focus medicinae tartalomjegyzék2 2019. xxi. évfolyam 2. szám tisztelt olvasó! az orvostudomány...

Bevezetés ...........................................................................................................................2/Introduction/Prof. Nagy György

A biológiai terápia elmélete és klinikai előfutárai ...................................................3/The theory of biological therapy and it’s forerunners/Dr. Griger Zoltán

Biológiai terápia rheumatoid arthritisben .................................................................7/Biological therapy in rheumatoid arthritis/Dr. Szamosi Szilvia

Biológiai terápia egyéb szísztémás autoimmun kórképekben ............................14/Biological therapy in other systemic autoimmune diseases/Dr. Kumánovics Gábor

Célzott terápiás lehetőségek az onkológiában ........................................................24/Targeted therapeutical possibilities in oncology/Dr. Szekanecz Éva

Biológiai terápia a hematológiában ...........................................................................32/Biological therapy in hematology/Dr. Gergely Lajos

Biológiai terápia a pulmonológiában ........................................................................38/Biological therapy in pulmonology/Prof. Tamási Lilla, Dr. Südi András

TartalomjegyzékFOCUS MEDICINAE

Felelős szerkesztő:Dr. Szolnoky MiklósFőszerkesztő:Dr. Karabélyos CsabaSzerkesztőbizott ság: Prof. Bata Csörgő ZsuzsaDr. Bereczki CsabaProf. Földesi Imre Prof. Gál JánosDr. Kriván Gergely Prof. Nagy GyörgyDr. Nemes LászlóDr. Nemes-Nagy ZsuzsaDr. Rózsa CsillaProf. Szabó AndrásSzerkesztőbizott ság tanácsadó testülete:Dr. Baróti-Tóth KláraProf. Bereczki DánielDr. Fazakas JánosProf. Fekete GyörgyProf. Fülesdi BélaProf. Illés Árpád Prof. Kiss Att ilaProf. Komoly SámuelProf. Kovács GáborProf. Kóbori LászlóProf. Molnár ZsoltProf. Müller VeronikaDr. Nagy SándorDr. Ongrádi JózsefProf. Perner FerencProf. Pénzes IstvánProf. Péter FerencProf. Prohászka ZoltánProf. Romics ImreProf. Schuler DezsőProf. Soltész PálDr. Süle AndrásDr. Szita JánosProf. Tekeres MiklósProf. Tulassay TivadarAlapító:Biotest Hungaria Kft.Kiadja és a nyomdai munkáért felelős: Dursusz Bt.1161 Budapest, Szepesi u. 24.Felelős vezető:Gyulay MihálySzerkesztőségés levelezési cím: 2045 Törökbálint, Torbágy u. 15/AISSN: 1419-0478Megjelenik: évente négyszerElőfi zetési díj: 2019. évre 2019,- Ft + 5% áfa

2

2019. XXI. évfolyam 2. szám

Tisztelt Olvasó!

Az orvostudomány számos területén valódi átt örést jelent és ma már a napi gyakorlat részét képezi a biológiai terápiák alkalmazása. A folyamatosan megjelenő új készítmények és új indikációk, biztonságossági adatok követése minden gyakorló orvos számára alapvetően fontos, de a gyorsan változó területen nem könnyű feladat. A Focus Medicinae jelen és a következő számában a különböző szakterületek országosan elismert szakemberei foglalják össze a biológiai terápiák alkalmazásával kapcsolatos legfontosabb ismereteket. Terjedelmi korlátok miatt nem lehet célunk az összes készítmény ismertetése, igyekszünk a klinikai szempontból legfontosabb gyógyszert bemutatni. Griger Zoltán adjunktus úr bevezető cikkében átt ekinti a biológiai terápiák alkalmazásának történetét, leírja a kutatások meghatározó mérföldköveit, bemutatja a jelenleg alkalmazott készítmények indikációs területeit és hatásmechanizmusát. A gyulladásos reumatológiai betegségek közül rheumatoid arthritisben (RA) rendelkezünk az egyik legszélesebb terápiás fegyvertárral, citokin gátló (TNF-α, IL-6, IL-1), T-sejt és B-sejt gátló kezelések egyaránt alkalmazhatóak RA-ban. Szamosi Szilvia adjunktus asszony közleményében átt ekinti a biológiai terápiák szerepét az RA kezelésében és bemutatja a legfontosabb gyógyszervizsgálatokat. Átt ekinti a biohasonló készítmé-nyek alkalmazásának főbb elveit RA-ban és ismertet néhány újabb potenciális terápiás célpontot. Számos gyulladásos immunológiai kórképben ma még nem rendelkezünk törzskönyvezett biológiai készítményekkel, ugyanakkor az indikáción túli alkalmazás egyedi mérlegelés alapján, a megfelelő engedélyek és fi nanszírozás birtokában lehetséges. Kumánovics Gábor docens úr közleményében bemutatja a szisztémás sclerosisban, gyulladásos izombetegségekben, SLE-ben, Sjögren szindrómában, antifoszfolipid szindrómában és a vasculitisekben alkalmazható (törzskönyvezett és indikáción túl alkalmazható) biológiai készítményeket. Az onkológiában is rendkívüli fejlődést hozott a biológiai terápiák megjelenése. Számos gyógyszercsoport bevonult a klinikai gyakorlatba, ezek közé tartoznak az immunellenőrzőpont-gátló készítmények, amelyek az immunrendszer tumorellenes működését stimulálják és alkalma-zásuk jelentősen javíthatja különböző daganatos betegségek túlélését. Szekanecz Éva adjunktus asszony közleményében összefoglalja a biológiai terápiák helyét az onkológiában. Gergely Lajos docens úr bemutatja a biológiai terápiák térhódítását a hemato-onkológi-ában, átt ekinti a legfontosabb készítményeket és a főbb klinikai vizsgálatokat. Közleményében olvashatunk több innovatív kezelési lehetőségről (izotópos kezelések, bispecifi kus antitestek, CAR-T sejt terápia) és felvetíti a legígéretesebb gyógyszerfejlesztési irányokat. Tamási Lilla professzor asszony és Südi András tanár úr összefoglalják az asztma kezelési protokollját a jelenlegi irányelvek alapján, különös tekintett el az IgE-kötő omalizumab, illetve az IL-5 ellenes antitestek szerepére. Reméljük, hogy a Focus Medicinae jelen száma segíteni fogja a különböző szakterületeken alkalmazott biológiai készítményekkel kapcsolatos legfontosabb ismeretek átt ekintését, míg néhány további alkalmazási területről a következő számban olvashatnak.

Prof. Nagy György

FOCUS MEDICINAEInterdiszciplináris tudományos folyóirat

Focus Medicinae

ÚTMUTATÓ SZERZŐINKNEK:A folyóiratban eredeti átt ekintő jellegű közleményeket, valamint folyóiratreferátumokat jelentetünk meg. A kéziratt al kapcsolatos formai követelmények (eredeti és átt ekintő /review/ jellegű közlemények) a következők:Cím: a szerzők a munkahelyük megjelölésével szerepeljenek a köz-lemény címét követően.Absztrakt: maximálisan 1 oldal terjedelmű legyen, az absztraktok esetén bekezdéseket ne használjunk, folyamatosan történjen a gépelés. Kulcsszavak: 5-6 jellemző kulcsszót emeljünk ki a szöveg elé, mind-két nyelven.Szöveg: (az itt felsorolt követelmények természetesen az absztraktra is vonatkoznak)1 oldal: 27-30 sor – 1 sor: 70 leütésBetűtípus: Arial, normál 12-es méretű, (a szöveg, amennyiben lehet-séges Windows XP vagy újabb változatban készüljön).Maximális oldalszám: 10 (esetenként ett ől eltérés lehet a szerkesz tő- bizott ság döntése alapján), kívánt oldalszám: 6-8 oldal (A/4).Helyesírás: ahol lehet, magyar kifejezéseket és magyaros írásmódot használjunk.Irodalomjegyzék: a hivatkozások száma ne haladja meg a 30-at, a szövegben az adott bekezdés végén levő, dőlt, zárójelbe tett szám jelezze a citált publikációt, az irodalomjegyzék első szerző szerinti ABC-rendben készüljön.

Formai kérések: 1. Szerzők megjelölése dőlt betűvel (elől családnév, utána keresztnév első betűje pontt al zárva). 3-nál több szerző esetén az első három szerző után et al.: álljon.2. A cikk teljes címe3. A folyóirat hivatalos rövidítése (pl. N.Engl.J.Med.), kötetszáma és oldalszáma, majd legvégül az évszám (pl. 73(1), 278-281, 1986)Táblázat(ok): a táblázatok Windows XP vagy újabb verzióval ké-szüljenek, és legyenek címmel ellátva.Ábrá(k): színes ábrákat és fotókat nem áll módunkban leközölni, az esetleges színes ábrák fekete-fehér kópiában jelennek meg.Folyóirat-referátumok:Ezek esetében csak a referáló nevét és a forrást kell feltüntetni, (felül magyarra fordított cím, alatt a a forrás pontos adatai, alul a referáló neve). A folyóirat-referátum a két gépelt oldal ter jedelmet ne haladja meg, az előbbiekben valamint az eredeti közleményeknél említett követelmények megtartása mellett .

Kérjük a szerzőket, hogy a cikkeket E-mail-en adják le szer kesz-tőségünknek, és amennyiben mód van rá, kinyomtatott formában is jutt assák el azt a Biotest Hungaria Kft. irodájába. Cím: 2045 Törökbálint, Torbágy u. 15/AE-mail: [email protected] vagy [email protected]

3


Összefoglalás: A biológiai kezelések alkalmazása a medici-na egyre több területén eredményezett átt örést. A különböző betegségek patomechanizmusának felfedezése, valamint az im-munrendszer sejtes és nem sejtes elemeinek jobb megismerése egyre nagyobb számú újabb terápiás célpontokat hozott létre, amelyeket egyre kifi nomultabb és szelektívebb módszerekkel támadhatunk meg. Jelen összefoglaló célja a biológiai terá-piák fejlesztésének történeti átt ekintése, valamint a manapság használatban lévő kezelések főbb hatásmechanizmusainak bemutatása.

Kulcsszavak: biológiai terápia, célzott terápia, monoklonális antitest, T-sejtek

A biológiai terápia elmélete és klinikai előfutáraiDr. Griger ZoltánDebreceni Egyetem, Általános Orvostudományi Kar, Klinikai Immunológiai Tanszék, Klinikai Immunológiai és Allergológiai Doktori Iskola, Debrecen

Summary: Biological therapy has revolutionized the treat-ments of diff erent disorders under the umbrella of medicine. Discovery of the patomechanisms of distinct diseases and bett er understanding the role and functions of the cellular and non-cellular elements of the immune system has led to recog-nition of newer therapeutic targets, which could be achieved with more selective, smart and sophisticated methods. The aims of this review are to survey the historical development and to demonstrate the principal mode of actions of the cur-rently used biological treatments.

Key words: biological treatment, targeted therapy, mono-clonal antibody, T-cells

BevezetésBiológiai kezelésről akkor beszélhetünk, ha olyan

gyógyszeripari terméket alkalmazunk, aminek a ható-anyaga valamilyen biológiai anyag, tehát előállításához biológiai rendszereket, élő szervezeteket vagy azok termékeit (pl. vérplazma, DNS, egyéb sejtkomponen-sek) szükséges felhasználni. A létrehozott gyógyszer alkalmazásával biológiai választ módosító terméket (biological response modifi er; BRM) kapunk, amellyel a gazdaszervezet adott patogénre, vagy megváltozott folyamatra adott reakcióját, biológiai folyamatát ked-vező irányba lehet alakítani. A legtöbb BRM endogén eff ektorként ható fehérje vagy peptid, közéjük tartoznak a citokinek, a növekedési faktorok, bizonyos enzimek, a véralvadási faktorok, a hormonok és a monoklonális antitestek (4).

A biológiai kezelések előfutáraiA biológiai terápia talán egyik legfontosabb jellem-

zője a specifi citás, miszerint a gyógyszerfejlesztés során a molekula kialakítása csakis az adott betegségben köz-ponti szereppel bíró, valamilyen pontosan kiválasztott célpont ellen irányul. Ezzel szemben a tapasztalati úton elterjedt hagyományos gyógyszerek (pl. szteroidok, citosztatikumok) általában kevésbé specifikusak. A biológiai terápia egyik sajátos formája a szubsztitúciós kezelés, amely során valamilyen szervezetből hiányzó, vagy rosszul működő faktor alkalmazásával (pl. im-munglobulin készítmények, véralvadási faktorok stb.) korrigálható egy biológiai folyamat. A manapság kifej-lesztett termékek esetében az első lépés tehát a célpont kiválasztása, amihez szükséges az adott kórkép pato-mechanizmusának részletes ismerete. Az első ilyen szán-dékkal alkalmazott kezelés az 1890-es években az Emil von Behring (1954-1919) nevéhez köthető szérumterápia

volt. A német bakteriológus a diftéria gyógyítását vett e célba, nevezetesen olyan szérumot akart kifejleszteni, amely hatástalanítani képes a kórokozót. Kollégái (Erich Wernicke, Paul Ehrlich, Robert Koch) segítségével legyen-gített kórokozókat oltott ak kísérleti állatokba, majd az immunológiáról akkor még mit sem sejtve, a vérükből készített szérumot virulens kórokozókkal fertőzött álla-tokba jutt att ák, amivel a diftéria gyógyíthatóvá vált. A XIX. században még kevésbé szabályozott gyógyszer-fejlesztés ellenőrzési folyamatában Magyarországról ifj . Bókay János (1858-1937) vett részt, aki nemzetközi felkérésre 1894-ben ellenőrizte a „Behring-féle diftéria-ellenes gyógysavó oltás” hatását. Ezen kísérletsorozatok alapján honosodott meg a későbbiekben toxin-antitoxin, ligand-receptor kölcsönhatások fogalma, ami forradal-masított a a biológiai kutatások folyamatát. Emil von Behring munkássága tehát joggal nevezhető a bioló-giai kezelések előfutárának, aki a szérumterápia terén végzett munkájáért 1901-ben megkapta az első orvosi Nobel díjat (5).

A biológiai kezelések fejlődésének következő fon-tos lépése volt az immunglobulinok felfedezése, majd azok első sikeres alkalmazása 1952-ben agammaglobuli-naemiás betegekben, ami a szubsztitúciós biológiai keze-lés példája. Ogden Bruton (1908-2003) feltételezte először, hogy visszatérő sinopulmonalis infekcióban szenvedő, agammaglobulinaemiás betegek profi tálhatnak humán immunglobulin pótlásából, ami az akkori időkben Ed-win Cohn frakcionálási módszerének köszönhetően elő-állíthatóvá vált humán plazmából (2). Ekkor még hetente intramuscularis formában került beadásra a poolozott , poliklonális immunglobulin készítmény, amivel a betegek élete évtizedekkel lett meghosszabbítható. Az intravénás immunglobulinok (IVIG) első alkalmazása előtt már volt példa subcutan beadásra is az 1980-as években, de széles körűen a XX. század végén az intravénás forma terjedt el. Ekkor került igazolásra először ITP-s gyermekekben,

A biológiai terápia elmélete és klinikai előfutárai

4


hogy az immunglobulin készítmények nemcsak pótlásra alkalmazhatóak, hanem immunmoduláns hatásuk is van. Manapság már sokkal gyakrabban adjuk a poliklo-nális IVIG készítményeket (a teljes felhasznált IVIG több, mint 75%-át) immunmoduláns funkcióikat kihasználva autoimmun, gyulladásos, neurológiai, hematológiai, dermatológiai betegségekben, mint immundefektusban szubsztitúciós célból (1,3,7,8).

