gamma globin

7/26/2019 Gamma Globin

1/56

Modifiers of gamma-Globin Gene Expression and Treatme

-Thalassemia

Oleh:

Mentari Indah sari 04054821517022

Erniyanti puspita sari 04054821517024

JournalReading

DEPARTEME I!M" #E$E%ATA AA#&A#"!TA$ #EDO#TERA "I'ER$ITA$ $RI(I)A*A

R$"P DR+MO%AMMAD %OE$I PA!EM,A-

201.

Pe/i/in:dr+ Dian Puspita $ari $p+A

M+3es


2/56

P33 ahasan

Pendahuluan

%eterenitas#linis pada

Thalase/ia eta

&a3tr yanMe/penaruhi

Tin3at3eparahanPenya3it

Penin3atan

#adar %&

Penuah-eneti3 E3spresi

-en -a//alin

Dis3usi dan#esi/pulan


3/56

Astra3

Thalasemia

AutosomalResesif

Kelainanheterogeninaktivasi

gen -globin

Variabilitas dalamanemia, tahappertumbuhan,

hepatosplenomegali, serta

kebutuhantransfusi

Penyebabkematian

dankecacatan

dini

aktor yangdi!ariskan termasuktipe dari thalasemia

, keturunanthalasemia ", dan

faktor yangmempengaruhiproduksi fetal

hemoglobin #$b%

Penuah en yan telah di3etahui dan 6ua atatan yan

dan sedan dala/ u6i 3lini3 untu3 /enatur e3spresi en


4/56

1+ PEDA%"!"A

- &'( )uta karier *( )uta merupakan karier dari thalasemia -

Populasi +editerania, Asia Tenggara, Afrika, dan Timur Tengah

Prevyaitu ,./

- Thalase/ia /eru6u3 3epada suatu raa/ 3el/p3 den

he/lin yan ditandai denan 3urannya sintesis dari satrantai lin 9 ;9 ;9 ; dan isiensi pada 9

dia3iat3an leh penurunan reulasi lansun pada sintesis strunr/al+

- +utasi splice pada region promotor reduksi manifestasi yang#thalasemia 0%

- +utasi nonsense dan frameshift tidak menghasilkan rantai -globinlebih berat thalasemia (%/


5/56

2+ %ETERO-EITA$ #!II$ PADA T%A!A$EMIA ,ETA

+anifestasi klinis bervariasi asimtomatik 1 transfusi dependen

akut - kronis


6/56

?+ &A#TOR *A- MEMPE-AR"%I TI-#AT #EPARA%A PE- aktor modulasi fenotip thalasemia 2 3/ Thalasemia "

&/ Peningkatan kadar $b / $aplotip yang berhubungan

globin 4/ 5ite kromosom yang ber

kromosom 33

- 6elesi satu gen "-globin menghasilkan fenotip yang lebih ringan/- 6elesi dari dua gen "-globin dihubungan dengan thalasemia interm

- $emoglobin fetal merupakan salah satu dari pengubah mamenentukan tingkat keparahan thalasemia berkaitan langsu

ketidakseimbangan antara rantai "-globin dan -globin, bahkan krendah dari 7-globin pada sel mereduksi kelebihan relatif dari "-menyediakan suatu pertahanan selektif pada sel yang memprodukssaat eritropoiesis inefektif, pada thalasemia yang paling berat/

