GLOMERÜLER HASTALIKLAR

Ve

GENETİK

Dr. Oğuz SöylemezoğluGazi Ü.TF.Pediatrik Nefroloji

GlomerularGlomerular ffiltrailtrasyonsyon barbariyeriiyeri

Slit diafram proteinler

PodositPodosit hasarında hasarında AAktinktin sitoskeletonsitoskeletondeğişiklerideğişikleri

Podosit disfonksiyonunun çeşitli tiplerinin ilişkili olduğu klinik sendromlar:

1-Diffüz mezengial skleroz (DMS)2-Konjenital nefrotik sendrom Fin tipi (CNSF)3-Alport sendromu ve varyantları

Glomerüler hastalıklar���� genetik & çevresel faktörler����podosit disfonksiyonu

Podosit hastalıklarının spektrumu

3-Alport sendromu ve varyantları Alport, MLH, FSGS

4-Kollapsing glomerülonefropati (Collapsing GN)

5-Đmmün ve inflamatuvar glomerülonefropatiler(Imm/Inf GN)

6-Hipertansif nefropati (HTN)7-Diyabetik glomerülonefropati (Diab GN)8-Yaşla-ilişkili glomerülonefropati (Yaşlanma)

Tüm bu nedenler SDBH ‘nın % 90’nı oluşturur

GenetikÇevresel

PodositPodosit Hastalıkları SınıflamasıHastalıkları Sınıflaması

�� KonjenitalKonjenital nedenlernedenler-- NefrinNefrin (CNF)(CNF)-- MembranözMembranöz nephropatinephropati ((maternalmaternal Ab: Ab: neutralneutral ve ve metallomembranemetallomembrane endopeptidazendopeptidaz))-- CD2AP CD2AP haploinsufficiencyhaploinsufficiency

�� HerediterHerediter nedenler nedenler -- PodocinPodocin, , αααααααα--actininactinin--4, TRPC64, TRPC6

�� EdinselEdinsel�� EdinselEdinsel-- ImmuneImmune--mediatedmediated ((membranözmembranöz nephropatinephropati MCD, MPGN…)MCD, MPGN…)-- NonNon--immuneimmune

InfeksiyonInfeksiyon (HIV (HIV associatedassociated nephropathynephropathy, , ParvovirusParvovirus B19..)B19..)MetabolikMetabolik ((diabetdiabet))↑↑↑↑↑↑↑↑ IntraglomerularIntraglomerular basınç/ basınç/ StressStress--tensiontension

systemicsystemic hpertansiyonhpertansiyon, , diabetikdiabetik nephropatinephropati, , metabolikmetabolik sendromesendrome, , reflureflu nephropatinephropati, , krronikkrronik glomerulopatiglomerulopati

InfiltratifInfiltratif ((amyloidamyloid))Sporadic FSGS (“Two-hit” injury?)

BĐR PODOSĐT HASTALIĞIBĐR PODOSĐT HASTALIĞINEFROTĐK SENDROM NEFROTĐK SENDROM

Đnternal Podosit Zararlanma Eksternal Podosit Zararlanma

PodositPodosit gelişim ve fonksiyonunda rolü olan spesifik genlerin (gelişim ve fonksiyonunda rolü olan spesifik genlerin (podositpodosit

proteinleri kodlayan) mutasyonuproteinleri kodlayan) mutasyonu proteinürikproteinürik hastalıklara yol açarhastalıklara yol açar

WT1, PAX2 ve LMX1BWT1, PAX2 ve LMX1B

ACTN4ACTN4

NPHS1, NPHS2 ve CD2APNPHS1, NPHS2 ve CD2AP

ITGB4, TRCP6ITGB4, TRCP6

tRNAtRNA, COQ2, COQ2

LAMB2LAMB2

ViralViral enfeksiyonlarenfeksiyonlar

ToksinlerToksinler

ĐĐFNFNαα, ĐNF, ĐNFββ

Dolaşımdaki proteinlerDolaşımdaki proteinler

Đmmünolojik, Đmmünolojik, immünimmün komplekslerkompleksler

MetabolikMetabolik diyabetdiyabet

IdiopatIdiopatikik neneffrotirotikk sseendromndrom(NS)(NS)SteroidSteroid--duyarlı duyarlı e NSe NS Steroid-dirençli NS

cyclosporine ile tam remisyon Tx sonrası

rekürrens

T-hücre bozukluğu

permeabilitefaktör

glomerular filtrasyon bariyerinde yapısal bozuklukrier

?

PodositopatilerdePodositopatilerde GlomerulerGlomeruler hasarın dört hasarın dört majormajor paternipaterni

Barisoni, CJASN 2007

Herediter (monogenik form) nefrotik sendrom (NS)

WT1Frasier and Drash sd

Cd2apNeph1

NS fare

�ormal glomerular filtratsyon bariyer

AD – FSGS

PLCE1

Kerjaschki et al. 2001

NPHS1: (nephrin)Konj. NS

LMX1B In Nail-Patella sd

Smarcal 1 in Schimke hast.

