GEBELİK VE LAKTASYONDA İLAÇLAR

Sadullah BULUT (I) Orhan ERGIN (2)

GİRİş

Gebede normal bir bebeğin doğuşu ailenin beklentisi-dir . Normallik yalnızca doğumla sınırlı kalmayıp aynı za-manda yetişkin dönemdeki başarıyı da içerir.

Aslında çevrede artmakta olan kimyasal maddeler ve dOğumda kullanılan ilaçlar fetusa ve emzirilen bebeğe çe-şitli riskler getirmektedir.

Bilgilendirilen kişilerin tıbbi önerilere daha çok uyaca-ğı düşünüldüğünde bu bilgilerin çabuk bir şekilde tüm il-gili kişilere, doktorlara, ebelere, hemşirelere, anne aday-larına ve tüm topluma verilmesi gerekir.

Doktor gerekli olan bilgileri sağlamak, gebe ve emzi-ren kadın doktorun öneri ve tedavilerine uymak zorun-dadır.

Milattan sonra 2.ci yüzyılda Efesli Soranus; "Eğer bir kadın i. trimestrede ilaç almış ise kimse fe-

tusun zarar görmediğini söyleyemez" demiştir.

GEBELİKTE İLAÇLAR

Kimyasal ajanların insan fizik ve psişik gelişimine za-rarlı olacağı düşüncesi yüzyıl öncesine uzanmaktadır.

19S7'de Morel alkol, kurşun ve diğer bazı zehirlerin konjenital malformasyon yapacağını belirtmiş, 1902'da Ballatyne zehirlerin yanısıra kloroform, eter, morfin, ki-nin, Na Salisilat gibi ilaçların fetusa potansiyel zararları olabileceğini söylemiştir. 1941 'de Gregg, annedeki rubeıla infeksiyonunun fetüsde anatomik malformasyona neden olduğunu kanıtlamıştır. Bu fetusun çevreden etkilenebi-leceği görüşüne ağırlık kazandırmıştır.

19S0'de Ancel o zamana kadar yapılan S90'e yakın hay-van deneyinin analizini yapmış, 19S8'de Willis ise pratikte kullanılan birçok ilacın teratojenik etkisinin incelenmesi gerektiğini vurgulamıştır. Ayru yıllarda Von Bruche ve Ta-kala gebelik süresince büyük zorunluluk olmadıkça hiç-bir ilacın kullanılmamasını önermişlerdir.

i 900'lerde tetrafokomeli epidemisinin nedeninin seda-tif ve hipnotik olarak kullanılan thalidomid adlı ilaç ol-duğunun Lenz tarafından açıklanmasından sonra hekim-ler azalmış bir güven ile karşı karşıya kalmışlardır. Ger-çekten de ilk trimestrede bu ilacı kullananların 1/ 3'ü do-ğum defektli çocuklara sahip olmuşlardır.

Gebelikte kullanılan ilaçların teratojenik etkileri olup olmadığını güncelleştirmiştir.

Hem i1acl kullanan gebe hem de reçeteyi yazan hekim teratojenik etkiyi düşünmektedir.

İlaç nizamnamesine göre bir ilaç; prospektüsünde be-lirtilen kullanım durumlarında güvenilir ve emin olmalıdır.

(1) KDH-Kodm-Doğum Kli.-Şef Mu. (2) KDH-Kadm-Doğum-KIi.-Baş Asist.

İLAÇ ETKİNLİGİ:

- İlacı kullanan annenin fizik, patolojik durumu . - Embrionun genetik yapısı ve ilaç duyarlılığı. - Ilacın farmakolojik özelliği. - Doz. - Süre. - Gebelik ayı söz konusudur. (S,4)

Özellikle ilk 3 ayda fetus büyük yük altındadır. Bu gerçek Hipokrat'cada ilaç alınacaksa 2 trimestrede ol-ması gerektiği şeklinde açıklanmıştır. İlaç kullanan anne, babayı bizzat etkileyebileceği gibi fetus ve plasenta fonk-siyonlarını da etkileyebilir. Direkt etki ile embriyonik hüc-reler etkilenir. Plecanta metabolizmasındaki değişiklikler, plasental bütünlük fetal büyümenin determinantı oldu-ğundan fetusun gelişimini etkiler.

