HEPATITE CRONICE

 DEFINITIE: BOALA INFLAMATORIE HEPATICA CU PERSISTENTA MANIFESTARILOR CLINICE SI BIOCHIMICE PESTE 6 LUNI    mai degraba un sindrom de hepatita cronica =  etiologii variate cu expresie clinica comuna (dar cu particularitati fiecarei etiologii, individ), cu substrat morfologic variat.

NB:   Boala Willson    Deficitul de

α1antitripsina    Hepatopatia

etanolica  

s-au scos din cadrul nosologic al hepatitelor

cronice desi morfologic au si

trasaturi comune.

 

PATOGENEZA

    MECANISME IMUNOLOGICE, PREDOMINANT DE TIP CELULAR, AMORSATE DE AGENTII ETIOLOGICI IMPLICATI       RASPUNSUL ESTE VARIABIL

IN FUNCTIE DE : TERENUL GAZDEI AGENTUL ETIOLOGIC

IMAGINEHISTOLOGICA

NORMALA A LOBULULUI HEPATIC

CLASIFICAREA MORFOLOGICA DESCRIPTIVA (De Groote 1968)1.     Hepatita Cronica Persistenta

infiltrat inflamator cu celule mono-

nucleare in SP, care sint largite

si prelungite.

respecterea placii limitante.

absenta fibrozei

 pastrarea citoarhitecturii lobulare

 hepatocite normale histologic (in HCB aspect “ground glass”).

discreta hiperplazie Kuppfer

2. Hepatita cronica activa

   Invazia infiltratului inflamator in lobul, periportal

prin ruperea limitantei = « piece meal necrosis »

    Arhitectura lobulara este pastrata

 

a). Hepatita cronica moderat activa1.    piece meal necrosis2.    necroza focala = « spotty necrosis »3.    prezenta de fibroza moderata

conceptul

de

“necro-

inflamatie”

Piece meal necrosis

Piece meal necrosis

b). Hepatita cronica intens activa

4. necroza confluenta in punte = „bridging necrosis”(porto-portala, centro-portala,

centro-centrala)5. necroza multilobulara = necroza

intinsa cu colapsul parenchimului hepatic

6. septuri fibroase de-a lungul zonelor de necroza

7. formarea de pseudorezete8. modificari degenerative

hepatocitare9. colestaza histologic vizibila.

Fibroza spatiului port (Masson)

APRECIEREA STADIALIZARII SI GRADARIIClasificarea descriptiva este in prezent abandonata in favoarea unor CRITERII CANTITATIVE de evaluare histologica, structurate in scoruri sau sisteme

Sistemul Knodell 

        apreciaza activitatea histologica prin cuantificarea si adunarea a patru modificari lezionale

a). necroza periportala si in punte (0-10)

b). necroza intralobulara (0-4)

c). inflamatia portala (0-4)

d.) fibroza (0-4)

  critici:

-aditioneaza un scor lezional de necroza cu scorul de fibroza care este o consecinta a necrozei

-elasticitate prea mare subiectivism

-punctaj similar unor modificari cu

semnificatie prognostica diferita

trebuie apreciate separat necroza si fibroza

GRADAREA SI STADIALIZAREA

GRADAREA (grading-ul)

  - evalueaza activitatea necro-inflamatorie in functie de

extinderea sa (fara fibroza)

- este o masura a severitatii substratului lezional

- poate fluctua in timp (progresiv sau regresiv)

Desmet Hepatita cr. minimala cu indice de activitate (1-3)

(1994) usoara (4-8)

moderata (9-12)

severa (13-18)

GRADAREA SI STADIALIZAREA

•STADIALIZAREA (stading-ul)

     ~~ indica progresiunea bolii si dezvoltarea cirozei

~~ este ireversibila (!?)