A manapság alkalmazott különféle biológiai ke-ze lések döntő többsége ugyanakkor monoklonális ellen-anyag. A monoklonális antitestek első leírása 1975-ben következett be, majd 1984-ben a termelés elvének és gyakorlatának kidolgozásáért Niels Kaj Jerne (Dánia), Georges J. F. Köhler (Nyugat-Németország), César Milstein (Argentína/Egyesült Királyság) kapta meg az orvosi No-bel díjat (6). Az első FDA által elfogadott monoklonális ellenanyagot (Orthoclone OKT3: muromonab-CD3)(9) a szervtranszplantáció akut rejekciójának kezelésére fejlesztett ék ki. A monoklonális antitestek egy adott B-lymphocyta klónjai által termelt, egy meghatározott epitopra nagy specifi citással kötődő antitestek. Felfe-dezésével és előállításuknak lehetőségével olyan egye-dülálló biológiai eszköz került a kezünkbe, ami mind a patológiai diagnosztikában, mind a kutatásban, mind a terápiás lehetőségeket illetően felbecsülhetetlen értéket képvisel. A monoklonális antitesteket alkalmazó biológiai terápia tulajdonképpen passzív immunterápiát jelent. Az antitestek beadását követően azok az immunrend-szer különböző elemeit stimulálják, ezáltal a szervezet saját immunvédekezését növelik. Az ún. „magic bullet” elv alapján pedig, melyet először Paul Erlich javasolt, adott daganattípusra specifikus monoklonális anti-testhez köthető akár radiofarmakon, immunocitokin,

immunotoxin stb., mely célzott an, a daganatsejthez érve és ahhoz kötődve fejti ki hatását, ezzel a normál szövet károsodása minimálisra csökkenthető. A mo-noklonális antitestek célozhatják és neutralizálhatják az adott betegség patomechanizmusában szerepet játszó citokineket, interleukinokat, sejtfelszíni molekulákat, szolubilis receptorokat. A kezdeti monoklonális antites-tekkel végzett terápiás próbálkozások ugyanakkor nem voltak sikeresek. Az elsőként előállított monoklonális antitesteket hibridóma technikával hozták létre rágcsá-lókban (-omab). Az egérben előállított antitestekhez kapcsolódó immunválasz egyrészt allergiás reakciókat provokált, másrészt az antitesteknek nem volt megfelelő interakciója a humán immunrendszer elemeivel (10).

A manapság is sikeresen alkalmazott monoklo-nális antitestek érája az egér-humán kiméra antitestek fejlesztésével kezdődött (-ximab, -zumab). Rekom-bináns DNS technológiával olyan kiméra antitestek produkciója vált elérhetővé, melyek csak az előállí-táshoz minimálisan szükséges állati antitest részeket tartalmazták, és maga az antitest termelését kódoló DNS emberből származott . Ezek az antitestek már sokkal kevésbé viselkednek idegen antigénként az immunrendszer számára, fél-életidejük pedig hasonló a normál humán IgG-hez, valamint az immunrendszer eff ektor funkcióival is jó az interakciójuk. A további fejlesztéseknek köszönhetően teljesen humanizált ké-szítmények is elérhetővé váltak (-mumab), amelyeket transzgén egerekben vagy ún. „phage display” könyv-tárak segítségével termeltetnek. Az utóbbi években ezen készítmények száma és indikációi exponenciálisan növekednek, kifejlesztésük sikere lehetővé tett e, hogy korábban kezelhetetlen, vagy csak nem-specifikus

1. ábra: A biológiai kezelések főbb hatásmechanizmusai (10)

a): bal oldali panel: a monoklonális antitestek NK-sejteket, monocytákat, granulocytákat opszonizálva antitest dependens cellularis citotoxicitást (ADCC) indukálnak; jobb oldali panel: a monoklonális ellenanyagok komplementet aktiválva membrán att ack komplexet képezve (MAC) komplement mediált citotoxicitást (CMC) eredményeznek

b): a monoklonális antitestek direkt hatásai a célsejten

ITAM: immunoreceptor tyrosine-based activation motifs


5


módon kezelhető betegségek sikerrel befolyásolhatók, sőt egyes esetekben gyógyíthatók legyenek. Ezek a betegségek egyre szélesebb spektrumot képviselnek, de döntő többségük az autoimmun-gyulladásos és a daganatos betegségcsoportokba tartoznak.

A biológiai terápiák főbb hatásmechanizmusai

A monoklonális antitestek eff ektor funkcióihoz nagyon gyakran az immunrendszer aktív működése szükséges. Azon antitestek, melyek a célsejt felszíni re-ceptorait célozzák meg, okozhatják komplement mediált citotoxicitással, vagy eff ektor immunsejtek (NK-sejtek, makrofágok, granulocyták) segítségével, antitest depen-dens cellularis citotoxicitással (ADCC) a célsejt halálát. Más esetekben az immunrendszer aktív közreműködése nélkül a specifi kus antitest direkt jelátviteli folyamatot aktiválva (pl. apoptoticus szignált indukálva, vagy túl-élési utat gátolva) hozhatja létre a patológiai szereppel bíró célsejt apoptosisát (1. ábra). A biológiai készítmények másik jelentős része direkt neutralizáló, illetve blokkoló hatással bír, ami során a célzott citokin (pl. IL6, IL-1β, TNFα, IFNα, IL17, IL12/23, stb.) receptorhoz való kötő-dését gátolva fejti ki biológiai hatását.

A monoklonális antitestek többféle módosítása révén funkcióik felerősíthetőek (2. ábra). Az Fc receptor glikolizációjával, vagy az aminosav szekvenciájának változtatásával például fokozott abb ADCC váltható ki. Ezen túlmenően az antitestekből immunkonjugátumok hozhatóak létre, ami során a specifi kus monoklonális an-titest akár radiofarmakonnal, akár valamilyen toxinnal vagy enzimmel, vagy gyógyszerrel kapcsolható össze.

A módszer során (követve az Ehrlich féle „magic bullet” elvet) az antitest egy „okos-bombát” formál, amivel ha-tékonyabban érhető el a célzott sejt elpusztítása.

A különböző T-sejt populációk felfedezése lehe-tővé tett e, hogy bizonyos daganatos, vagy autoimmun folyamatokban kihasználjuk a különböző T-sejtek működését. A tumoros betegségek kezelésében egyre szélesebb körben használják fel a gazdaszervezet cito-toxikus T-sejtjeit a tumor elleni immunitást stimulálva. Lehetséges bizonyos gátló szignálfolyamatok blokkolása (pl. checkpoint inhibitorok: ipilimumab, nivolumab), amivel a T-sejt mediált lízis fokozódik, és egy sokkal robosz-tusabb antitumor hatás fejthető ki. Az utóbbi években a limfómák és leukémiák kezelésében elérhetővé vált a kiméra-antigén receptor (CAR)-T-sejt technológia. T-sejt izolációt, majd expanziót követően a sejteket specifi kus receptort tartalmazó vektorral transzfektálják (CAR), ami a megfelelő antigén (pl. tumor asszociált antigén) felismerését követően lehetővé teszi a T-sejt aktivációt. A sejteket a betegbe visszajutt atva azok felismerve a célsejtet proliferálnak és aktiválódnak, citotoxicitást eredményezve a célsejten.

Ezzel ellentétben a regulatoricus T-sejtek (Treg) funkcióinak fokozásával az immuntolerancia indukciója érhető el. Különböző biológiai terápiás készítményekkel, pl. a nem depletál ó, agonista anti-CD4 elleni humanizált monoklonális antitest tregalizumabbal, vagy a szelektív TNF receptor 2 agonistával elérhető a Treg sejtek in vivo expanziója és aktiválása, ami hatékony terápiás stratégiát képezhet autoimmun folyamatok kezelésében.

A biológiai kezelések szintén új, ígéretes technikája a bispecifi kus antitestek használata, ami során szintén a target sejt és az eff ektor sejt összekapcsolódását lehet

2. ábra: A monoklonális antitestek modifi kálási lehetőségei (10)

a): glikomodifi kált, afucosilált monoklonális antitestek (obinutuzumab) erőteljesebben kötődnek az IgG Fc receptorához b): az Fc receptor aminosav szekvenciájának módosítása (ocaratuzumab) fokozott ADCC-t eredményez c): IgG4 izoformát használva az ADCC sokkal kisebb mértékű (nivolumab) d): stabil kötődéssel radioaktív izotóp kapcsolható az antitesthez e): pH szenzitív, vagy enzimatikusan hasítható kötődéssel különböző gyógyszer kapcsolható a monoklonális antitesthezf): kiméra antigén receptor (CAR) T-sejt technológia g): bispecifi kus antitestek


6


facilitálni. A bispecifi kus antitesteket kezdetben két különböző Ig Fab fragmentumának proteolízisével majd a két különböző fragmentum kémiai keresztkötésével nyerték, később újabb, rekombináns technológiákat alkalmazva állított ák elő. A metasztatizáló adenocar-cinomák kezelésére törzskönyvezett catumaxomab a tumorsejtek receptorát a T-sejteken jelen lévő CD3-mal kapcsolja össze a két Fab karon keresztül, ezen túlmenő-en az Fc régióval makrofágokhoz kötődve úgynevezett trifunkcionális antitestként működik (11).

A biológiai terápiák fejlesztése az utóbbi évek mole-kuláris biológiai, gyártási és minőségellenőrző analitikai technikák fejlődésének köszönhetően robbanásszerűen növekedett . Az immunrendszer működésének mély-rehatóbb ismerete lehetővé teszi a biológiai kezelések többféle, hatékonyabb és egyre szélesebb körben történő alkalmazását. Az alapkutatásoknak köszönhetően egyre több ismerett el rendelkezünk a különböző betegségek patomechanizmusával kapcsolatban, amivel a terápiás célpontok száma is exponenciálisan növekszik. Ezáltal a biológiai terápiás kezelések manapság már nemcsak az autoimmun, gyulladásos és daganatos betegségek esetében használhatóak fel, hanem, mint jelen folyóirat közleményei is szemléltetik, a medicina csaknem teljes palett ájában alkalmazhatóak, ezért ismeretük, műkö-désük elve minden orvos számára elengedhetetlen. A készítmények adását áruk limitálja, ezért felírhatósá-gukat gazdasági szempontok miatt szabályozni kell, de az évek múlásával, az olcsóbb biohasonló készítmények megjelenésével több és több beteg profi tálhat a bioló-giai kezelésekből. Éppen ezért fontos, hogy a megfelelő szakembereket ez irányban folyamatosan képezzük, és azok felírási jogkörét ne csorbítsuk, hanem bővítsük.

Irodalomjegyzék:

1. Berger M.: A history of immune globulin therapy, from the Harvard crash program to monoclonal anti-bodies. Curr. Allergy Asthma Rep., 2(5), 368-378, 2002

2. Bruton O.C.: Agammaglobulinemia. Pediatrics, 19(6), 722-728, 1952

3. Gelfand E.W.: Intravenous immune globulin in au-toimmune and infl ammatory diseases. N. Engl. J. Med., 22, 367(21), 2015-2025, 2012

4. Halmos G.: Fejezetek a modern biofarmáciából. ISBN, 2011

5. Hodinka L.: Célzott terápia. Reumatológia, Medi-cina Könyvkiadó; Szerk: Szekanecz Zoltán, Nagy György, 277-317, 2019

6. htt ps://www.nobelprize.org/7. Imbach P., Barandun S., d’Apuzzo V. et al.: High-dose in-

travenous gammaglobulin for idiopathic thrombocyto-penic purpura in childhood. Lancet, 1, 1228-1231, 1981

8. Skoda-Smith S., Torgerson T.R., Ochs H.D.: Subcuta-neous immunoglobulin replacement therapy in the treatment of patients with primary immunodefi cien-cy disease. Ther. Clin. Risk. Manag., 2, 6, 1-10, 2010

9. Smith S. L.: „Ten years of Orthoclone OKT3 (muro-monab-CD3): a review”. J. Transpl. Coord., 6(3), 109–119, 1996

10. Weiner G.J.: Building better monoclonal anti-body-based therapeutics. Nat. Rev. Cancer, 15(6), 361-370, 2015, doi: 10.1038/nrc3930.

11. Williams R.O., Tseng W.Y.: Therapy: Arming the regulators – new strategies to treat autoimmunity. Nat. Rev. Rheumatol., 21, 14(4), 188-189, 2018, doi: 10.1038/nrrheum.2018.50.


7


Összefoglalás: A rheumatoid arthritis (RA) patofi ziológiai jellemzőinek megismerésével és a citokinhálózat feltérképezé-sének köszönhetően az elmúlt 20 évben egyre több innovatív biológiai terápiás gyógyszer vált elérhetővé a RA kezelésében. Ezek a biotechnológiai úton előállított szerek a RA patogene-zisében fontos aktivációs útvonalat, vagy egy meghatározott immunológiai célpontot specifi kusan képesek gátolni. Sem-legesítik a keringő, vagy sejthez kötött pro-infl ammatoricus citokineket, vagy gátolják az antigénprezentáló sejtek (APC) és a T-sejtek között i interakciót, eliminálják a keringő aktivált B-lymphocytákat, illetve befolyásolhatják a gyulladásban résztvevő immunkompetens sejtek intracellularis szignali-zációját. A biológiai terápia adásának indikációját RA-ben a konvencionális szintetikus bázisterápiás gyógyszerek (csDMARD, conventional synthetic disease modifying antirheumatic drug) hatástalansága, és a gyorsan bekövet-kező radiológiai progresszió jelentik. Az ilyen esetek jelentős hányadában a biológiai DMARD (bDMARD) bevezetésével rövid idő alatt szignifi káns klinikai javulás következik be, és a betegek a kezelést általában jól tolerálják. Az érem másik olda-lát a kezeléssel járó magas költségek, és esetleges mellékhatások kialakulása jelentik, így a biológiai terápia indikálása és foly-tatása kizárólag a RA kezelésében gyakorlott reumatológusok kezébe való. Az alábbiakban a jelenleg elérhető és fejlesztés alatt álló RA kezelésére használatos biológiai DMARD-okról nyújtunk összefoglalást.

Kulcsszavak: rheumatoid arthritis, immunológiai célpont, citokin, bázisterápia, biológiai terápia

Summary: Bett er understanding the pathophysiology of rheu-matoid arthritis (RA), as well as mapping the cytokine network has enabled the development of diff erent innovative biological therapeutic agents in the last 20 years in the treatment of RA. These products are manufactured, or synthesized from biological sources using biotechnology to target the essential activation pathways, a specifi c part of the immune response in RA. These biological agents are capable to neutralize circu-lating and cell-bound pro-infl ammatory cytokines, to inhibit interaction between T-lymphocytes and the antigen presenting cells (APC), to eliminate activated B-cells or to inhibit the intracellular signalization of immuno-competent cells that lead to infl ammation. Indications for initiation of biological therapy in RA are the inadequate response to conventional synthetic basis therapy (csDMARDs conventional synthetic disease modifying antirheumatic drugs) and rapid radiological progression. Eff ectivity of biological DMARDs (bDMARD) are well established in these cases, accompanied by a fast ac-tion and good tolerability. The other side of the shield is the considerable cost and potential adverse eff ects associated with the use of biological DMARDs. Accordingly it should be a privilage of experienced rheumatologists to treat RA patients with biologicals. In this review we aimed to summarize the currently available and in-development biological DMARDs for the treatment of RA.