İLAcıN PLASENT A (PI.) GEÇİŞİ

Passif difüzyonlardır. s. haftadan itibaren maternal substratların fetusa, fetustan anneye geçişi saptanmıştır. Lipoprotein yapısında membran oluşu nedeniyle PH = 7.4 altında, mol ağırlığı JOOO'den küçük, yağda eriyebilen droglar çabuk ve kolay geçerler. Düşük moleküler ağırlıklı maddeler primer olarak konsantrasyon farkıyla, ser-best olarak plesantadan diffuze olurlar. Böylece tera po-tik amaçlarla kullanılan, her madde anneden fetusa ge-çip, fetuste anlamlı konsantrasyonlara ulaşabilir. TERATOJENİK ETKİ: Hayvan deneyleri ilaçların te-

ratojenitesi hakkında degerli bilgiler verir. Deney sonuç-ları türden türe hatta aynı tür içerisinde soydan soya, da-ha az olarak da hayvandan insana degişmektedir. Gele-neksel olarak ilaçların teratojenik etkileri , anatomik mal-formasyonlar olarak tanımlanmıştır.

Gebeye ilaç verirken yalnız maternal (armakolojik me-kanizmalar dikkate alınmamalı, aynı zamanda fetus her zaman ilacın muhtemel alıcısı olarak gözönünde tutulma-lıdır. Ilaç kuııanımının fetusu etkileyebileceği gerçeginin arılaşılmasından sonra gebelikte bir süre ilaç tüketimi azal-mıştır. (Bütün bunlara karşın son yıllarda ilaç tüketimin-de artış olmuştur. Birçogunun ilaç ve kimyasal etkilerin-den habersiz oluşuna ve modern toplumlarda bir kısım gebenin kendi rahatlıklarıyla ilgilendiklerine bağlayanlar vardır.)

ilaçların gecikmiş etkileriyle ilgisi olarak intra uterin Di-etilstilbestrol (DİE) ile karşılaşan dişi fetuslar, vagen Ade-no CA. sı için artmış risk altındadır. Bu tip malignite pu-perteden önce çıkmaz.

Çalışmalarda hipnotik, sedatif etkili fenobarbitalinin gebe sıçanlarda, küçük yavru dogurmaya ve .vagen açılmasında gecikmelere neden oldugu saptanmıştır. Bu hay-vanların dişilerinin de 1170 60'1 kısırdı. Yine bir çalı şmada

Cil! 1 Sayı 3 1990

lS3

184 fenobarbitalin beyin programını delıiştirctılıi, bunun da seksüel fonksiyon delıişikliklerine neden oldulıu gösteril-miştir .

Gebeyi tedavi eden doktor iki zorunlululıa gölıüs gerer. i) Anne acısını hafifletmeli . 2) Fetusa zarar vermemelidir. Şimdiye dek önem acıyı dindirme yönündeyken şimdi

fetusa zarar vermeme yönündedir. Burada uygulanılan ba-sit denklem "ilacın fetusta oluşturabilecelıi potansiyel risk + annenin terapotik yararlanımını karşılaştırmaktır."

SONUÇTA: İlaç kullanımı; hekim ve kadının birlikte yaptıkları yarar-risk oranını delıerlendirmesi sonucu ol-malıdır (7). RİsK FAKTÖRLERİ: Citegory A: Fetal zararlılık oranı uzaktır. B: Hayvan reproduktif çalışmalar fetal riski demons-

tre edemem iş fakat hamilelerde kontrollü çalışmalar yok-tur .

C: Hayvan çalışmaları fetusa kötü etkileri ortaya koy-muş, kadınlarda kontrollü çalışmalar yoktur. Fetusda po-tansiyel risk fazla ve ilaç verimi yararlı olacaksa verilme-lidir.

D: Fetal risk vardır. Riske karşın hayatı tehdit eden cid-di hastalıklarda kullanılır.

X: Fetal risk vardır . Gebede kontrendikedir. ANALJEZİKLER: NARKOTİKLER: (Meperidin, eroin, klorhidrat, mor-

fin) Risk faktör B: Fonksiyon: Prematürite, düşük tartılı bebek, perinatal

ölüm olasılılıı fazladır. Withdrawal sendrom (kesilme send) Post partum ilk

24h.de bebek te tremor, hipertonisite, takipne, uykusuz-luk, aşırı alılama görülebilir. Sonuçta kollaps ve ölüm olu-şabilir.

