Download - HEPATITE CRONICE2
HEPATITE CRONICE
DEFINITIE: BOALA INFLAMATORIE HEPATICA CU PERSISTENTA MANIFESTARILOR CLINICE SI BIOCHIMICE PESTE 6 LUNI mai degraba un sindrom de hepatita cronica = etiologii variate cu expresie clinica comuna (dar cu particularitati fiecarei etiologii, individ), cu substrat morfologic variat.
NB: Boala Willson Deficitul de
α1antitripsina Hepatopatia
etanolica
s-au scos din cadrul nosologic al hepatitelor
cronice desi morfologic au si
trasaturi comune.
PATOGENEZA
MECANISME IMUNOLOGICE, PREDOMINANT DE TIP CELULAR, AMORSATE DE AGENTII ETIOLOGICI IMPLICATI RASPUNSUL ESTE VARIABIL
IN FUNCTIE DE : TERENUL GAZDEI AGENTUL ETIOLOGIC
IMAGINEHISTOLOGICA
NORMALA A LOBULULUI HEPATIC
CLASIFICAREA MORFOLOGICA DESCRIPTIVA (De Groote 1968)1. Hepatita Cronica Persistenta
infiltrat inflamator cu celule mono-
nucleare in SP, care sint largite
si prelungite.
respecterea placii limitante.
absenta fibrozei
pastrarea citoarhitecturii lobulare
hepatocite normale histologic (in HCB aspect “ground glass”).
discreta hiperplazie Kuppfer
2. Hepatita cronica activa
Invazia infiltratului inflamator in lobul, periportal
prin ruperea limitantei = « piece meal necrosis »
Arhitectura lobulara este pastrata
a). Hepatita cronica moderat activa1. piece meal necrosis2. necroza focala = « spotty necrosis »3. prezenta de fibroza moderata
conceptul
de
“necro-
inflamatie”
Piece meal necrosis
Piece meal necrosis
b). Hepatita cronica intens activa
4. necroza confluenta in punte = „bridging necrosis”(porto-portala, centro-portala,
centro-centrala)5. necroza multilobulara = necroza
intinsa cu colapsul parenchimului hepatic
6. septuri fibroase de-a lungul zonelor de necroza
7. formarea de pseudorezete8. modificari degenerative
hepatocitare9. colestaza histologic vizibila.
Fibroza spatiului port (Masson)
APRECIEREA STADIALIZARII SI GRADARIIClasificarea descriptiva este in prezent abandonata in favoarea unor CRITERII CANTITATIVE de evaluare histologica, structurate in scoruri sau sisteme
Sistemul Knodell
apreciaza activitatea histologica prin cuantificarea si adunarea a patru modificari lezionale
a). necroza periportala si in punte (0-10)
b). necroza intralobulara (0-4)
c). inflamatia portala (0-4)
d.) fibroza (0-4)
critici:
-aditioneaza un scor lezional de necroza cu scorul de fibroza care este o consecinta a necrozei
-elasticitate prea mare subiectivism
-punctaj similar unor modificari cu
semnificatie prognostica diferita
trebuie apreciate separat necroza si fibroza
GRADAREA SI STADIALIZAREA
GRADAREA (grading-ul)
- evalueaza activitatea necro-inflamatorie in functie de
extinderea sa (fara fibroza)
- este o masura a severitatii substratului lezional
- poate fluctua in timp (progresiv sau regresiv)
Desmet Hepatita cr. minimala cu indice de activitate (1-3)
(1994) usoara (4-8)
moderata (9-12)
severa (13-18)
GRADAREA SI STADIALIZAREA
•STADIALIZAREA (stading-ul)
~~ indica progresiunea bolii si dezvoltarea cirozei
~~ este ireversibila (!?)
