hepatite c

HEPATITE CDr Mario Benedito Costa Magalhães

Professor de Gastroenterologia e Hepatologia

Universidade de Alfenas – Alfenas – MGUniversidade Vale do Sapucaí – Pouso Alegre – MG

BRASIL

domingo, 29 de abril de 12

INTRODUÇÃOn Décadas 70, 80 e 90n Hepatites pós-transfusionaisn Agente causador – vírus – qual?

No-A, No B/HCV

Años

% H

epat

itis

Todos VoluntáriosAgHBs 1ra + 2da Gen

AgHBs3era Gen

ALTAnti-HIV

Anti-HBc

Anti-HCV 2da Gen

Anti-HCV3ra Gen

ZERO


HISTÓRICOn 13 anos de intensa investigaçãon Não se encontrava um método de análisen Não existiam modelos experimentais

?HEPATITES NÃO-A, NÃO-B


INTRODUÇÃOChoo, Q.-‐L et al. Isola'on of a cDNA clone Derived from a blood-‐borne non-‐A non-‐B viral

Hepa''s genome. Science 244, 359-‐362 (1989)

M. Houghton

G. KuoD. Bradley

Lab Chiron, Emmeryville, CA

Q. L. Choo


INTRODUÇÃO

O que fizeram estes cientistas ?

Choo, Q.-‐L et al. Isola'on of a cDNA clone Derived from a blood-‐borne non-‐A non-‐B viralHepa''s genome. Science 244, 359-‐362 (1989)

M. Houghton

G. KuoD. Bradley


Q. L. Choo


INTRODUÇÃO

O que fizeram estes cientistas ?n Isolamento dos clones parcialmente

complementares através das hibridizações com clones anteriores

Choo, Q.-‐L et al. Isola'on of a cDNA clone Derived from a blood-‐borne non-‐A non-‐B viralHepa''s genome. Science 244, 359-‐362 (1989)

M. Houghton

G. KuoD. Bradley


Q. L. Choo


AASLD, San Francisco, 2008


BIOLOGIA

O Vírus C

•Familia Flaviridae•Gênero Hepacivirus

•9600 nt•Cadeia simples do RNA•Sen'do posi'vo (ssRNA +)

Brass, Moradpour & Blum. Int. J. Med. Sci, 2006; 3:29-34


BIOLOGIA

Choo, Q.-‐L et al. Gene:c organiza:on and diversity of the hepa::s C virus. Proc. Natl.Acad. Sci. USA 88, 2451-‐2455, (1991)

1. Entrada do Vírus2. Translação

Via ribossomos del huéspedero

3. ProcessamentoVia proteases do hospedeiro e virais ou

Presentes na membrana do RE

4. ReplicaçãoDo RNA Viral com fita

(+) e (-)

Citosol

Lumen do RE


IMUNOPATOGÊNESE

n Genomicamente instável

n Produção continuada de novos RNAs e proteínas

n Maior exposição ao sistema imune

CaracterísGcas próprias do HCV

Lloyd et al. Immunol and Cell Biol., 2007;85:24-32


IMUNOPATOGÊNESE

n Estrutura de membrana muito rígida

n Erro frequente da RdRp

Estratégias de sobrevida

GRANDE DIVERSIDADE GENÉTICA

Tudo isto resulta em uma


Grande Diversidade Genética

Genotipo 3

S/SE Ásia

Genotipo 4África Central

Genotipo 6SE Ásia

Genotipo 1África Central

Genotipo 5África do Sul Simmonds P.

J. Gen Virol 2004; 85:3173-3178


IMUNOPATOGÊNESE

Proteínas virais (core, NS3/4A, NS5A)


Interferem ativamente na Resposta Imune Inata

Citosol

Lumen RE

Lloyd et al. Immunol and Cell Biol., 2007;85:24-32


IMUNOPATOGÊNESE

Em síntese

1.Grande diversidade genética- “quasiespecies”

2.Interfere na resposta imune inata



Estimativa~2 a 3 % população

Pessoas anti-HCV Positivas

EPIDEMIOLOGIA

Global – 170.000.000 Brasil – 3.600.000


QUEM DEVE SER RASTREIADO?