LAMB2:Pierson sd

NPHS2

(podocin)SRNS

AD – FSGSTRPC6ACTN4INF2

SCARB2 (Limp2)AMRF

Kalıtsal Kalıtsal podositopatilerpodositopatiler: : SınıflamaSınıflama

1.1. Slit Slit diaframdiafram kompleksikompleksi

NPHS1, NPHS2, TRPC6, CD2APNPHS1, NPHS2, TRPC6, CD2AP

1.1. PodoPodositsit –– GBM GBM interaksiyoninteraksiyonLAMB2; COL4A3/COL4A4, COL4A5, COL4A1LAMB2; COL4A3/COL4A4, COL4A5, COL4A1

2.2. ActinActin sitoskeletonsitoskeletonACTN4, MYH9ACTN4, MYH9

3.3. ApiApikalkal domaindomainGNE/MNKGNE/MNK

4.4. TransTranskripsiyonkripsiyon faktörlerifaktörleriWT1, LMX1B (nailWT1, LMX1B (nail--patella)patella)

5.5. Hücre Hücre organelorganel ve ve sitosolsitosolPLCE1, GLA (PLCE1, GLA (FabryFabry), COQ2, MTTL1 (MELAS)), COQ2, MTTL1 (MELAS)

Fokal Segmental Glomeruloskleroz

Kalıtsal Kalıtsal podositopatilerpodositopatilerSlit Slit diadiaframfram kompleksikompleksi

Gen Ürün Hastalık/sendrom

NPHS1 nefrin CNSF

NPHS2 podosin autosomal-recessive NPHS2 podosin autosomal-recessive CSRNS/FSGS

TRPC6 TRPC6 ion kanal autosomal-dominant FSGS2

CD2AP CD2AP protein FSGS/CG

CNSFCNSF Genetiği Genetiği

�� NPHS1 genNPHS1 gen 19q13.119q13.1 kromozomkromozom

�� NENEPHPHRIN 1241 amRIN 1241 aminoacidinoacid residüresidü

�� mutamutasyonsyon�� mutamutasyonsyon

�� FinFin--major major →→ 90 a90 aas (as (exonexon 2)2)

�� FinFin--minor minor →→ 1109 a1109 aas (as (exonexon 26)26)

�� diğerdiğer

KKononjjenitalenital NS NS (( Fin tFin tiipp) ) NefrinNefrin gen gen mutamutasyonlarısyonları

* Ruotsalainen et al., (1999)

Extracellular domain

Ig-like

�� 140 140 mutamutasyonsyon , >, >5050% % missensmissens mutamutasyonsyon

�� In In 1616//2121, defective intracellular , defective intracellular nephrinnephrin transport, probably caused by transport, probably caused by nephrinnephrin misfoldingmisfolding (Liu et al., (Liu et al., 20012001))

�� Rescue of this defective trafficking by Rescue of this defective trafficking by 44--phenylbutyrate in phenylbutyrate in 6 6 of them of them (Liu et (Liu et al., al., 20042004))

Nephrin Calnexin Merge

Steroid- dirençli NS : Hafif ve ağır NPHS1 mutasyonları birleşik heterozigot

Y156XR976SS841

R976S R460QS1075

L1240fs1286XP575QS446

c.609-2A>CA107TS1420

Mutasyon 2Mutasyon 1

« Hafif » mutasyon

ATG

1 2 3 4 5 76 8 9 10 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 2911

TAA

L1240fs1286XR976Sc.2072-6C>GR460QA107T

P575QL96V

L832PR976SS771

S494fs547Xc.2072-6 C>GS634

T712fs175XR976SS1407

T712fs175XR976SS1167

R827XR976SS466

R379fs417XL96VS693

« Ağır mutasyon

N

L832PS494fs547Xc.609-2A>C

T172fs175X

Y156X R827X

Ig Ig Ig IgIg IgIg Ig CFNIIITM

IC

S379fs417X

Nefrin trafigini değiştirmeyen mutasyonlar daha Hafif bir fenotip gösterirler ve protein depolanması azdır.

(Philippe et al., 2008)

CNSFCNSF PatoloPatolojiji

E. Synaptopodin kapiller boyanma; F. Nefrin yokluğu

Liapis, 2008

CNSF: CNSF: tedavitedavi

�� ↑↑ protein protein ve enerji alımıve enerji alımı

�� VitaminVitaminlerler , mineral, hormon, mineral, hormonlarlar

�� ThromboThromboz ve z ve infeksiyoninfeksiyon kontrolükontrolü�� ThromboThromboz ve z ve infeksiyoninfeksiyon kontrolükontrolü

�� ProteinuriProteinuriyiyi azaltmaazaltma

��ACEIACEI + indomet+ indomethhacinacin

�� nephrenephrektomiktomi

�� transplantatransplantasyonsyon

KonjenitalKonjenital vakalarda yüksek oranda mutasyon saptanırvakalarda yüksek oranda mutasyon saptanır