-absenta fibrozei = scor 0
-fibroza usoara = scor 1 (expansiune portala)
-fibroza moderata = scor 2 (septuri porto-portale)
-fibroza severa = scor 3 (septuri port-centrale si centro-centrale)
-ciroza = scor 4 (modificarea citoarhitecturii)
TABLOUL CLINIC
comun cu anumite particularitati in functie de etiologie
Subiectiv asimptomatica mult timp
sindrom asteno- adinamic
sindrom dispeptic de staza sau gazos
hepatalgii postprandial sau la efort
Obiectivhepatomegalie -consistenta de organ sau usor
crescuta - suprafata neteda -sensibila la palpare o splenomegalieo ictero sindrom hemoragiparo porfiria cutaneea tarda (VHC)
PARACLINIC 1.Explorarea functionala hepatica
o sindromul de citoliza
-cresterea transaminazelor de peste 2X este orientativa si are caracter ondulant
o functia de sinteza este normala
(albuminemie, colinesteraza, colesterol, I.P.)
o sindromul de colestaza este discret, mixt
(bilirubina, fosfataza alcalina, δGT)
o activitatea mezenchimala (imunologica)
(δ-globuluinele usor crescute, spre deosebire de ciroza si hepatitele autoimune)
PARACLINIC
2. Examinari pentru precizarea etiologiei(markeri virali, autoimuni, medicamente)
3. Explorarea radioizotopica hepatosplenica(utila pentru dg. diferential cu ciroza)
4.Ecografia abdominala 5.Examenul morfologic
punctia biopsie hepatica (are anumite limite) biopsia laparoscopic
N.B. Nu se fac extrapolari ale modificarilor functional biochimice asupra leziunilor morfologice !
DIAGNOSTICUL POZITIV
diagnosticul complet presupune urmatoarele etape:
1. Identificarea hepatopatiei
2. Delimitarea de ciroza hepatica (absenta semnelor de hipertensiune portala)
3. Precizarea etiologiei
4. Precizarea substratului histologic►grading►stading
5. Aprecierea activitatii mezenchimale ►activ functional ►stabilizat functional
6. Identificarea formelor clinice particulare ►colestatica ►cu hipersplenism ►cu hiper δ-globulinemie ►cu porfirie ►cu manifestari endocrine
HEPATITA CRONICA VIRALA DE TIP B
DEFINITIE: boala inflamatorie hepatica determinata de virusul hepatitic B, cu durata > de 6 luni, cu potential de progresie spre ciroza hepatica si spre cancer hepatic.
Trebuie diferentiata de hepatita acuta de tip B prelungita cu valori
crescute ale transaminazelor > de 6 saptamini, dar < de 6 luni.
EPIDEMIOLOGIE prevalenta <1% in tarile dezvoltate 5-15% in tarile subdezvoltate 5% global 300.000.000 locuitori
EVOLUTIA NATURALA AINFECTIEI CU VHB
INF.ACUTA
HEP.AC.25%
INF.CR.10%
INFECTIESUBCLINICA
65%
HEP.AC.FULMINANTA 1%
VINDECARE 99%
PURTATOR INACTIV
HEP.CR.
VIR. B.
CH10%-30%
CARC.HEP.10%
VINDECARE 100%
STRUCTURA VIRUSULUI HEPATITIC B
pre S1
pre S2
S
AgHBs
Ag HBe
ADN-polimeraza
ADN viralAg HBc
Particula
DANE
42 nm
structura virusului hepatitic B
hepadnaviride virion = particula DANE = 42 nm, sferica anvelopa: Ag HBs miez: Ag HBe, Ag HBc, ADN viral , ADN-polimeraza ADN = 3200 nucleotide, dublu helix circular si incomplet 1. gena S codifica Ag HBs are 3 situsuri (S, preS1, preS2) preS1: codeaza peptidul ce asigura legarea virusului de receptorul hepatocitar. preS2: codeaza un peptid ce stimuleaza LT-citotoxic si LB
2.gena C codifica Ag HBe si Ag HBc peptidele „e” si „c” sint de 100X mai antigenice decit preS1 si preS2. zona preC supusa frecvent mutatiilor care duc la blocarea sintezei peptidului „e” toleranta imuna diagnostic dificil (AgHBc +, AgHBe -) 3.gena P codifica ADN-polimeraza anticorpii anti-adnpolimeraza apar cel mai precoce exprima infectiozitate 4. gena X codifica peptidul activator al transcriptiei ADN-viral (Ag HBx)
PATOGENEZA
Se admite ca VHB nu este citopatic, insa modificarile morfologice hepatice se datoreaza lezarii imune a hepatocitelor infectate care exprima pe suprafata antigene virale
raspunsurile gazdei la infectia virala
1.nespecifice - sistemul interferonilor - sistemul complementului - celulele NK 2.mecanisme imune umorale - Ac-neutralizanti - opsonizare 3.mecanisme imune celulare►limfocitele CD4 + HLA II dependente = rol reglator