SALİsİLA TLAR: Risk Faktör: B Plesantayı kolaylıkla geçer (13) Prostoglandin sentezini bloke ettilıinden gebede sakın

ca1ar oluşturabilir (5,14,32,46,52). Ductus arteriosunun geç kapanmasına neden olur (40). Fonksiyon: TrombositIerin fonksiyonunu bozup, ka-

nama zamanının uzamasına neden olur (40,22,47). Postpartum atoni kanarnalarına neden olur (14,32). Faktör 8 azalmasına neden olur. ANESTEZİKLER: Genel anestezikler: Risk Faktör: D Ameliyathanelerdeki kadın personelde spontan abor-

tus ve anomali olasılılıı erkeklerde de spermiogenezi etki-ledilıinden fetus malformasyonu artırmıştır (8) .

Fonksiyon: Hem genel hem de lokal anestezikler dep-resyon bradikardi, asidoz, methemogl.obinemiye neden olurlar. SULFAMİD: Risk Faktör: B Fonksiyon: Plazma proteinlerine balılanarak, serbest

bilirubin yükselmesine, kernicterusa neden olabilir.

Karlal E~tim ve Araştırma Klinikleri

NİTROFURANTOİN: Risk Faktör: B Fonksiyon: Hemolysis. KLORAMFENİKOL: Risk Faktör: C Fonksiyon: Gray sendromu (termdeki gebede) (5) Yüksek dozlarda fetal kardiovasküler kollapsa neden

olur. TETRASİKLİN: Risk Faktör: D Fonksiyon vücutta özellikle calsiyuı'nu balılar, protein

sentezini inhibe eder, dişlerde diskolorasyon, hayvanlar-da hipoplazilere neden olurlar (10,30). STREPTOMYCİN: Risk Faktör: D Fonksiyon: 8.ci kafa sinirini etkiler (10,15). ERYTROMİcİN: Risk Faktör: B Penisiline allerjisi varsa kullanılmalıdır. LİNCOMCİN: Risk Faktör: B Gebelikte lincomcin kullanan büyük grupta dolıumdan

sonraki 7 yıl içerisinde malformasyon görülmemiştir (33). İZONİAZİD: Risk Faktör: C Fonksiyon: Ensefalopati saptanmıştır (53). PENİcİLLİN: Risk Faktör: B Özellikle sentetik olanların toksisitesinin olmayışı ne-

deniyle gebelikte tercih edilir. Proteinlere balılanma yer-leri bilirubinle aynı oluşundan kerniterusa neden olabilir (5,4). ANTİKONVULZANLAR: PHENYTOİN: Risk faktör: D M?rfoloji: Fetal phenytoin sendr. yarık damak, dudak,

kranıal anomaliler, parmak ve tırnak, hipoplazileri, men-tal retardasyon, int ra uterin gelişme gerililıi (23).

BARBÜTÜRA TLAR: Risk faktör: D Fonksiyon: Kodgülasyon bozuklulıu

Emmede gerileme (48) Annede profilaktik olarak K viI. verilir (31) ANTİKOAGÜLANLAR : COUMARİN : Risk Faktör: D Morfı = Fetal warfarin send . (nazal hipoplazi, kondrop-

lazi, punkata) (49). Mikrosefali, mental gerilik, merkezi sinir sistemi ano-

malileri oluşturur. Fonksiyonel: Protrombin zamanı azalır. Hemorajiler

oluşur. Kullanılmamalıdır (19) . HEPARİN: Risk Faktör: C Plesantadan geçmez. Dolayısıyla gebede güvenle kul-

lanılabilir. Fetusta hemorajiye neden olmaz. Teratojenik delıildir. Uzun süreli kullanımı maternal osteopeniye ne-den olur (55). DİÜRETİKLER : Risk Faktör: D Fonksiyon: Trombositopeni, hyponatremi, e1ektrolit

imbalzası yapar (4, 21). Anne için mutlak endike ise (böbrek, kalp, akc. hasta-

lığı) kullanılmalıdır.

ANTİHİPERTANSİFLER: Risk Faktör : C Fonksiyon: Fetusda burun tıkanıklılıı, bradikardi, hi-

pertermi, letarji yapar (9) . Gebede mutlak endike ise prepartum 15 gün önce ke-

silmelidir.