-absenta fibrozei = scor 0

-fibroza usoara = scor 1 (expansiune portala)

-fibroza moderata = scor 2 (septuri porto-portale)

-fibroza severa = scor 3 (septuri port-centrale si centro-centrale)

-ciroza = scor 4 (modificarea citoarhitecturii)

TABLOUL CLINIC

        comun cu anumite particularitati in functie de etiologie

Subiectiv    asimptomatica mult timp

    sindrom asteno- adinamic

    sindrom dispeptic de staza sau gazos

    hepatalgii postprandial sau la efort

Obiectivhepatomegalie -consistenta de organ sau usor

crescuta - suprafata neteda -sensibila la palpare o     splenomegalieo       ictero       sindrom hemoragiparo       porfiria cutaneea tarda (VHC)

PARACLINIC 1.Explorarea functionala hepatica

o       sindromul de citoliza

-cresterea transaminazelor de peste 2X este orientativa si are caracter ondulant

o       functia de sinteza este normala

(albuminemie, colinesteraza, colesterol, I.P.)

o       sindromul de colestaza este discret, mixt

(bilirubina, fosfataza alcalina, δGT)

o       activitatea mezenchimala (imunologica)

(δ-globuluinele usor crescute, spre deosebire de ciroza si hepatitele autoimune)

 

PARACLINIC

2. Examinari pentru precizarea etiologiei(markeri virali, autoimuni, medicamente) 

3. Explorarea radioizotopica hepatosplenica(utila pentru dg. diferential cu ciroza) 

4.Ecografia abdominala 5.Examenul morfologic

     punctia biopsie hepatica (are anumite limite) biopsia laparoscopic 

N.B. Nu se fac extrapolari ale modificarilor functional biochimice asupra leziunilor morfologice !

DIAGNOSTICUL POZITIV

diagnosticul complet presupune urmatoarele etape:

     1. Identificarea hepatopatiei

    2. Delimitarea de ciroza hepatica (absenta semnelor de hipertensiune portala)

    3. Precizarea etiologiei

4. Precizarea substratului histologic►grading►stading

    5. Aprecierea activitatii mezenchimale ►activ functional ►stabilizat functional

   6. Identificarea formelor clinice particulare ►colestatica ►cu hipersplenism ►cu hiper δ-globulinemie ►cu porfirie ►cu manifestari endocrine

HEPATITA CRONICA VIRALA DE TIP B

DEFINITIE: boala inflamatorie hepatica determinata de virusul hepatitic B, cu durata > de 6 luni, cu potential de progresie spre ciroza hepatica si spre cancer hepatic.

         Trebuie diferentiata de hepatita acuta de tip B prelungita cu valori

crescute ale transaminazelor > de 6 saptamini, dar < de 6 luni. 

EPIDEMIOLOGIE  prevalenta <1% in tarile dezvoltate 5-15% in tarile subdezvoltate 5% global  300.000.000 locuitori

EVOLUTIA NATURALA AINFECTIEI CU VHB

INF.ACUTA

HEP.AC.25%

INF.CR.10%

INFECTIESUBCLINICA

65%

HEP.AC.FULMINANTA 1%

VINDECARE 99%

PURTATOR INACTIV

HEP.CR.

VIR. B.

CH10%-30%

CARC.HEP.10%

VINDECARE 100%

STRUCTURA VIRUSULUI HEPATITIC B

pre S1

pre S2

S

AgHBs

Ag HBe

ADN-polimeraza

ADN viralAg HBc

Particula

DANE

42 nm

structura virusului hepatitic B

        hepadnaviride        virion = particula DANE = 42 nm, sferica anvelopa: Ag HBs miez: Ag HBe, Ag HBc, ADN viral , ADN-polimeraza        ADN = 3200 nucleotide, dublu helix circular si incomplet 1. gena S codifica Ag HBs are 3 situsuri (S, preS1, preS2)        preS1: codeaza peptidul ce asigura legarea virusului de receptorul hepatocitar.        preS2: codeaza un peptid ce stimuleaza LT-citotoxic si LB

2.gena C codifica Ag HBe si Ag HBc        peptidele „e” si „c” sint de 100X mai antigenice decit preS1 si preS2.        zona preC supusa frecvent mutatiilor care duc la blocarea sintezei peptidului „e” toleranta imuna diagnostic dificil (AgHBc +, AgHBe -)   3.gena P codifica ADN-polimeraza        anticorpii anti-adnpolimeraza apar cel mai precoce        exprima infectiozitate  4. gena X codifica peptidul activator al transcriptiei ADN-viral (Ag HBx)

PATOGENEZA

Se admite ca VHB nu este citopatic, insa modificarile morfologice hepatice se datoreaza lezarii imune a hepatocitelor infectate care exprima pe suprafata antigene virale 

      raspunsurile gazdei la infectia virala

1.nespecifice - sistemul interferonilor - sistemul complementului - celulele NK 2.mecanisme imune umorale - Ac-neutralizanti - opsonizare 3.mecanisme imune celulare►limfocitele CD4 + HLA II dependente = rol reglator