►limfocitele CD8+ HLA I dependente = rol imun efector in
patogeneza leziunilor
etape patogenetice
1.atasarea virusului de membrana hepatocitara (facilitata de preS1 si preS2)
2.patrunderea virusului in hepatocit 3.multiplicarea virusului
4.procesarea antigenelor 5.expresia peptidelor antigenice la sup. hepatocitului (complex trimolecular: Ag + HLA cl I + β2-microglobulina)
6.recunoasterea de catre LT CD8+ citotoxice
7.liza imuna a hepatocitelor infectate
--se elibereaza numeroase citokine (Interleukine, INF-γ) --se induce in celulele neinfectate o “stare antivirala” ce previne infectia lor --apar anticorpi neutralizanti
mecanismele persistentei virusului
factori virali producerea in exces de Ag HBs integrarea VHB in genomul hepatocitului ► ν in infectiile > 2 ani ► nu se exprima Ag HBe si Ag HBc dar contin productia de Ag HBs mutante virale : generate natural si selectate pozitv prin scapare
imuna ►mutante preC mutanta Ag HBe – ►mutante preS/S
factori ai gazdei
productie deficitara de INF
efect incomplet al INF asupra hepatocitului
anomalii ale functiilor limfocitare
deficit de interleukina 1
TABLOU CLINIC
(vezi tabloul obisnuit subiectiv si obiectiv al hepatitelor cronice)
Episodul acut asimptomatic 65%
hepatita acuta virala Anamneza : contextul epidemiologic
interventii chirurgicale
manopere stomatologice
transfuzii
imunosupresati
transplantati
homosexuali
toxicomani
profesii in care se manipuleaza singe
Manifestari clinice produse prin CIC
mialgii
artralgii
rush cutanat tranzitoriu
glomerulonefrita
vasculite
Purtatorii inactivi depistati ocazional (donare, analize curente)
PARACLINIC modificari comune tuturor hepatitelor cronice
MARKERII VIRALI IN HEPATITA TIP B MARKERI HEPATITA
ACUTA CRONICA
Ag HBs prezent,dispare prezent,persistent
Ac anti-HBs apar in convalesc. absenti
Ag anti-HBc prezent,dispare ±
IgM anti-HBc prezenti titru mare absenti
Ac anti-HBc(IgG) prezenti prezenti
Ag HBe prezent prezent
Ac anti-HBe seroconversie ± seroconversie
ADN-VHB prezent dispare prezent, persista
ADN-polimeraza prezenta dispare ±
la toti cei cu Ag HBs pozitiv se fac determinari pentru virusurile D si C.
tehnica Shikata cu orceina evidentiaza Ag HBs fixat la suprafat hepatocitelor infectate dindu-le un aspect de sticla mata (“ground glass “)
ADN-VHB: prin tehnica de amplificare genomica PCR
N.B.
DIAGNOSTICUL POZITIV
1.Recunoasterea bolii hepatice cronice
criterii : clinice, biologice, morfologice
♣
2. Diagnosticul virusologic complet
determinarea markerilor de diagnostic: Ag HBs
determinarea markerilor de infectiozitate
(Ag HBe, Ag HBc, ADN-polimeraza, ADN-VHC, Ag HBx)
precizarea tipului viral infectant
salbatic
mutant: ν preC (Ag HBe - , Ac anti HBe+)
discriminarea dintre purtatorul cronic asimptomatic si infectia persistenta
prezenta Ag preS1 si a ADN-VHB
exclud starea de purtator sanatos
DIAGNOSTICUL DIFERENTIAL
cu ciroza hepatica (HTP), clinic, endoscopic, ultrasonografic
al hepatomegaliei, hiperbliribinemiei, etc
EVOLUTIA NATURALA
se disting doua faze:
1. Faza replicativa (permisiva)
precoce(<2 ani)
replicarea activa a virusului cu producerea de proteine virale :
Ag HBs +
Ag HBe +
Ac anti HBe –
ADN-VHB + in ser si extracromozomial
activitate necroinflamatorie crescuta
infectiozitate inalta
transaminaze crescute
2. Faza nereplicativa ( non-permisiva)
dupa 2ani (10-20 ani)
integrarea genomului viral in genomul gazdei
replicare virala minima
Ag HBs +
Ag HBe –
Ac anti HBe +
ADN-VHB – in ser, (± intracromozomial prin PCR)
activitatea necroinflamatorie scazuta
infectiozitate scazuta
transaminaze normale sau usor crescute
♠ Dupa o evolutie de ani sau decade de infectie persistenta se
poate produce o « remisiune spontana » care corespunde
trecerii la faza non-replicativa
o frecvent trecerea se acompaniaza de o exacerbare tranzitorie clinica(hepatita acuta fulminanta,insuf. hepatica) biochimica si histologica.