KARDİAK GLİKOSİD: Digitalis: Risk Faktör: C En çok kullanılan kalp ilacıdır. Plesantayı kolayca ge-

çer. Maternal ve fetal dolaşırnda yoğunluk aynıdır (ll). Aşırı dozda fetal toksisite oluşup neonatal ölüm gözlenmiştir (44).

KANSER KEMOTERAPİK AJANLAR: Risk Faktör: X

Morfaloji: Kesin teratojeniktir. İn utero ölüm ve abor-tus oluşabilir (3S).

Kullanan gebelerde medikal abortus endikasyonu var-dır.

PSİKOFARMAKOLOJİK İLAÇLAR: PHENOTHİAZİN : Risk Faktör: C Antikolinerjik özelliği nedeniyle ileusa neden olabile-

ceği belirtilmiştir. Gecikmiş dönemde davraruş bozukluklarına neden olur. CLORPROMEZİN: Risk Faktör: C Göz defektleri,yeni doğanda extrapiramidal disfonksi-

yona neden olur. Post partum dönemde de bir süre bu bozukluk devam eder (29).

Imipramin: R.F: D Lithium: R.F: D Diazepam: R.F: D. Fetusta anne serumundakinden 3

misli fazla bulunur. Yarık damak, dudak yaptığı sapta-rulmıştır (41).

Yeni doğanda hipotoni, letarji, emme geriliği, intra ute-rin gelişme geriliği, tremor, diare oluşur. ANTİDİABETİKLER: Oral Antidiabetikler: Morf: Anomaliler yapar (17). Fonksiyon: Trombositopeni, ciddi hipoglisemi yapar. INSULIN: R.F: B. Plesantadan geçmediğinden antidi-

abetik olarak tercih edilmelidir. HORMONLAR

- CORTIZON: R.F: D Fonksiyon: Hemoraji, Hipoglisemi . Erken doğum tehdidinde Akc. surfactan etki göstermesi

nedeniyle kullanılmaktadır (S, 4S). Ancak kortizonun immunosupressif etkisi de vardır. - ANDROJENLER: Gebede kullanılmamalıdır. Morfoloji: Dişide erkekleşme belirtileri oluşabilir. Fonksiyon: Interseksualite (27). Davranış farklılığı. - PROGESTERONLAR: R.F: D Morfoloji: Erkeğin dişileşmesi. Fonksiyon: Davranış bozukluğu. - EST + PROGESTORONLAR: Risk Faktör : X Vakteryl malformasyon (Vertebra, anal, trakeal ezo-

fagal, renal, radial anomali) DIETIL STİLBESTROL Morfoloji: Klitoris hipertrofisi testikuler hipoplaziye

neden olur (SO)

Fonksiyon: Vaginal Adeno CA - Reprodüktif disfonksiyon . - İnfertilite. ANTİTROİDLER : TİYOURACIL: Risk Faktör: D

185

Gebeye doz çok hafif hipotroidi ya da troid fonksiyo-nunu normal düzeyde tutacak kadar olmalıdır.

Morfoloji: Fetusta guatr. Fonksiyon: Hipotroidizm. NİKOTİN: Morfoloji: Düşük dOğum ağırlıklı bebek. - Spontan abortus. - Ölü doğumlarda artış gözlenir (!.l). ALKOL: - Plesantadan kolaylıkla geçer. Kronik: İntra uterin gelişme geriliği, kalp ve extremite

deformitesi görülür (2S) . Akut: Geri çekilme belirtileri olur. ANTIPROTOZOALAR: CHOLOROQUİNE: Risk Faktör: C Fonk: Sağırlık. Kininde oksitoksik etki görülür (yüksek dozda). METRONIDAZOL: Risk Faktör: B Trichomonas te-

davisinde kullanılır. İlk trimestrde kullanılmamalıdır. VITAMINLER: Gebelerde kullanılması sakıncalı de-

ğildir (28) . Hayvanlarda Avitaminoza bağlı intra uterin büyüme geriliği, malformasyon, ölüm görülmüştür.