• Usuarios de Drogas Injetáveis, mesmo uma vez

• Situações com elevada prevalência - Portadores do HIV - Hemofílicos (fator antes de 1987) - Hemodiálise - Aminotransferesemia elevada

EPIDEMIOLOGIA


Hemotransfundidos e Transplantados, se:

- forem notificados que receberam transfusão de doador HCV +

- recebeu transfusão de sangue ou derivados antes de 1992

- receptores de órgãos transplantados antes de 1992

QUEM DEVE SER RASTREIADO ?

EPIDEMIOLOGIA


•Filhos de mães HCV +

•Pessoal de saúde após acidentes •Múltiplos parceiros(a)s sexuais

•Parceiro monogâmico – um HCV +

QUEM DEVE SER RASTREIADO ?

EPIDEMIOLOGIA


EPIDEMIOLOGIA

18520 doadores

1,0%

HUAV – Alfenas

IASL – Paris, 2006

Poster

Magalhães et al

Doações de sangue


EPIDEMIOLOGIA

5000 testes rápidos

7 pessoas positivas0,14%

HCSL – Pouso Alegre

2007

Magalhães et al

Pessoal de Saúde


“Orientações práticas para o tratamento da

hepatites viral crônica C”


DIAGNÓSTICO

Anticorpo anti-HCV (3ra. Geração)


DIAGNÓSTICO


Positivo


DIAGNÓSTICO


Realizar confirmação por provasmais sensiveis e específicas

Positivo


Confirmação por provas de Biologia Molecular

DIAGNÓSTICO


1.HCV-RNA qualitativo

- Positivo - confirma presença do vírus C - Negativo - infecção foi resolvida


DIAGNÓSTICO




2. GENOTIPAGEM – define estrategia de tratamento


DIAGNÓSTICO




2. GENOTIPAGEM – define estrategia de tratamento

3. HCV-RNA quantitativo - “carga viral” Permite estimação prognóstica


DIAGNÓSTICO


Condicições Especiais

DIAGNÓSTICO



O Anti HCV NEGATIVO não exclui a hepatite C ativa

DIAGNÓSTICO



1-Ocurre no período inicial da infecção aguda,

ou, nos,

2- Imunodeprimidos ( HIV, hemodialisados, etc...)


DIAGNÓSTICO



1-Ocurre no período inicial da infecção aguda,

ou, nos,

2- Imunodeprimidos ( HIV, hemodialisados, etc...)

HCV-RNA qualitativo – é positivo 1 a 2 semanas após a infecção O anti-HCV é positivo sómente depois da 6ª. a 8ª. semana


DIAGNÓSTICO


PREVENÇÃO DA TRANSMISSÃO

•Não usar em comum – escovas de dentes, alicates, cortadores de unhas e barbeadores

•Proteger de imediato qualquer área onde ocorrer o sangramento

•Cessar consumo de drogas ou tóxicos. •Esclarecer acerca do baixo risco de transmissão sexual

•Não doar sangue, órgãos ou sêmen.

DIAGNÓSTICO DEFINIDO


BIÓPSIA HEPÁTICA

ESTÁGIO HISTOPATOLÓGICO

Quando realizá-la?

Al Knawy & Shiffman. Liver International, 2007;1166-1173


BIÓPSIA HEPÁTICA

• Pacientes candidatos ao tratamento,

- independente do nivel de ALT, - em especial do genotipo 1

• Para obter informações acêrca do prognóstico


Quando realizá-la?

Al Knawy & Shiffman. Liver International, 2007;1166-1173


BIÓPSIA HEPÁTICA

Guiadas por métodos de imagem

Com Agulhas



BIÓPSIA HEPÁTICA

• ter 15 a 20 mm,ou,• 10 tratos portais

O fragmento adequado, deve:



http://web.uct.ac.za/depts/liver/images/biopsy%20procedure.jpg

http://web.uct.ac.za/depts/liver/images/biopsy%20procedure.jpg

BIÓPSIA HEPÁTICA

AtençãoAs pinças de biopsias de uso em laparoscopia nem

sempre conseguem material adequado poisa coleta é muito superficial – SUB-CAPSULAR



http://images.google.com.br/imgres?imgurl=http://webbuildpro.co.uk/users/10541/pictures/p13jpg.jpg&imgrefurl=http://www.mediflexeurope.com/s_52.asp&h=193&w=249&sz=6&hl=pt-BR&start=10&usg=__mocFhgdv0qJLKENjzDqOdkmUp8M=&tbnid=n8flR3w__mb52M:&tbnh=86&tbnw=111&prev=/images%253Fq%253Dliver%252Bbiopsy%252Blaparoscopy%252Bforceps%2526gbv%253D2%2526hl%253Dpt-BR




































