Frosina Krstanoska

Združenje hematologov, 04.04.2014, Podčetrtek

Merila za postavitev diagnoze antifosfolipidnega

sindroma APS - updated Sapporo ali Sydney

Kriteriji 2006

Klinični kriteriji: Žilne tromboze – Ena ali več dokumentiranih tromboz arterij,

ven (razen povrhnjega tromboflebitisa) ali malih žil

Zapleti v nosečnosti - Ena ali več izgub morfološko normalnega ploda med 10. in 34. tednom nosečnosti

- Eden ali več prezgodnjih porodov morfološko normalnega ploda v 34.tednu nosečnosti ali pred tem zaradi preeklampsije, eklampsije ali insuficience placente

- Trije ali več nepojasnjenih zaporednih spontanih splavov pred desetim tednom nosečnosti ob izključenih materinih anatomskih, hormonskih in kromosomskih anomalijah.

Laboratorijski kriteriji

Antikardiolipinska protitelesa (aCL) izotipa IgG in/ ali IgM srednje ali visoko pozitivne vrednosti

Protitelesa proti ß2 – glikoproteinu I (anti ß2 GPI) izotipa IgG in / ali IgM vse pozitivne vrednosti

Prisotnost LA – lupusnega antikoagulanta

Za postavitev diagnoze APS je potreben najmanj en klinični in en laboratorijski kriterij.

Laboratorijske teste moramo ponoviti najmanj dvakrat za potrditev pozitivnosti v obdobju 12 tednov

Lažno pozitivne vrednosti testov se pojavljajo, če je pacient na antikoagulantni terapiji ali so tranzitorno pozitivni pod vplivom zdravil in infekcij.

Druge manifestacije antifosfolipidnega sy

Hematološke – trombocitopenija, Coombs pozitivna hemolitična anemija

Srce – valvulopatije, perikarditis, miokardni infarkt, muralni trombi, restenoza po PTCA in okluzija žilnih obvodov

Pljuča – pljučna embolija, ARDS, intraalveolarna pljučna krvavitev

Ledvice – tromboza renalne arterije in vene, ALO

Prebavila – ishemija,abdominalna angina in ulcusi želodca

Centralno živčevje – CVI,TIA, multiinfarktna demenca,motnje kognicije, epilepsija, horea in migrena

Koža – livedo reticularis in akrocianoza

Druge – motnje vida, aseptična nekroza kosti in insuficienca nadledvičnic

aPL profil in trombotično tveganje

Sydney kriteriji imajo koncept, da imajo pacienti manjše tveganje za trombozo in komplikacije v nosečnosti, če je pozitivna samo ena klasa protiteles v primerjavi s tem, da so pozitivne vse tri klase protiteles (trojna pozitivnost za LA, aCL in anti – ß2GPI)

WAPS študija (Warfarin in APS sy) objavljena v Blood – u leta 2007, je pokazala da pri pozitivnem LA in anti – ß2GPI je tveganje za celotne trombotične dogodke OR = 4,1 in za arterijske tromboze OR = 2,5 , če pa so vsi pozitivni LA, aCL in anti - ß2GPI je tveganje za trombozo in tveganje v nosečnosti OR = 5 – 33.

Tveganje za trombozo - študije

Retrospektivna analiza 160 bolnikov trojno pozitivnih za laboratorijska merila za APS, pokazala je kumulativno incidenco za trombozo 12,2 % za eno leto, 26,1 % za 5 let in 44,2% za 10 let opazovanja povzeto po Pengo V, Ruffati A, Legnani C, et al. J.Thromb Haemost.2010.

V prospektivni študiji z vključenimi 194 pacientov in perzistententnimi LA in/ ali aCL, najvišja incidenca tromboze je najdena pri pacientih, ki so bili tudi pozitivni za anti – ß2 GPI in so imeli protitelesa za protrombin in je znašala 8,4 % za pacientovo leto življenja.

Drugi dejavniki tveganja za trombozo ob APS

Trombofilija – prirojena ali pridobljena

Nosečnost in APS z možnimi zapleti: preeklampsija, eklampsija, toksemija, abrupcija placente in poporodni kardiopulmonalni sy in fetalni zapleti: splav, odmrtje ploda v drugem in tretjem tromesečju, nedonošenost in zastoj v rasti

Ob imobilizaciji in po operaciji

Sistemski lupus eritematodes – sekundarni APS

Za ponovitev tromboze so posebej ogroženi : moški , mlajši pacienti, s prekomerno telesno težo, s postrombotičnim sy in visokim d-dimer po ukinitvi antikoagulantne terapije.