- aktor yang dapat mengurangi dera)at ketidakseimbangan #denganrantai " atau meningkatkan dan atau 7-globin% dapat memperbklinis/ 8leh karena itu, pertahanan selektif ini dapat men)elaskan p

kadar $b pada homo9igot thalasemia /


7/56

4+ Penin3atan 3adar %&

- Kadar $b #"&7&% saat lahir sekitar :(./- Peningkatan kadar $b pada de!asa 2

3/ Terdapat kelainan genetik pada produksi hemoglobin/&/ Kondisi hematologis yang didapat #seperti insu;siensi

plasenta% padabayi yang baru lahir dari ibu yang mengidap diabetes,

anemia berat,displasia bronkopulmoner, dan penyakit )antung sianotik

/ Penekanan eritropoietik dan hipoksemia/

Indu3si dari e3spresi he/lin >etal pada sel eritr/erupa3an pende3atan yan pentin pada pasien den

penya3it he/lin+


8/56

5+ Penuah eneti3 e3spresi en a//alin

a/ Pengubah Primer

b/ Pengubah 5ekunderc/ nduksi pada Anak-anakg/ nduksi alami


9/56

a+ Penuah Pri/erPengubah primer telah diketahui sebagai mutasi yan

pada gen -globin yang bermanifestasi pada tingkat kdari penyakit/ 6era)at keparahan dari thalasemia bdari mutasi #(% maupun #0%/ ?arisan dua gen 0 sATA bo@ #A=% kodon 3: #A=C T, -** C AB -** C T, -*' C AB -*' C =, --*D C =, 3 A = cenderung bermanifestasi ringan

+utasi tersering adalah mutasi -3(3 #C T% yang berdengan alel thalasemia/

5eseorang dengan alel thalasemia berat #(% dengahemoglobin < #$b


10/56

F/ Pengubah 5ekunder

- Pengubah sekunder mereduksi ketidakseimbangan

globin, sehingga mempengaruhi dera)at keparahan/ 5tudi pada genom hubungan antara polimor;sme

pada tiga lokus mayor Gmn3-$F=&, $F53H-+IF intergenik #$+P% pada kromosom DJ&, dan FCH33kromosom &p3D, yang dapat dihitung sebagai proporspada variasi fenotip sesuai kadar $b/

=en yang mengkode faktor transkripsi 9inc ;nghomeobo@ & #$G&% yang berlokasi pada *J&4 sebagai gen yang potensial untuk mengatur reguglobin/


11/56

5itus Restriksi Gmn-3 #Ganthomonas maniholis-3

Adanya satu polimorfisme situs restriksi Gmn-3 pada posisi -3L* dari dihubungkan dengan peningkatan produksi dari $b pada de!asa denga

inefektif/ +utasi spesi;k #C T% pada posisi -3L* regio promotor dari gen =situs restriksi untuk endonuclease Gmn-3/

Eemati et/al/ telah mempela)ari frekuensi situs polimor;sme Gmn3 thalasemia mayor dari ran Farat adanya situs polimor;sme menyebapositif pada produksi $b dan persen =7, yang dapat menimbulkan pege)ala klinis pasien thalasemia /

Pandey et/al/ fenotip pasien penyakit sel sabit di ndia dipengaruhi oleGmn3/


12/56

5tudi ini 2

3/ +engevaluasi hubungan antara polimor;sme Gmn3 dengan kelomp

ringan, sedang dan berat serta dengan anemia sel sabit/ $u

signi;kanantara genotip TT dan alel T diobservasi pada fenotip penyakit yang

&/ +engevaluasi hubungan antara polimor;sme Gmn3 dengan kadar $

mengetahui apakah perubahan fenotip homo9igot thalasemia anemia

sel sabit dengan memodulasi kadar $b perbedaan yang signPM(,(3

pada kadar $b tinggi dan rendah dalam CC, CT, dan TT/

$tudi ini /enun6u33an ah@a penin3atan e3spresi -lin denan pli/rs/e B/n1 dan dapat /e/perai3i /ani>estasthalase/ia 9 seperti pada ppulasi studi ane/ia sel sait+


13/56

Cinners dan en h/ees 2 C%B2=

=en yang mengkode $G& atau KAA(*L4 pada manusia terletak*&4/3 pada posisi 3&*D(*&-3&4(LL:D/

$G& 3/ mREA $G& diekspresikan pada berbagai )aringan

&/ Repressor transkripsional dan telah diketahui sebagai faktodalam represi postnatal dari ekspresi gen fetal