►limfocitele CD8+ HLA I dependente = rol imun efector in

patogeneza leziunilor

     etape patogenetice

1.atasarea virusului de membrana hepatocitara (facilitata de preS1 si preS2)

  2.patrunderea virusului in hepatocit 3.multiplicarea virusului

4.procesarea antigenelor 5.expresia peptidelor antigenice la sup. hepatocitului (complex trimolecular: Ag + HLA cl I + β2-microglobulina)

  6.recunoasterea de catre LT CD8+ citotoxice

 7.liza imuna a hepatocitelor infectate

--se elibereaza numeroase citokine (Interleukine, INF-γ) --se induce in celulele neinfectate o “stare antivirala” ce previne infectia lor --apar anticorpi neutralizanti

     mecanismele persistentei virusului

       factori virali        producerea in exces de Ag HBs        integrarea VHB in genomul hepatocitului ► ν in infectiile > 2 ani ► nu se exprima Ag HBe si Ag HBc dar contin productia de Ag HBs        mutante virale : generate natural si selectate pozitv prin scapare

imuna ►mutante preC mutanta Ag HBe – ►mutante preS/S

   factori ai gazdei

  productie deficitara de INF

 efect incomplet al INF asupra hepatocitului

 anomalii ale functiilor limfocitare

 deficit de interleukina 1

TABLOU CLINIC

(vezi tabloul obisnuit subiectiv si obiectiv al hepatitelor cronice)

Episodul acut asimptomatic 65%

hepatita acuta virala Anamneza : contextul epidemiologic

        interventii chirurgicale

        manopere stomatologice

        transfuzii

        imunosupresati

        transplantati

        homosexuali

        toxicomani

        profesii in care se manipuleaza singe

Manifestari clinice produse prin CIC

        mialgii

        artralgii

        rush cutanat tranzitoriu

        glomerulonefrita

        vasculite

Purtatorii inactivi depistati ocazional (donare, analize curente)

PARACLINIC        modificari comune tuturor hepatitelor cronice 

MARKERII VIRALI IN HEPATITA TIP B MARKERI HEPATITA

ACUTA CRONICA

Ag HBs prezent,dispare prezent,persistent

Ac anti-HBs apar in convalesc. absenti

Ag anti-HBc prezent,dispare ±

IgM anti-HBc prezenti titru mare absenti

Ac anti-HBc(IgG) prezenti prezenti

Ag HBe prezent prezent

Ac anti-HBe seroconversie ± seroconversie

ADN-VHB prezent dispare prezent, persista

ADN-polimeraza prezenta dispare ±

     la toti cei cu Ag HBs pozitiv se fac determinari pentru virusurile D si C.

    tehnica Shikata cu orceina evidentiaza Ag HBs fixat la suprafat hepatocitelor infectate dindu-le un aspect de sticla mata (“ground glass “)

ADN-VHB: prin tehnica de amplificare genomica PCR

N.B.

DIAGNOSTICUL POZITIV

1.Recunoasterea bolii hepatice cronice

criterii : clinice, biologice, morfologice

 ♣

2. Diagnosticul virusologic complet

     determinarea markerilor de diagnostic: Ag HBs

     determinarea markerilor de infectiozitate

(Ag HBe, Ag HBc, ADN-polimeraza, ADN-VHC, Ag HBx)

     precizarea tipului viral infectant

   salbatic

   mutant: ν preC (Ag HBe - , Ac anti HBe+)

     discriminarea dintre purtatorul cronic asimptomatic si infectia persistenta

prezenta Ag preS1 si a ADN-VHB

exclud starea de purtator sanatos

 

DIAGNOSTICUL DIFERENTIAL

     cu ciroza hepatica (HTP), clinic, endoscopic, ultrasonografic

     al hepatomegaliei, hiperbliribinemiei, etc  

EVOLUTIA NATURALA

se disting doua faze:

1. Faza replicativa (permisiva)

     precoce(<2 ani)

     replicarea activa a virusului cu producerea de proteine virale :

   Ag HBs +

    Ag HBe +

   Ac anti HBe –

   ADN-VHB + in ser si extracromozomial

     activitate necroinflamatorie crescuta

     infectiozitate inalta

     transaminaze crescute

2. Faza nereplicativa ( non-permisiva)

     dupa 2ani (10-20 ani)

     integrarea genomului viral in genomul gazdei

     replicare virala minima

      Ag HBs +

      Ag HBe –

      Ac anti HBe +

      ADN-VHB – in ser, (± intracromozomial prin PCR)

     activitatea necroinflamatorie scazuta

     infectiozitate scazuta

     transaminaze normale sau usor crescute

 

♠ Dupa o evolutie de ani sau decade de infectie persistenta se

poate produce o « remisiune spontana » care corespunde

trecerii la faza non-replicativa

o       frecvent trecerea se acompaniaza de o exacerbare tranzitorie clinica(hepatita acuta fulminanta,insuf. hepatica) biochimica si histologica.