Hipervitaminoz: Bazen anomalilere rastlamak olasıdır. SÜT VERME VE ILAÇLAR: Sütün besleyici ve immunolojik özellikleriyle bebek ma-

malarından üstün olduğu bilinmektedir (36). Çok az sayıda ilaç (örn . heparin , insulün, protamin gi-

bi büyük moleküller) dışında tüm ilaçlar anne sütüne ve bebeğe geçebilir. ILACıN ETKINLİGI: i . Annedeki ilaç yoğunluğu . 2. Süte geçen ilaç miktarı. 3. Bebeğin sütle aldığı ilaç miktarı . 4. Bebeğin plazmasındaki ilaç yoğunluğu . S. İlacın farmakolojik ve toksik etki olasılığı (16-2). ANTiBiOTIKLER: ZARARSıZLAR Bu antibiotikler

süte az oranda geçer (37). Ampisilin: Bebekte yan etki gözlenmemiştir. Amoksillin , Amikacin, Cefozolin, Cefotaxzine, Cefti-

oxano, Cephalexin, Cephalothin, Eritromycin, Gentamy-cin, Lincomycin, Qxacillin, Streptomycin: Oral absorb-siyon zayıftır. KONTRENDİKE ANTİBİoTİKLER: Choloranfenikol:

- Gray sendrom, yanık damak ve dudak, kronik depres-yon (42)

ISONIDZID: Hepatik zarar oluşabilir. DIKKATLİ OLUNMASı GEREKEN ILAÇLAR: Sulfonamidler : Kernicterus, deri döküntüsü, hemolitik

anemi oluşabilir. Tetrasiklinler: Sütteki Ca'u bağlar. Kemik ve dental ge-

lişmeye zararlı etkisi olabilir. Nalidiksik asit: Hemolitik anemi (üremili bir anne be-

beğinde)

KONTRENDİKE DİGER İLAÇLAR

Androjen: Laktasyonun baskılanması. Antineoplastikler: Kemik iliği depresyonu yapar. Bromokriptin: Laktogenez inhibe olur.

Cilt 1 Sayı 3 1990

186

Metimazol , tiurasil: Troid depresyonu . PTU (propiltiurasil) süte az geçtiğinden kontrendike de-

ğildir. Fenindion: Protrombin azalmasına neden o lur. Lithium: Hipotoni, hipotermi, siyanoz, EKG değişik

likleri yapar. Ergo Alkoloidi: Ergotizm (kusma, konvulsiyon, zayıf

nabız,- hipo TA). Tekrarlanan dozda laktasyonun baskıIanması .

LAKTASYONDA DiKKATLİ OLUNMASı GEREKEN iLAÇLAR: Antiaritmikler, Antideppressanlar: Uyku hali beslenme

güçlüğü . Antihelminükler, Antimateryaller: GGPD eksik-liği olanlarda hemoliz. Atropin: Laktasonu inhibe eder, bebekte antikolinerjik etki yapabilir. Diazepam: Letarji, kiIe kaybı, EKG değişiklikleri. Fenobarbutal: Uyuklama (20), Kortikosteroid: Hayvan çalışmalarında büyüme ve gelişme geriIiği. Adrenal baskılama yapabili r (4S). Lak-satifler: Gastrik motilite artar. Meprobamat: Sütte anne-dekinden 2-4 misli fazla bulunur. Reserpin: Nazal t ıkanıkiık, bradikardi sekresyon ile respiratuar sorunlar o lu-şabilir (i).

Metranidazol: Tek doz tedavi dışında : Kan diskrazisi, anoreksi, kusma.

Emzirmeye 12-24 h. ara verilir. Sütün tadı acllaşabiIir (39). Estrojen: Laktasyon baskılanır. SO mg/ h üzerinde Erkek bebekte - Feminizasyon Kız bebekte - Vaginal kanama (38) Radyoizotoplar: E n kısa sürede atı lanı seçilmelidir. ViTM: A-4000ü/h = hipervitaminoz. B6-Laktasyon baskılanması. D- SOOOü/ h = hiperviıaminoz.

ÖZETLE

1) Laktasyonda gerekmedikçe anneye ilaç vermemeli. 2) İlaç gerek li yse, yan etkisi en az en etkin ilaç kullanıl

malı .

3) İlacı emzirmeden sonra almalı, ilaç aldıktan sonra yeniden emzirmeye 4h. sonra başlamalıdır.

4) Anne akut has!. için ilaç alıyorsa emen bebek yan etkileri açısından gözlenmeli, gerekirse emzirmeye ara ve-rilmelidir.