/ 5ebuah gen kandidat untuk mengatur ekspresi gen 7-glob

4/ Fertepatan pada sifat kuantitatif lokus #NTH% pada kromoso

dilaporkan mempengaruhi tingkat hemoglobin fetal


14/56

Parencheriet/al/ #&((L%

8verekspresitransgenetik $G&memulihkan represi$3: pada FAHFOc),yang artinya gen inibertanggung )a!abdalam pe!arisanpersisten dari "-fetoprotein #Afp% dan

$3: yangditranskripsikan padalevel yang tinggi padahati )anin mamalianamun dengan cepatditekan saat postnatal/6o!n-regulasi dari$G& telah

didemonstrasikan pada& sub)ek $P$-&

Aussara Panyaet al/

+eneliti


15/56

!i/>/a sel ,F -en !eu3i/ia 11A ,G!11A=

=en FCH33A Kromosom &p3D/3 yang mengkode kruppel-link pr;nger yang mengandung struktur C&$&9inc ;nger, daerah kaya p

domain asam/

5ebuah studi kohort pada pasien dengan anemia sel sabit 5EFCH33A, rs33**D*D* sangat berhubungan dengan kadar $b metingkat $b, bertindak sebagai faktor perbaikan penting dari anemiadan kemungkinan mereka bisa membantu memperbaiki hemoglobin lainnya/

5tudi Kohort genotip 5EP lainnya yaitu rs4D'3: dan rs'LL'

penyakit sel sabit Frasil 5EP ini lebih erat terkait dengan varia$b dibandingkan rs33**D*D*/

Dala/ studi ini dieHaluasi assiasi rs1188.8.8 en ,G!11A3el/p3 9thalasse/ia rinan sedan dan erat dan ansait huunan yan sini3an dari entipe GG dan aledia/ati pada >entipe penya3it yan rinan pada 9thalasse

6ua ane/ia sel sait+


16/56

&riend > Prtein &OP=

Telah diamati bah!a tingkat FCH33A tidak diubah, tetapi tingkat pe)enis kelamin di !ilayah protein I - bo@ D #58GD% tampaknya berkukarena itu , ada kemungkinan bah!a deplesi &OP /enin3at3anlin /elalui penuranan $OB.+

8P arginine metiltransferase sebagai salah satu targetprotein arginine metiltransferase 3 #PR+T3%

peningkatan signi;kan dari ekspresinya pada embrio tikdan progenitor eritroid darah perifer manusia de!asa

up-regulasi dari 7-globin dan peningkatan produksi $

Peningkatan kadar $b men)adi &'.


17/56

Rein Penentu )enis #ela/in B . $OB.$R*=

58GD2 3/ silencinggen globin embrio

&/ Pengikatan ke promotor 7-globin murine yang diamati pada presipitat kromatin imun

/ Ferinteraksi dengan FCH33A untuk mpromotor 7-

globin/

Penelitian telah /enun6u33an ah@a 3er6a$OB. di eritrlast /anusia /enyea3areulasi /ini/al dari %& tetapi di3/inasi3an denan ,G!11A prdu3sterlihat leih /enin3at+


18/56

#!&1

6alam penelitian ini, sebuah mutasi nonsense di gen KH3 mengablasi terikat, menghasilkan suatu haplinsusiensi pada hetermenun)ukkan ikatan yang kuat dengan promotor FCH33A, sehingga mekspresinya dalam eritroblast manusia de!asa/