Criterios de ClassificaçãoBIÓPSIA HEPÁTICA



METAVIRAnalisa 2 aspectos histopatológicos

A = Atividade necro-inflamatoria

F = Fibrose

-Bedossa & Poynard. Hepatology 1994; 20:15-20

-Bedossa & Poynard. Hepatology 1996; 24: 289-293

-Poynard et al. Sem Liver Dis 2000; 20:47-55



A = Atividade necro-inflamatoria

Sistema de estadiamento histopatológico

NORMAL INFILTRADOINFLAMATÓRIO

NECROSE EM “PIECE-MEAL”



METAVIR


NSB = 0

NSB =1

NSB = 2

NSB = 3

NL = 0NL = 1NL = 2

NL = 0, 1

NL = 2

NL = 0, 1

NL = 2

NL = 0, 1, 2

A0A1A2

A1

A2

A1

A2

A3

NSB = NECROSIS EM “SACA BOCADOS”NL = NECROSE LOBULAR



METAVIR


F1FIBROSE NO TRATO PORTAL

F2ALGUNS SEPTOS FIBROSOS

F3

MUITOS SEPTOS FIBROSOS

F4

CIRROSE

F= Fibrose



METAVIRAo final os patologistas apresentarão em seus

Laudos anátomo-patológicos, o seguinte:

A0F0,A1F3,A2F4,etc..



SBP/SBH

Sistema de graus histopatológicoscom criterios semi-quantitativos

Gayotto et al. GED 2000;19:137-140

1. Alterações estruturais (0-4)2. Infiltrado inflamatorio portal/septal (0-4)3. Atividade portal/periseptal (0-4)4. Atividade parenquimatosa (0-4)



http://images.google.com.br/imgres?imgurl=http://www.kwintessential.co.uk/images/country/brazil-flag.jpg&imgrefurl=http://www.kwintessential.co.uk/resources/global-etiquette/brazil-country-profile.html&h=320&w=400&sz=26&hl=pt-BR&start=2&usg=__IpyxBOVWxBGSJ9NnqhpzEz52b08=&tbnid=Hc9LjjkDmXn3OM:&tbnh=99&tbnw=124&prev=/images%253Fq%253Dbrazilian%252Bflag%2526gbv%253D2%2526hl%253Dpt-BR

http://images.google.com.br/imgres?imgurl=http://www.kwintessential.co.uk/images/country/brazil-flag.jpg&imgrefurl=http://www.kwintessential.co.uk/resources/global-etiquette/brazil-country-profile.html&h=320&w=400&sz=26&hl=pt-BR&start=2&usg=__IpyxBOVWxBGSJ9NnqhpzEz52b08=&tbnid=Hc9LjjkDmXn3OM:&tbnh=99&tbnw=124&prev=/images%253Fq%253Dbrazilian%252Bflag%2526gbv%253D2%2526hl%253Dpt-BR

Opções não invasivas


APRI

FIBROTEST

FIBROSCAN

AST/limite superior de normalidade (LSN) x 100/ Plaquetas(x103/mm3)a)

b)

c)

Posición de la sonda


http://images.google.com.br/imgres?imgurl=http://www.bioportfolio.com/biotech_news/images/Lab21_mol.gif&imgrefurl=http://www.bioportfolio.com/biotech_news/Lab21_2.htm&h=364&w=346&sz=27&hl=pt-BR&start=7&usg=__iqRluj8YMM4nkV4G2SQxyyI7FFc=&tbnid=KuZUB6KzDZPQwM:&tbnh=121&tbnw=115&prev=/images%253Fq%253DFIBROTEST%2526gbv%253D2%2526hl%253Dpt-BR























http://images.google.com.br/imgres?imgurl=http://hepatoweb.com/Images/fibrotest001.jpg&imgrefurl=http://hepatoweb.com/fibrotest.php&h=206&w=369&sz=42&hl=pt-BR&start=19&usg=__ZBX3kmE7PRPJA_pS13IXLBfugno=&tbnid=OMiPs7P9ck53yM:&tbnh=68&tbnw=122&prev=/images%253Fq%253DFIBROTEST%2526gbv%253D2%2526hl%253Dpt-BR