Key words: rheumatoid arthritis, immunological target, cytokine, basis therapy, biological therapy

Biológiai terápia rheumatoid arthritisbenDr. Szamosi SzilviaDebreceni Egyetem, Belgyógyászati Intézet, Reumatológiai Tanszék, Debrecen

A rheumatoid arthritis kezelésének alapelvei

Az elmúlt két évtizedben a rheumatoid arthritis ke-zelési elvei megváltoztak. Míg a régebben rendelkezésre álló szerek inkább tüneti terápiát jelentett ek, melyekkel a betegség progresszióját nem tudtuk megállítani, addig ma már a betegségmódosító, ún. DMARD gyógyszerek adása alapvető fontosságú a RA kezelésében. A RA-ben zajló immunológiai folyamatok és a citokin miliő meg-ismerése vezetett oda, hogy a kutatásban megszerzett tapasztalatokat a klinikai gyakorlatba átültetve kifej-lesszék a célzott biológiai terápiás szereket a RA keze-lésére. A jelenleg elérhető legfontosabb támadáspontok a tumor nekrózis faktor alfa (TNF-α), az interleukin-6 (IL-6), az IL-1 receptor és a T-sejt kostimuláció gátlása, valamint az anti-CD20 által létrehozott B-sejt depléció. A bDMARD-ok bevezetése alapjaiban változtatt a meg a rheumatoid arthritises betegek prognózisát. A célzott terápia használatán túl a betegek optimális kezeléséhez hozzátartozik a megfelelő, korai időszakban felállított diagnózis és a korán megkezdett kezelés, valamint a

prognózis és a terápiás célérték meghatározása. A RA korai hatékony kezelését segítik az Európai Reuma Ellenes Liga (EULAR, European League Against Rheu-matism) újabb klasszifi kációs kritériumai, valamint a célértékre történő kezelés (T2T, treat to target) egységes bevezetése, mely meghatározza azokat az algoritmuso-kat, ami a beteg legeredményesebb kezelését biztosítja. Ma már a rheumatoid arthritis kezelése nem csupán a tünetek enyhítését jelenti, hanem a strukturális és radio-lógiai károsodás megelőzését, a rokkantság elkerülését, és a munkaképesség, valamint a szociális kapcsolatok tartós megőrzését, és a komorbiditások csökkentését is szem előtt kell tartani (21).

Az EULAR 2016-ban megújított ajánlása a RA kezelésére 4 átfogó elvet és 12 részletes ajánlási pontot tartalmaz. Az ajánlás első hét pontja a konvencionális szintetikus DMARD terápiák és glukokortikoidok alkal-mazására, a T2T stratégia meghatározására és a betegek rendszeres követésének szükségességére fókuszál. Az ajánlás további pontjaiban a bDMARD kezelés iniciáció-jára, illetve a különböző támadáspontú szerek alkalma-zásának sorrendjére és tartós remisszió alatt i teendőkre

Biológiai terápia rheumatoid arthritisben

8


ad útmutatót. A bDMARD kezelés abban az esetben adha-tó, ha az első csDMARD-stratégiával nem érjük el a terápi-ás célt, vagy a beteg eleve rossz prognosztikai faktorokkal rendelkezik. A bDMARD-ok csoportjába sorolhatóak a különböző biológiai originátor DMARD-ok (boDMARD) és az összes regisztrált biohasonló (bsDMARD) készítmény. A bDMARD terápiát csDMARD terápiával együtt kell adni, azonban csDMARD ellenjavallat, vagy intolerancia esetén az IL-6 útvonal gátlók első vonalban is előnyt él-veznek a többi bDMARD-dal szemben. A továbbiakban az egyik bDMARD terápia eredménytelensége után másik bDMARD adandó, egy TNF- gátló után egy második TNF- gátlóval vagy más hatásmechanizmusú molekula adásával próbálkozhatunk. A terápiás algorit-mus III. szintjén helyezkednek el a bDMARD-ok mellett a célzott szintetikus DMARD-ok (tsDMARD), a Janus-kináz (JAK)-gátlók is, azonban a bDMARD-okkal való hosszú kedvező tapasztalatok alapján az európai gyakorlat sze-rint elsőként biológiai terápiát és nem JAK-gátlót adunk. Amennyiben a beteg tartós remisszióban van glukokorti-koid terápia nélkül, abban az esetben a bDMARD terápia csökkentése megfontolandó, különösen akkor, ha az csDMARD-dal kombinált (22).

A TNF-αgátlók

Az első generációs TNF-α gátlók közé tartozik az infl iximab (Remicade) kiméra antitest. Az ATTRACT (Anti-TNF Trial in Rheumatoid Arthritis with Combina-tion Therapy) vizsgálat adatai alapján a methotrexatra (MTX) nem megfelelően reagáló betegek esetében az infl iximab hatékony volt a radiológiai progresszió gát-lásában is MTX-al való kombinációban (2). Az ASPIRE (Active controlled Study of Patients receiving Infl iximab for the treatment of Rheumatoid arthritis of Early onset) vizsgálatba rövidebb (<3 év) betegség fennállási idővel választott ák be a terápia naív betegeket, ahol szintén jobb válaszkészség volt az infl iximab (IFX)+MTX keze-lési karban a MTX monoterápiához képest (2,24). A BeSt (Behandel Strategien) vizsgálatban korai RA-s betegek-ben hasonlított ák össze a különböző terápiás stratégiák hatékonyságát az IFX+MTX kombinációs terápiával, és ez utóbbiak magasabb arányban tudtak monoterápiára átt érni a többi kezelési karhoz képest (1). Az etanercept (Enbrel) teljesen humán szolubilis fúziós protein, mely a TNF-α receptor p75 régiójának és a humán IgG1 Fc részének a fúziójával jön létre, és a TNF-α gátlók közül a legrövidebb féléletidővel (3-4 nap) rendelkezik. Az FDA 1998-ban fogadta el a felnőtt kori RA kezelésére, és bár leggyakrabban MTX-tal való kombinációban alkal-mazzuk, használata monoterápiában is elfogadott (12). A COMET (COmbination of Methotrexate and ETaner-cept in Early Rheumatoid Arthritis) vizsgálatban korai aktív RA-es betegek MTX+etanercept (ETA) kombinációs kezelés mellett nagyobb arányban kerültek remisszióba (50% vs. 28%), és a radiológiai progresszió gátlása is magasabb százalékban (80%) következett be a MTX monoterápiához képest (59%)(5). Az egyik legnagyobb betegszámot felölelő TEMPO (Trial of Etanercept and

Methotrexate with Radiographic Patient Outcomes) vizsgálatban szintén a kombinációs terápia (ETA+MTX) mellett volt a radiológiai progresszió a legkisebb mér-tékű, a MTX, vagy ETA monoterápiához képest (12). Az adalimumab (Humira) szintén monoterápiában is elfoga-dott rekombináns humán IgG1 monoklonális antitest, melynek féléletideje 6 és 14 nap között van. A kétéves PREMIER (Effi cacy and Safety of Adalimumab and Methotrexate Versus MTX Monotherapy in Subjects With Early Rheumatoid Arthritis) vizsgálatban 799 korai aktív RA-es beteget kezeltek adalimumab (ADA)+MTX kombinációval, vagy egyik monoterápiával. A kombi-náció mellett magasabb arányban kerültek a betegek remisszióba bármely monoterápiához képest, és itt is egyértelmű volt a radiológiai progresszió lassítása (3). Az ARMADA (Anti-TNF Research Study Program of the Monoclonal Antibody Adalimumab in Rheumatoid Arthritis) vizsgálatban a fi zikai funkció, életminőség javulás tekintetében is szignifi kánsan jobban teljesített az ADA+MTX a placebo+MTX karhoz képest (26). A golimumab (Simponi) teljesen humán, monoklonális antitest, melyet havonta 50 mg-os subcutan injekció formájában kell adagolni. Itt is számos fázis III-as vizsgálatban bizonyított ák a golimumab+MTX terápia hatékonyságát MTX-ra (GO-FORWARD, Golimumab in Active Rheumatoid Arthritis Despite Methotrexate Therapy) és egyéb TNF-α gátlóra nem megfelelő-en reagáló (GO-AFTER, GOlimumab After Former anti-tumor necrosis factor α Therapy Evaluated in Rheumatoid arthritis ) aktív RA-es betegek esetében (10). A certolizumab pegol (Cimzia) az egyetlen pegilált TNF-α gátló, mely nem tartalmaz Fc régiót, így a többi hasonló támadáspontú szerrel ellentétben nem képes az antitest-dependens sejtmediált citotoxicitás (ADCC) és a komplement dependens citotoxicitás (CDC) mediálá-sára. Kombinációban MTX-tal hosszú távon is hatékony a fi zikai funkció és az életminőség javításában, valamint a radiológiai progresszió lassításában (11,23).

A TNF-α gátlók használatával hosszú távú tapaszta-lataink vannak RA-ben, így a biztonságossági profi ljuk is jól ismert. Összességében elmondható, hogy mindegyik bDMARD kezelés jó kockázat-haszon aránnyal rendelke-zik. Az elsődleges rizikófaktor az infekciók előfordulása, 4-5 esemény/100 betegév gyakorisággal, melyet egyéb té-nyezők jelenléte, pl. dohányzás, egyidejű glukokortikoid (CS) kezelés, életkor és más komorbiditások is befolyásol-nak (21). A tuberculosis rizikója jelentősen, akár 80%-kal csökkenthető a megfelelő szűrés és a látens tuberculosis preventív kezelésével. A különböző regiszter adatok alapján sem a limfóma, sem egyéb malignus betegségek rizikója nem magasabb a TNF-α gátló kezelés mellett (25). A jelenleg elérhető TNF-α gátló terápiák egyes jellemzőit az 1. táblázat tartalmazza. A TNF-α gátlóval kezelt betegek mintegy 60-70%-a mutat klinikai javulást az alkalmazott elsővonalbeli szer mellett , és jelenleg sajnos nem rendel-kezünk olyan egyértelmű predikciós faktorokkal, melyek előre vetítenék a beteg jó, vagy rossz válaszkészségét. Primer hatásvesztésről akkor beszélünk, ha már a kezelés első 3 hónapjában sem tapasztalunk klinikai javulást, míg


9


szekunder ineff ektivitásról akkor, ha a kezdeti javulás után válik hatástalanná a TNF-α gátló. Az első esetben a gyulladásos aktivitás hátt erében valószínűleg nem TNF-α vezérelt folyamat áll, így ebben az esetben jóval kisebb a valószínűsége annak, hogy egy másik TNF- gátlóval sikert fogunk elérni, érdemes tehát más támadáspontú szert választanunk. Szekunder ineff ektivitás hátt erében állhat gyógyszer ellenes antitestek (ADA) képződése, vagy egyéb ellenregulációs mechanizmus indukciója. Ilyenkor az ADA mérése segíthet annak eldöntésében, hogy egy másik TNF- gátlóra történő váltás eredményes lehet-e a beteg esetében (28).

Az IL-6 receptor blokkolók

A tocilizumab (RoActemra) humanizált IL-6 receptor ellenes antitest, mely szelektíven és kompetitív módon gátolja a receptor szolubilis és membránhoz kötött for-máját egyaránt, blokkolva ezáltal az IL-6 szignál transz-dukciót. Korai és előrehaladott RA-ben is bizonyított a hatékonysága a betegség aktivitására, a radiológiai progresszió gátlására és a betegek életminőségére (17). Az adagolás intravénás formában 8 mg/tt kg dózisban 4 hetente, vagy 162 mg/hét dózisban hetente szubkután történik. Az AMBITION (Actemra versus Methotrexate double-Blind Investigative Trial In mONotherapy) és a SATORI (Study of Active controlled TOcilizumab mono-therapy for RA patients with an Inadequate response to MTX) vizsgálat eredményei alapján monoterápiában is hatékonynak bizonyult aktív RA-es, MTX kezelésre nem reagáló betegeknél (8,16). A tocilizumab esetében is igaz, hogy MTX-tal történő kombinációja esetén hatékonyabb, mint monoterápiában adva. A gyógyszer biztonságossági mutatóit tekintve a TNF-α gátlóknál ismertetett mellék-hatások közül itt is az infekciókat kell kiemelni, emellett a reverzibilis koleszterinszint emelkedés a kezelés kezdeti szakaszában, valamint néhány esetben (2-3/1000 betegév) fordult elő gastrointestinalis perforáció. Az IL-6 receptor blokkoló terápia tehát a biológiai terápiás kezelési straté-gia első lépcsőfoka is lehet, amennyiben a TNF-α gátlók kontraindikáltak, vagy várhatóan jobb válaszkészséget fogunk emellett tapasztalni. Különösen olyan esetekben választandó elsőként, amikor szisztémás tünetekkel is jár a betegség, és jelentősen emelkedett a beteg C-reaktív protein szintje (21).

A T-sejt kostimuláció gátlása

Az abatacept (Orencia) egy fúziós protein, amely a humán citotoxikus T-lymphocyta asszociált antigén-4-et (CTLA-4) és IgG1-et tartalmaz. Az abatacept gátolja a T-sejt aktivációjához szükséges második szignált, hozzákötődik a CD80 és CD86 molekulához. Magyaror-szágon aktív RA-ben másodvonalban adható, legalább egy TNF-α gátló hatástalansága esetén, intravénás vagy subcutan formában MTX-tal kombináltan vagy monoterápiában. Az előbbi esetén testsúlytól függően 500, 750, vagy 1000 mg dózisban adjuk havonta, sc. ada-golásnál hetente 125 mg-os dózist adunk (14). Számos fázis III vizsgálat bizonyított a a szer hatékonyságát, és még az ún. nehezen kezelhető („diffi cult to treat”, D2T) betegek esetében is jól teljesített ; az AIM (Abatacept in Inadequate responders to Methotrexate) vizsgálatban MTX (13), míg az ATTAIN (Abatacept Trial in Treat-ment of Anti-TNF INadequate responders) studyban TNF-α gátló után adták sikerrel (7). Az ATTEST (Aba-tacept or infl iximab vs placebo, a Trial for Tolerability, Effi cacy and Safety in Treating rheumatoid arthritis) vizsgálatban hasonló hatékonysággal, ugyanakkor jobb biztonságossági profi llal rendelkezett , mint az infl iximab (19). Korai erozív RA-ben MTX-naív betegek esetében mind a DAS28 remisszió elérésében, mind a radiológiai progresszió gátlásban és az életminőség tekintetében is szignifi kánsan jobb volt az abatacept+MTX kombináció a MTX monoterápiához képest a 2 éves követés során az AGREE (Abatacept study to Gauge Remission and joint damage progression in MTX-naive patients with Early Erosive RA) vizsgálatban. A biztonságosság összemér-hető az egyéb biológiai szerekkel (27).

A B-sejt depléciós kezelés

A rituximab (Mabthera) egér/humán monoklonális kiméra antitest (anti-CD20), glikozilált immunglobulin, mely humán IgG1 konstans régiókat és egér könnyű- és nehézlánc variábilis régió szekvenciákat tartalmaz. A rituximab (RTX) MTX-tal kombinálva javallt a súlyos, aktív rheumatoid arthritis kezelésére olyan felnőtt bete-gek esetében, akik nem reagáltak megfelelő módon vagy intoleranciát mutatt ak más, DMARD kezelésre, beleért-ve egy vagy több TNF- gátló terápiát is. A gyógyszer

Infl iximab Etanercept Adalimumab Golimumab Certolizumab pegol

Struktúraegér-humán kiméra

monoklonális ATTNF-α receptor IgG

fúziós proteinTeljesen humán

monoklonális ATTeljesen humán

monoklonális ATPEGilált Fc rész nélküli Fab monoklonális AT

Dózis 3-10 mg/tt kg 4-8 hetente iv. hetente 50 mg sc. kéthetente 40 mg sc. 4 hetente 50 mg sc. 2 hetente 400 mg sc.

Féléletidő 10 nap 3 nap 14 nap 12-14 nap 14 nap

Mellékhatások * * * * *

Alkalmazhatóság (RA stádium)

korai/előrehaladott RA korai/előrehaladott RA korai/előrehaladott RA előrehaladott RA korai/előrehaladott RA

*A TNF-α gátlók alkalmazása mellett előforduló lehetséges mellékhatások: súlyos infekciók (opportunista / invazív gombafertőzések), szívelégtelenség, demyelinizáció, hepatitis B reaktiváció, lupus-like szindróma

1. táblázat: TNF-α gátlók rheumatoid arthritisben


10


féléletideje 40 és 400 óra között van, kéthetente adagolva 2x1000 mg dózisban, majd 6 hónap elteltével ugyanilyen cik-lusokban adjuk intravénásan (14). A REFLEX (Randomised Evaluation oF Long-term Effi cacy of rituXimab in RA) vizsgálatban a RTX plus MTX kezelés szignifi kánsan jobban csökkentett e az ízületi károsodás mértékét a placebo+MTX-hoz képest (9). Korábbi vizsgálatok ered-ményei arra mutatt ak rá, hogy a rheumatoid faktor (RF és/vagy anti-citrullinált peptid (ACPA) pozitív betegek nagyobb valószínűséggel reagálnak jól a RTX kezelésre (28). A potenciális mellékhatások tekintetében az infú-ziós reakciókat, az infekciókat és a ritka előfordulású, progresszív multifokális leucoencephalopathiát (PML) kell kiemelni (21).