105 aile akrabalık - (115 vaka )

87 ailede mutasyon (95 vaka ) 81.3% saptanma oranı

NPHS1 NPHS2 LAMB2 WT1 PLCE1

60,7%

NPHS2

15%

PLCE1

1.9%

LAMB2 WT1

1.9% 1.9%

2 2 21665

(Machuca et al., 2010)

� No mutation in the COQ2, PDSS2 (involved in SRNS associatedwith mitochondrial disorders)and NEPH1genes

NPHSNPHS2 2 mutamutasyonusyonu ((podopodossinin))

FamilFamilyal yal otosomalotosomal resesifresesif SRNSSRNS

�� onsetonseterken erken : : 33. . ayay -- 55. . yaşyaşgeçgeç: : << 4040. . yaşyaşgeçgeç: : << 4040. . yaşyaş

�� KBH KBH progresyonprogresyon: ≤ : ≤ 6 6 yyaşaş

�� PPatolojiatoloji: FSGS : FSGS veyaveya MCNS/DMH MCNS/DMH → FSGS→ FSGS

�� Tedaviye yanıtTedaviye yanıtSteroidSteroid dirençlidirençlinadiren nadiren , , immunosuppresimmunosuppresiflereiflere parsiyelparsiyel yanıtyanıt

NPHS2NPHS2 mutamutasyonlarısyonları (2)(2)

�� familfamilyalyal SRNSSRNS 4545--55%55%

�� sporadisporadikk, non, non--familfamilyalyal SRNS SRNS veya veya FSGSFSGS (20(20--30%)30%)

�� Bazı Bazı CNSCNS

�� NPHS2+NPHS1 (“triallelic hit”)NPHS2+NPHS1 (“triallelic hit”), , bigenibigenikk geçişgeçiş

CNSF CNSF fenotipinifenotipini modifiyemodifiye edereder

NPHS2NPHS2 gen gen ve ve podopodossinin mmutautasyonlarısyonları

�� FFamilamilyalyal ((autosomalautosomal recessiverecessive )) veve sporadiksporadik SRNSSRNS�� 88 ekzondaekzonda 102102 mutamutasyonsyon veve 2121 varvaryantyant tanımlanmıştırtanımlanmıştır.. (( MutantMutant allellerinallellerin %% 2323 RR138138Q)Q)�� MutasyonMutasyon taramasıtaraması yapılanyapılan 44 genişgeniş serideseride ((çoğunluğuçoğunluğu çocukçocuk SRNSSRNS ))

NPHS2 mutasyonlu hastalar

Sporadic % Familial % Onset (yrs) Reference

�� NPHSNPHS22 mutationsmutations alsoalso foundfound inin congenitalcongenital NSNS

�� 1818//4646 ((3939..11%%)) inin anan EuropeanEuropean cohortcohort ((HinkesHinkes etet alal..,, 20072007))�� 1515//101101 ((1414..88%%)) inin thethe NeckerNecker cohortcohort ((MachucaMachuca etet alal..,, 20102010))

14/120 11.6 2.3 Caridi et al, JASN 2003

34/254 13.4 9/32 28.1 2.7 Berdeli et al, Pediatr Nephrol 2007

64/381 16.8 9/23 39.1 5.7 Hinkes et al, 2008 (includes Hinkes2007

and Ruf et al JASN 2004)

35/274 12.8 57/142 40.1 6.0 Antignac C(includes Weber et al, Kidney Int

2004)

NPHS2 NPHS2 mmutautasyonusyonu (3)(3)

�� homozhomozigotigot, , birleşik birleşik heterozigotheterozigot

�� nonsensnonsensee, frameshift, frameshift, , homozhomozigotigot R138QR138Q: : erken başlangıçerken başlangıç

�� homozhomozigotigot misensmisens, , heterozheterozigotigot R229Q + R229Q + diğer diğer heterozheterozigotigot: : geç başlangıçgeç başlangıçgeç başlangıçgeç başlangıç

�� R229QR229Q polymorphismpolymorphism: : 33--4% 4% AvrupadaAvrupada

�� FSGS postFSGS post--TxTx rerekürrenskürrens ????

NNon on kkononjjenitalenital neneffrotirotikk sseendromndromda da NPHSNPHS11 ((nephrinnephrin) ) mutamutasyonlarısyonları

�� NPHSNPHS11 mutationmutation screeningscreening inin 142142 unrelatedunrelated patientspatients withwithSRNSSRNS withoutwithout NPHSNPHS22 mutationsmutations

�� 1111 patientspatients compoundcompound heterozygousheterozygous forfor NPHSNPHS11 mutationsmutationswithwith meanmean ageage ofof onsetonset ofof NSNS:: 33 yearsyears (range(range 66 monthsmonths -- 88years)years) andand ofof ESRDESRD ((55 patients)patients):: 1313..66 yearsyears (range(range 66 -- 2525))

