a p r i o r i v a l u e o f 4-5 t o 2-1 a n d 2 - 7 , r e s p e c -t i v e l y .G i v e n l i n k a g e , a c l o s e r l i n k a g e t h a n 19 f o r ABO a n d12 f o r MNS c a n b e e x c l u d e d p-0 0 5 f o r l o w e rv a l u e s ) .The a p r i o r i p r o b a b i l i t y o f l i n k a g e h a s b e e n r a i s e d t oa n a p o s t e r i o r i p r o b a b i l i t y o f 5-3 f o r r e l a t i o n t o t h eRh s y s t e m , 8 2 f o r t h e I n v s y s t e m , 5 - 3 f o r t h e Gcs y s t e m , a n d t o 7 1 f o r t h e Lp s y s t e m .The F i s h e r - F i n n e y v a l u e s f o r t h e I n v r e l a t i o n ( T a b l eI V ) a r e e x p l a i n e d b y t h e f a c t t h a t t h i s m e t h o d t a k e s i n t oa c c o u n t t h e f o u r I n v h o m o z y g o t e s o n l y ( I V . , 5 , 6 , 7 , a n d8 ) . None o f t h e s e f o u r w a s d w a r f e d . G i v e n l i n k a g et o t h e I n v s y s t e m , a n a b s o l u t e l i n k a g e c a n b e e x c l u d e d ,s i n c e t h e l i n k a g e p h a s e s o f t h e p a r e n t s a r e o p p o s i t e .The e v i d e n c e o f n a n i s m - R h l i n k a g e i s s l i g h t l y e n -h a n c e d b y t h e d i s t r i b u t i o n o f t h e c d e g e n e c o m p l e x i nt h e f a m i l y . G i v e n l i n k a g e t o R h , a c l o s e r l i n k a g e t h a n6 c a n b e e x c l u d e d a t t h e 5 l e v e l o f s i g n i f i c a n c e .The a m o u n t o f i n f o r m a t i o n i s s m a l l i n a l l r e l a t i o n s( s e e T a b l e I V ) , a n d i t m u s t b e c o n c l u d e d t h a t t h eg e n e t i c m a r k e r s y s t e m s i n t h i s f a m i l y s h o w n o c o n v i n c i n gi n d i c a t i o n o f l i n k a g e .

T A B L E IL i n k a g e D a t a

P e d i g r e e I I I . 5 I I I . 8 I V . 4 I V . 5 I V . 6 I V . 7 I V . 8 I V . 9 I V . 1 0 I V . 1 1 I V . 1 2S e x M F M F F F F F M M MD i s e a s e - - + - - - - + - + -A + + + + + +A l + + + + + + +B + + + + + - + - -M + + + + + + + + + + +N - - - - - - 1S - + + + + + + ++ + + + + + + ++ - - - - +

D + + + + - + + + + h J + + + + =Le ( a ) + + + + + + + + + + +P + + + + + + + + + + +F y ( a ) + + + + + + + + + + +PTC - - -( 2 ) - -m ( 2 1 ) - - - - - - - - - - -1 ( 4 ) + + + + + + + + + +( 5 ) + + + + + + + + + + +I n v ( 1 ) + + + + - + + + + + +I n v ( 3 ) + + + - + - - + + +T mi + + + + + + + + + +P i mm mm mm mm mm mm mm mm mm mm mmL p ( a ) + + + - - + + + - + +

5


6/6

S e i p , V a n D e r H a g e n , a n d T r y g s t a dT A B L E I IB i o c h e m i c a l a n d H o r m o n e F i n d i n g s

I V . 4 I V . 9 I V . 1 13 6 y r . 3 6 _ _ y r . _ _19 yr . 2 1 y r . 1 4 y r . 1 6 yr .S e r u mC a l c i u m ( m E q / l . ) .. - 0 5 - 5 44 5 2 4 - 7P h o s p h o r u s ( m g . 1 1 0 0 m l . ) - 5 33 2 - 8 3 * 3 3 * 4P h o s p h a t a s e ( B o d a n s k y u n i t s ) 3 - 0 6 - 7 3 - 5 1 2 - 6 1 6 - 5M a g n e s i u m ( m g . / 1 0 0 m l . ) - 7 1 - 3 1 - 5C h o l e s t e r o l ( m g . / 1 0 0 m l . ) .. 4 0 3 6 0 3 5 5 3 0 9 3 3 4PB I j s g . / 1 0 0 m l . ) 5 6 - 8 6 - 8 7 - 5 6 - 4U r i n e , p e r 2 4 h o u r sP i t u i t a r y g o n a d o t r o p i n ( I . U . ) . . . . 1 6 2

hereditary pituitary dwarfism with spontaneous puberty

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