KH3 adalah protein 9inc ;nger yang mengikat CACCC pada gen globin maupun manusia/

hou et al/ kurangnya tingkat KH3 pada tikus yang diubah semengakibatkan tingkat FCH33A mREA dan protein yang menuru

pengikatan yang kuat antara KH3 ke promotor Fcl33A/ 5elan)utntransgen embrio tikus dan globin )anin manusia yang ditemukan sanga)ika KH3 berkurang/ 5erupa dengan ini, ditemukan bah!a ketika KH3 eritroblast manusia de!asa, ter)adi up-regulasi dari ekspresi gFerdasarkan data genetik dan fungsional, keduanya membuktikan memiliki peran penting pada )anin / Eamun, hubungan KH3 ini dengan dan 7-promotor , masih belum )elas/


19/56

Rein DA %,$!1M*,6alam =?A5 telah teridenti;kasi varian inte

$F5H3 dan gen +IF yang ada pada untai 6EAyang erat kaitannya dengan tingkat $b/

Penelitian telah membandingkan pro;l ekspresdalam region ini, termasuk +IF dan $F53H, eritroid dari 3& orang dengan kadar $b yang orang dengan kadar normal/ 6alam penelitian dan %,$1! di d@nreulasi pada seser

tin3at %& tini sedan3an ? en laeruah pada tin3at e3spresinya+

5ecara keseluruhan, +IF memiliki peran peeritropoiesis, dan studi menun)ukkan bah!a sebagian, oleh transaktivasi dari KH3 dan ekspre


20/56

TR&OTR4 6R eritorid kompleks de;nitif

TR&OTR4 bersama dengan faktor nuklir C8>P 6Rs di promotor gen -globin/

TR&OTR4 mengikat pengulangan yang sama dengen 7- globin/

pada e/anusia+


21/56

C8>P-TC8>P-T ditemukan untuk mengikat promot

globin 6R in vitro/

+utasi elemen 6R mengakibatkan derepresi etransgen 7 1 globin pada tikus de!asa, menunbah!a situs 6R terlibat dalam silencing gen globi

5ebuah model in vitro perkembangan eritroblas manusia digunakan untuk menun)ukkan bah!a stsitokin, melalui aktivasi


22/56

E-


23/56

=ATA-3Anggota dari faktor transkripsi 9inc ;nger dan memainkan peran ppengembangan dan diferensiasi berbagai )enis sel , termasuk megakareosino;l , dan sel mast/

Fertindak baik sebagai represor maupun aktivator transkripsi gen/ n=ATA - 3 dan protein II3 terlibat dalam silencing gen - globin pada spdan non - primata/

Pengikatan kompleks =ATA-3- 8=13-EuR6 ditun)ukkan menghhematopoietik dalam sel eritroid/ =ATA - 3 memiliki beberapa mitra pro5TAT , stat-L , 8= - 3 , TAH - 3 , dan =; - 3b/


24/56

Amrolia et al/ mendefinisikan elemen represor di 7>TR, yang terikat oleh dua kompleks protein, yang diisebagai =ATA-3 dan regulator negatif di mana-mansebuah penelitian, disarankan bah!a 5TAT mengikaL>TR silencing transkripsi 7-globin sementara =ATA-3!ilayah yang sama untuk meningkatkan aktivitas 7- pr

5ecara kolektif, studi ini menun)ukkan model diman

bertindak sebagai baik represor langsung atau bedengan faktor-faktor yang mengikat situs kanonikuntuk menhentikan ekspresi gen seperti yang diusuAmrolia dkk/


25/56

c/ Indu3si E3spresi -en a//al

Penelitian telah menun)ukkan bah!a ada se

pemicu gen gamma - globin , seperti penepigenetik dari $b dan $b induser dari alam/


26/56

Pengubah


27/56

Epigenetic modifier dari Hbf


28/56

Agen Sitotoksik

Agen sitotoksik mengaktifkan sel progenitor dan mengontrol pert

selular untuk memicu regenerasi eritroid dan pembentukan dari seObat cytotoxic seperti vinblastine, busulfan, cytosine, arabinoside

hydroxyurea diketahui memicu HbF pada manusia melalui mekan

Regenerasi yang cepat dari sel eritroid menyebabkan progenitor d

aktif secara selektif digunakan untuk maturasi.