http://images.google.com.br/imgres?imgurl=http://hepatoweb.com/Images/fibrotest001.jpg&imgrefurl=http://hepatoweb.com/fibrotest.php&h=206&w=369&sz=42&hl=pt-BR&start=19&usg=__ZBX3kmE7PRPJA_pS13IXLBfugno=&tbnid=OMiPs7P9ck53yM:&tbnh=68&tbnw=122&prev=/images%253Fq%253DFIBROTEST%2526gbv%253D2%2526hl%253Dpt-BR

http://wzuy.ask.com/r?t=p&d=synus&s=datl&c=daei&l=dir&o=0&sv=0a30057c&ip=c94e0feb&id=ABC834FEAC2A48013195027C60D162A6&q=fibroscan&p=1&qs=121&ac=24&g=1752U76pCYxap2&en=pi&io=3&b=img&tp=d&ec=16&pt=&ex=&url=&u=http://www.liverhealth.co.uk/Fibroscan.jpg




























INFECÇÃO AGUDACura espontánea 15% a 45%

HISTÓRIA NATURAL



INFECÇÃO CRÓNICA 55 a 85%

HISTÓRIA NATURAL

ConceIto – persistenciada positividade do

HCV –RNA mais de 6 meses




Cirrose20% (20 a 25 anos)

HISTÓRIA NATURAL




CirroseComplicações

30% após 10 anosHCC

1 a 2%/ano

20% (20 a 25 anos)

HISTÓRIA NATURAL




CirroseComplicações

30% após 10 anosHCC

1 a 2%/ano

20% (20 a 25 anos)

HISTÓRIA NATURAL

TransplanteMorte8 a 10 mil/ano


PREPARO PARA O TRATAMENTO

CONDIÇÕES ASSOCIADAS A CRONIFICAÇÃO

Yano et al. Hepatology 1996; 23:1334-40Poynard et al. Lancet 1997; 349(9055):825-32 Fontaine et al.; Hum Pathol 2001; 32:904-9


PREPARO PARA O TRATAMENTO

•Infecções depois dos 40 anos•Sexo masculino•Consumo diário de etanol mais que 50 g (1250 ml cerveja)•Obesos (IMC >30)•Fígado com esteatose•Co-infecção – HIV, HBV, ... •Crioglobulinemia mista

CONDIÇÕES ASSOCIADAS A CRONIFICAÇÃO

Yano et al. Hepatology 1996; 23:1334-40Poynard et al. Lancet 1997; 349(9055):825-32 Fontaine et al.; Hum Pathol 2001; 32:904-9


TRATAMENTOCRITÉRIOS DE INCLUSÃO


TRATAMENTO

• HCV- RNA QUALITATIVO POSITIVO

• Ter realizado Biopsia Hepática nos últimos 24 meses

• Estadio METAVIR igual ou maior que A2F1

• Idades entre 18 e 70 anos

•Plaquetas acima de 75.000/mm3 nos cirróticos acima de 90.000/mm3 para não cirróticos

•Neutrofilos acima de 1500/mm3

CRITÉRIOS DE INCLUSÃO


CRITÉRIOS de EXCLUSÃO

TRATAMENTO


•Consumo excessivo de etanol - últimos 6 meses

•Utilização habitual de drogas

•Pacientes transplantados

•Hepatopatía com complicações

•Cardiopatía grave

•Enfermidade descompensada da tireoide


TRATAMENTO



TRATAMENTO


•Neoplasias

•Diabetes tipo 1 de difícil controle ou descompensado

•Convulsões não controladas

•Imunodeficiências primarias

•Inadequado controle anti-conceptivo

•Gravidez ( β-HCG +)


TRATAMENTO


CONDIÇÕES ESPECIAIS PARA INDIVIDUALIZAÇÃO

TRATAMENTO


•ALT sempre normais•Falhas nos tratamentos já feitos •Imunossuprimidos•Co-infectados

CONDIÇÕES ESPECIAIS PARA INDIVIDUALIZAÇÃO

Strader et al. Hepatology 2004; 39:1147-71

TRATAMENTO


AVALIAÇÃO CLÍNICO-LABORATORIAL

TRATAMENTO


CONDIÇÕES CLÍNICAS

•Criterios de Inclusão e Exclusão

• Contra-Indicações •Avaliação cardiológica – quando indicada

•Avaliação psicológica e do apôio familiar

•Nos diabéticos e hipertensos – retinopatía?