Az IL-1 receptor gátlás

Az anakinra (Kineret) egy rekombináns humán IL-1 receptor antagonista, mely semlegesíti az IL-1α és az IL-1β biológiai aktivitását azáltal, hogy kompetitíven gátolja az I-es típusú interleukin-1 receptorhoz (IL-1RI) való kötődésüket. Számos autoinfl ammatoricus kórkép-ben sikeresen alkalmazzák régebb óta, de az anakinra aktív RA-es betegek kezelésére is alkalmazható MTX kezeléssel kombinálva 100 mg/nap dózisban sc. formá-ban. Számos klinikai vizsgálatban bizonyított ák a haté-konyságát az ACR válaszadás, a Larsen féle radiológia pontszám és a HAQ (Health Assessment Questionnaire)javulás tekintetében. Miután az eff ektivitása elmarad a többi biológiai terápiás szerhez képest, így ritkábban alkalmazzuk RA-ben. A mellékhatások között itt is az infekciók szerepelnek első helyen, valamint a beadás helyén megjelenő bőrreakciók (14).

Biohasonló készítmények

A biohasonló készítmények az originális DMARD-hoz (boDMARD) hasonló készítmények, és a boDMARD-októl lényegesen nem térnek el sem hatékonyságukban, minőségükben, sem pedig a biztonságosság tekinte-tében. A biohasonló gyógyszerek kifejlesztése során lényeges szempont az originális készítménnyel való összevetés, a farmakokinetikai ekvivalencia bizonyítása, immunogenitás meghatározása, majd a postmarketing vizsgálatok során a hosszú távú hatékonyság és tolera-bilitás felmérése, és nem utolsó sorban a költséghaté-konyság elemzése (20). A költségek fi gyelembevétele az EULAR RA kezelésére vonatkozó 2016-os ajánlásában is az átfogó elvek között szerepel (22). Jelenleg a RA keze-lésére infl iximab, etanercept, adalimumab és rituximab bsDMARD-ok érhetők el. De hogyan illeszthetjük be ezeket a készítményeket a terápiás algoritmusunkba? Illetve mai napig vitatott kérdés az, hogy a biohasonló és azok referencia készítménye felcserélhető-e vagy helyett esíthetik-e egymást? Elviekben az originátor és a biohasonló egymással felcserélhető, melynek lehetnek orvosi és nem orvosi indokai. Az originátor készítmé-nyek használatához hasonló elvek alapján, amennyiben az elsővonalbeli konvencionális szintetikus DMARD ké-

szítményekre vagy azok kombinációjára nem megfelelő a válaszadás vagy toxicitás lép fel, második vonalban a bsDMARD-ok is adhatóak, azaz felcserélhetőek a bio-hasonló és originális készítmények. Ez azt jelenti, hogy az egyik célcsoport a biológiai terápia naív betegek köre. Amennyiben egyfajta bDMARD készítmény nem elég hatékony vagy toxicitás lép fel, akkor semmiképpen sem célszerű ugyanannak a molekulának a biohasonlójával folytatni, hanem más eredeti vagy biohasonló DMARD-ra érdemes váltani. A váltás nem orvosi indikációja a költségek csökkentése lehet, mely a különböző elemzé-sek alapján kb. 20%-os megtakarítást jelenthet az origi-nális készítmények használatához képest. Folyamatban lévő zavartalan kezelés esetén azonban nem célszerű leváltani az eredeti készítményt biohasonló kezelésre, ez csak a beteggel egyetértésben történhet meg, illetve erre vonatkozólag ez egyes országok fi nanszírozási szabályai érvényesek (20).

Lehetséges jövőbeni biológiai támadáspontok

Azokat a molekuláris célpontokat, melyek ellen a jövőben talán célzott terápiát fogunk tudni alkalmazni, a legjobban a RA patogenezisében résztvevő és aktivá-lódó sejtek és gyulladásos molekulák megismerésével térképezhetjük fel. Az ízületi destrukció kialakulásában számos citokin, és az azok között kialakuló sejten belüli párbeszéd, ún. „crosstalk” szerepe ismert. Az IL-1β és TNF-α elősegíti az IL-6 és a TGF-β vezérelt Th17 polari-zációt, és az IL-17 termelést. Az aktivált Th1/Th17 sejtek tovább erősítve a folyamatot további IL-1β, TNF-α, IL-6, IL-8 és IL-17 produkciót generálnak. Tudjuk, hogy az aktivált B-sejteknek is kiemelt szerepük van a RA pato-genezisében, miután magasabb a B-sejt aktivációs faktor (BAFF) és proliferáció indukáló ligand (APRIL) szintje a betegek szérumában és synovialis folyadékában. A B-sejtes célpontok közül az anti-CD20 ocrelizumab, ofatu-mumab, obinutuzumab, ibritumomab, ocaratuzumab vagy a B-sejtek érésének későbbi fázisában résztvevő BLys vagy BAFF gátló belimumab és briobacept és az APRIL gátló atacicept állnak kipróbálás alatt . Emellett néhány ígéretes T-sejtes targetekkel, a különféle citokineket célzó IL-1, IL-6 és IL-17A antagonistákkal, a sarilumabbal, siruku-mabbal, ALX-0061-gyel, clazakizumabbal, olokizumabbal, secukinumabbal is folynak klinikai vizsgálatok RA-ben. Szintén új támadáspont lehet a granulocyta-makrofág kolónia stimuláló faktor (GM-CSF) receptor α ellenes monoklonális antitest, a mavrilimumab (4,14).

ÖsszefoglalásAz elmúlt két évtizedben óriási fejlődés következett

be a RA kezelésében, melynek köszönhetően jelentősen javult a betegek életminősége is. Az optimális kezelés két alappillére az új, eff ektív, célzott biológiai és szintetikus terápiák bevezetése volt, valamint a megfelelő stratégiai terv, a korai és célértékre történő kezelés kidolgozása. Ezek együtt esen szignifi kánsan javított ák a rheumatoid arthritises betegek prognózisát, csökkentve az ízületi ká-


11


rosodás mértékét, pozitív hatást gyakorolva a komorbi-ditásokra és a betegek mortalitására. A hatalmas fejlődés mellett még ma is vannak hiányosságok, megoldandó problémák a RA kezelésében. A jól működő terápiás ar-zenál használata mellett a prevencióra, komorbiditások kezelésére is nagyobb hangsúlyt kellene helyezni, illetve azoknál a betegeknél, ahol nem sikerül remissziót, vagy alacsony betegség aktivitást elérni, további új terápiás célpontok kipróbálása hozhat esetleg sikert. Továbbá megoldásra vár a személyre szabott kezelés kidolgozása, olyan lehetséges biomarkerek meghatározása, melyek segítségével valószínűsíthető a jó válaszadás az egyes célzott terápiás beavatkozásokra.

Irodalomjegyzék:

1. Allaart C.F., Goekoop-Ruiterman Y.P., de Vries-Bouws-tra J.K. et al.: Aiming at low disease activity in rheu-matoid arthritis with initial combination therapy or initial monotherapy strategies: the BeSt study. Clin. Exp. Rheumatol., 24(6 Suppl 43), S77–S82, 2006

2. Breedveld F.C., Emery P., Keystone E. et al.: Infl iximab in active early rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis., 63(2), 149-155, 2004

3. Breedveld F.C., Weisman M.H., Kavanaugh A.F. et al.: The PREMIER study: A multicenter, randomized, double-blind clinical trial of combination therapy with adalimumab plus methotrexate versus metho-trexate alone or adalimumab alone in patients with early, aggressive rheumatoid arthritis who had not had previous methotrexate treatment. Arthr. Rheum., 54(1), 26-37, 2006

4. Cheung T.T., McInnes I.B.: Future therapeutic tar-gets in rheumatoid arthritis? Semin. Immunopathol., 39(4), 487-500, 2017

5. Emery P., Breedveld F.C., Hall S. et al.: Comparison of methotrexate monotherapy with a combination of methotrexate and etanercept in active, early, moderate to severe rheumatoid arthritis (COMET): a randomised, double-blind, parallel treatment trial. Lancet, 372(9636), 375-382, 2008

6. Favalli E.G., Raimondo M.G., Becciolini A. et al.: The management of fi rst-line biologic therapy failures in rheumatoid arthritis: Current practise and future perspectives. Autoimm. Rev., 16(12), 1185-1195, 2017

7. Genovese M.C., Becker J.C., Schiff M. et al.: Abatacept for rheumatoid arthritis refractory to tumor necrosis factor alpha inhibition. N. Engl. J. Med., 353(11), 1114-1123, 2005

8. Jones G., Sebba A., Gu J. et al.: Comparison of tocili-zumab monotherapy versus methotrexate mo no-therapy in patients with moderate to severe rheuma-toid arthritis: The AMBITION study. Ann. Rheum. Dis., 69(1), 88-96, 2010

9. Keystone E., Emery P., Peterfy C.G. et al.: Rituximab inhibits structural joint damage in patients with rheumatoid arthritis with an inadequate response to tumour necrosis factor inhibitor therapies. Ann. Rheum. Dis., 68(2), 216-221, 2009

10. Keystone E.C., Genovese M.C., Klareskog L. et al.: Goli-mumab, a human antibody to tumour necrosis factor {alpha} given by monthly subcutaneous injections, in active rheumatoid arthritis despite methotrexate therapy: the GO-FORWARD Study. Ann. Rheum. Dis., 68(6), 789-796, 2009

11. Keystone E., Heijde D., Mason D. Jr. et al.: Certolizum-ab pegol plus methotrexate is signifi cantly more eff ective than placebo plus methotrexate in active rheumatoid arthritis: fi ndings of a fi fty-two-week, phase III, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group study. Arthr. Rheum., 58(11), 3319-3329, 2008

12. Klareskog L., van der Heijde D., de Jager J.P. et al.: Ther-apeutic eff ect of the combination of etanercept and methotrexate compared with each treatment alone in patients with rheumatoid arthritis: double-blind randomised controlled trial. Lancet, 363(9410), 675-681, 2004

13. Kremer J.M., Genant H.K., Moreland L.W. et al.: Eff ects of abatacept in patients with methotrexate-resistant active rheumatoid arthritis: a randomized trial. Ann. Intern. Med., 20, 144(12), 865-876, 2006

14. Kukar M., Petryna O., Efthimiou P.: Biological targets in the treatment of rheumatoid arthritis: a comp-rehensive review of current and in-development biological disease modifying anti-rheumatic drugs. Biologics, 3, 443-457, 2009

15. Moreland L.W., Schiff M.H., Baumgartner S.W. et al.: Etanercept therapy in rheumatoid arthritis. A ran-domized, controlled trial. Ann. Intern. Med., 130(6), 478-486, 1999

16. Nishimoto N., Miyasaka N., Yamamoto K. et al.: Study of active controlled tocilizumab monotherapy for rheumatoid arthritis patients with an inadequate response to methotrexate (SATORI): significant reduction in disease activity and serum vascular endothelial growth factor by IL-6 receptor inhibition therapy. Mod. Rheumatol., 19(1), 12-19, 2009

17. Oldfi eld V., Dhillon S., Plosker G.L.: Tocilizumab: a review of its use in the management of rheumatoid arthritis. Drugs, 69(5), 609-632, 2009

18. Rubbert-Roth A., Atz eni F., Masala I.F. et al.: TNF inhibitors in rheumatoid arthritis and spondylo-arthritis: Are they the same? Autoimm. Rev., 17(1), 24-28, 2018

19. Schiff M., Keiserman M., Codding C. et al.: Effi cacy and safety of abatacept or infl iximab vs placebo in ATTEST: a phase III, multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled study in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate res-ponse to methotrexate. Ann. Rheum. Dis., 67(8), 1096-1103, 2008

20. Schulze-Koops H., Skapenko A.: Biosimilars in rheu-matology: A review of the evidence and their place in the treatment algorithm. Rheumatology (Oxford), 1, 56(Suppl4), 2017

21. Smolen JS,. Aletaha D., Barton A. et al.: Rheumatoid arthritis. Nat. Rev. Dis. Primers, 8, 4, 18001, 2018


12


22. Smolen J.S., Landewe R., Bijlsma J. et al.: EULAR re-commendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modi fying antirheumatic drugs: 2016 update. Ann. Rheum. Dis., 76(6), 960-977, 2017

23. Smolen J.S., Landewe R.B., Mease P.J. et al.: Effi cacy and safety of certolizumab pegol plus methotrexate in active rheumatoid arthritis: the RAPID 2 study. Ann. Rheum. Dis., 68(6), 797-804, 2009

24. Smolen J.S., Van Der Heijde D.M., St Clair E.W. et al.: Predictors of joint damage in patients with early rheumatoid arthritis treated with high-dose metho-trexate with or without concomitant infl iximab: results from the ASPIRE trial. Arthr. Rheum., 54(3), 702-710, 2006

25. Strangfeld, A., Hierse F., Rau R. et al.: Risk of incident or recurrent malignancies among patients with

rheumatoid arthritis exposed to biologic therapy in the German biologics register RABBIT. Arthr. Res. Ther., 12, R5, 2010

26. Weinblatt M.E., Keystone E.C., Furst D.E. et al.: Long term effi cacy and safety of adalimumab plus methotrexate in patients with rheumatoid arthritis: ARMADA 4 year extended study. Ann. Rheum. Dis., 65(6), 753-759, 2006

27. Westhovens R., Kremer J.M., Moreland L.W. et al.: Safety and effi cacy of the selective costimulation modulator abatacept in patients with rheumatoid arthritis receiving background methotrexate: a 5-year extended phase IIB study. J. Rheumatol., 36(4), 736-742, 2009

28. Wijbrandts C.A., Tak P.P.: Prediction of response to targeted treatment in rheumatoid arthritis. Mayo Clin. Proc., 92(7), 1129-1143, 2017

M e g r e n d e l ő l a p(Focus Medicinae)

Alulírott , postai úton megrendelem a Focus Medicinae című kiadványt 2019. évre, ............ példányban. A folyóirat éves előfi zetési díja: 2019,- Ft + 5% Áfa.