29/56

Asa/ !e/a3 Rantai Pende3$G&As=

Perrin d33 mengobservasi bah!a butirat atau asam

rantai pendek lainnya dapat berperan sebagai pemicefektif pada $b domba

$tudi lainnya memperlihatkan bah!a sodium fenil dan arginin butirat meningkatkan level $b total dan pasien dengan anemia sel sabit dan thalasemia / Aderivat 5CA )uga menghambat histon deacetilase, ysecara umum menghambat poliferasi sel ertroid/ Eamdian)urkan untuk digunakan sebagai terapi oraluntukmenginduksi ekspresi gen S-globin fetalpada hemoglobinopati/

Tidak responnya butirat pada terapi )angka pan)ang t


30/56

Tidak responnya butirat pada terapi )angka pan)ang tdiobservasi sebagai hal yang mungkin menyebabkan antiproliferatif pada sumsum tulang/

Telah diteliti bah!a hilangnya respon pada terapi but

pan)ang pada pasien thalasemia mungkin disebabkefek agen ini terhadap rantai globin lainnya/

Telah ditemukan bah!a butirat mempengaruhi eksprglobin pada sel progenitor eritroid pada pasien dengathalasemia /


31/56

+enggunakan model insiliko, Perrine dkk telah mengbeberapa turunan 5CA untuk mendapatkan kelompfungsional yang diperlukan untuk reaktivasi 7-globinseperti asam pheno@yacetic, dan &, & asam dimethyldan asam hydrocinnamic "-metil, menginduksi 5tat-Lsel dan terkait pertumbuhan langsung gen a!al c-myC+IK untuk mencapai induksi $b independen daripenghambatan $6ACB butirat memiliki efek yang ser


32/56

Penghambat DA metil transferase !DMT"

6EA metilasi adalah metode epigenetik dari modulasigen yang diperoleh dari en9im 6EA methyltransferasepada eukariot dan prokariot/


33/56

6EA metilasi inhibitor adenosine-& -dialdehyde #Alainnya diketahui dapat menghambat kedua metilasdan metilasi protein termasuk metilasi ekor histon/

6alam rangka untuk mengu)i Pengaruh Ado@ untuk

menginduksi 7-globin, 6ia et al/ melakukan serangkpenelitian/ Perta/a, mereka memperlakukan sel Kdan menun)ukkan efek respon dosis pada aktivasi/

$elan6utnya, mereka melakukan analisa berdasar!aktu dari induksi 7-globin dengan Ado@/ +ereka

mengamati bah!a dari hari kedua, ekspresi 7-globimudah terdeteksi, tapi setelah hari keenam, induksberhenti yang menun)ukkan bah!a Ado@ bisa meng7-globin sangat cepat dan )uga dapat dimetabolismselama proliferasi sel/

d ) i d k i d i h b lif


34/56

Ado@ )uga menginduksi dosis penghambat prolifevitro sel KLD&/

Eamun, hipometilasi 6EA dengan terapi ado@ mubukan penyebab utama dari reaktivasi ekspresi "

sel thalasemia manusia/Tetapi kita tidak dapat mengeksklusi kemungkina

terapi ado@, faktor transkripsi spesi;k eritroid yanberbeda ikut berperan selama induksi "-globin/

6isamping itu modi;kasi histon atau kompleks re

#seperti kompleks E>R6% mungkin )uga berkontrireaktifasinya/


35/56

HistoneDeacet#lase !HDA$" inhibitor

$istone6eacetylase

#$6ACs%

menghilangkan grup asetil dari histopembentukan gulungan yang erat, dtranskripsi, struktur heterokromatin ymenggunakan epigenetik antagonistekspresi gen pada remodeling kromamenghasilkan aktifasi atau represi ge

$6ACs )uga diketahui berguna untukprotein non histon, meliputi beberapadan faktor transkripsi dalam )alur selmetabolisme/