 

♠ Serologic tranzitia este urmata disparitia ADN-polim.

disparitia ADN-VHB in ser

seroconversie in sistemul HBe

o       dar Ag HBs continua sa fie prezent, semn ca virusul este integrat in genom.

 

♠ 10-15% din cazuri, dupa integrare in genom si pierderea markerilor de replicare virala, se produce o reactivare a infectiei cu

reaparitia Ag HBe

ADN-VHB in ser

IgM anti-HBc

 

♠ Aceasta modalitate de evolutie marcata de reactivari succesive si remisiuni spontane reprezinta forma severa de evolutie ce duce la ciroza hepatica.

 

♠ Disparitia Ag HBs si aparita Ac anti-HBs, pune punct final

starii de purtator.

o       nu se poate obtine decit la un numar mic de cazuri, mai ales la cei infectati la virsta adulta si rareori la cei infectati in copilarie.

AAceasta modalitate de evolutie marcata de reactivari succesive si remisiuni spontane reprezinta forma severa de evolutie ce duce la ciroza hepatica.

 

♠ Disparitia Ag HBs si aparita Ac anti-HBs, pune punct finalstarii de purtator.o       nu se poate obtine decit la un numar mic de cazuri, mai ales la cei infectati la virsta adulta si rareori la cei infectati in copilarie.  ♠ In functie de momentul cind se produce seroconversia in ssistemul HBs ficatul poate fi normal histologic, sau cu fibroza inactiva, sau cu ciroza inactiva (stading)

termenii descriptivi de HCP, HCA moderata sau intensa, nu sint boli distincte ci formeaza un spectru lezional continuu

ce poate fi evidentiat la acelasi pacient in dinamica

PBH PBH PBHCIROZA

NORMAL

2 ani 15-25 ani

♠ Suprainfectia cu VHD sau VHC agraveaza evolutia

♠ Tratamentul imunosupresiv in faza non-permisiva poate

trece pacientul in faza de activitate (corticoterapia)

♠ Carcinomul hepatocelular risc de 200% > la cei cu Ag HBs

HEPATITA CRONICA DE TIP D(delta)Virusul hepatitc D

o       virus defectiv, neclasificat, cu rezervor strict uman

►replicare dependenta de VHB

►in conditii naturale VHD nu se propaga

►foloseste Ag HBs pentru fixare pe receptorii hepatocitului si pentru a putea fi excretat din hepatocit

 

o       structura ARN dublu sau simplu catenar

nucleocapsida Ag VHD (Δ,δ)

anvelopa : Ag HBs

o       importanta ifectiei

     5% din purtatorii de Ag HBs (15.000.000)

     Romania 15%

     dificultati de diagnostic

     particularitati de evolutie

COINFECTIA = infectia concomitenta cu VHB si VHD

     evolutie limitata (se elimina odata cu VHB)

     cronicizare extrem de rara

     clinic : tablou de hepatita acuta cu evolutie bifazica(doua pusee de citoliza)

 

SUPRAINFECTIA = suprapunerea unei HVD pe fondul

unei infectii preexistente (stiute sau nu) de HCB

     evolutia spre ciroza in 70-80% din cazuri

     clinic ► la purtatorul asimpt. tabloul unei hep. acute

► la bolnavul cu hepatita cr. B tabloul

exacerbarii bolii de fond

diagnosticul diferential intre coinfectie si suprainfectie doarIgM anti-HBc = (coinfectie)

o       markerii virali in VHD : Ag HBs, Ag HD, ARN-VHD Ac anti-HD totali, IgM anti-HD, IgM anti-HBc   

   

█ in momentul coinfectiei sau suprainfectiei prin mecanisme directe sau indirecte(INF) , VHD, reprima multiplicarea VHB pentru citeva saptamini, cu disparitia Ag HBs din circulatie si dificultate de diagnostic. 