Megrendelő neve:

Címe:

Megrendelését az alábbi címre kérjük elküldeni: Dursusz Bt. 1161 Budapest, Szepesi u. 24. Fax: (1) 262-8688 E-mail: [email protected]


13


Intelligens megoldások

14


Összefoglalás: A különböző immunmediált kórképek pa-tomechanizmusának pontosabb megismerése, a jelátviteli utak főbb lépéseinek feltérképezése párhuzamosan a biotechnológiai eljárások fejlődésével megteremtett e az úgynevezett célzott te-rápiák létrehozásának lehetőségét. A kóros folyamatok egy előre meghatározott ponton való gátlása nagyan hatékony, ugyan-akkor relatíve kevés mellékhatással járó kezelések létrehozását tett e lehetővé. Elsőként az átt örés a klasszikus gyulladásos reu-matológiai kórképekben született meg, ezen belül is az úgyne-vezett biológiai terápiák hozták meg a változást: olyan gyógy-szerek, melyek előállítása biológiai úton, élő organizmusban történik. Döntően olyan fehérjékről van szó, melyek valamely más fehérjéhez kötődve annak működését gátolják. Tekintett el azonban arra, hogy egy-egy fehérjének sokrétű funkciója van, s ezen anyagok is bonyolult kapcsolatban vannak egymással, egy-egy anyag hatása gyakran kiszámíthatatlan, amit tovább fokoz a fehérjék között i kapcsolat erőssége, a dozírozás, így összességében a gátlás mértéke is, melynek a hatás mellett a mellékhatások létrejött ében is nagyon fontos szerepe van. Így könnyen belátható, hogy minél több tényező befolyásolja egy kórkép kialakulását, minél több – egymástól jelentős eltérést mutató – alcsoport van egy adott diagnózison belül, illetve minél ritkább egy kórkép, annál nehezebb egy általánosan jól használható, megfelelő támadáspontú szer kifejlesztése. Ez az oka annak, hogy a biológiai terápiák sokéves/évtizedes késéssel indultak útnak a kötőszöveti betegségek kezelésében, s mind a mai napig nem hoztak – kevés kivételtől eltekintve – átütő sikert. Kezdetben főként a gyulladásos reumatológiai kórképekben bevált gyógyszereket próbálták alkalmazni itt is, ma már azonban megindult a fejlesztés ezen a területen is. Ezzel együtt döntően a biológiai terápiák még ma sem hoztak akkora változást ebben a betegcsoportban, mint pl. a rheu-matoid arthritisben. A betegségek többségében csak másod-harmad-negyedvonalbeli kezelésekről van szó, s ezeken belül is általában csak „off label”, azaz indikáción túli alkalmazást jelentenek. Ez alól kivételt képez, azaz a hivatalos indikációs listában szerepel jelen pillanatban a rituximab kezelés a szisztémás vasculitisek egy csoportjában („ANCA-asszociált” kórképek), a tocilizumab az óriássejtes vasculitisekben, illetve a belimumab a lupus kezelésében. Jelenleg is azonban nagyon sok gyógyszer áll mind fejlesztés, mind kipróbálás alatt , melyek biztató jövőképet vetítenek elő, persze sok új kérdéssel együtt : ezen kezelések kifejlesztésének költségei extrém mértékűek, így a kezelések is egyre nagyobb anyagi terhet jelentek, sok társadalmi problémát felvetve.

Kulcsszavak: szisztémás sclerosis, szisztémás lupus eryt-hematosus, Sjögren szindróma, idiopathiás infl ammatoricus myopathiák, szisztémás vasculitisek, biológiai terápia

Summary: The more accurate cognition of the diff erent immuno-mediated patomechanism of diseases, the mapping of the main steps of signaling pathways, parallelly with the development of the biotechnological procedures has created the generating possibility of the so called targeted therapies. The inhibition of the pathological process at a predetermina-ted point is very effi cent, at the same time it enabled creating of treatments with relatively few side eff ects. Foremost the breakthrough in the classical infl ammmatory rheumatological diseases was born, within this the so called biological therapies took the change, such medical products which production hap-pens in living organism biologically. Mainly it is about such proteins joining to another protein and with it blocking their functions. Considering after all that one-on-one protein has diverse function, and these substances are also in a complicated linkage, the eff ect of the substances are often unpredictable. This is intensifi ed by the stength linkage amoung the proteins, the dosage, so, on the whole the rate of inhibition, as well, which has an important role in development of the eff ect and side eff ects, too. It is easy foreseeable, that the more factor aff ects the development of the pathology, the more subgroups are to be found within a diagnosis which can be signifi cant deviation from each, moreover the more rare a pathology is, the more complicated the development of a commonly well-usable, appropriate point of action substance. That is why the biological therapies have started off with decades of delay in the treatment of the connective tissue diseases and with few exceptions not yielded a breakthrough success. Initially they tried to use, here as well, the proven pharmaceutics mainly for infl amed rheumatological pathology, but nowadays de-velopment has begun in this area, too. With this decisively the biological therapies have not made such a change in this group of patient, like e.g. in rheumatoid arthritis. In most diseases it is all about second, third or fourth-line treatment, and within these treatments it is usually just „off label”, that means indication beyond use. Exceptions to this, and can be found at the moment in the offi cial indication list the rituxi-mab treatment in one of the groups of the systemic vasculitis. (ANCA-associated diseases), the tocilizumab in the giant-cell vasculitis, and the belimumab in lupus treatment. At the moment as well, a lot of pharmaceutics are being developed and tested, and project an encouraging vision, of course along with many new questions. The expense of these developments are extremly high, so the treatments are a greater fi nancial burden raising more social problems.

Key words: systemic sclerosis, systemic lupus erythemato-sus, Sjögren syndrome, idiopathic infl ammatory myopathies, systemic vasculitises, biological therapy

Biológiai terápia egyéb szisztémás autoimmun kórképekbenDr. Kumánovics Gábor Pécsi Tudományegyetem, Klinikai Központ, Reumatológiai és Immunológiai Klinika, Pécs

Biológiai terápia egyéb szisztémás autoimmun kórképekben

15


Bevezetés

A szisztémás autoimmun betegségek döntően belszervi érintett séggel járó formáit kötőszöveti be-tegségeknek szokás nevezni. Ma már tudjuk, hogy az immunrendszert érintő betegségek (autoimmunitás, immundefektusok, allergia) egymással összefüggést mutatnak, s az autoimmun kórképek tünetei is jelentős átfedést mutatnak (saját adataink szerint a betegek har-mada mutat átfedő kórképre jellemző eltérést, vagyis kett ő vagy több autoimmun betegség diagnózisa állít-ható fel egyidejűleg).

Ha mindezt hozzátesszük ahhoz a tényhez, hogy egy-egy betegség is jelentős klinikai eltérést tud mutatni betegeként (pl. amyopathiás dermatomyositistől (tisztán csak bőrtünetek) fokozatos átmenet látható a tisztán, bőrtünetek nélküli polimyositisig), akkor érthető, hogy nagyon változatos klinikai képeket mutató betegek gondozásáról van szó.

Emiatt a mai egyik fő terápiás irányelv a személy-re-szabhatóság. Minden egyes beteg szervi érintett ségét, azon belül az aktivitás és károsodás mértékének felmé-rését szükséges elvégezni ahhoz, hogy a beteg számára legideálisabb terápiáról dönthessünk. Amennyiben az aktivitás kifejezett , akkor úgynevezett remisszió induk-ciós kezelés alkalmazása szükséges az aktivitási jelek megszűnéséig, majd ezt követően remisszió fenntartó kezelést alkalmazunk: ennek hossza ma minimum 1-2 év, de inkább igyekszünk 5 éves periódusban gondol-kodni, természetesen fokozatosan csökkentve a kezelés „intenzitását”. Az olyan esetekben, ahol életveszélyes mértékű volt az aktivitás, gyakran élethosszig tartó terápia adása szükséges.

Ebben a folyamatban jelenleg a biológiai terápia helye még kérdéses, döntően remisszió indukciós keze-lésként alkalmazzuk. Fenntartó kezelésben is vélhetően ezek jól alkalmazható kezelések lennének, de részben kellően hosszú tapasztalat hiányában, illetve a magas költségeket tekintve várhatóan azokban az esetekben fog ez jelentősebb szerepet játszani, ahol nagy a relapszus esélye, ami komoly szervi károsodást okozna. Tovább nehezíti a biológiai terápia megítélését a kötőszöveti betegségekben, hogy – pont a fenti okoknál fogva – nincs arany standard kezelés, melyhez mind a hatásosságot, mind a mellékhatások arányát mérni lehetne. Emiatt az egyes gyógyszervizsgálatok összehasonlíthatósága is kérdéses.

Összességében jelenleg az a tendencia, hogy egy-egy jól körülhatárolt betegség alcsoport vizsgálata történik az ott általában használt gyógyszerhez képest. Ennek következtében sok vizsgálatra van/lesz szüksé-ges egy-egy betegségben ahhoz, hogy az adott kórkép kezelési algoritmusát irányelvekbe lehessen foglalni. Ennek megfelelően a mostani összefoglaló közlemény célja sem az, hogy szubjektív véleményt adjon ebben a kérdésben, hanem hogy kórképenként átt ekintse a jelen-legi helyzetet, főként azokra a területekre fókuszálva, ahol még forrongó ez a kérdés, az elfogadott terápiás eljárásokat inkább csak érintve.

Szisztémás sclerosis

A szisztémás sclerosis (SSc) egy olyan autoimmun betegség, melyet alatt omos kezdet, fokozatos progresz-szió jellemez. A patomechanizmus szempontjából jelen-leg döntőnek az érkárosodást tartják, mely az autoim-mun gyulladásos folyamatokkal együtt vezet fokozott kollagénfelszaporodáshoz. Ezek a jelenségek főként a bőrt, tüdőt, a cardiovascularis rendszert, a gyomor-bél rendszert, a vesét, valamint a vázizomrendszert sújtják. A betegségnek számos alcsoportja ismert, melyeket a típusos klinikai kép mellett általában valamely antitest pozitivitása is jól jellemez. A diff úz, egész testet érintő bőrfolyamatt al jellemezhető csoportban lényegesen több a gyulladásos folyamat, gyorsabb lefolyású betegség, mely – kezeletlen állapotban – nagyon rossz túlélést mutat (5 éves túlélés 40% körüli). Ebben az alcsoportban már gyakran a klinikai panaszok/tünetek megjelenése előtt , de azzal egyidőben már szinte mindig jelen van a tüdő és más szervek érintett sége, hegesedő folyamatok megjelenése. Ezért döntő a betegség korai felismerése, illetve a kezelés mielőbbi elkezdése. A SSc kezelésében sincs arany standard kezelés, a kezelés szervenként, az eltérés jellegétől függően történik (12).

A TNF-α-inhibitorok alkalmazása logikusnak tűnt a gyulladásos jelenségek csökkentése érdekében (ismert SSc-ban a TNF-α emelkedett szintje is). Ízületi aktivitás, izomgyulladás és bőrérintett ség vonatkozásában való-ban van is rá néhány esetriport, hogy a TNF-α-blokkoló kezelés eff ektív lehet SSc-ban (34). Ugyanakkor néhány közlemény fatális kimenetelű romlást írt le a tüdőfi brosis tekintetében TNF-α-blokkoló kezelés mellett (1), mely nagyban hozzájárult ahhoz, hogy ezen gyógyszercso-porthoz SSc-ban azóta nagyon visszafogott an nyúljunk. Megjegyzendő, hogy más szisztémás autoimmun beteg-ségben is leírták a már meglevő tüdőfi brosis romlását TNF-α-blokkoló kezelés mellett (51), így vélhetően nem pusztán SSc-asszociált jelenségről van szó (ismert a TNF-α antifi broticus hatása is, így ezen molekula gátlása növelheti a fi brosist).

SSc kezelésében jelenleg nagyon forrongó terület az IL-6-gátlás, mely főként a RA-ban is használt tocilizumab kezelést jelenti. Érthető módon a rheumatoid arthritisszel átfedő kórképekben (SSc-RA overlap) tűnik ezen kezelés alkalmazása logikusnak (74). Ugyanakkor mégsem az arthritis, az ízületi gyulladás jelenti napjainkban a legfon-tosabb alkalmazási kört. Korábbi vizsgálatok eredményei alapján az IL-6 szerepe változik a betegség fennállásával, illetve a szervi érintett séggel is: a legmagasabb szérum szint a korai (3 év alatt i), illetve a diff úz bőreltérésekkel és tüdőérintett séggel járó betegeknél volt mérhető (60). Az ún. „faSScinate” (Safety and effi cacy of subcutaneous tocilizumab in adults with systemic sclerosis) vizsgálat-ban már az első év után is, de a második év tocilizumab kezelést követően erőteljesebben csökkent a bőr állapo-tát jelző ún. módosított Rodnan bőrpontszám (mRSS) a placebo csoporthoz képest (azaz időben fokozódott a bőr állapotának javulása a kezelt csoportban a kezeletlenhez képest). Ezzel párhuzamosan a légzésfunkciós méré-


16


seknél a forszírozott vitálkapacitás (FVC%) csökkenése (tehát a tüdőérintett ség romlása) szignifi kánsan kevesebb betegnél volt megfi gyelhető, mint a placebo csoportban (26). A mellékhatások szempontjából vizsgálva a kérdést, a kezelt csoportban háromszor gyakrabban fordult elő súlyos fertőzés a kezeletlenekhez képest. Ezen fázis II vizsgálat 4 éves, nyílt kiterjesztése során minden beteg tocilizumab kezelést kapott , melynek végére a korábban placebot kapott és a végig tocilizumab kezelést kapott betegek között i különbség eltűnt, mindenhol jelentős volt a javulás a mRSS-ban, illetve egyforma lett azon betegek aránya (40%) is, akik romlást mutatt ak FVC% mérésekben. A szerzők ugyanakkor hangsúlyozzák, hogy egyik csoportban sem volt olyan beteg, akinél ez az FVC% romlás szignifi kánsnak tartott (>10%) mértékűnél nagyobb lett volna (27). Egy – ezen vizsgálathoz hasonló felépítésű – fázis III vizsgálatot idén zártak le, mert nem érte el az elsődleges végpontot (mRSS változását hason-lított ák össze a 2 csoportan). Ebben a tanulmányban 212 beteget vizsgáltak (1:1 arányban tocilizumab vs. placebo, 1-1 beteg hunyt el, így 210 beteg fejezte be a vizsgálatokat). Ezzel együtt ebben a vizsgálatban is megerősítésre került a tocilizumab hatékonysága: szignifi kánsan több beteg ért el legalább 20%-os javulást a mRSS-ban, illetve szignifi -kánsan kisebb volt a FVC%-ban bekövetkezett csökkenés a kezelt csoportban a placebo csoporthoz képest (www.clinicaltrials.gov adatai alapján).

A SSc-os betegek többségének vannak ízületi pana-szai, harmadának pedig klinikailag is egyértelmű ízületi gyulladása is van. Így természetesen a tocilizumabon kívül más, ízületre jól ható gyógyszert is kipróbáltak SSc-ban, így pl. a rituximab kezelést. Ez B-sejtek ellen irányuló kezelés (CD20-elleni antitest), elméleti hátt e-réhez hozzátartozik, hogy SSc-ban a specifi kus antitest termelés mellett magában a patogenezisben is egyre na-gyobb szerepet tulajdonítanak ezen sejteknek (62). Egy francia vizsgálatban a szerző saját megfi gyelései, illetve az irodalomban addig közölt további esett anulmányok összegyűjtött adatai (összesen 53 beteg) támogatt ák ezen kezelés hatékonyságát mind a tüdőérintett ség (FVC% 71-ről 84%-ra nőtt egy év alatt ), mind a bőr vonatkozá-sában (mRSS a kezdeti 18-ról 9-re csökkent) (72). A nagy európai SSc-regiszter (EUSTAR) adatait elemző közle-ményben 63 beteget kezeltek rituximabbal, mely betegek adatait hasonló, de rituximab kezelésben nem részesülő betegek adatival vetett ék össze (megjegyzendő, hogy a betegek 65%-a kapott más báziskezelést is) (24). Az át-lagosan 7 hónapos követés során szignifi kánsan jobban csökkent a rituximab kezelt csoport mRSS értéke, mint a kontrollé (24%-kal vs. 7%-kal). A FVC% értéke a ritu-ximab kezelt csoportban nem romlott a követés során, szemben a kezeletlen csoportt al (+0,4% vs. -7,7%). Publi-káltak már direkt összehasonlító vizsgálatot is rituximab kezelés tekintetében. Jelenleg a legelterjedtebb kezelés a SSc-hez társuló interstitialis tüdőbetegségben (ILD) a cyclophosphamid kezelés. A két kezelés összehasonlí-tását egy randomizált, de nyílt tanulmányban végezték el (63). A vizsgálat 6 hónapja alatt az FVC%-ban 6%-os javulás következett be a rituximab kezelt csoportban,

míg a cyclophosphamiddal kezeltekben 1%-ot romlott ez az érték. A bőr tekintetében mindkét csoportban javulás következett be, de a rituximab csoportban ez magasabb volt (9 pontos javulás egy 5 pontos változással szemben). Ráadásul a cyclophosphamid kezelt betegekben a fertő-zések (pneumonia, herpes zoster, húgyúti fertőzések), illetve néhány más mellékhatás (leukopenia, hányinger) előfordulása gyakoribb volt, mint a rituximab csoport-ban, ahol viszont az infúziós reakciók gyakorisága volt magasabb. Az is fontosnak tartható, hogy a rituximab kezelés egy olyan megoldatlan területen is hozhat kis segítséget SSc-ban, amire mind a mai napig nincs igazán bevált kezelési eljárás: ez a bőralatt i calcinosis kérdése. Egy idei közleményben arról számoltak be, hogy a 9 rituximabbal kezelt, bőralatt i calcinosist is mutató SSc-os beteg közül 2 betegnél jelentős méretcsökkenés volt elérhető átlagosan 3 ciklus kezeléssel. Igaz, 4 betegnél nem volt semmilyen kedvező hatás kimutatható (44).