36/56

5tudi oleh&rser et al, menun)ukkan bah!a polahiston spesifik berperan pada perubahan -globin mudiduga bah!a $6ACs berpartisipasi dalam mekanismkompleks dari represi "-globin oleh karena itu dapat

digunakan untuk reaktivasi ekspresi "-globin/$halini et al, menskrining anggota keluarga dengan

kelas &/ +ereka memilih kelas ini karena sangat spesekspresi dan mempunyai lokalisasi nuklear dan impoyang dibutuhkan untuk proliferasi dan diferensiasi se

$iston deacetilase inhibitor, sodium butirat #EAF% dan trikos


37/56

$iston deacetilase inhibitor, sodium butirat #EAF% dan trikos#T5A% dan hemin diketahui merubah level mREA secara sign$6AC ', :, dan 3( dan histon deacetylase-related protein #$pada saat yang sama mengaktifasi ekspresi "-globin, menyekehilangan akti;tas $6AC pada promotor atau dapat )uga m

penyebab perubahan dari ekspresi gen lainnya/$al ini telah diveri;kasi dengan studi si$6AC: pada sel KLD

didapatkan ketergantungan dosis menurunkan ekspresi darglobin dimana memaksa ekspresi dari $6AC: untuk mereaglobin/

$tudi ini /endua ah@a %DAGK /e/ili3i peran yan

pada reulasi e3spresi lin/


38/56

+etode yang cepat dan e;sien untuk mendeteksi inducer berdasarkan dari bentuk 6EA rekombinan dikembangkan s3arpidi d33/ Pada metode ini urutan kode gen dari lalat luciferse disubstitusikan untuk "-globin manusia dan gen manusia/

Ma3ala dan Pae menemukan sistem reporter yang stabK>*3& manusia/ Analog kimia!i dari inhibitor $6AC K&&*diidenti;kasi sebagaiinducer $b pada progenitor primer/

Tabel % 'nd(cer dari Hb) pada sel prek(rsor


39/56

Tabel %& 'nd(cer dari Hb) pada sel prek(rsor

eritroid dari donor


40/56

Aen aru lainnya yan elu/ er3e/an

5alah satu contoh grup yang disetu)ui 6A adalah

Tec;dera #dimetil fumarate% yang digunakan untuk multiple sklerosis/ Agen ini bertindak melaluiaksiimunomedulator dengan efek samping yang terdimetil fumarate yang mengaktifasi sinyal ER& yapada obatyang memediasi induksi $b/

Peneliti telah melaporkan bah!a dimetil fumaratemenginduksi ekspresi "-globin pada K>*3& dan sel primer dari pasien anemia sel sabit, oleh karena itumendukung tu)uan dari Tec;dera untuk 5C6/


41/56

Pada penelitian pre-klinik, pomalidomide yang ditelit5C6 dari tikus transgenik oleh T@nes dan 3a@anmemperlihatkan bah!a induksi $b serupa terhadaphydro@ylurea tanpa supresi myelo/ Penelitian inimemperlihatkan clinical trial fase 3/

Penelitian pre3lini3 untuk mendukung bah!a monoksidase inhibitor tranylcypromine untuk 5C6 telahdiselesaikan/ Reseptor nukleat TR& dan TR4 menekaekspresi S-globin oleh asosiasi dengan co-reseptor 6

lysine-spesi;c demethylase 3 #H563%/


42/56

HA63 menghapus gugus methyl dari mono- dan dimhistone $ lysine 4 menghasilkan aktivasi epigeneticsignature/

Peran H563 pada regulasi gen globin pada seleritroidtelah diteliti oleh 5hi dkk/ 6emonstrasi bah!a H563 oleh tranylcypromine yang memediasi dan meningkaekspresi $b/

Penelitian preklinik berikutnya menggunakan -IAC transgenic dengan tranylcypromine menghasilkan in