S) Anne kr. hastalık için ilaç alıyorsa, ilacın toksik olup,

olmadığı konusunda kesin bilgi yoksa; bebeği emzirme-melidir.

FETUSA ETKİLİ DROGLAR E tki

Orog Morfolojık . 'onkslyonel Gecikmiş

ANALJEZIKLER Narkotikler Ilaç çek ilme sendr. .,

H y pcrbilirubinemi Salisilatlar Trombasit di s ronks iyon

tMinar anomal iler Facıor X ii

ANESTEZIKLER Genel Loka! Depresyon

Bradikardi Asİdaz M c thomoglobiocmi

ANTIBIoTIKLER S ulfanamid Nitrofurantain Tetracyclin Diş boyama

Mine hypop lazisi Streptomycin 8. s inir hasarı Sagırlık lsoniasid Encepha l opuıi

ANT1KONVULSANLAR PHENYTOIN Yan k daınak. dudak Kaoguhısyon defekt i eri ?

E n zym induksiyonu Alı ş kan lı k

BARBITURATLAR Alışkanlık Enzim induksiyonu ( , Emme)

ANTIKOAGULANLAR KUMARıN .. Protrambin zamanı

H cıno raji

DluRETIKLER TIAZlo Trombosiıopcni ?

Hyponatrcmi E lektrolit bozukluAu

ANTIHIPERT ANSIFLER Reserpin Burun tıka nLklıAı

KANSER KEMOTERAPIsl AMINOPTERIN Kemik defektied Gelişme genligi

intrauterin gelişme geriliAi Methoteraxate Baş ma ı rormasyonu Clorambuci l Böbrek ve Orelt!rin

tek taranı yokluAu

IMMUNOSUPRESsIFLER Azathioprin ? ? ?

PSIKOFARMAKOLOJIKLER ? Davran ı ş degişik likleri FENOTlAZıN

? Göz defektie ri Ekırapiramida l di s fonk. KLOPROMAZiN ımipramin ? Dudak defekt ie ri Lithium 1 Kardiak defekıler Toksisite Diazcpam ? ? Isı

Karlal Egitim ve Araştırma Klinikleri

DrOK Mor rulojik . 'onksiyoncl Geı. .. ikml~

ANTITROloLER Potasyum iod. Guatr Tiourasil Guaır (ı. Troksin sentezi)

Hypoıriodizm '] Malign deAişiklikler

ANTIolABETI KLER TOLBUTAMlo Ano maliler Trombositopeni ? Clorpropamid Anomalilcr C iddi hipoglisemi ?

HORMONLAR Kortizon 7 YaTık damak ? Hemoraji

? Hipoglisem i Normal adrena! aktivite

Pr-ednisolon 7 Anencephali ? Hemoraji ? DOşOk dogum tartı s ı '! Hipogliscmi

Normal adrcnal a ktivite Andr-ojen Dişinin erkekleşmes i E rkeksi davranı ş P rogesteron Dişinin erkekleşmes i Erkeksi davranış Dieıilsti lbestr-ol Klitora l hipertron Vaginal adenol A (adolesan)

Testis kulerhypoplaz i Dekzametasan Leukomoid reaksiyon

NIKOTIN DoşOk dogurn tartısı ( t Olu doAum) Geli şme geriligi

ALKOL Kr . a lkolizm Gelişme

188

23. Hanson, J, W.Myrianthopoulos, N.C, Harvey: Risk to the off spring of treated with hydantoin antikonvulsants . with emphasis on the fetal hydantoin syndrome J .Pediatr. 89; 662, 1976.

24. Hall. J.G, Pauli, R.M . Wilson, K.M .M.Maternal and fetal sequelae of anticoagulation during pregnancy Am . J .Med. 68: 122. 1980.

25. Harplap. S.Shiono, P .H: Akohol. smoking andincidence of spontaneous abortions in the first and second trimester Laneel. 2: 173, 1980.