♠ Serologic tranzitia este urmata disparitia ADN-polim.
disparitia ADN-VHB in ser
seroconversie in sistemul HBe
o dar Ag HBs continua sa fie prezent, semn ca virusul este integrat in genom.
♠ 10-15% din cazuri, dupa integrare in genom si pierderea markerilor de replicare virala, se produce o reactivare a infectiei cu
reaparitia Ag HBe
ADN-VHB in ser
IgM anti-HBc
♠ Aceasta modalitate de evolutie marcata de reactivari succesive si remisiuni spontane reprezinta forma severa de evolutie ce duce la ciroza hepatica.
♠ Disparitia Ag HBs si aparita Ac anti-HBs, pune punct final
starii de purtator.
o nu se poate obtine decit la un numar mic de cazuri, mai ales la cei infectati la virsta adulta si rareori la cei infectati in copilarie.
AAceasta modalitate de evolutie marcata de reactivari succesive si remisiuni spontane reprezinta forma severa de evolutie ce duce la ciroza hepatica.
♠ Disparitia Ag HBs si aparita Ac anti-HBs, pune punct finalstarii de purtator.o nu se poate obtine decit la un numar mic de cazuri, mai ales la cei infectati la virsta adulta si rareori la cei infectati in copilarie. ♠ In functie de momentul cind se produce seroconversia in ssistemul HBs ficatul poate fi normal histologic, sau cu fibroza inactiva, sau cu ciroza inactiva (stading)
termenii descriptivi de HCP, HCA moderata sau intensa, nu sint boli distincte ci formeaza un spectru lezional continuu
ce poate fi evidentiat la acelasi pacient in dinamica
PBH PBH PBHCIROZA
NORMAL
2 ani 15-25 ani
♠ Suprainfectia cu VHD sau VHC agraveaza evolutia
♠ Tratamentul imunosupresiv in faza non-permisiva poate
trece pacientul in faza de activitate (corticoterapia)
♠ Carcinomul hepatocelular risc de 200% > la cei cu Ag HBs
HEPATITA CRONICA DE TIP D(delta)Virusul hepatitc D
o virus defectiv, neclasificat, cu rezervor strict uman
►replicare dependenta de VHB
►in conditii naturale VHD nu se propaga
►foloseste Ag HBs pentru fixare pe receptorii hepatocitului si pentru a putea fi excretat din hepatocit
o structura ARN dublu sau simplu catenar
nucleocapsida Ag VHD (Δ,δ)
anvelopa : Ag HBs
o importanta ifectiei
5% din purtatorii de Ag HBs (15.000.000)
Romania 15%
dificultati de diagnostic
particularitati de evolutie
COINFECTIA = infectia concomitenta cu VHB si VHD
evolutie limitata (se elimina odata cu VHB)
cronicizare extrem de rara
clinic : tablou de hepatita acuta cu evolutie bifazica(doua pusee de citoliza)
SUPRAINFECTIA = suprapunerea unei HVD pe fondul
unei infectii preexistente (stiute sau nu) de HCB
evolutia spre ciroza in 70-80% din cazuri
clinic ► la purtatorul asimpt. tabloul unei hep. acute
► la bolnavul cu hepatita cr. B tabloul
exacerbarii bolii de fond
diagnosticul diferential intre coinfectie si suprainfectie doarIgM anti-HBc = (coinfectie)
o markerii virali in VHD : Ag HBs, Ag HD, ARN-VHD Ac anti-HD totali, IgM anti-HD, IgM anti-HBc
█ in momentul coinfectiei sau suprainfectiei prin mecanisme directe sau indirecte(INF) , VHD, reprima multiplicarea VHB pentru citeva saptamini, cu disparitia Ag HBs din circulatie si dificultate de diagnostic.