A B-sejtek gátlásának egy másik lehetősége a beli-mumab terápia. Ezen biológikum a B-sejt aktiváló fak-tort (BAFF, vagy BLyS) gátolja. Egy 20 beteget magába foglaló vizsgálatban mycophenolat mofetillel (MMF) történt kombinált kezelést vizsgáltak belimumab+MMF vs. placebo+MMF formában. Szignifi káns különbséget a két csoport között az mRSS változásban nem találtak, de a mellékhatások aránya a belimumabos csoportban magasabb volt, így érdemi folytatása ennek a kezelési sémának sem lett (20).

Az immunválasz korai szakaszában ható, a T-sej-tek aktivációját gátló abatacept kezelés hatékonyságát is vizsgálták egy fázis II vizsgálatban, melybe 88 beteget vontak be, 1:1 arányban placebohoz hasonlítva (28). Bár az elsődleges végpontot, az mRSS jelentős csökkenését nem sikerült elérniük, az összesített betegségaktivitást (ACR CRISS) azonban szignifi kánsan jobban csökken-tett e az abatacept, mint a placebo. Ezt támogatja az is, hogy a funkcionális állapotot vizsgáló HAQ index is szignifi kánsan javult (része a CRISS indexnek is), illetve egy kevésbé vizsgált területen, a gyomor-bél rendszer vonatkozásában is szignifi káns javulás volt kimutatható kérdőíves módszerrel (UCLA GIT). Szokatlan módon azonban nemcsak az mRSS-ben, hanem tüdő tekinte-tében, sőt, az ízületi érintett ség vonatkozásában sem bizonyult kellően hatékonynak ezen kezelés.

A fi brosis kialakulásának/progressziójának egyik fő serkentő tényezője a TGF-. Ennek semlegesítésére ter-vezett biológikum a fresolimumab, melynek kezdeti vizs-gálatai nagyon bíztatóak voltak: amellett , hogy a kezelt betegek bőrbiopsziás mintáiban a fi brosis markereinek expresszióját jelentősen csökkentett e, az mRSS is szignifi -kánsan csökkent (54). Ugyanakkor elgondolkodtató, hogy azóta sem készült ezen gyógyszerrel érdemi vizsgálat.

Idiopathiás infl ammatoricus myopathiák (IIM)

Az ismeretlen eredetű gyulladásos izombetegsé-gek, amiket összefoglalóan gyakran emlegetünk (túl)egyszerűen myositisként, tulajdonképp egy nagy család,


17


melybe sok, részben hasonló klinikumot mutató (izom-gyulladás kreatin kináz /CK/ emelkedéssel) betegség tartozik gyakran nagyon eltérő patomechanizmussal. Közös jellemzőjük a potenciális lehetőség (a betegek élet-korával növekvő mértékben) a paraneoplasiás eredetre, valamint a gyakori ízületi (nem erozív poliarth ritis), illet-ve belszervi (ILD, szív- és gastrointestinalis érintett ség) manifesztációk megjelenésére. Régebben a betegségben főként a Th1-es immunválaszt tartott ák döntőnek az emelkedett INF-, TNF-α, IL-12 szint alapján annak ellenére is, hogy régóta ismert a myositis asszociált és myositis specifi kus autoantitestek nagy száma és jelen-tősége a klinikumban. Ma azonban tudjuk, hogy az IL17, IL-6, IL-22 útvonalnak is jelentős a szerepe.

Mindjárt az elején leszögezendő, hogy tágabb ér-telemben a nagy dózisú intravénás immunglobulin (IVIG) kezelés is biológiai terápiának tekintendő, melynek haté-konysága jól ismert IIM-ben (39). Tekintett el azonban a cikk jellegére, ennek bővebb ismertetésétől eltekintünk.

A TNF-α-gátlás eddigi tapasztalatai meglehetősen ellentmondásosak ebben a csoportban. Számos olyan eseti közlemény ismert, ahol a betegek egy részében hatékony lehet ezen kezelés. Így például etanercept ke-zelésről ismert egy randomizált kontrollált tanulmány, ahol a betegek közel felénél leh etett a szteroid dózisát csökkenteni, ugyanakkor funkcionális javulás nem volt elérhető (71). Egy másik közleményben 8 beteg közül 6 esetben tapasztaltak a CK csökkenése mellett funkcio-nális javulást is (18). Infl iximab kezelésre is nemrég meg-jelent egy randomizált, 16 beteget vizsgáló kontrollált tanulmány, melyben 16 hét kezelés után hasonlított ák ezen biológikum hatását a placeboéhoz (58). Ezen vizs-gálat során a 6 infl iximabot kapó beteg közül egynél nőtt az izomerő legalább 15%-kal, kett ő másiknál a dózis emelése után következett be kedvező változás (5-ről 7,5 mg/tt kg-ra, i.v.), illetve placebo csoportot is tovább kezelve infl iximabbal a 40. hétig újabb 2 betegnél érték el a funkcionális javulást (tehát az alapdózisnál 3, emelt dózissal további 2 betegnél volt eredmény elérhető a 12 beteg közül). Ezen eredményeket együtt szemlélve a TNF--gátlás nem tűnik kellően eff ektívnek ebben a betegcsoportban, s ha ehhez még hozzátesszük a SSc-nál említett tényt, hogy az ILD (mely gyakori belszervi érintett ség IIM esetén) gyors progressziója is felléphet TNF--gátlás mellett , valamint azt is, hogy TNF-inhi-bitor kezelés maga is provokálhatja az IIM kialakulását (76), csak jól válogatott egyedi esetben jöhet ezen keze-lések alkalmazása szóba.

Tocilizumab kezelés (IL-6-gátlás) hatékonyságára is van adat IIM-ben. Már 2011-ben közöltek egy olyan esetleírást, ahol 2 polimyositises beteg állapota is foko-zatos javulást mutatott tocilizumab kezelés mellett , CK értékük normalizálódott , a kontroll MR vizsgálat során a magas jelintenzitású területek pedig eltűntek (43). Arról is van adat, hogy antiszintetáz szindrómában, sokadik gyógyszerként is lehet a tocilizumab kezelés hatékony: sok kémiai báziskezelés, IVIG, rituximab kezelés után szteroid kezelés mellett i methotrexat és MMF kombi-nációhoz adva alkalmazták sikerrel (41). Jelenleg zajlik

(www.clinicaltrials.gov) egy klinikai vizsgálat, ahol 40 beteg bevonását tervezik, és a tocilizumab kezelésnek placeboval szembeni hatékonyságát kívánják kimutatni (NCT02043548).

A rituximab kezelés jelenti ma a IIM kezelésének egyik legígéretesebb pontját annak ellenére is, hogy egy nagy (76 polimyositises, 76 dermatomyositises és 48 fi atalkori dermatomyositises betegből csak 5 nem fejezte be a vizsgálatot) kontrollált tanulmány hatástalannak mutatt a a kezelést az elsődleges végpont tekintetében: a korán elkezdett kezelés nem hatott előbb, mint a 8 hétt el később alkalmazott rituximab kezelés (47). Azonban a betegek 83%-a elérte (nagyságrendileg a 20. héten) az előre meghatározott javulás mértékét (DOI: a nemzet-közi ajánlásnak (International Myositis Assessment and Clinical Studies (IMACS)) megfelelően, mely legalább 20%-os javulást jelentett legalább 3 klinikai területen (a lehetséges 6 javasoltból (core set measure (CSM)). Ráadásul mindezt úgy tudták elérni, hogy az átlagos 20,8 mg/die szteroid kezelés dózisa csökkenthető volt 14,4 mg-ra. A biztonságosság tekintetében megjegy-zendő, hogy a vizsgálat 44 hete alatt 19 betegnél zajlott súlyos fertőzés (9,7%), illetve 1-1 betegnél előfordult légzési elégtelenség, ritmuszavar, vénás trombózis is. A vizsgálat egy fontos pontja volt az is, hogy azok a betegek, akik az első rituximab kezelésre reagáltak, de ezt követően ismételten aktiválódott a betegségük, azok az ismételt rituximab kezelésre is jól válaszoltak. Az ezt követő vizsgálatok arra is utaltak, hogy az antiszintetáz antitest és a Mi-2 elleni antitest pozitivitás, valamint a korai betegség kevés károsodással jelezheti előre a jó klinikai választ. Egy, az USA-ban végzett felmérés, mely-ben a juvenilis dermatomyositisszel foglalkozó orvo-sokat kérdeztek meg a gyógyszerhasználatról, előtérbe helyezte a többszörös kombinációs kezelés szükséges-ségét refrakter esetekben, melyben a biológiai terápiát is bevonni javasolták. Ebben is kialakult egy sorrend: rituximab, abatacept, anti-TNF- tocilizumab kezelés-nek, illetve tocilizumab (65). Ma már regiszter-alapú tapasztalat is rendelkezésünkre áll: a svéd regiszter adatai szerint az IMACS ajánlásainak megfelelő javulást rituximab kezelések után az antiszintetáz antitest pozitív betegek 79%-ánál, míg az antiszintetáz negatív betegek 67%-ánál sikerült elérni (33). A rituximab kiemelt jelen-tőségét tovább erősíti a tüdőérintett séggel kapcsolatban leírt eddigi pozitív tapasztalat is. Egy frissen megjelent metaanalízis (553 beteg adatait feldolgozva) szerint az IIM-hoz tartozó krónikus lefolyású ILD-ben a cyclo-phosphamid monoterápia 56%-ban vezet funkcionális javuláshoz, míg pl. a rituximab kezelésnél ez az arány 76% (5). Ez a metananalízis ugyanakkor azt a tényt is hangsúlyozza, hogy nem volt ebben a témában kontrol-lált tanulmány, prospektív vizsgálat is mindössze kett ő volt. A rapidan progresszív ILD-t tekintve azonban a cyclophosphamid kezelés hatékonysága volt a legjobb (72%). Megjegyzendő, hogy a rapidan progresszív forma rituximab kezelésére ez a cikk nem talált adatot. Egy nyílt vizsgálatban 10 beteg kapott rituximab kezelést (0. és a 15. héten, majd 6. hónapban 1 g-ot iv.), az egy


18


éves követés végére az ILD funkcionális státuszában 5 betegnél észleltek javulást, 4-nél stabilizálódást, s mindössze egyetlen egynél romlást (2). Egy retrospektív vizsgálatban 17 rituximabbal kezelt beteg eredményeit (35 hónapos követés) vetett ék össze 30, konvencionális bázisszerekkel kezelt beteg adataival (84 hónapos kö-vetés) (6). A rituximabbal kezeltek közül 16 gyors és jó választ mutatott (VC 61%-ról 86%-ra emelkedett ), míg a konvencionálisan kezeltek közül mindössze 15-nél volt jó klinikai válasz megfi gyelhető. A SSA antitest jelenléte is fontos prognosztikai tényező: a rituximab kezelt csoportban 7 betegnél volt jelen, mindegyik be-teg jó választ adott a kezelésre, míg a konvencionálisan kezeltek között 4 SSA pozitív beteg volt, melyek közül egyik sem válaszolt jól a kezelésre. Igaz, az egyetlen haláleset a rituximab kezelt csoportban fordult elő. Fentiek alapján érthető, hogy jelenleg folyamatban van egy fázis II-III vizsgálat („RECITAL”: NCT01862926), melyben 116 szisztémás autoimmun kórképben szen-vedő beteget vizsgálnak ILD érintett séggel. A subcu-tan calcinosis dermatomyositisben is jelentős terápiás dilemma, különösen azért, mert a juvenilis formában relatíve ez gyakori jelenség. Egy most megjelent közle-mény az észak amerikai regisztert (CARRA) vizsgálta: 631 betegből 84-nél találtak calcinosist (13%) (48). Ebben a közleményben a calcinosis kialakulásának legfőbb ri-zikótényezőjeként a tartós kezeletlen betegségaktivitást találták olyan tényezők mellett , mint a lipodystrophia, az ízületi kontraktúra, valamint a megelőző rituximab és/vagy IVIG kezelés.

Az abatacept kezelés hatékonyságára is van néhány közlemény IIM-ben. Egy esetriport olyan beteg sikeres abatacept kezeléséről számol be, akinek a súlyos, konven-cionális és rituximab kezelések mellett is gyakori relap-szust mutató myositise mellett rheumatoid arthritise, pe-rifériás vasculitise, illetve ILD is igazolható volt (25). Egy amerikai munkacsoport az abatacept hatásosságát írta le nátrium tioszulfát kezeléssel kombináltan a subcutan calcinosis tekintetében (4). Az abatacept hatékonyságát IIM-ben egy fázis II vizsgálatban is sikerült alátámasztani (73). Ebbe a tanulmányba 20 beteget vontak be, 11-nél azonnal elkezdték a kezelést, 9 betegnél 12 hét késéssel. Az azonnal kezeltek 50%-a már a 3. hónapnál jó klinikai választ mutatott , míg 6 hónapnál összesen 8 betegnél volt ez elmondható. A késői csoport klinikai válasza végig alulmaradt a korán elkezdett csoporthoz képest. Jelenleg is folynak vizsgálatok abatacept kezeléssel IIM-ben: egy fázis IV vizsgálat a juvenilis formában (NCT02594735), illetve egy fázis III vizsgálat, mely a konvencionális terá-piához hasonlítja az abatacept és a konvencionális kezelés kombinációját (NCT02971683).

Szisztémás lupus erythematosus, Sjögren szindróma, antifoszfolipid szindróma

A szisztémás lupus erythematosus (SLE), a Sjögren szindróma (SS) és az antifoszfolipid szindróma egymás-hoz közelálló kórképek, gyakran társulnak egymás-hoz is, más szisztémás autoimmun betegségekhez is.

Klinikailag azonban az autoimmunitás ellentétes oldalát képviselik, mint a SSc, vagy az IIM. Patomechanizmus-ban döntő a hibás apoptosis, az interferon jelátviteli út aktiválódása, a fokozott antitestképződés, illetve SLE-ben az immunkomplexképződés és lerakódás, melyek hullámzó aktivitást mutató gyulladásos betegséghez, illetve fokozott thromboemboliás kockázathoz vezetnek.

A myositisekhez hasonlóan itt is kiemelhető, hogy a lupus családba tartozó kórképek esetén is az IVIG kezelés egy általánosan elfogadott , igaz, magas költségigényű lehetőség a konvencionális kezelésekre refrakter esetekben (35).

A TNF-α-blokkolók alkalmazása relatív ellenjavallt ebben a betegségcsaládban: hamar kiderült, hogy ez a gyógyszercsoport rontja a demyelinisatios betegségeket. Ráadásul az is ismert, hogy gyakran követi lupusra jellemző antitestek megjelenése ezt a kezelési formát, igaz, valódi lupus ritkán (kevesebb mint 0,2%-a a kezelt betegeknek) alakul ki. A TNF-α-gátlók indukálta lupus klinikailag változatos, de általánosságban elmondható, hogy súlyos belszervi, vese, központi idegrendszeri ak-tivitás ritka, s az esetek többségében a kiváltó gyógyszer elhagyásával a tünetek is enyhülnek, elmúlnak (61).