�� 1414 mutationsmutations ((1212 novel)novel):: 66 nonsensenonsense andand frameshift,frameshift, 22 splicesplicesitesite andand 66 missensemissense

11% of patients with SRNS < 5 years without NPHS2 mutations display NPHS1 mutations

Konjenital NS da NPHS1 ve NPHS2 mutasyonlarıGenotip-fenotip korelasyonu

χ2P = 0.0032χ2P = 0.0032

0-7 days (%) 74 35

8-90 days (%)26 65

Wilcoxon test P = 0.015

Median survival: NPHS1: 3.3 yrs vs NPHS2: 6.6 yrs

Kidney histology

� Erken bulgu

� Ağır seyir

� Proksimal tubuler dilatasyon

NPHS1 mutations

(Machuca et al., 2010)

Nature Genetics 37, 663 - 664 (2005)

Podocin

Gene Protein Disease

NPHS2

1q25-q31

Podocin Autosomal recessive FSGS

Up to 30% in sporadic cases

NPHS1

19q13.1

Nephrin Congenital nephrotic syndrom

Finnish type

ACTN 4

19q13

αActinin4 Autosomal dominant FSGS

TRCP 6

11q21-q22

TRPC 6 Autosomal dominant FSGS

62 Patients screened for NPHS2 mutations:

• 45 patients no mutation

• 5 patients heterozygous

• 12 „disease causing“ mutation P-No Position Mutation status7 R229Q heterozygous13 R229Q heterozygous34 not available heterozygous68 L207I heterozygous

Eu FSGS Tx registry

Genetik sonuçlar

Pat Position Mutation statusFK DelAA, 855+856 homozygousZJ DelG, 417+R138Q comp. heterozygousPJ DelG, 417+R138Q comp. heterozygousCI C851T/A284V comp. heterozygousWB R138Q homozygousCJ R138Q homozygousBCJ R138Q homozygousLO R138Q homozygousMM DelAA, 855+856 homozygousBA R138Q, G413A homozygousMJ R138Q, G413A homozygous

68 L207I heterozygous

n=45

n=12

PretransplantPretransplant datadata ve ve NPHS NPHS mutamutasyonusyonu

*

p=0.04

n.s.

*

Overall recurrence Overall recurrence

60

70

80

90

100

frequency (%)

Homozygous NPHS2 mutation* (n=12)

Heterozygous NPHS2 mutation (n=5)

Recurrence in association with NPHS2 mutations

Tx sonrası rekürrens

Recurrence after 1. RTx: 13 days (2-152 days); median (interquartile range)

Recurrence after 2. RTx: 16 d (3-66 d)

*p < 0.05

0

10

20

30

40

50

recurrenceafter 1st RTx

recurrenceafter 2nd RTx

recurrenceafter 3rd RTx

frequency (%)

NPHS2 neg* (n=45)

Not investigated for NPHS2 (n=40)

RekürrensRekürrens sonrası sonrası graftgraft kaybıkaybıPatients at risk (n)NPHS2 homo./comp.het. 11 6 2NPHS2 no mutation 38 13 4NPHS2 het. 4 3 2

Graft survival (%)

100

80

Heterozygous NPHS2

Homozygous or compound heterozygous NPHS2 mutation

Time of graft loss after first tx in years1086420

Graft survival (%)

60

40

20

0

Heterozygous NPHS2 mutation

No NPHS2 mutation

p < 0.05

with 40% graft loss due to recurrence

Jungraithmayr et al JASN 2010

podocin

RekürrenseRekürrense etki eden faktörleretki eden faktörler/ Graft / Graft survisurvisisi: LRD / DD: LRD / DD

LRD, n=26LRD, n=26

DD, n=72 DD, n=72

p < 0.01n.s.

Jungraithmayr et al JASN 2010

RekürrenseRekürrense etki eden faktörleretki eden faktörler/ Graft / Graft survisurvisisi: : InduInduksiyonksiyon tedavisitedavisi

with induction therapy (n=24)

with induction therapy (n=24)

n.s.

without induction (n=66)without induction

(n=66)

n.s.

NPHS2NPHS2 mutamutasyonusyonu ve ve TxTx sonrası sonrası rekürrensrekürrens

RefNumber

of tx

Number of

recurrence

Patients

withNPHS2

mutations

RecurrencesMutations on bothalleles

Mutation on1 allele

No mutation

Bertelli et al. 53 20

(38%)

13 2

(15%)

3

(23%)

15/40

(37.5%)

Ruf et al. 44 9 24 2 0 7/20 Ruf et al. 44 9

(20%)

24 2

(8%)

0 7/20

(35%)

Weber et al. 118 26

(22%)

32 1

(3%)

3

(11%)

22/115

(19%)

5/69 44/175

Homozigot veya birleşik heterozigot NPHS2 mutasyonu olanlarda çok düşük rekürrens riski

SonuçSonuç

��NPHS2 NPHS2 mutamutasyonusyonu olan olan hastallardahastallarda rekürrensrekürrens riski yokturriski yoktur. .