MARKERIHEP.ACUTA D
HEP.CR.DCOINFECTIE SUPRAINFECTIE
Ag HBs + + +
Ag HD tranzitor prelungit +
Ac anti-HD totali titru mic titru crescind +
IgM anti-HD Titru mic titru crescind +
ARN-VHD tranzitor prelungit +
IgM anti-HBc + - +
HEPATITA CRONICA VIRALA DE TIP C
DEFINITIE :........>6 LUNI IMPORTANTA capacitate ridicata de evolutie spre ciroza rata scazuta de remisiuni spontane variabilitate genomica a VHC CLAEA DE TRANSMITERE
~ transfuzii ~ hemofilici ~ percutan netransfuzional: injectii, stomatologie, tatuaje, « body piercing » ~ sexual : homo/hetero ~ transplant ~ perinatal ~ coabitare intrafamiliala
DIMENSIUNEA INFECTIEI
◄ 80% din hepatitele posttransfuzionale
◄ 30-40% din cele sporadice
EVOLUTIE NATURALA
•Infectie acuta 90% este subclinica (10% hep.acuta)
•Infectie cronica 70-90% dupa episodul acut
•Hepatita cronica de tip C 50-70%
•Ciroza hepatica 20% → CHC
TABLOUL CLINIC
are particular numeroase manifestari extrahep. ce uneori pot fi singurul semn
●vasculite: crioglobulinemie, PAN
●endocrine : tiroidita Hashimoto, DZ
●hematologice : anemie, purpura, limfom
●porfiria cutaneea tarda (demascarea deficitului de metabolic)
EXAMINARI VIRUSOLOGICE
1.Teste de screening
►ELISA - reactii fals pozitive
I,II,III - fereastra de diagnostic lunga
- nu discrimineaza intre infectie in curs si una rezolvata
- nu discrimineaza intre pacientii infectanti si neinfectanti
2.Teste confirmative
►RIBA gen.III
►ARN-VHC prin polymerase chain reaction
HEPATITE AUTOIMUNE
■grup de bolnavi cu modificari histologice de hepatita cronica
■dar fara markeri virali
■cu hiperγ-globuluinemie
autoanticorpi circulanti : antifibra musculara, LKM- microzomali, antinucleari
■femeile reprezinta 70%
■raspund favorabil la glucocorticoizi
HEPATITE CRONICE MEDICAMENTOASE
▓ α metil-dopa, izoniazida, oxifenisatin, nitrofurantoin
HEPATITE CRONICE NECLASIFICABILE
☻ pacienti care au markeri virali dar si autoanticorpi
OBIECTIVELE TRATAMENTULUI1. Eliminarea VHB2. Stoparea replicarii3. Ameliorarea leziunilor hepatice4. Prevenirea cirozei5. Prevenirea carcinomului hepatocelular (CHC) Evaluarea raspunsului la tratament
se face la - 3 luni de la inceperea tratamentului - la sfirsitul tratamentului - la 6 si la 12 luni dupa terminarea tratamentului
TRATAMENTUL HEPATITEI CRONICE B
Evoluţie posibilă spre ciroză indiferent de aspectul histologic:
Severă
Moderată
Uşoară pro
bab
ilita
tea
Nivelul replicării virale impune conduita de tratament
Medicamente. α-Interferon (INF-α) primul aprobat
dideoxinucleotid lamivudina
INDICAŢIA UZUALĂ DE TRATAMENT
hepatita cronică B în fază replicativă cu AgHBe prezent HBV-DNA prezent transaminaze crescute modificări tipice de hepatită cronică pe biopsie pacient imunocompetent
DURATĂ: 16 săptămâni (4 luni)
DOZE: 5 MU zilnic s.c. 10 MU de 3X/săptămână s.c.
REZULTATE: 35% se trece din fază replicativă nonreplicativă 20% apare seroconversie în sistem “e” 8% apar anticorpi anti-HBs
SUCCESUL: indicat de creşterea transaminazelor (de tip acut) (creşte clearance-ul hepatocitelor infectate prin actvarea LT citolitice)
INTERFERON1.
PROBABILITATEA DE RĂSPUNS LA TRATAMENT
crescută pentru : niveluri de viremie înalte transaminaze mult crescute
scăzută pentru : copii infectaţi la naştere imunodeprimaţi asiatici cu creşteri minimale de ALT mutante pre-core boală gravă de ficat (decompensată?)