A tocilizumab kezelést illetően a kezdeti eredmé-nyek bíztatóak voltak: egy nyílt, fázis I vizsgálat mind a klinikai, mind a szerológiai válaszban jó eff ektivitást mutatott ki (23). Azonban már ekkor leírták, hogy a betegek több mint felében komoly neutropenia alakult ki, dózisfüggő módon. Széles körű használata nem is terjedt el, néhány speciális esetben, mint pl. Jaccoud-arthro pathia kezelésében próbálták sikeresen (7).

A B-sejtek szerepe nagyon vizsgált terület az egész lupus családban. Kiemelendő, hogy itt van is egy törzskönyvezett biológikum: a belimumab (EMEA/H/C/002015). Ez a gyógyszer a B-sejtek aktiválódását gátolja úgy, hogy semlegesíti a BAFF-ot (amit főként az antigén-prezentáló sejtek és a T-sejtek termelnek). A belimumabot azon magas aktivitású (magas anti-dsDNS titer és alacsony komplement szintek) lupusos betegnél lehet alkalmazni, akik a hagyományos terápiára nem re-agáltak (45). Fontos megjegyezni, hogy ez egy „add-on” kezelés, tehát a hagyományos kezelés mellett szükséges adni. Az is fontos tény, hogy biztonságos kezelésnek számít, hozzáadása a kémiai bázisszerekhez érdemben nem növeli a súlyos mellékhatások számát (66). Jelen-leg is folynak belimumabbal kapcsolatos fázis III és IV vizsgálatok lupusban (NCT01729455).

A B-sejt gátlás történhet közvetlenül is magukon a B-sejteken, pl. a fentiek alapján már jól ismert rituximab kezeléssel. Ugyan az eddigi alapvizsgálatokban nem sikerült a primer végpontokat elérni, azaz a megfelelő összesített klinikai javulást, de a hatás mégis sok szem-pontból jónak bizonyult (38). Ebben a vizsgálatban szignifi kánsan csökkent a B-sejtek számával együtt a dsDNS antitest titere is, illetve jelentősen javultak a be-tegek komplement szintjei. Azóta is számos beszámoló készült a rituximab kezelés hatásosságáról: van arra is adat, hogy a késői fázisában levő, alacsonyabb betegség aktivitású, s veseérintett séggel nem rendelkező betegek


19


reagálnak kevésbé erre a kezelésre (19). Tekintett el arra, hogy lupusban gyakoriak az immunglobulin abnorma-litások, illetve arra, hogy a B-sejtek depléciója csökkenő gammaglobulin szinthez vezethet, javasolt a B-sejtgátló kezelés előtt (is) a beteg immunglobulin státuszának felmérése (11). Rituximab kezelést támogató ajánlások születt ek konvencionális kezelésre refrakter Sjögren szindrómában (3), illetve antifoszfolipid szindrómában is (9,59), valamint kötőszöveti betegségekhez társuló cytopeniák alacsony dózisú rituximab kezelésére is (75). Az sem véletlen, hogy a német autoimmun regisz-ter adatait vizsgáló közleményben az indikáción túli (off -label) használatot vizsgálva a leggyakoribb bioló-gikum a rituximab volt: több mint 70%-ában az összes ilyen kezelésnek ezt a szert alkalmazták (53). Igaz, ezen adatok még abból a korszakból származtak, amikor a rituximab kezelés még nem kapta meg az indikációját az ANCA-asszociált vasculitisek kezelésére.

A fenti B-sejt-gátláson alapuló sikeres kezelések alapján nagyon sok egyéb B-sejt aktivitást befolyásoló készítmény van kipróbálás alatt jelenleg is (56).

A T-sejtek aktiválódását gátló abatacept kezelés használatára is van adat lupusban: a betegek közel felé-nél érhető el vele klinikai javulás, arthritis tekintetében ez lehet akár 80% felett i hatékonyság is (13). Ugyanakkor tény, hogy az eddigi kontrollált multicentrikus fázis II tanulmány az elsődleges végpontban, azaz az új lupusos aktiválódás megelőzésében nem tudta bizonyítani az abatacept hatékonyságát (38). Ráadásul az abatacept ke-zeltekben háromszor magasabb volt a súlyos mellékha-tások aránya a placebohoz képest. Sőt, abatacept kezelés indukált lupusra is van irodalmi adat (69). Így érthető módon a jelenleg futó abatacept vizsgálat egy körülírt betegcsoportban, a lupusos ízületi aktivitásban vizsgálja az abatacept lehetséges szerepét (NCT02429934).

Szisztémás vasculitisekA szisztémás vasculitisek egy nagy család, melybe

számos, egymástól teljesen eltérő betegség tartozik. Ezeknek is van természetesen közös jellemzőjük, mint például a kifejezett gyulladásos reakciók, a súlyos bel-szervi eltérések (vese, tüdő, idegrendszer), bőr és ízületi érintett ség. Tekintett el az eltérő, s betegségenként is nagyon összetett patogenezisre, valamint a ritka előfor-dulásra, ezen kórképekre fokozott an igaz, hogy nehéz megfelelő vizsgálatot tervezni. Ezzel együtt relatíve „jól állunk” a biológikumok terén, hisz 2 gyógyszert is törzskönyveztek ide tartozó indikációban: a tocili-zumabot óriássejtes arteritisben (EMEA/H/C/000955), illetve a rituximabot a betegségcsalád ellentétes végén elhelyezkedő ANCA-asszociált vasculitisekben (EMEA/H/C/000165). Ezen felül sok kórképben sok esetleírás és retrospektív analízis történt a biológikumokkal, döntően vegyes eredményekkel: sok beteg reagálhat a különböző gyógyszerekre, de mindig vannak refrakter esetek.

A TNF--blokkolók alkalmazása meglehetősen vál-tozatos eredményességű a vasculitisekben. Konvencioná-lis kezelésre refrakter Takayasu arteritis (TA) – az időskori

óriássejtes arteritis, másnéven arteritis temporalis (AT) közeli „rokona”, főként fi atalokban – TNF--inhibitorral történt kezeléséről több, mint 120 esetet közöltek az iro-dalomban, döntően infl iximab adásával, akár 75-90%-os sikerességi rátával (36,37). Van egyéb TNF-gátló sikeres alkalmazására is közlemény, pl. certolizumab pegolra, mely a terhességvállalás szempontjából érintett fi atalokra tekin-tett el fontos, hisz ez akár terhesség során is biztonsággal alkalmazható (46). Ezzel szemben az időskori óriássejtes arteritisben, azaz az AT-ban a TNF-α-gátlók hatékony-sága 50% körüli, így összességében jelenleg nem javasolt ezen készítmények alkalmazása elsővonalbeli bioló-gikumként (49). Az ANCA-asszociált vasculitisekben (AAV) sem váltak be igazán a TNF-α-antagonisták. Egy prospektív, nyílt, fázis II vizsgálatban a hagyományos szteroid+cyc lophosphamid kezelés mellé beépítve az ada-limumabot, nem tapasztalták a remisszós ráta emelkedését a csak hagyományos módon kezeltekhez képest (79% vs. 75%) (32). Egy prospektív randomizált tanulmányban hagyományos kezelésre refrakter AAV-ben 2 esetben kaptak komplett remissziót 8 infl iximab kezelt betegből, 1 részleges választ kaptak, azonban az 5 non-responderből 4 reagált az alkalmazott rituximab kezelésre (15). Ehhez hasonlóan cryoglobulinaemiás vasculitisekben sem java-solt ineff ektivitás miatt a TNF--blokkolók alkalmazása (50). Ugyanakkor ez az elsőként választandó csoport a Behcet-kórban: gyakorlatilag a betegség teljes spektrumát lefedi a hatékonysága (22).

A tocilizumab kezelés indikált az AT-ban: klinikai vizsgálatban az első év végére a betegek 56%-a volt remisszióban, szemben a placeboval kezelt csoport 14%-ával, miközben a tocilizumab kezelt csoport szteroid dózisa majdnem a felére volt csökkenthető a placeboval kezeltekéhez képest (68). Ugyanakkor a kezelés hossza még ma is kérdés, ezirányú vizsgálatok még folyamatban vannak (pl. NCT04049071). Ehhez hasonlóan, polimyalgia rheumaticaban (PMR), mely gyakran társul az AT-hoz, szintén eff ektívnek tartható a tocilizumab kezelés: egy prospektív, korán diagnosztizált PMR-t elemző vizs-gálatban az átlagos aktivitás mindössze 12%-a volt a kiindulási értékhez képest már a 12. héten (17). Ezzel együtt a tocilizumab kezelés szerepét PMR-ban most is több tanulmány vizsgálja (pl. NCT02908217). Az is elmondható, hogy a fi atalokban jelentkező TA-ben vi-szont az eddigi placebo kontrollált tanulmány nem talált szignifi káns eltérést a tocilizumab kezelés után fellépő relapszus idejében a placebohoz képest (42). Persze ebben a kórképben is több tanulmány van folyamatban (pl. NCT02101333). Az AAV-re nézve jelenleg még nem sok adat áll rendelkezésünkre: egy japán prospektív vizsgálatban egy év elteltével a betegek 50%-ánál volt tocilizumab kezeléssel komplett remisszió elérhető, má-sik felénél ineff ektív volt a kezelés (55). Behcet-kórban a tocilizumab kezelés hatékonynak bizonyult minden betegnél, főként a szemészeti és a neurológiai érintett ség tekintetében, kevésbé hatékony módon az ízületi és a hasi eltérések vonatkozásában (16).

A rituximab kezelés jelenleg hivatalosan is indikált refrakter AAV-ekben: a 2010-ben készült vizsgálatban a


20


rituximabbal kezelt betegek 64%-a érte el az elsődleges végpontot (a szteroid mentes remissziót), míg a cyc-lophosphamiddal kezelt betegeknél ez 53% volt (67). Ma már tudjuk, hogy a rituximab kezelés nem kevésbé eff ektív az AAV-ek remisszió indukciós kezelésében, mint a cyclophosphamid, sőt, a relapszáló esetek ke-zelésében jobb hatékonyságú annál (21). Azt is tudjuk, hogy a remisszió fenntartó kezelésben is eff ektívebb a rituximab kezelés, mint a klasszikus azatioprin kezelés (70). A rituximab dózisának szükséglet igazított adása (ami vagy a CD19 pozitív B-sejtek megjelenését, vagy a betegek ismételten ANCA-pozitívvá válását jelenti) nem volt egy másik friss vizsgálat szerint kevésbé hatékony, mint a fél évenkénti szokásos protokoll szerinti adása (10). Számos vizsgálat van jelenleg is rituximab kezelés-sel folyamatban, pl. annak eldöntésére (NCT02198248), hogy valóban le lehet-e csökkenteni a szteroid indukciós dózis mennyiségét egy relapszus esetén adott ismételt rituximab kezelés mellett (64). Nagyér vasculitisekben nagyon kevés adat van a rituximab alkalmazására, az sem túl bíztató. AT-ban egy esetbemutató szerint haté-kony volt a rituximab kezelés, de a betegnél a kezelés után légzési elégtelenség lépett fel, tartós oxigén terápiá-ra szorult (8). TA-ben közölt adatok szerint a betegek több mint a felében aktív maradt a vasculitis rituximab kezelés ellenére is (52). Behcet-kórban a rituximab keze-lést hatékonyabbnak találták, mint a cyclophosphamid kezelést szemészeti aktivitás vonatkozásában (14).

Az abatacepttel is van néhány bíztató közlemény vasculitises betegekkel kapcsolatban. AT-ban egy ran-domizált kett ős vak tanulmány szerint (melyben minden betegnél a 28. hétre leépített ék a szteroid kezelést) az abatacept kezelt betegeknél szignifi kánsan magasabb volt a relapszus nélküli betegek aránya az első év végén, mint a placebo kezelt csoportban (48% vs. 31%) (29). Ezzel szemben TA-ben az abatacept nem hozott előnyt a placeboval szemben (30). AAV-ben is van arra példa, hogy az abatacept kezelés segíthet: a kezelt betegek 73%-ánál lehetett leépíteni a szteroid kezelést, 70%-ban lehetett elérni a remissziót, míg aktív maradt vagy korai relapszus lépett fel a betegek 30%-ánál (31).

Van adat sikeres ustekinumab (IL-12/23 elleni mo-noklonális antitest) kezelésre nagyér vasculitisekben (57), Behcet-kórban (40).

Ha betegségenként szeretnénk összefoglalni, akkor elmondható, hogy a hagyományos terápiára refrakter esetekben, AT-ban elsőként választandó biológikum a tocilizumab, TA-ben pedig a TNF--blokkolók adása. AAV-ban jelenleg rituximab kezeléssel javasolt indulni, míg Behcet-kórban szintén a TNF--gátlók állnak az élen.

ÖsszefoglalásÖsszességében elmondhatjuk, hogy rohamosan

nőnek a biológiai terápiával kapcsolatos tapasztalatok, valamint a jól értelmezhető kontrollált tanulmányok szá-ma is, melyek várhatóan egyre tisztább képhez fognak vezetni a kezelési ajánlások során. Ezt a képet tovább bonyolítják más új terápiás eljárások, mint a célzott

terápiák közé tartozó, de nem biológikum kismoleku-lájú anyagok, pl. a Janus-kináz inhibitorok. Hasonlóan izgalmas terület az olyan új eljárások vizsgálata, mint a tolerencia-indukció, így néhány évente biztosan javasolt a teljes terápiás spektrum újraértékelése.

Irodalomjegyzék:

1. Allanore Y., Devos-Francois G., Caramella C. et al.: Fatal exacerbation of fi brosing alveolitis associated with systemic sclerosis in a patient treated with adalimu-mab. Ann. Rheum. Dis., 65, 834-835, 2006

2. Allenbach Y., Guiguet M., Rigolet A. et al.: Effi cacy of rituximab in refractory infl ammatory myopathies associated with anti-synthetase auto-antibodies: an open-label, phase II trial. PLoS ONE, 10, e0133702, 2015

3. Andréu Sánchez J.L., Fernández Castro M., Del Campo Fontecha P.D. et al.: SER recommendations on the use of biological drugs in primary Sjögren’s syndrome. Rheumatol. Clin., Published Online First: 2019. doi: 10.1016/j.reuma.2018.10.014

4. Arabshahi B., Silverman R.A., Jones O.Y. et al.: Abatacept and sodium thiosulfate for treatment of recalcitrant juvenile dermatomyositis complicated by ulceration and calcinosis. J. Pediatr., 160, 520-522, 2012

5. Barba T., Fort R., Cott in V. et al.: Treatment of idiopa-thic infl ammatory myositis associated interstitial lung disease: a systematic review and meta-analysis. Autoimmun. Rev., 18, 113-122, 2019

6. Bauhammer J., Blank N., Max R. et al.: Rituximab in the treatment of Jo1 antibody-associated antisyn-thetase syndrome: anti-Ro52 positivity as a marker for severity and treatment response. J. Rheumatol., 43, 1566-1574, 2016

7. Benucci M., Damiani A., Li Gobbi F. et al.: Jaccoud’s arthropathy, an unusual manifestation of idiopa-thic retroperitoneal fi brosis: rapid improvement of symptoms after tocilizumab treatment. Reumatismo, 69, 88-91, 2017

8. Bhatia A.: Anti-CD20 monoclonal antibody (ritu-ximab) as an adjunct in the treatment of giant cell arteritis. Ann. Rheum. Dis., 64, 1099-1100, 2005

9. Cervera R., Rodríguez-Pintó I., Espinosa G.: The diag-nosis and clinical management of the catastrophic antiphospholipid syndrome: A comprehensive review. J. Autoimmun., 92, 1-11, 2018

10. Charles P., Terrier B., Perrodeau É. et al.: Comparison of individually tailored versus fi xed-schedule ritu-ximab regimen to maintain ANCA-associated vascu-litis remission: results of a multicentre, randomised controlled, phase III trial (MAINRITSAN2). Ann. Rheum. Dis., 77, 1143-1149, 2018