MARKERIHEP.ACUTA D

HEP.CR.DCOINFECTIE SUPRAINFECTIE

Ag HBs + + +

Ag HD tranzitor prelungit +

Ac anti-HD totali titru mic titru crescind +

IgM anti-HD Titru mic titru crescind +

ARN-VHD tranzitor prelungit +

IgM anti-HBc + - +

HEPATITA CRONICA VIRALA DE TIP C

DEFINITIE :........>6 LUNI IMPORTANTA capacitate ridicata de evolutie spre ciroza rata scazuta de remisiuni spontane variabilitate genomica a VHC CLAEA DE TRANSMITERE

     ~ transfuzii     ~ hemofilici     ~ percutan netransfuzional: injectii, stomatologie, tatuaje, « body piercing »     ~ sexual : homo/hetero     ~ transplant     ~ perinatal     ~ coabitare intrafamiliala

DIMENSIUNEA INFECTIEI

◄ 80% din hepatitele posttransfuzionale

◄ 30-40% din cele sporadice

EVOLUTIE NATURALA

•Infectie acuta 90% este subclinica (10% hep.acuta)

•Infectie cronica 70-90% dupa episodul acut

•Hepatita cronica de tip C 50-70%

•Ciroza hepatica 20% → CHC

 

TABLOUL CLINIC

are particular numeroase manifestari extrahep. ce uneori pot fi singurul semn

●vasculite: crioglobulinemie, PAN

●endocrine : tiroidita Hashimoto, DZ

●hematologice : anemie, purpura, limfom

●porfiria cutaneea tarda (demascarea deficitului de metabolic)

EXAMINARI VIRUSOLOGICE

1.Teste de screening

►ELISA - reactii fals pozitive

I,II,III - fereastra de diagnostic lunga

- nu discrimineaza intre infectie in curs si una rezolvata

- nu discrimineaza intre pacientii infectanti si neinfectanti

2.Teste confirmative

►RIBA gen.III

►ARN-VHC prin polymerase chain reaction

 

HEPATITE AUTOIMUNE

■grup de bolnavi cu modificari histologice de hepatita cronica

■dar fara markeri virali

■cu hiperγ-globuluinemie

autoanticorpi circulanti : antifibra musculara, LKM- microzomali, antinucleari

■femeile reprezinta 70%

■raspund favorabil la glucocorticoizi

 

HEPATITE CRONICE MEDICAMENTOASE

▓ α metil-dopa, izoniazida, oxifenisatin, nitrofurantoin

HEPATITE CRONICE NECLASIFICABILE

☻ pacienti care au markeri virali dar si autoanticorpi

OBIECTIVELE TRATAMENTULUI1. Eliminarea VHB2. Stoparea replicarii3. Ameliorarea leziunilor hepatice4. Prevenirea cirozei5. Prevenirea carcinomului hepatocelular (CHC)      Evaluarea raspunsului la tratament

se face la - 3 luni de la inceperea tratamentului - la sfirsitul tratamentului - la 6 si la 12 luni dupa terminarea tratamentului

TRATAMENTUL HEPATITEI CRONICE B

Evoluţie posibilă spre ciroză indiferent de aspectul histologic:

Severă

Moderată

Uşoară pro

bab

ilita

tea

Nivelul replicării virale impune conduita de tratament

Medicamente. α-Interferon (INF-α) primul aprobat

dideoxinucleotid lamivudina

INDICAŢIA UZUALĂ DE TRATAMENT

hepatita cronică B în fază replicativă cu AgHBe prezent HBV-DNA prezent transaminaze crescute modificări tipice de hepatită cronică pe biopsie pacient imunocompetent

DURATĂ: 16 săptămâni (4 luni)

DOZE: 5 MU zilnic s.c. 10 MU de 3X/săptămână s.c.

REZULTATE: 35% se trece din fază replicativă nonreplicativă 20% apare seroconversie în sistem “e” 8% apar anticorpi anti-HBs

SUCCESUL: indicat de creşterea transaminazelor (de tip acut) (creşte clearance-ul hepatocitelor infectate prin actvarea LT citolitice)

INTERFERON1.

PROBABILITATEA DE RĂSPUNS LA TRATAMENT

crescută pentru : niveluri de viremie înalte transaminaze mult crescute

scăzută pentru : copii infectaţi la naştere imunodeprimaţi asiatici cu creşteri minimale de ALT mutante pre-core boală gravă de ficat (decompensată?)