EVOLUŢIA LA DISTANŢĂ
► 80% dintre cei cu seroconversie în sistem “e” pierd AgHBs după 9 ani ► scade frecvenţa cancerului hepatic ► creşte supravieţuire fără complicaţii
Sindrom pseudo-gripal
Labilitate emoţională (frecvent iritabilitate, rar depresie)
Supresie medulară
Parestezii ale extremităţilor
Diaree
Rush
Alopecie
Reacţii autoimune (tiroidită autoimună ireversibilă)
COMPLICAŢIILE TRATAMENTULUI CU INFre
ver
sib
ile
creşte replicare virusului
?CORTICOTERAPIA ÎN HEPATITA CRONICĂ B
De lungă durată NU
De scurtă durată NU
s-a crezut că puls terapia creşte replicarea virală şi deprimă cytolitic T cells iar
întreruperea bruscă a tratamentului face să revină funcţia LT “în forţă”
Deşi pare logic ca mecanism fiziopatogenic studiile nu
au dovedit eficacitate mai mare ca a INF
abandonată
ANALOGI NUCLEOZIDICI = LAMIVUDINĂ, FAMCICLOVIR, GANCICLOVIR
2.reverstranscriptaza
HBV-DNAHBV-DNA-
De 10.000 X
DOZA = 100 mg/zi oral DURATA = 12 luni
REZULTATEla un an
Supresia aproape completă a ADN-VHB
Dispariţia AgHBe în 33%
Seroconversie în sistem “e” în 16-20%
Normalizarea ALT în 40%
Îmbunătăţire histologică în 50%
Întîrzierea fibrozei în 20%
70-80% au păstrat seroconversia şi după un an post-tratament
Ţintă de atins pentru a opri terapia
A. Dacă nu se atige ţinta după un an
Continuă terapia
27% seroconversie după 2 ani
44% seroconversie după 3 aniContinuă terapia
Limitează lezarea hepatică
SITUAŢII SPECIALE
B. Dacă ALT sunt normale
► Limitează lezarea hepatică
► Dar ţinta rareori atinsă
C. Mutanţii pre-core HBV (AgHBe - ,ADN-HBV +)
Suprimă replicarea virusului
Normalizează ALT 60%
Îmbunătăţeşte indicele histologic
Dar recădere la oprirea tratamentului
Dacă nu
trat “ả la long”
D. ASOCIEREA CU INFECŢIA HIV
Testarea statusului HIV anterior tratamentului este necesară deoarece :
► riscul apariţiei mutanţilor YMDD monoterapia este C.I. ► dozele de lamivudină cresc la 300 mg/zi (+ încă doua antiretrovirale)E. PURTĂTORII ASIMPTOMATICI NON-REPLICATIVI
F. HEPATITA CRONICĂ B DECOMPENSATĂ
► NU se tratează, se urmăresc.
► poate răspunde la Lamivudină (oricum INF este C.I.)
G. SARCINA
► nu s-a stabilit o conduită
H. APARIŢIA MUTANŢILOR YMDD
► se continuă tratamentul
EFECTE ADVERSE ALE LAMIVUDINEI
A. Creştere tranzitorie, moderată a transaminazelor
1. seroconversia AgHBeAc anti-HBe (¼ dintre pacienţi)
► restaurarea acivităţii LT citotoxice ca urmare a inhibării replicării virale (≈ trat cu INF)
2. întreruperea tratamentului după un an (20-30% dintre pacienţi)
► necroză hepatocitară ca urmare a reluării replicării virale
B. APARIŢIA MUTANŢILOR YMDD
monitorizare post trat.