26. Heisterberg L. Placental transfer of metranidazole in the first trimestr of pregnancy. J .Perinat. Med 12: 43-5. 1984. 27. Hollingsworth. M: Drugs and Pegnancy Clinic Obsteı. Gynae. 4: 503 . 1977. 28. Holmes-Stiedle M.Vitamin supplementation and neural tube defects Laneet; 2: 41, 1983 . 29. Karp M. Lamb VE, Benaron HBW . The use of ehlorpromazin in the obstetric patieni. Am J. Obs. Gyn . 1954. 30. Kutsher. AH •... : Diseoloration of deciduous teeth indueed by administrations of tetraeyline antepartum. A.J. Obst

gynae; 96: 291-2. 1966. 31. Lane PA, Hathaway WE, Vitamin K in infaney. J .Pediatr 106; 351-9. 1985. 32. Lewis. R.B. Sehulman. J .0; Influenee of salieylie acid. an inhibitör of prostoglandin synthesis, on the duration of

human gestation and labour Laneet: II; 1159, 1973 . 33. Mickal A. Panzer J.D. The safety of Iineomycin in pregnaney. Am . J .Obs. Gyneeol; 121 : 1071-4. 1975. 34. Naeye, R.L. : Effeets of maternal cigarette smoking on the fetus and plaeenta Briı. J .Obs . Gynae. 85 : 732. 1978. 35 . Nieholson HO . Cytotoxie drugs in pregnaney : review of report ed cases. 1.0bs. Gyn.Br.Com. 75-304-12. 1968. 36. Nutrition Committee of the Canadian Pediatrie Soeiety and the Comittee on Nutrition of the American Aeademy of

Pediatries; Breas feeding, Pediatries 62: 59, 1978. 37. Pagliaro A. Louis. Pagliaro M Ann, Problem in Padiatrie Drugteraphy, 1987. 38. Pap. Z.Uarda, S., Dolhay. B.; Indreet effeet of sex hormones on the fetus. Journal of Pediatrics, 88, 524, 1976. 39. Petterson, W.F .• Stauen. 1.: Metranidazol in pregnaney . Amo. 1. Obı. Gyn. 94. 343, 1966. 40. Rudolp AM. Effeets of aspirin and aeetaminopaen in pregnaney and in the newbom. Areh intern Med. 141: 358-63. 1981. 41. Safra JM, Oakley UP. Association between e1efı lip with or without e1eft palate and neonatal exposure to diazepam.

Laneet 2; 478-80. 1975. 42. Saxen. 1. : Associations between oral clefts and drugstaken pregnaney. International Journal of Epidemiyology 4.37-

44. 1975 . 43. Shaui. W.L. . Hall . J.G. : Multiple eongenital anomalies associated with oral anticoagulants Am. 1.0bstet. Gyn . 127.

191. 1977. 44. Sherman J .L.lr. Loeke RV. Transplaeental neonatal digitalis intoxieation Am .l .Cardiol. 6: 834-7. 1960. 45. Sidher R. Hamkins. D.F: Cortieosteroids. Clinical obstetries and Gyn 8-383-404. 1981. 46. Slone. D .• Sisknd. V .•.. . : Aspirin and congenital malformations Laneet. i : 1373, 1976. 47. Soller RW, Stander H.maternal drug exposure and perinatal intrakranial hemorrhage. Obsteı. Gyneeol, 58; 735-7.1981. 48. Spiedel BD. Meadow S.R. maternal epilepsy and abnormalites of the fetus and the newborn. Laneet 2: 839-43. 1972. 49. Stevenson RE. Burton OM, Ferlauto G.l, Taylor H.A.: Hezards of oral antieoagulants during pregnaney JAMA 243:

1549. 1980. SO. Stilman RJ. Inutero exposure to stilbestroL. Am.J .Obs . Gyn. 142: 905-21 , 1982. Si. Sutherland. JM. Fetal eardioveseular collapse of infants reeeving large amounts of choramphenicol A.J. Dis. Chil d

97: 761-7. 1959. 52. Turner. G., Collins, E.; Fetal effeets of regular salieylate ingestion in pregnaney Laneet. tl: 338. 1975 . 53. Weinstein L. Dalton AC. Hôst determinants of response to antimierobial agents . N.Engl 1 Med. 279: 254-31. 1968. 54. Wilson JG. Brent RL. Are female sex hormones teratogenie? Am. 1. Obsı. Gyn . 141-567-80, 1981. SS. Wise PH. HalL. Ad. Heparin-indueed osteopenia in pregnaney. Br. Med J 281 : 110-1. 1980.

Karlal E~lim ve Araştırma Klinikleri