�� NPHS2 NPHS2 negatinegatif hastalarda f hastalarda induksiyoninduksiyon tedavileri tedavileri rekürrensirekürrensiazaltmakta ve azaltmakta ve graftgraft survisisurvisi artırmaktaartırmakta

�� nonnon--genetic FSGSgenetic FSGS tete bile canlı bile canlı donordonor TxTx daha avantajlı görünmektedaha avantajlı görünmekte..�� nonnon--genetic FSGSgenetic FSGS tete bile canlı bile canlı donordonor TxTx daha avantajlı görünmektedaha avantajlı görünmekte..

��FSGSFSGS tete uzun süreli yaşamı belirlemede genetik testler ve uzun süreli yaşamı belirlemede genetik testler ve

mutasyonların saptanması çok önemlidirmutasyonların saptanması çok önemlidir

� Otosomal resesif geçiş

� Erken çocuklukta başlangıç

� ESRD ye hızlı progresyon

� Tx sonrası rekürrens yok

� FSGS

Familyal steroid-dirençli nefrotik sendrom

� Podosit protein

� Slit diaframın sitoplazmik yüzünde lokalize

� Hairpin-benzeri yapısı nefrin ile interaksiyon halindedir

NPHS2 kodlayan podosin

cytoplasm

OtosOtosomomalal dominant FSGSdominant FSGS22

FSGSFSGS22: TRPC: TRPC66 gen gen mutamutasyonlarısyonları (misens) (misens)

KompletKomplet penetranspenetransKompletKomplet penetranspenetrans

proteinuri proteinuri veya veya NS NS 1717--5656. . yyaşaş

10 10 yıl içinde KBH ya gidişyıl içinde KBH ya gidiş

Farmakolojik tedavi Farmakolojik tedavi ??

PPodoodositsit TRPCTRPC66 PatofizyolojisiPatofizyolojisi modelimodeli

LAMB2 LAMB2 mutamutasyonusyonu -- Pierson sPierson syyndromndromee

OtosomalOtosomal resesifresesif,, ßß2 2 laminin laminin zincirzincirHomozHomozigotigot veya birleşik veya birleşik heterozheterozigotigotnonsens mutanonsens mutasyonlarsyonlar

kkononjjenitalenital NSNSdifusdifus mesangialmesangial ssklerozklerozdifusdifus mesangialmesangial ssklerozklerozESRDESRD hızlı ilerlemehızlı ilerlemeGöz bulguları Göz bulguları : : microcorimicrocori, , cataractcataract,,nnöörolorolojikjik

bulgularbulgular�� misens mutamisens mutasyonsyon

değişkendeğişken, , hafif hafif fenotipfenotip

Pierson sPierson syyndromndromee

Kalıtsal Kalıtsal podositopatilerpodositopatiler : : AAkktin tin sitositoskeletonskeleton

Gen Ürün Hastalık/sendrom

ACTN4 α-actinin-4 Otosomal l dominanFSGS1

MYH9 non-muscle myosin

Ağır zincir IIA

“MYH9-ilişkili hastalık” (Epstein sy)

OtoOtossomomalal dominan FSGSdominan FSGS11

19q1319q13, ACTN4 gen , ACTN4 gen mutamutasyonsyon

Sadece birkaç ailede tanımlandıSadece birkaç ailede tanımlandı

ĐnkompletĐnkomplet penetranpenetranss

ProteinuriProteinuri veya veya NS: NS: AdolesanAdolesan

ESRDESRD ye yavaş ye yavaş progresyonprogresyon

Kalıtsal Kalıtsal podositopatilerpodositopatiler : : TransTranskripsiyonkripsiyon fafaktörleriktörleri

Gen Ürün Hastalık /sendrom

WT1 WT1 ürün Denys-Drash; WT1 WT1 ürün Denys-Drash; Frasier

LMX1B LMX1B ürün Nail-patella

WTWT1 1 gengen mumutasyonutasyonu

KKlinilinikk sseendromndromlarlar

DenysDenys--Drash: > Drash: > 9595% misens% misensee mutamutasyonsyon ZnZn--2 2 andand ZnZn--33

Frasier: mutaFrasier: mutasyonsyon intron intron 9 9 ((↓↓↓↓↓↓↓↓ KTS +)KTS +)

DenysDenys--Drash Drash andandve ve Frasier sFrasier syyndromndromuuklinik bulgularıklinik bulguları

Denys-Drash Frasier

interseks interseks

PH: DMS PH: FSGSPH: DMS PH: FSGS

onset: 0-3 yaş. onset: 2-6> yaş

NS → ESRD (4yıl) P → NS → ESRD

WT için yüksek risk gonadoblastoma

SSporadiporadikk primprimerer SRNSSRNS ve ve WT1 WT1 mutamutasyonlarısyonları

incidans <18 yaş 6-7%

kızlar 10-12%

intron 9, kızlar normal gonad; FSGS

Histopatoloji ‚‚Alport” → FSGS

incidans > 18 yrs Çok düşük

LMX1B LMX1B mutamutasyonusyonu -- NailNail--patella spatella seendromndromuu

OtosomalOtosomal dominandominan, 9q34.1, , 9q34.1, transkripsiyon faktörütranskripsiyon faktörü