TRATAMENTO



TRATAMENTO


Avaliação Laboratorial •Hemograma completo•AST/ALT•Bilirrubinas•Ureia e creatinina sérica•Proteínas séricas•Ácido úrico•Tempo de ativação da protrombina•β - HCG•AgHBs, Anti HBc(Total), anti HBs e anti HAV Total•Sorología do HIV•Ferritina e Ferro sérico


TRATAMENTO


OBJETIVOS

1. ERRADICAR O HCV2.PREVENIR AS COMPLICAÇÕES

TRATAMENTO


BASES ASOCIAÇÃO DE 2 MEDICAMENTOS

INTERFERON&

RIBAVIRINA

TRATAMENTO


INTERFERONCélula Infectada por Vírus

Vírus

TRATAMENTO


INTERFERON• Proteína produzida por células humanas Infectadas por virus• Objetivo – evitar disseminação dos virus para as células não infectadas

Interferon αInterferon β Interferon Tipo 1

Célula Infectada por Vírus

Vírus

TRATAMENTO


INTERFERON• Proteína produzida por células humanas Infectadas por virus• Objetivo – evitar disseminação dos virus para as células não infectadas

Interferon αInterferon β Interferon Tipo 1

Célula Infectada por Vírus

Vírus

Induz resistencia à replicação viral em todas as células

Aumenta a expressão de antígenos em todas

as células

Ativa as células NK paradestruir as células

Infectadas

TRATAMENTO


INTERFERON α Tradicional Peguilado

Duas formas comerciais - α 2a (Roche) y α 2b (Schering-Plough)

TRATAMENTO


Nivel sérico dos diferentes Interferons

0 25 50 75 100 125 1500

PEG-IFN α-2b (12 kDa)

Tempo (horas durante uma semana)0 25 50 75 100 125 150

0

5

10

15

20

25

PEG-IFN α-2a (40 kDa)

0 25 50 75 100 125 15002

6

8

12

14

IFN 3 MUI 3x/semana

Tempo (horas durante uma semana)

IFN

(U/m

l)

L M J V S DM

10

4

Tempo (horas durante uma semana)

L M J V S DM

L M J V S DM

168

Xu et al, Hepatology 1998Glue, AASLD, 1999

500

1000

1500

Con

cent

raçã

o (p

g/m

l)


RIBAVIRINA• Nucleosídeo triazólico sintético• Atividade antiviral nas viroses DNA e RNA-dependentes

Witkowiski et al. J Med Chem 1972; 15:1150-1154

TRATAMENTO


Ações da RIBAVIRINA

TRATAMENTO



INDIRETAS• Reforço da imunidade por modificacção do linfocito T fenotipo 2 para fenotipo 1

• Inibição da Inosina monofosfato desidrogenasa

TRATAMENTO



INDIRETAS• Reforço da imunidade por modificacção do linfocito T fenotipo 2 para fenotipo 1

• Inibição da Inosina monofosfato desidrogenasa

DIRETAS•Inibição da RNA-polimerase do HCV• Indução da mutagenese do HCV

TRATAMENTO


ASSOCIAÇÃO

INTERFERON +

RIBAVIRINA

PREFERENCIAL

TRATAMENTO


40

60

20

80

IFN0

IFNDML*

IFNRBV

PEG2b

PEG2a

PEG-2bRBV

PEG-2aRBV

% H

CV-

RN

A (-)

Resposta Viral SustentadaFalha no tratamento

1990s 2008 . . . *DML = doses mayores com duração mais longa

TRATAMENTO


GENÓTIPO 1Período de Tratamento = 48 semanas

RECOMENDAÇÕES

TRATAMENTO


GENÓTIPO 1Período de Tratamento = 48 semanas

INTERFERÓN PEGUILADO Alfa 2a – 180 mcg SC/semana – O

Alfa 2b - 1,5 mcg/Kg pêso/SC/semana+

RIBAVIRINAAté 75 Kg – 1000 mg/dia doses divididas (2)

Acima de 75 Kg – 1200 mg/dia doses divididas (2)