..... .....tyr met asp
leu
asp
ileu
HBV DNA-polimeraza♦
♦ frecvenţa selecţiei mutanţilor YMDD15-30% primul an38% al doilea an 50% al treilea an
♦ sunt mai puţin replicativi şi mai puţin patogenici
la apariţia lor cresc moderat transaminazele şi viremia
doar la imunodeprimaţi poate produce decompensare hepatică
nu necesită întreruperea terapiei
foarte rezistenţi la lamivudină dar sensibili la adefovir dipivoxil
♦
♦
♦
♦
L. are şi alte efecte
de viitor
3. ASOCIEREA INTERFERON + LAMIVUDINĂ
studiile nu au arătat beneficii ► nici la pacienţii “naivi” ► nici la cei la care tartamentul iniţial cu INF a eşuat
4. VINDECAREA = serconversie în sistem “s”
►apare rareori ►frecvenţa vindecării este egală cu cele două medicaţii
CRITERII DE ALEGERE INF LAMIVmarkeri de replicare virală da daALT crescut da dabiopsie pozitivă pt hep. cr. da daimunocompetent da daimunodeprimat NU dainfecţie dobândită la adult da dainfecţie dobândită în copilărie NU daboală hepatică compensată da daboală hepatică decompensată NU davirus B “sălbatic” da davirus mutant “pre-core” NU daeşec al trat. anterior cu INF NU da
INF LAMIVcalea de adm. inj oral
durata trat. 4 luni ≥ 1 an
tolerabilitate proastă bună
dispariţia AgHBe 33% 33%
seroconversie “e” 18-20% 16-20%
normalizarea ALT limitată(“e” respond)
≥ 40%
dispariţia Ag HBs în trat. 3-8% 2-4%
menţinerea dispariţiei AgHBs
80%(9 ani) ?
îmbunătăţire histologică limitată(“e” respond)
≥ 50%
întârzierea fibrozei ? 20%
rezistenţa virală NU 15-30%
istoria naturală ↓ , CHC ?
TRANSPLANTUL HEPATIC
5.• singura intervenţie salvatoare de viaţă în stadii finale
• reinfecţia este regula
profilaxie cu imunoglobulină anti-VHB sau Lamivudină
purtători de viremii înalte dar
cu leziuni minime histologice
TRATAMENTUL TRATAMENTUL HEPATITEI CRONICE CHEPATITEI CRONICE C
Două strategii:Două strategii:1. monoterapia cu INF1. monoterapia cu INF2. combinaţia INF + Ribavirin2. combinaţia INF + Ribavirin
National Institutes of Health Consensus Developement Conference in
March 1997
CONCEPTE
1
aprecierea eficacităţii tratamentului se face la:
► 3 luni de la începutul trat ► 6 luni de la începutul tratamentului (la sfârşit) ► 6 luni de la sfârşitul tratamentului ► 1 an de la sfârşitul tratamentului
răspunsul post tratament = rezultatul imediat la sfârşitul tratamentului
răspunsul susţinut = rezultatul favorabil persistă la 6 luni după terminarea tratamentului
răspuns biologic = revenirea transaminazelor la normal
răspuns virusologic = HCV-RNA nedecelabil la PCR
răspuns histologic = îmbunătăţirea gradingului
2
3
4
pacient “naiv”
pacient tratat anterior5
1. MONOTERAPIA CU INTERFERON α
6 LUNI, 3 MU, sc, de 3X/săptămână
1997 !
a) rezultate precoce, la 3 luni de tratament:
85-90% dintre cei care răspund, răspund în această perioadă
≠ hep B unde răspunsul la tratament produce creştere de ALT
nivelurile viremiei scad în tandem cu nivelul ALT
persistenţa viremiei(chiar la niveluri nedetectabile) predispune la recădere, chiar dacă scad ALT post-trat
deci: răspunsul în această perioadă este predictiv pentru un răspuns susţinut
“NAIV
I”
b) rezultate la 6 luni de tratament (sfâşitul trat)
răspuns biochimic = 50%
răspuns virusologic = 30%
răspuns histologic = 75% (uneori singur)
c) rezultate la 6 lunii după tratament
răspunsul susţinut = 10%
recăderi la 90%
d) rezultate la distanţă
foarte puţini ?% prezintă răspuns susţinut după ani de zile
(dispariţia definitivă a markerilor de replicare virală)
e) 10% sunt complet non-responsivi
cauze: anticorpi anti-INF mutaţii ale virusului rezistentela INF
reluarea tratamentului este ineficientă
VARIABILE INDIVIDUALE CARE SE CORELEAZĂ CU RĂSPUNSUL SUSŢINUT
nivel iniţial al viremiei
gradul histologic uşor al hepatitei
genotipurile 2 şi 3
durată scurtă de la infecţia acută
diversitatea a cvasispeciilor
imunocompetenţa gazdei
nivelurile de incărcare cu Fe a ficatului
pacienţii cu ciroză răspund rar şi nu
susţinut
la genotipul 1b e mai crescută la mutaţii ale genei prot. 5A
ironia face ca la cei care boala are cele mai mici şanse de progresie să
răspundă şi cel mai bine la tratmet, şi invers
STRATEGII DE CREŞTERE A RESPONSIVITĂŢII
creşterea duratei tratamentului la 12 luni sau peste
folosirea de doze mai mari de INF
utilizarea a diverse forme de INF
utilizarea de doze mari la inducerea terapiei
întreruperea lentă a trat, nu brutal
asocierea cu ribavirină (CEA MAI EFICACE)
flebotomii la cei cu încărcare de Fe
!