$b/ Ferikut ditampilkan dasar pada u)i klinis untuk kemampuan agen ini untuk menginduksi $b pada p-hemoglobinopati/


43/56

Per3e/anan 3linis dari indu3si %&

5ampai saat ini, penginduksi $b yang ditemukan

obat-obaan farmakologis adalah $ydro@urea #$>%6eskripsi pertama pengobatan $> pada penderita5C6 dimulai pada tahun 3:*4/

5e)ak saat itu, $> ditemukan dapat meningkatkanmenurunkan komplikasi klinis 5C6 dan pada akhir

tahun 3::* men)adi satu-satunya obat 6A untuk

Pada penelitian multicenter $ydro@yurea penderita d


44/56

Pada penelitian multicenter $ydro@yurea, penderita ddengan 5C6 secara acak dilakukan terapi $> atau plaindividual pada kelompok $> mengalami L(. reduocclusive/ Penderita dengan kesempatan maksimal p

$b mempunyai reduksi tertinggi di ?FC ,mengindikrespon hematologi berhubungan dengan respon klini

ollo!-up )angka pan)ang penderita +5$ mencapai 3melaporkan bah!a terdapat penurunan angka morta

5erupa dengan hasil ini, telah diobservasi selama 3'

penelitan Haikon terhadap $> pada 5C6B probabilitashidup 3( tahun adalah *D. dan DL. untuk $> dan n

Penatan %" pada ana3ana3


45/56

Penatan %" pada ana3ana3

Penelitan $> #$>58T% dilakukan pada &* anak-anak5C dimana terapi $> dapat dilakukan dengan mudaditoleransi dengan baik, dan efektif pada anak-anak

5ebagai tambahan, mengacu pada hati danlimpa, $>menyebakan keterlambatan fungsi asplenia/

Ferdasarkan penemuan ini FAFI-$>= fase u)i kon


46/56

Ferdasarkan penemuan ini, FAFI $>=, fase u)i konsecara acak, terdapat pada anak-anak dengan 5C6 #rumur 3/D bulan%/

Kesimpulan paling penting dari peningkatan fungsi li

la)u ;ltrasi glomerulus tidak didapatkan/ $> efektif damenurunkan komplikasi akut 5C6 seperti rasa nyeri, sindrom dada akut, dan transfusi darah merah/

Penelitian $tr3e (ith Trans>usins Ghanin t%ydryurea $(iTG%= adalah fase multicentere

randomi9ed trial membandingkan $> atau Uebotomi transfusi dan kelasi untuk menghindari serangan sekreduksi kelebehian besi akibat transfusi/


47/56

Indu3si Ala/i

Pada kasus hemoglobinopati, hanya sedikit contotersedia/ 5ebagai contoh, ekstrak Aegle +armelo

mengandung bergatene yang dapat mengaktivasdiferensiasi eritroid dan induksi $b pada sell KLDpenderita leukemia/

Citropten dan bergatene adalah dua bahan aktif bergamot/ Terdapat beberapa inducer potensial u

diferensiasi sel eritroid, ekspresi gen =S-globin da$b pada sel eritroid manusia/

Contoh lain inducer $b adalah Aneliin, yang dap


48/56

Contoh lain inducer $b adalah Aneliin, yang dapditemukan pada buahAnglelicaarcangelica/ Terdapayang mendemonstrasikan angelicin adalah inducer kterhadap diferensiasi sel erythroid, meningkatkan sin

dan akumulasi mREA S-globin pada sel KLD& penderleukemia/

Anggur merah, kulit anggur hitam, mengandung resyang mirip dengan aktivitas induksi $b pada $>/ Reberperan dalam meningkatkan mREA S-globin pada eritroid manusia Anggur merah, kulit anggur hitam,mengandung resveratrol yang mirip dengan aktivitas$b pada $>/ Resveratrol berperan dalam meningkamREA S-globin pada precursor eritroid manusia/