RECOMENDAÇÕES

TRATAMENTO


GENÓTIPOS 2 e 3Período de Tratamento = 24 semanas

RECOMENDAÇÕES

TRATAMENTO



INTERFERÓN PEGUILADO Alfa 2a – 180 mcg SC/semana – O -Alfa 2b - 1,5 mcg/Kg pêso/semana

+RIBAVIRINA

800 mg/dia doses divididas (2)

RECOMENDAÇÕES

TRATAMENTO


010

2030405060708090

43

30

6879 82

29

RV

S (%

)

IFN α-2b + RBVPEG-IFN α-2b 1.5 µg/kg + RBV 800 mg

n = 92 n = 247n = 96 n = 146 n = 147n = 256

< 2 M copias/mL > 2 M copias/mL

Genótipo 1

Genotipos 2 y 3

Manns MP et al. Lancet. 2001;358:958-965.

TRATAMENTO



RECOMENDAÇÕESOutra opção

TRATAMENTO



INTERFERON NÃO PEGUILADO Alfa 2a o 2b – 3 milhões UI/SC/3x/semana

+RIBAVIRINA

800 mg/dia doses divididas (2)

RECOMENDAÇÕESOutra opção

TRATAMENTO


TRATAMENTO

Definições de resposta ou não resposta


TRATAMENTO


Resposta viral rápida – 4 semanasHCV-RNA negativo


TRATAMENTO


Resposta viral rápida – 4 semanasHCV-RNA negativo

Resposta Viral Precoce – 12 semanas

- Avirêmica – HCV-RNA negativo - Parcial – HCV-RNA positivo redução > 2 logs - Não respondedor – HCV RNA positivo redução <2 logs


TRATAMENTO



TRATAMENTO


Respuesta viral completa

HCV-RNA negativo

Trás 24 o 48 semanas de tratamiento (Genotipo)


TRATAMENTO


Respuesta viral completa

HCV-RNA negativo

Trás 24 o 48 semanas de tratamiento (Genotipo)

Resposta Viral Sustentada

HCV RNA Negativo

24 semanas depois do tratamento haver sido encerrado


101

4 8 12 20 24 48Semanas de tratamento

HC

V R

NA

//0

RVT “Completa”

RVP “Parcial”

106

104

RVR


Duração da Indetectabilidade

101


HC

V R

NA

//0

RVT “Completa”

RVP “Parcial”

106

104

RVR



101


HC

V R

NA

//

Indetectavel= 44 semanas

0

RVT “Completa”

RVP “Parcial”

106

104

RVR



101


HC

V R

NA

//



0

RVT “Completa”

RVP “Parcial”

106

104

RVR



101


HC

V R

NA

//



28 semanas

0

RVT “Completa”

RVP “Parcial”

106

104

RVR


REAÇÕES SECUNDÁRIAS

•Sintomas gripais•Queda de cabelos•Inhibição da medula óssea•Fadiga•Labilidade emocional•Depressão/suicidio•Insônia•Anorexia/perda de peso•Disfunção da tiroide•Neuropatía•Reaçõe nos locais de injeção

•Anemia hemolítica •Náusea•Tosse•Efeitos teratogénicos•Rash cutâneo, pele seca•Prurido•Acidose láctica•Pancreatite

TRATAMENTO

INTERFERONRIBAVIRINA


RESULTADOS

TRATAMENTO


Manns et al 2001 Fried et al 2002 Hadziannis et al 2004

Tratamento PEG-INF 2b/sem RIB 800mg/d

PEG-INFα 2 a/semRIB 1000-1200mg/d

PEG-INF α2a/sem RIB 1000-1200mg/d

Pacientes, n 511 453 436

Idade (média) 43 42.8 43

CV Alta 68% 65% 68%

Resposta Viral Sustentada

54% 56% 63%

Genotipo 1 42% 46% 52%

Genotipo 2 ou 3 82% 76% 80%

Peso (média Kg) 82 79.8 77

Estado F3-F4 29% 12% 26%

Estudos controlados e randomizados

TRATAMENTO


QUANTO É GASTO AO TRATAR O VÍRUS C ?

Genotipo 1 – USD $ 43000Genotipo 2/3 – USD $ 21000

TRATAMENTO


Interferon como uma plataforma ou futuras combinações

Inibidores

Enzimas Virais

Modulação

Imune

Ribavirina

similares+ +

O Futuro da Terapia HCV


hepatite c

Documents