EVOLUŢIA LA DISTANŢĂ

► 80% dintre cei cu seroconversie în sistem “e” pierd AgHBs după 9 ani ► scade frecvenţa cancerului hepatic ► creşte supravieţuire fără complicaţii

Sindrom pseudo-gripal

Labilitate emoţională (frecvent iritabilitate, rar depresie)

Supresie medulară

Parestezii ale extremităţilor

Diaree

Rush

Alopecie

Reacţii autoimune (tiroidită autoimună ireversibilă)

COMPLICAŢIILE TRATAMENTULUI CU INFre

ver

sib

ile

creşte replicare virusului

?CORTICOTERAPIA ÎN HEPATITA CRONICĂ B

De lungă durată NU

De scurtă durată NU

s-a crezut că puls terapia creşte replicarea virală şi deprimă cytolitic T cells iar

întreruperea bruscă a tratamentului face să revină funcţia LT “în forţă”

Deşi pare logic ca mecanism fiziopatogenic studiile nu

au dovedit eficacitate mai mare ca a INF

abandonată

ANALOGI NUCLEOZIDICI = LAMIVUDINĂ, FAMCICLOVIR, GANCICLOVIR

2.reverstranscriptaza

HBV-DNAHBV-DNA-

De 10.000 X

DOZA = 100 mg/zi oral DURATA = 12 luni

REZULTATEla un an

Supresia aproape completă a ADN-VHB

Dispariţia AgHBe în 33%

Seroconversie în sistem “e” în 16-20%

Normalizarea ALT în 40%

Îmbunătăţire histologică în 50%

Întîrzierea fibrozei în 20%

70-80% au păstrat seroconversia şi după un an post-tratament

Ţintă de atins pentru a opri terapia

A. Dacă nu se atige ţinta după un an

Continuă terapia

27% seroconversie după 2 ani

44% seroconversie după 3 aniContinuă terapia

Limitează lezarea hepatică

SITUAŢII SPECIALE

B. Dacă ALT sunt normale

► Limitează lezarea hepatică

► Dar ţinta rareori atinsă

C. Mutanţii pre-core HBV (AgHBe - ,ADN-HBV +)

Suprimă replicarea virusului

Normalizează ALT 60%

Îmbunătăţeşte indicele histologic

Dar recădere la oprirea tratamentului

Dacă nu

trat “ả la long”

D. ASOCIEREA CU INFECŢIA HIV

Testarea statusului HIV anterior tratamentului este necesară deoarece :

► riscul apariţiei mutanţilor YMDD monoterapia este C.I. ► dozele de lamivudină cresc la 300 mg/zi (+ încă doua antiretrovirale)E. PURTĂTORII ASIMPTOMATICI NON-REPLICATIVI

F. HEPATITA CRONICĂ B DECOMPENSATĂ

► NU se tratează, se urmăresc.

► poate răspunde la Lamivudină (oricum INF este C.I.)

G. SARCINA

► nu s-a stabilit o conduită

H. APARIŢIA MUTANŢILOR YMDD

► se continuă tratamentul

EFECTE ADVERSE ALE LAMIVUDINEI

A. Creştere tranzitorie, moderată a transaminazelor

1. seroconversia AgHBeAc anti-HBe (¼ dintre pacienţi)

► restaurarea acivităţii LT citotoxice ca urmare a inhibării replicării virale (≈ trat cu INF)

2. întreruperea tratamentului după un an (20-30% dintre pacienţi)

► necroză hepatocitară ca urmare a reluării replicării virale

B. APARIŢIA MUTANŢILOR YMDD

monitorizare post trat.

..... .....tyr met asp

leu

asp

ileu

HBV DNA-polimeraza♦

♦ frecvenţa selecţiei mutanţilor YMDD15-30% primul an38% al doilea an 50% al treilea an

♦ sunt mai puţin replicativi şi mai puţin patogenici

la apariţia lor cresc moderat transaminazele şi viremia

doar la imunodeprimaţi poate produce decompensare hepatică

nu necesită întreruperea terapiei

foarte rezistenţi la lamivudină dar sensibili la adefovir dipivoxil

♦

♦

♦

♦

L. are şi alte efecte

de viitor

3. ASOCIEREA INTERFERON + LAMIVUDINĂ

studiile nu au arătat beneficii ► nici la pacienţii “naivi” ► nici la cei la care tartamentul iniţial cu INF a eşuat