NNefropatiefropati3030--40% 40% hastadahastada3030--40% 40% hastadahastadaproteinuri proteinuri ±± hematuri, hematuri, nadirennadiren NSNS30% 30% ESRDESRD progresyonprogresyonYenik Yenik GBM GBM EMEM de de ((kkololllaajjen III)en III)

DDismorfikismorfik SendromSendromnail, patella (nail, patella (yoklukyokluk/h/hiipoplastpoplastikik), ), el bileğiel bileği, , iliailiak boynuzk boynuz

“Nail“Nail--patella” Spatella” Seendromndromuu

Dr S.Petrović-Tepić, Dječija klinika Banja Luka

Kalıtsal Kalıtsal podositopatilerpodositopatiler : : Hücre Hücre organelorganel ve ve sitosolsitosol

Gen Ürün Hastalık /sendrom

PLCE1 phospholipase C epsilon 1

NPHS3; CNS; DMS/FSGS

GLA α-galactosidse A Fabry disease

MTTL1 tRNALeu(URR) MELAS

COQ2 CoQ10 EMP + nephropathy

Kalıtsal Kalıtsal podositopatilerpodositopatiler : : PodoPodositsit –– GBM GBM ilişkisiilişkisi

Gen Ürün Sendrom/hastalık

LAMB2 β-2 laminin Pierson

COL4A3/ α-3 and α-4 Thin GBM diseaseCOL4A3/

COL4A4

α-3 and α-4

collagen IV chains

Thin GBM disease

(BFH/TMD)

COL4A5 α-5 collagen IV chain Alport

COL4A1 α-1 collagen IV chain HANAC*

* hereditary angiopathy, nephropathy, aneurysm and muscle cramps (NEJM 2007)

Alport Sendromu - Tanı

�Ailede sıklıkla erkeklerde son evre böbrek yetmezliği ilesonlanan hematüri öyküsünün olması

� GBM’da elektron mikroskobi ile görülen diffüz kalınlaşma,yırtılma ve yarılma görülmesiyırtılma ve yarılma görülmesi

� Yüksek frekanslı seslere karşı ilerleyici sensörinöralsağırlık olması

� Anterior lentikonus ve maküla çevresinde hastalığa özgü noktalanma ya da beneklenmenin görülmesi

Alport Sendromu - Patogenez

Temel bozukluk;

GBM’daki tip IV kollajen a5 zinciriGBM’daki tip IV kollajen a5 zinciri

ve bu zinciri kodlayan COL4A5 genini

içerir !

Tip IV Kollajen Lokusu ve HastalıkTip IV Kollajen Lokusu ve HastalıkTip IV Kollajen Lokusu ve HastalıkTip IV Kollajen Lokusu ve Hastalık

Chr 13Chr 13Chr 13Chr 13COL4A1COL4A1COL4A1COL4A1 COL4A2COL4A2COL4A2COL4A2

Chr 2Chr 2Chr 2Chr 2

COL4A1 MutasyonuCOL4A1 MutasyonuCOL4A1 MutasyonuCOL4A1 Mutasyonu

COL4A3COL4A3COL4A3COL4A3 COLCOL44AA44COLCOL44AA44Her İki allelde mutasyonHer İki allelde mutasyonHer İki allelde mutasyonHer İki allelde mutasyon

HANAC sendromu (AD)HANAC sendromu (AD)HANAC sendromu (AD)HANAC sendromu (AD)

AlportAlport sendromu (AR)sendromu (AR)AlportAlport sendromu (AR)sendromu (AR)

Chr XChr XChr XChr XCOLCOL44AA55COLCOL44AA55 COL4A6COL4A6COL4A6COL4A6

Her İki allelde mutasyonHer İki allelde mutasyonCOL4A3 veya COL4A4COL4A3 veya COL4A4Her İki allelde mutasyonHer İki allelde mutasyonCOL4A3 veya COL4A4COL4A3 veya COL4A4

Mutasyon COL4A3 veyaMutasyon COL4A3 veyaCOL4A4 allelde mutasyonCOL4A4 allelde mutasyonMutasyon COL4A3 veyaMutasyon COL4A3 veyaCOL4A4 allelde mutasyonCOL4A4 allelde mutasyon

Mutasyon COL4A5Mutasyon COL4A5Mutasyon COL4A5Mutasyon COL4A5

COL4A5 ve COL4A6COL4A5 ve COL4A6Birleşik delesyonBirleşik delesyonCOL4A5 ve COL4A6COL4A5 ve COL4A6Birleşik delesyonBirleşik delesyon