Katastrofalni antifosfolipidni sy - CAPS

CAPS – se pojavlja pri manj kot 1 % bolnikov z APS in ima mortaliteto 30 %

Za diagnozo je potrebna prizadetost treh ali več organskih sistemov, razvija se hitro - v sedmih dneh, histopatološko moramo dokazati okluzijo malih žil in prisotna morajo biti laboratorijska merila za APS. Obstaja sistemski inflamatorni odgovor zaradi tkivne nekroze ob okluziji.

Klinična slika CAPS

Za razliko od APS, kjer se najpogosteje

pojavlja GVT spodnjih okončin in pljučna

embolija pri CAPS, se pojavlja abdominalna

bolečina in intraabdominalna tromboza

(ledvice, slezena, slinavka, mezenterij in

nadledvičnice). Najpogosteje je renalna

slabost ( 71%), respiratorna slabost (64%) in

prizadetost CŽS (62%).

Zdravljenje antifosfolipidnega sy

Pri terapiji je potrebno biti previden in vzdrževati ravnotežje zaradi tromboze in nevarnosti krvavitve ( 0,57 % - 10% pri APS na leto)

Antitrombotična terapija je terapija izbora:

optimalno zdravilo

Idealno intenziteto antikoagulantnega zdravljenja

Pravo trajanje terapije glede na tveganje za ponovitve

Pacienti z APS in prvo vensko trombozo

Priporočajo standardno zdravljenje z peroralnimi antikoagulanti - warfarin in INR v ciljnem območju ( 2-3).

Zaradi nevarnosti ponovitve VTE priporočajo dolgotrajno antikoagulantno zdravljenje, če pacienti nimajo visokega tveganja za krvavitve in odločiti se moramo za vsakega bolnika posebej.

Če je reverzibilen vzrok in če je ponovljeno laboratorijsko testiranje za APS negativno, se AKT lahko ukine. Novejša zdravila peroralna anti Xa inhibitorja in direktni trombinski inhibitorji se ne priporočajo, ker nimajo za to indikacijo narejene študije.

Pacienti z APS in arterijsko trombozo

Priporočila so deljena in kontroverzna glede na

študije

Internacionalni panel ekspertov na 13 kongresu

za antifosfolipidna protitelesa iz leta 2011

priporočajo za pacienta z APS in arterijsko

trombozo samo warfarin in INR ciljni > 3 ali ASA

100 mg / dan in warfarin s ciljnim INR ( 2-3) brez

pravega konsenzusa za to priporočilo in terapijo za

nedoločen čas (doživljensko).

Kako postopati ob ponovitvi trombozi če je pacient

že na antikoagulantni terapiji?

Zvišati ciljni INR od INR (2

– 3) na INR( 2,5 – 4) in

dodati antiagregacijsko

zdravilo – ASA

Zamenjati terapijo – če je

na warfarinu preiti na

heparin

Druge terapije:

Pri SLE

hydroxychloroquine

Statini (antiinflamatorno,

antikoagulantno in

imunoregulatorno

delovanje ) – študija s

fluvastatinom

Rituximab pri refraktarnem

APS

Terapija katastrofalnega APS

Terapija s heparinom – NMH ali standardni

ter v nadaljevanju peroralni vitamin K

antagonisti

Metilprednizolon 1000 mg / dan tri dni

Plazmafereza - PLEX 3-5 dni

Imunoglobulini i.v. 0,4 g/ kg/ d 4-5 dni

Off label – Rituximab in eculizumab

Zaključek je“real life “ klinični primer iz predavanja

Bolnica stara 44 let brez pridruženih bolezni in

terapije, je doživela spontano pljučno embolijo in je

tri mesece na AKT. Pred začetkom zdravljenja so

potrdili negativen LA in aCLA IgG visoko pozitiven

titer. Kako se bomo odločili glede trajanja AKT? Ali

bodo laboratorijski izvidi vplivali na našo odločitev?

A. doživljenska

B. do 12 mesecev

C. druga izbira