4. VINDECAREA = serconversie în sistem “s”

►apare rareori ►frecvenţa vindecării este egală cu cele două medicaţii

CRITERII DE ALEGERE INF LAMIVmarkeri de replicare virală da daALT crescut da dabiopsie pozitivă pt hep. cr. da daimunocompetent da daimunodeprimat NU dainfecţie dobândită la adult da dainfecţie dobândită în copilărie NU daboală hepatică compensată da daboală hepatică decompensată NU davirus B “sălbatic” da davirus mutant “pre-core” NU daeşec al trat. anterior cu INF NU da

INF LAMIVcalea de adm. inj oral

durata trat. 4 luni ≥ 1 an

tolerabilitate proastă bună

dispariţia AgHBe 33% 33%

seroconversie “e” 18-20% 16-20%

normalizarea ALT limitată(“e” respond)

≥ 40%

dispariţia Ag HBs în trat. 3-8% 2-4%

menţinerea dispariţiei AgHBs

80%(9 ani) ?

îmbunătăţire histologică limitată(“e” respond)

≥ 50%

întârzierea fibrozei ? 20%

rezistenţa virală NU 15-30%

istoria naturală ↓ , CHC ?

TRANSPLANTUL HEPATIC

5.• singura intervenţie salvatoare de viaţă în stadii finale

• reinfecţia este regula

profilaxie cu imunoglobulină anti-VHB sau Lamivudină

purtători de viremii înalte dar

cu leziuni minime histologice

TRATAMENTUL TRATAMENTUL HEPATITEI CRONICE CHEPATITEI CRONICE C

Două strategii:Două strategii:1. monoterapia cu INF1. monoterapia cu INF2. combinaţia INF + Ribavirin2. combinaţia INF + Ribavirin

National Institutes of Health Consensus Developement Conference in

March 1997

CONCEPTE

1

aprecierea eficacităţii tratamentului se face la:

► 3 luni de la începutul trat ► 6 luni de la începutul tratamentului (la sfârşit) ► 6 luni de la sfârşitul tratamentului ► 1 an de la sfârşitul tratamentului

răspunsul post tratament = rezultatul imediat la sfârşitul tratamentului

răspunsul susţinut = rezultatul favorabil persistă la 6 luni după terminarea tratamentului

răspuns biologic = revenirea transaminazelor la normal

răspuns virusologic = HCV-RNA nedecelabil la PCR

răspuns histologic = îmbunătăţirea gradingului

2

3

4

pacient “naiv”

pacient tratat anterior5

1. MONOTERAPIA CU INTERFERON α

6 LUNI, 3 MU, sc, de 3X/săptămână

1997 !

a) rezultate precoce, la 3 luni de tratament:

85-90% dintre cei care răspund, răspund în această perioadă

≠ hep B unde răspunsul la tratament produce creştere de ALT

nivelurile viremiei scad în tandem cu nivelul ALT

persistenţa viremiei(chiar la niveluri nedetectabile) predispune la recădere, chiar dacă scad ALT post-trat

deci: răspunsul în această perioadă este predictiv pentru un răspuns susţinut

“NAIV

I”

b) rezultate la 6 luni de tratament (sfâşitul trat)

răspuns biochimic = 50%

răspuns virusologic = 30%

răspuns histologic = 75% (uneori singur)

c) rezultate la 6 lunii după tratament

răspunsul susţinut = 10%

recăderi la 90%

d) rezultate la distanţă

foarte puţini ?% prezintă răspuns susţinut după ani de zile

(dispariţia definitivă a markerilor de replicare virală)

e) 10% sunt complet non-responsivi

cauze: anticorpi anti-INF mutaţii ale virusului rezistentela INF

reluarea tratamentului este ineficientă

VARIABILE INDIVIDUALE CARE SE CORELEAZĂ CU RĂSPUNSUL SUSŢINUT

nivel iniţial al viremiei

gradul histologic uşor al hepatitei

genotipurile 2 şi 3

durată scurtă de la infecţia acută

diversitatea a cvasispeciilor

imunocompetenţa gazdei

nivelurile de incărcare cu Fe a ficatului

pacienţii cu ciroză răspund rar şi nu

susţinut

la genotipul 1b e mai crescută la mutaţii ale genei prot. 5A

ironia face ca la cei care boala are cele mai mici şanse de progresie să

răspundă şi cel mai bine la tratmet, şi invers

STRATEGII DE CREŞTERE A RESPONSIVITĂŢII

creşterea duratei tratamentului la 12 luni sau peste

folosirea de doze mai mari de INF

utilizarea a diverse forme de INF

utilizarea de doze mari la inducerea terapiei

întreruperea lentă a trat, nu brutal

asocierea cu ribavirină (CEA MAI EFICACE)

flebotomii la cei cu încărcare de Fe

!