AlportAlport sendromu (AR)sendromu (AR)AlportAlport sendromu (AR)sendromu (AR)

İnce Membran Nefropatisi (AD)İnce Membran Nefropatisi (AD)Alport sendromu (AD)Alport sendromu (AD)İnce Membran Nefropatisi (AD)İnce Membran Nefropatisi (AD)Alport sendromu (AD)Alport sendromu (AD)

Alport sendromu (XL)Alport sendromu (XL)Alport sendromu (XL)Alport sendromu (XL)

Alport sendromu + ,Alport sendromu + ,Difüz Leiyomyomotazis Difüz Leiyomyomotazis Alport sendromu + ,Alport sendromu + ,Difüz Leiyomyomotazis Difüz Leiyomyomotazis

Alport SendromuAlport Sendromu İnce Membranİnce MembranNefropatisi (TBMN)Nefropatisi (TBMN)

Alport SendromuAlport Sendromu İnce Membranİnce MembranNefropatisi (TBMN)Nefropatisi (TBMN)

PrevalansPrevalans 1/50.000 canlı doğum1/50.000 canlı doğum ∼∼∼∼∼∼∼∼ 1 % Popülasyon1 % Popülasyon

GenetikGenetik XL XL ∼∼∼∼∼∼∼∼ 80 %80 % ADADAR AR ∼∼∼∼∼∼∼∼ 15 %15 % En az % 40 En az % 40 AD AD ∼∼∼∼ 5 %5 % COL4A3, COL4A4COL4A3, COL4A4

ilişkisiilişkisi

Ekstrarenal BulgularEkstrarenal Bulgular Sensorinüral işitme kaybıSensorinüral işitme kaybı YokYokEkstrarenal BulgularEkstrarenal Bulgular Sensorinüral işitme kaybıSensorinüral işitme kaybı YokYokGöz bulgularıGöz bulguları

Elektron MikroskopiElektron Mikroskopi

Renal BulgularRenal Bulgular

Böbrek Yetmezliği

AlportAlport

TBMNTBMN

Homozigot XLAS veyaARAS ta ağır mutasyonHomozigot XLAS veyaARAS ta ağır mutasyon

αααα 3- αααα 4- αααα 5Network da % 100 kayıp

αααα 3- αααα 4- αααα 5Network da % 100 kayıp

Hücre fenotipindeağır değişiklik

Hücre fenotipindeağır değişiklik

Homozigot XLAS veARAS ta hafif mutasyonHomozigot XLAS ve

ARAS ta hafif mutasyon

αααα 3- αααα 4- αααα 5Network da % 50 kayıp

αααα 3- αααα 4- αααα 5Network da % 50 kayıp

fenotiptehafif değişiklikfenotipte

hafif değişiklik

COL4A3 veya COL4A4Heterozigot mutasyonCOL4A3 veya COL4A4Heterozigot mutasyon

αααα 3- αααα 4- αααα 5Network da < % 50 kayıp

αααα 3- αααα 4- αααα 5Network da < % 50 kayıp

fenotipteminimal değişiklik

fenotipteminimal değişiklikağır değişiklik

(Podo-diğer)ağır değişiklik(Podo-diğer)

ECMhızlı depolanması

ECMhızlı depolanması

AğırAlport fenotipi

AğırAlport fenotipi

hafif değişiklikhafif değişiklik

ECMyavaş depolanması

ECMyavaş depolanması

HafifAlport fenotipi

HafifAlport fenotipi

minimal değişiklikminimal değişiklik

ECMdepozisyon minimal

ECMdepozisyon minimal

TBMNFenotipi

ARAS fenotipi(nadiren)

TBMNFenotipi

ARAS fenotipi(nadiren)

Alport Alport

ALPORT Sendromu ve Ince Membran NefropatisindePadosit Fenotipi

ALPORT Sendromu ve Ince Membran NefropatisindePadosit Fenotipi

Mesangial- αααα 3- (IV), αααα 4- (IV), αααα 5- (IV) yok- αααα 1- (IV), αααα 2- (IV) ↑- kollagen V,kollagen VI ↑- Laminin αααα 2, ββββ1 ↑Tedavi YaklaşımEpitelyal fenotip restorasyon

Mesangial- αααα 3- (IV), αααα 4- (IV), αααα 5- (IV) yok- αααα 1- (IV), αααα 2- (IV) ↑- kollagen V,kollagen VI ↑- Laminin αααα 2, ββββ1 ↑Tedavi YaklaşımEpitelyal fenotip restorasyon

TBMNTBMN

Epitelyal fenotip restorasyon

Epitelyal- αααα 3- (IV), αααα 4- (IV), αααα 5- (IV) mevcut- Hafif αααα 1- (IV), αααα 2- (IV)- Hafif kollagen V, kollagen VI- Lamininde değişiklik yok

Tedaviye gerek yok

Epitelyal fenotip restorasyon

Epitelyal- αααα 3- (IV), αααα 4- (IV), αααα 5- (IV) mevcut- Hafif αααα 1- (IV), αααα 2- (IV)- Hafif kollagen V, kollagen VI- Lamininde değişiklik yok

