NÖRODEJENERATİF HASTALIKLAR

Amaç:

• Nörodejeneratif hastalıkların tanımını yapabilmek, sınıflayabilmek

• Alzheimer hastalığı,

• Pick hastalığı,

• Parkinson hastalığı ve

• Huntington hastalığı patogenezini, morfolojisini kavramak

Nörodejeneratif Hastalıklarınortak özellikleri

• progresif nöron kaybı• selektif nöron kaybı (özel fonksiyon gören

nöron grupları)• nöron kaybı, reaktif gliozis, beyaz

maddede ikincil değişiklikler• öncül bir nörolojik olay yoktur• genellikle orta-ileri yaş• genellikle sporadik ancak familyal formları

var

Serebral korteks Demans• Alzheimer hast* • Pick hast*

Bazal ganglia ve beyin sapı Hareket bozuklukları• Parkinson hast*• Hareket bozuklukları• Progresif supranükleer palsi• Multipl sistem atrofileri• Huntington hastalığı*

Spinoserebellar Ataksi/spastisite/periferal motor sensorial defektler

• Spinoserebellar ataksi• Olivopontoserebellar atrofi

Motor nöronlar Alt-üst motor nöron bulguları• Amyotrofik lateral skleroz

• “Demans, normal yaşlanmanın bir parçası değildir, patolojik bir süreci yansıtır.”

ALZHEİMER HASTALIĞI

• En sık demans nedeni

• Klinik olarak, yüksek entellektüel fonksiyon kaybı, mood değişikliği, ilerleyici dezoryantasyon, ağır kortikal disfonksiyon

• 50 yaş üstü

• olguların %5-10’u ailesel

• Trizomi 21 olgularında 45 yaş üstü

ALZHEİMER HASTALIĞI

Makroskopik özellikler:

• Frontal, temporal ve paryetal loblarda simetrik kortikal atrofi

• Kuru ceviz görünümü• Giruslar incelmiş,

sulkuslar derinleşmiş• Kompansatuar

ventriküler dilatasyon

Giruslar incelme, sulkuslar derinleşmeKompansatuar ventriküler dilatasyon

ALZHEİMER HASTALIĞI

Mikroskopik bulgular:• Nörofibril yumakları

(NFT)• Senil (nöritik) plaklar• Amiloid (kongofilik)

anjiopati• Granülovakuoler

dejenerasyon• Hirano cisimleri

Nörofibril yumakları (nörofibrillary tangles- NFT)

• Entorinal korteks ve hippokampus piramidal nöronlarında, amigdala vd

• Sitoplazmik nükleusu saran alev şekilli filaman yumakları

• HE ile bazofilik, gümüşleme ile arjirofilik

Nörofibril yumakları (nörofibrillary tangles- NFT)

• EM- çift sarmallı filamanlar (PHF)

• PHF’nin majör bileşeni anormal fosforilasyon gösteren tau (mikrotübül satbilizasyonu için gerekli mikrotübül asosiye bir protein)

• NFT Alzheimer için spesifik değil

• Hayalet NFT (ghost-tombstone tangles) NFT sayısı demans kliniği ile korele

*

Senil (nöritik) plaklar (SP)• Santralinde amiloid kor

bulunan, çevresi gümüş ile boyanan distrofik nöritik uzantılardan oluşan 20-200m çaplı sferik yapılar

• SP’ın ana bileşeni amiloid proteini BAP amiloid prekürsör proteinin (APP) proteolizi sonucu oluşan 40-43 aa’lik bir protein

• Hippokampus, amigdala ve neokorteksde bulunur

• Congo red ve gümüşleme ile boyanır

Amiloid anjiopati

• Meningeal ve kortikal damar duvarında amiloid depolanması

• Congo red ve kristal viole ile boyanır

HE

Kongo kırmızısı-polarize ışık

Granülovakuoler dejenerasyon:

• Ortasında arjirofilik granüller bulunan intranöronal vakuoller,

• En sık hippokampusda

Hirano cisimleri:• Mekik şekilli, parlak

eozinofilik cisimler• Hippokampal piramidal

nöron komşuluğunda

• Presenilinler- erken başlayan FAD’da kromozom 14 ve 1’de PS1 ve PS2 genleri ile ilişki mevcut

• PS mutasyonları A42 üretimini artırı• PS’ler apoptozisde aktive olan kaspaz protazların

hedefi nöron hücre ölümü• Apolipoprotein-19 kromozomda lokalize ApoE geninin

4 aleli • AD riskini artırır ve yaş düşer -2 makroglobülin- bir proteaz inhibitörü, geç AD riski

artar• tau- mutasyonu bildirilmemiş

Amiloid

• APP fonksiyonu tam bilinmeyen bir tek transmembran domaini bulunan bir protein

- ve -sekretaz ile parçalanır.

-sekretaz APP’yi A40 ve A42’ye parçalar

• FAD’da 21. kromozomdaki APP geninde mutasyon

• Trizomi 21’de gen dozaj etkisi

APP, PS1 ve PS2 genlerinde mutasyon

APP proteolizisinde bozulma

Artmış A42 üretimi

A42 nin progresif akümülasyonu, plaklarda depolanma

İnflamatuar yanıtMikroglial aktivasyon-sitokin salınımı

Progresif nöronal zedelenme

Nöronal metabolik ve iyonik dengenin bozulması, oksidatif zedelenme

Kinaz/fosfataz aktivitesinde bozulmaHiperfosforile tau, NFT gelişimi

Yaygın nöronal/nöritik disfonksiyonProgresif nörotransmitter eksikliği ve nöron ölümü

Familyal Alzheimer Hastalığı gelişiminde rol oynayan hipotetik patogenez

PİCK HASTALIĞI

Klinik:

• Alzheimer’dan farksız demans tablosu

• En nadir kortikal demans

• Orta yaş, kadınlarda, 3-10 yılda ölüm

• Bazı ailelerde yoğunlaşabilir

PİCK HASTALIĞI

Makroskopi:• Frontal veya temporal

lobda• Unilateral kortikal

atrofi• “bıçak sırtı atrofi”

PİCK HASTALIĞI

Mikroskopi:• Belirgin nöron kaybı,

gliozis• Kalan nöronlarda

balonlaşma• İntrositoplazmik tek veya

çok sayıda inklüzyon cismi (Pick cisimleri)

• Pick cisimleri, HE ile eozinofilik, gümüşleme ile arjirofilik

• EM olarak, nörofilamanlar, PHF içerir

• Pick cisimleri nöronun ölümü ile kaybolurlar

İdyopatik Parkinson Hastalığı

• Progresif parkinsonizm ve demans

• Toksik ve bilinen etyolojik faktörlerin yokluğu

• Substantia nigra dopaminerjik nöron dejenerasyonu

• Otozomal dominant kalıtılan familyal formda -synuclein geninde mutasyon

Makroskopi• Substantia nigra ve locus

ceruleus da solukluk

İdyopatik Parkinson Hastalığı

Mikroskopi• Pigmentli

katekolaminerjik nöronlarda kayıp

• Serbest pigment varlığı, reaktif gliozis

• Lewy cisimleri- kalan nöronlarda intrasitoplazmik, tek veya multipl, eozinofilik sferik inklüzyonlar

• İHK: NFP, a-synuclein ve ubiquitın ekspresyonu

Huntington Hastalığı

• Progresif hareket bozukluğu ve demans ile seyreden, otozomal dominant kalıtılan, histolojik olarak striatal nöron dejenerasyonu ile karakterize bir hastalık

• CAG trinükleotid tekrar hastalığı