!

!

?

?

?

1. prelungirea tratamentului la 12 luni sau peste

- creşte procentul răspunsului susţinut la 20%

recomandările actuale monoterapia cu INF 3MU

timp de 1 an2. folosirea de doze mai mari de INF

5 MU, 10 MU, 3 MU/zi

- cresc costurile fără beneficiu de răspuns - cresc reacţiile adverse

?

3. diverse forme de interferon

interferon alfa recombinant: doza 3MU

interferon consensus = molecula sintetica cu 166 aa, care asambleaza segmente moleculare active ale INF naturali, doza 9μg

interferon limfoblastoid

interferon “pegylat”

doza 1,5μg/kgcorp/săpt

eg

ale

ca e

ficie

nţă

(Con

f.C

on

sen

s 1

997)

= interferon legat de polietilenglicol (peg)

timp de eliminare de 7x mai lung

se administrează o dată pe săptămână

concentraţie serică stabilă şi susţinută

răspunsul susţinut e comparabil cu asocierea INF+R

avanta

je

particularitati de multiplicare ale VHC

Ø     kinetica virala are un potential replicativ foarte ridicat      4·1010 -1·1013 cópii/zi      T½ = 1,5 – 4,6 h      turn over = 97 – 99,9 % Ø   intr-o singura zi populatia virala se reinnoieste

numarul mare de cvasispecii si mutanti din jurul tulpiniimatca ofera o baza larga de recrutare a tulpinilor rezistente fata de raspunsul imun si fata de terapie. Ø     tratamentul este :       agresiv in prima parte, pentru a reduce masa virala     prelungit in a doua parte, pentru a preveni recaderile

3. utilizarea de doze mari la inducerea terapiei

nu s-a dovedit că doze mari de iniţiere cresc

răspunsul susţinut

RECĂDEREA DUPĂ MONOTERAPIA CU INF

reluarea monoterapiei e ineficace în aceleaşi doze

se pot creşte dozele dar răspuns susţinut procent f mic

interferon consensus la doze de 15μg (13% din non-responderi)

creşterea duratei la 1 an (40% din non-responderi)

tratament combinat INF+RIBAVIRINĂ timp de 6 luni (50%)

TRATA

ŢI

ANTERIO

R

2. COMBINAŢIA INTERFERON+RIBAVIRINĂ

RIBAVIRINĂ 1000 mg/zi (<75 kg)

RIBAVIRINĂ 1200 MG/ZI (≥75 kg)

INF doze standard+

= nucleozid guanozinic (ineficace singur)

răspunsul post-trat de 6 luni sau 12 luni ≥ 50%

răspunsul susţinut după 6 luni de tratament = 33%

răspunsul susţinut după 12 luni de tratament = 41%

tatamentul combinat timp de un an este de două ori mai eficace decât monoterapia un an

“NAIV

I”

de preferat

VARIABILE INDIVIDUALE CARE SE CORELEAZĂ CU RĂSPUNSUL SUSŢINUT

►încărcare virală sub 2 milioane cópii/ml ► genotipurile 2 şi 3 (non-1) ► vârstă < 40 ani ► femei

se tratează doar 6 luni

răsp susţ = 95%

recăderile după 6 luni de monoterapie cu INF răspund in prop. de 50% la asociere

recăderile după terapie combinată ??? nu e clarTR

ATAŢI

ANTERIO

R

EFECTE ADVERSE ALE COMBINAŢIEI

cele ale INF cele ale Ribavirinei

+

HEMOLIZĂ(rar severă)

Ht↓ 5-10% Hb↓ 2-3 g%

monitorizat hematologic

de evitat la bci, avc hemoglobinopatii

Ht↓ 5-10% Hb↓ 2-3 g%

risc de accident ischemic

I.Ren.Cr(excr. renală)

Sarcinăteratogenă

prurit atac de gută

cogestie nazală

intreruperea trat 21% (19% în monoterapie)

scăderea dozelor 26% (9% în monoterapie)

Greu de suportat timp de un an