Tedaviye gerek yok

Tip IV Kollajen İmmunhistokimya Böbrek BiyopsisiTip IV Kollajen İmmunhistokimya Böbrek Biyopsisi

NORMAL

XLAS male COL4A5 hemizigotMutasyon

XLAS femaleCOL4A5 heterozigot

ARAS COL4A3 ve COL4A4Biallelik mutasyon

TBMNCOL4A3 veya COL4A4Heterozigot mutasyon

Tip IV Kollajen İmmunhistokimya CiltTip IV Kollajen İmmunhistokimya Cilt

αααα 5-αααα 5-αααα 6

XLAS XLAS olasılığıolasılığı

Yüksek olasılıkYüksek olasılıkXLAS XLAS

Cilt biyopsisiCilt biyopsisiCOL4A5 sekansCOL4A5 sekans

TanısalTanısalYaklaşımYaklaşım

Klinik ÖyküAile ağacı

Hematüri+/- proteinüri+/- sağırlıkAilede hematüreESRD

XLAS olasılığı<XLAS olasılığı<diğer hastalıklardiğer hastalıklar

XLAS olasılığı<XLAS olasılığı<TBMNTBMN

İzlem Cilt Biyopsisi ?İzlem Cilt Biyopsisi ?COLCOL44AA5 5 sekanı?sekanı?

Böbrek biyopsisiBöbrek biyopsisiAilede hematüriYok

İzole hematüriAilede hematüriESRD (-)

ALPORT Sendromunda Tedavi ÇalışmalarıALPORT Sendromunda Tedavi Çalışmaları

ARAS XLAS XLAS XLASfare fare köpek human(129) (c57/B6)

ACE + N/D + N/Dİnhibisyonu

AT 1 reseptör + - N/D N/DBlocker

Cyclosporine N/D N/D + +/-

MMP + N/D N/D N/DMMP + N/D N/D N/Dİnhibisyonu

Vasopeptidas A + N/D N/D N/Dİnhibisyonu

CR1 reseptör + N/D N/D N/D

BMP7 + N/D N/D N/D

Stem Cell + + N/D N/D

radiasyon + N/D N/D N/D

Neden genetik test yapalım Neden genetik test yapalım ??

�� Genetik Genetik konsultasyonkonsultasyon�� Tedavi belirlemeTedavi belirleme

�� SteroidSteroid veyaveya immunsuppressiveimmunsuppressive ilaçların kesilmesi?ilaçların kesilmesi?�� CCalcineurinalcineurin inhibitorinhibitorlerinlerin rolü ?rolü ? –– ProgresyonaProgresyona etkileri? etkileri?

�� RenalRenal TxTx sonrası sonrası rekürrensrekürrens riskini belirleme riskini belirleme

Gelecekte Gelecekte

WT

�� Gelecekte Gelecekte �� translational translational tedavilertedaviler�� Kimyasal Kimyasal şaperonlarşaperonlar�� GGenen spesifik tedavilerspesifik tedaviler ((Đlaç bazlı veya Đlaç bazlı veya gen gen veya kök hücre veya kök hücre bazlı tedavilerbazlı tedaviler))

R138Q

Hacettepe Çocuk Hacettepe Çocuk NefrolojiNefroloji BDNefrogenetikBDNefrogenetik LaboratuvarıLaboratuvarı

Açılış Tarihi: Açılış Tarihi: 0101..0101..20092009

Web adresi: Web adresi: www.www.nephrogeneticsnephrogenetics..hacettepehacettepe.edu.tr.edu.trĐletişim: Doç. Dr. Fatih Đletişim: Doç. Dr. Fatih ÖzaltınÖzaltın ((fozaltinfozaltin@@hacettepehacettepe.edu.tr.edu.tr))

Yapılan TetkiklerYapılan Tetkikler

�� Dizi analiziDizi analizi

�� Fragman analiziFragman analizi

�� Konvansiyonel ve gerçek zamanlı PCRKonvansiyonel ve gerçek zamanlı PCR

Haplotip analiziHaplotip analizi�� Haplotip analiziHaplotip analizi

�� Bağıntı analiziBağıntı analizi

�� Pozisyonel klonlamaPozisyonel klonlama

�� 300 aileye mutasyon taraması yapıldı300 aileye mutasyon taraması yapıldı�� 25 aile 25 aile –– Damascus/SuriyeDamascus/Suriye

�� 34 aile 34 aile –– Đsfahan/ ĐranĐsfahan/ Đran

�� 5 aile 5 aile -- Belgrad / SırbistanBelgrad / Sırbistan�� 5 aile 5 aile -- Belgrad / SırbistanBelgrad / Sırbistan

�� 36 mutasyon36 mutasyon�� 26 podosin26 podosin

�� 6 nefrin6 nefrin

�� 2 WT2 WT--11

�� 1 laminin1 laminin