!
!
?
?
?
1. prelungirea tratamentului la 12 luni sau peste
- creşte procentul răspunsului susţinut la 20%
recomandările actuale monoterapia cu INF 3MU
timp de 1 an2. folosirea de doze mai mari de INF
5 MU, 10 MU, 3 MU/zi
- cresc costurile fără beneficiu de răspuns - cresc reacţiile adverse
?
3. diverse forme de interferon
interferon alfa recombinant: doza 3MU
interferon consensus = molecula sintetica cu 166 aa, care asambleaza segmente moleculare active ale INF naturali, doza 9μg
interferon limfoblastoid
interferon “pegylat”
doza 1,5μg/kgcorp/săpt
eg
ale
ca e
ficie
nţă
(Con
f.C
on
sen
s 1
997)
= interferon legat de polietilenglicol (peg)
timp de eliminare de 7x mai lung
se administrează o dată pe săptămână
concentraţie serică stabilă şi susţinută
răspunsul susţinut e comparabil cu asocierea INF+R
avanta
je
particularitati de multiplicare ale VHC
Ø kinetica virala are un potential replicativ foarte ridicat 4·1010 -1·1013 cópii/zi T½ = 1,5 – 4,6 h turn over = 97 – 99,9 % Ø intr-o singura zi populatia virala se reinnoieste
numarul mare de cvasispecii si mutanti din jurul tulpiniimatca ofera o baza larga de recrutare a tulpinilor rezistente fata de raspunsul imun si fata de terapie. Ø tratamentul este : agresiv in prima parte, pentru a reduce masa virala prelungit in a doua parte, pentru a preveni recaderile
3. utilizarea de doze mari la inducerea terapiei
nu s-a dovedit că doze mari de iniţiere cresc
răspunsul susţinut
RECĂDEREA DUPĂ MONOTERAPIA CU INF
reluarea monoterapiei e ineficace în aceleaşi doze
se pot creşte dozele dar răspuns susţinut procent f mic
interferon consensus la doze de 15μg (13% din non-responderi)
creşterea duratei la 1 an (40% din non-responderi)
tratament combinat INF+RIBAVIRINĂ timp de 6 luni (50%)
TRATA
ŢI
ANTERIO
R
2. COMBINAŢIA INTERFERON+RIBAVIRINĂ
RIBAVIRINĂ 1000 mg/zi (<75 kg)
RIBAVIRINĂ 1200 MG/ZI (≥75 kg)
INF doze standard+
= nucleozid guanozinic (ineficace singur)
răspunsul post-trat de 6 luni sau 12 luni ≥ 50%
răspunsul susţinut după 6 luni de tratament = 33%
răspunsul susţinut după 12 luni de tratament = 41%
tatamentul combinat timp de un an este de două ori mai eficace decât monoterapia un an
“NAIV
I”
de preferat
VARIABILE INDIVIDUALE CARE SE CORELEAZĂ CU RĂSPUNSUL SUSŢINUT
►încărcare virală sub 2 milioane cópii/ml ► genotipurile 2 şi 3 (non-1) ► vârstă < 40 ani ► femei
se tratează doar 6 luni
răsp susţ = 95%
recăderile după 6 luni de monoterapie cu INF răspund in prop. de 50% la asociere
recăderile după terapie combinată ??? nu e clarTR
ATAŢI
ANTERIO
R
EFECTE ADVERSE ALE COMBINAŢIEI
cele ale INF cele ale Ribavirinei
+
HEMOLIZĂ(rar severă)
Ht↓ 5-10% Hb↓ 2-3 g%
monitorizat hematologic
de evitat la bci, avc hemoglobinopatii
Ht↓ 5-10% Hb↓ 2-3 g%
risc de accident ischemic
I.Ren.Cr(excr. renală)
Sarcinăteratogenă
prurit atac de gută
cogestie nazală
intreruperea trat 21% (19% în monoterapie)
scăderea dozelor 26% (9% în monoterapie)
Greu de suportat timp de un an