T b l * ' d Hb) b l d i + h Al i


49/56

Tabel *& 'nd(cer Hb) #ang berasal dari +ahan Alami

Dis3usi dan #esi/pulan


50/56

Dis3usi dan #esi/pulan

$uman =enome Pro)ect telah meningkatkan usaha perkembangan terapi-berbasis gen untuk -hemoglo

disisi induksi kimia/ =?A5 telah menemukan gen mglobin tertentu seperti -3L* Gmn $F=&, $F53-+IF FCH33A dihitung dari L(. varian $b yang diturun

Or3in d33 mempercepat penelitian dengan menemmekanisme FCH33A yang menekan ekspresi S-globi

berperan penting dalam perkembangan terapi berbamasa mendatang/

Ke)adian mutasi yang diturunkan pada KH3 yang


51/56

Ke)adian mutasi yang diturunkan pada KH3 yangmemproduksi $P$ menun)ukkan bah!a faktor KH3target dalam terapi gen dan dapat sa)a ditingkatkan teknologi REAi untuk menciptakan tingkat haploinsu

Target molekuler yang men)an)ikan seperti KH3 danuntuk terapi terapeutik dengan tu)uan meningkatkan$b telah diidenti;kasi2 akan tetapi, data preklinik tadiperlukan sebelum manipulasi faktor transkripsi dapmen)adi pilihan terapeutik/

5elama lebih dari dekade, banyak agen kimia yang


52/56

pada kultur )aringan sebagai inducer $b, tetapi hanyyang mencapai u)i klinis dan bedside/

5atu kendala terbesar adalah kurangnya model pre-k

cocok untuk mengu)i agen secara in vivo/Penelitian pada babon mengarah pada perkembanga

$>, butirat, decitabine, dan $NK-3((3 pada 5C6 danthalasemia/

6engan pembentukan model 5C6 mouse, agen terba

pomalidomide telah berkembang dan mengarah ke u)akan tetapi, terbatasnya ketersediaan knockout modemouse telah mempengaruhi kema)uan di area ini/

To!nes dkk telah merancang konstruksi knockin mo


53/56

mouse kedua dengan 7-globin dan -globin/ Eamun,induksi$b belum efektif dicapai dengan terapi $> #tidak dipublikasikan%/

5ebuah model alternatif, -IAC mouse telah digunakmengkon;rmasi induksi$bin vivo oleh L-a9acytidinescriptaid, dan transcyclomide yang menun)ukkan utimouse ini untuk skrining obat pra-klinis/

+eskipun keberhasilan $> dalam u)i klinis yang dilak

pada orang de!asa dan anak-anak dan keamanan de;siensinya telah terbukti, namun penggunaanya pabelum berkembang/


54/56

Kemungkinan penyebabnya antara lain2 #3% terbataspera!atan anemia sel sabit yang komprehensifB &% kukoordinasi antara subspesialis dan dokter berbasismasyarakatB % kekha!atiran atas potensi genotoksikkurangnya kepatuhan pasien dengan regimen obat/

5tudi Handmark telah mengembangkan kema)uan ten


55/56

sel somatik yang dapat berdiferensiasi sepenuhnya yadiprogram ulang untuk membuat induksi sel induk/

Penelitian selan)utnya menun)ukkan perbaikan dari m

mouse yang menggunakan pendekatan inovatif ini, olitu sebuah cara untuk penggunaan sel-sel ini untukmenyembuhkan - hemoglobinopathiy memiliki bebeketerbatasan/

5alah satu keterbatasan adalah ketidakmampuan unt

mengembalikan semua lineage hematopoietik denganinduk pluripotent yang menghalangi penggunaan teramanusia/ 8leh karena itu, sampai transplantasi dan telebih banyak tersedia, induser kimia $b tetap merupyang paling efektif untuk mengobati - thalassemia d


56/56

Teri/a 3asih

gamma globin

Documents