11. Cuadrado M.J., Calatayud I., Urquizu-Padilla M. et al.: Immunoglobulin abnormalities are frequent in patients with lupus nephritis. BMC Rheumatol., 3, 30, 2019

12. Czirják L.: A szisztémás sclerosis terápiája. Magy. Reumatol., 95-102, 2018


21


13. Danion F., Rosine N., Belkhir R. et al.: Effi cacy of aba-tacept in systemic lupus erythematosus: a retrospec-tive analysis of 11 patients with refractory disease. Lupus, 25, 1440-1447, 2016

14. Davatchi F., Shams H., Rezaipoor M. et al.: Rituximab in intractable ocular lesions of Behcet’s disease; randomized single-blind control study (pilot study). Int. J. Rheum. Dis., 13, 246-252, 2010

15. de Menthon M., Cohen P., Pagnoux C. et al.: Infl iximab or rituximab for refractory Wegener’s granulomato-sis: long-term follow up. A prospective randomised multicentre study on 17 patients. Clin. Exp. Rheu-matol., 29, S63-71, 2011

16. Deroux A., Chiquet C., Bouillet L.: Tocilizumab in severe and refractory Behcet’s disease: four cases and literature review. Semin. Arthr. Rheum., 45, 733-737, 2016

17. Devauchelle-Pensec V., Berthelot J.M., Cornec D. et al.: Effi cacy of fi rst-line tocilizumab therapy in early polymyalgia rheumatica: a prospective longitudinal study. Ann. Rheum. Dis., 75, 1506-1510, 2016

18. Efthimiou P., Schwartz man S., Kagen L.J.: Possible role for tumour necrosis factor inhibitors in the treatment of resistant dermatomyositis and polymyositis: a retrospective study of eight patients. Ann. Rheum. Dis., 65, 1233-1236, 2006

19. Freitas S., Mozo Ruiz M., Costa Carneiro A. et al.: Why do some patients with systemic lupus erythematosus fail to respond to B-cell depletion using rituximab? Clin. Exp. Rheumatol., in press 2019

20. Gordon J.K., Martyanov V., Franks J.M. et al.: Beli-mumab for the treatment of early diff use systemic sclerosis: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled, pilot trial. Arthr. Rheumatol., (Hoboken, NJ), 70, 308-316, 2018

21. Hassan R.I., Gaff o A.L.: Rituximab in ANCA-Associ-ated Vasculitis. Curr. Rheumatol. Rep., 19, 6, 2017

22. Hibi T., Hirohata S., Kikuchi H. et al.: Infliximab therapy for intestinal, neurological, and vascular involvement in Behcet disease: effi cacy, safety, and pharmacokinetics in a multicenter, prospective, open-label, single-arm phase 3 study. Medicine (Baltimore), 95, e3863, 2016

23. Illei G.G., Shirota Y., Yarboro C.H. et al.: Tocilizumab in systemic lupus erythematosus: data on safety, pre-liminary effi cacy, and impact on circulating plasma cells from an open-label phase I dosage-escalation study. Arthr. Rheum., 62, 542-552, 2010

24. Jordan S., Distler J.H.W., Maurer B. et al.: Eff ects and safety of rituximab in systemic sclerosis: an analysis from the European Scleroderma Trial and Research (EUSTAR) group. Ann. Rheum. Dis., 74, 1188-1194, 2015

25. Kerola A.M., Kauppi M.J.: Abatacept as a successful therapy for myositis—a case-based review. Clin. Rheumatol., 34, 609-612, 2015

26. Khanna D., Denton C.P., Jahreis A. et al.: Safety and efficacy of subcutaneous tocilizumab in adults with systemic sclerosis (faSScinate): a phase 2, ran-

domised, controlled trial. Lancet, 387, 2630-2640, 2016

27. Khanna D., Denton C.P., Lin C.J.F. et al.: Safety and effi cacy of subcutaneous tocilizumab in systemic sclerosis: results from the open-label period of a phase II randomised controlled trial (faSScinate). Ann. Rheum. Dis., 77, 212-220, 2018

28. Khanna D., Spino C., Johnson S. et al.: Abatacept in early diff use cutaneous systemic sclerosis - results of a phase 2 investigator-initiated, multicenter, double-blind randomized placebo-controlled trial. Arthr. Rheumatol.,(Hoboken, NJ), Published Online First: 24 July 2019. doi:10.1002/art.41055

29. Langford C.A., Cuthbertson D., Ytt erberg S.R. et al.: A randomized, double-blind trial of abatacept (CT-LA-4Ig) for the treatment of giant cell arteritis. Arthr. Rheum. (Hoboken, NJ), 69, 837-845, 2017

30. Langford C.A., Cuthbertson D., Ytt erberg S.R. et al.: A randomized, double-blind trial of abatacept (CTLA-4Ig) for the treatment of Takayasu arteritis. Arthr. Rheum. (Hoboken, NJ), 69, 846-853, 2017

31. Langford C.A., Monach P.A., Specks U. et al.: An open-label trial of abatacept (CTLA4-IG) in non-se-vere relapsing granulomatosis with polyangiitis (Wegener’s). Ann. Rheum. Dis., 73, 1376-1379, 2014

32. Laurino S., Chaudhry A., Booth A. et al.: Prospec-tive study of TNF blockade with adalimumab in ANCA-associated systemic vasculitis with renal in-volvement. Nephrol. Dial. Transpl., 25, 3307-3314, 2010

33. Leclair V., Galindo-Feria A.S., Dastmalchi M. et al.: Effi cacy and safety of rituximab in anti-synthetase antibody positive and negative subjects with idio-pathic infl ammatory myopathy: a registry-based study. Rheumatology (Oxford), 58, 1214-1220, 2019

34. Li T., Liu Y., Xu H.: Successful treatment of infl i-ximab in a patient with scleroderma: a case report. Medicine (Baltimore), 96, e6737, 2017

35. Martínez T., Garcia-Robledo J.E., Plata I. et al.: Mecha-nisms of action and historical facts on the use of intravenous immunoglobulins in systemic lupus erythematosus. Autoimmun. Rev., 18, 279-286, 2019

36. Mekinian A., Comarmond C., Resche-Rigon M. et al.: Effi cacy of biological-targeted treatments in Takaya-su arteritis: multicenter, retrospective study of 49 patients. Circulation, 132, 1693-1700, 2015

37. Mekinian A., Néel A., Sibilia J. et al.: Effi cacy and tole-rance of infl iximab in refractory Takayasu arteritis: French multicentre study. Rheumatology (Oxford), 51, 882-886, 2012

38. Merrill J.T., Neuwelt C.M., Wallace D.J. et al.: Effi cacy and safety of rituximab in moderately-to-severely active systemic lupus erythematosus: the randomi-zed, double-blind, phase II/III systemic lupus er-ythematosus evaluation of rituximab trial. Arthr. Rheum., 62, 222-233, 2010

39. Meyer A., Scirè C.A., Talarico R. et al.: Idiopathic in-fl ammatory myopathies: narrative review of unmet needs in clinical practice guidelines. RMD Open, 4, e000784, 2019


22


40. Mirouse A., Barete S., Monfort J-B. et al.: Ustekinumab for Behçet’s disease. J. Autoimm., 82, 41-46, 2017

41. Murphy S.M., Lilleker J.B., Helliwell P. et al.: The successful use of tocilizumab as third-line biologic therapy in a case of refractory anti-synthetase synd-rome. Rheumatology, 55, 2277-2278, 2016

42. Nakaoka Y., Isobe M., Takei S. et al.: Effi cacy and safety of tocilizumab in patients with refractory Takayasu arteritis: results from a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial in Japan (the TAKT study). Ann. Rheum. Dis., 77, 348-354, 2018

43. Narazaki M., Hagihara K., Shima Y. et al.: Therapeutic eff ect of tocilizumab on two patients with polymy-ositis. Rheumatology, 50, 1344-1346, 2011

44. Narváez J., Pirola J.P., LLuch J. et al.: Eff ectiveness and safety of rituximab for the treatment of refractory systemic sclerosis associated calcinosis: A case series and systematic review of the literature. Autoimm. Rev., 18, 262-269, 2019

45. Navarra S.V., Guzmán R.M., Gallacher A.E. et al.: Effi cacy and safety of belimumab in patients with active systemic lupus erythematosus: a randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet, 377, 721-731, 2011

46. Novikov P.I., Smitienko I.O., Sokolova M.V. et al.: Cer-tolizumab pegol in the treatment of Takayasu arte-ritis. Rheumatology (Oxford), 57, 2101-2105, 2018

47. Oddis C.V., Reed A.M., Aggarwal R. et al.: Rituximab in the treatment of refractory adult and juvenile dermatomyositis and adult polymyositis: A ran-domized, placebo-phase trial. Arthr. Rheum., 65, 314-324, 2013

48. Orandi A.B., Dharnidharka V.R., Al-Hammadi N. et al.: Clinical phenotypes and biologic treatment use in juvenile dermatomyositis-associated calcinosis. Pediatr. Rheumatol. Online J.,16, 84, 2018

49. Osman M., Pagnoux C., Dryden D.M. et al.: The role of biological agents in the management of large vessel vasculitis (LVV): a systematic review and meta-ana-ly sis. PLoS ONE, 9, e115026, 2014

50. Ostojic P., Jeremic I.R.: Managing refractory cryo-globulinemic vasculitis: challenges and solutions. J. Infl amm. Res., 10, 49-54, 2017

51. Ostor A.J.K., Crisp A.J., Somerville M.F. et al.: Fatal exacerbation of rheumatoid arthritis associated fi b-rosing alveolitis in patients given infl iximab. BMJ, 329, 266, 2004

52. Pazzola G., Muratore F., Pipitone N. et al.: Rituximab therapy for Takayasu arteritis: a seven patients ex-perience and a review of the literature. Rheumato-logy (Oxford), Published Online First: 18 July 2017. doi:10.1093/rheumatology/kex249

53. Proft F., Schulze-Koops H., Grunke M. et al.: Sicherheit und Wirksamkeitshinweise zum Off -label-Einsatz von Biologikatherapien nach Versagen konventi-oneller Therapien bei Patienten mit entz ündlich rheumatischen Erkrankungen: Ergebnisse eines nationalen Registers (GRAID2). Z. Rheumatol., 77, 28-39, 2018

54. Rice L.M., Padilla C.M., McLaughlin S.R. et al.: Fre-solimumab treatment decreases biomarkers and improves clinical symptoms in systemic sclerosis patients. J. Clin. Invest., 125, 2795-2807, 2015

55. Sakai R., Kondo T., Kikuchi J. et al.: Corticosteroid-free treatment of tocilizumab monotherapy for micro-scopic polyangiitis: a single-arm, single-center, clinical trial. Mod. Rheumatol., 26, 900-907, 2016

56. Samotij D., Reich A.: Biologics in the treatment of lupus erythematosus: a critical literature review. Biomed. Res. Int., 2019, 8142368, 2019

57. Samson M., Espígol-Frigolé G., Terrades-García N. et al.: Biological treatments in giant cell arteritis & Takayasu arteritis. Eur. J. Int. Med., 50, 12-19, 2018

58. Schiff enbauer A., Garg M., Castro C. et al.: A ran-domized, double-blind, placebo-controlled trial of infl iximab in refractory polymyositis and dermato-myositis. Semin. Arthr. Rheum., 47, 858-864, 2018

59. Sciascia S., Radin M., Cecchi I. et al.: Long-term eff ect of B-cells depletion alone as rescue therapy for severe thrombocytopenia in primary antiphos-pholipid syndrome. Semin. Arthr. Rheum., 48, 741-744, 2019

60. Shima Y.: The benefi ts and prospects of interleukin-6 inhibitor on systemic sclerosis. Mod. Rheumatol., 29, 294-301, 2019

61. Shovman O., Tamar S., Amital H. et al.: Diverse pat-terns of anti-TNF-α-induced lupus: case series and review of the literature. Clin. Rheumatol., 37, 563-568, 2018

62. Simon D., Balogh P., Bognár A. et al.: Reduced non-switched memory B cell subsets cause imbalance in B cell repertoire in systemic sclerosis. Clin. Exp. Rheumatol., 34(Suppl 100), 30-36, 2016

63. Sircar G., Goswami R.P., Sircar D. et al.: Intravenous cyclophosphamide vs rituximab for the treatment of early diff use scleroderma lung disease: open label, randomized, controlled trial. Rheumatology (Oxford), 57, 2106-2113, 2018

64. Smith R.M., Jones R.B., Guerry M-J. et al.: Rituximab for remission maintenance in relapsing antineut-rophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis. Arthr. Rheum., 64, 3760-3769, 2012

65. Spencer C.H., Rouster-Stevens K., Gewanter H. et al.: Biologic therapies for refractory juvenile dermato-myositis: fi ve years of experience of the Childhood Arthritis and Rheumatology Research Alliance in N. Am. Pediatr. Rheumatol. Online J., 15, 50, 2017

66. Stohl W., Schwarting A., Okada M. et al.: Effi cacy and Safety of Subcutaneous Belimumab in Systemic Lupus Erythematosus: A Fifty-Two–Week Ran-domized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study. Arthr. Rheumatol., 69, 1016-1027, 2017

67. Stone J.H., Merkel P.A., Spiera R. et al.: Rituximab versus cyclophosphamide for ANCA-associated vasculitis. N. Engl. J. Med., 363, 221-232, 2010

68. Stone J.H., Tuckwell K., Dimonaco S. et al.: Trial of tocilizumab in giant-cell arteritis. N. Engl. J. Med., 377, 317-328, 2017


23


69. Tarazi M., Aiempanakit K., Werth V.P.: Subacute cu-taneous lupus erythematosus and systemic lupus erythematosus associated with abatacept. JAAD Case Rep., 4, 698-700, 2018

70. Terrier B., Pagnoux C., Perrodeau É. et al.: Long-term efficacy of remission-maintenance regimens for ANCA-associated vasculitides. Ann. Rheum. Dis., 77, 1150-1156, 2018

71. The Muscle Study Group.: A randomized, pilot trial of etanercept in dermatomyositis. Ann. Neurol., 70, 427-436, 2011

72. Thiebaut M., Launay D., Rivière S. et al.: Effi cacy and safety of rituximab in systemic sclerosis: French retrospective study and literature review. Autoimm. Rev., 17, 582-587, 2018

73. Tjärnlund A., Tang Q., Wick C. et al.: Abatacept in the treatment of adult dermatomyositis and polymyosi-

tis: a randomised, phase IIb treatment delayed-start trial. Ann. Rheum. Dis., 77, 55-62, 2018

74. Wakabayashi H., Kino H., Kondo M. et al.: Effi cacy of subcutaneous tocilizumab in patients with rheu-matoid arthritis and systemic sclerosis overlap syndrome: a report of two cases and review of the literature. BMC Rheumatol., 3, 2019 doi:10.1186/s41927-019-0063-x

75. Wang C-Y., Guo S-H., Wang L-P. et al.: Clinical effi cacy of low-dose rituximab on hematological abnormali-ties in patients with connective tissue disease. Int. J. Clin., Pharmacol. Ther., Published Online First: 0 2019. doi:10.5414/CP203453

76. Zengin O., Onder M.E., Alkan S. et al.: Three cases of anti-TNF induced myositis and literature review. Rev. Bras. Reumatol. Engl. Ed., 57, 590-595, 2017


M e g r e n d e l ő l a p(Focus Medicinae)

Alulírott , postai úton megrendelem a Focus Medicinae című kiadvány ..........................

.................... számát, ............ példányban 990,- Ft + 5% Áfa/pld. áron.

Megrendelő neve:

Címe:

Megrendelését az alábbi címre kérjük elküldeni: Dursusz Bt. 1161 Budapest, Szepesi u. 24. Fax: 262-8688 E-mail: [email protected]

24


Összefoglalás: A célterápiák elterjedése fontos mérföldköve az onkoterápiának. Eltérő hatásmechanizmusuk miatt vi-szonylag specifi kus, ezáltal a korábbi gyógyszeres kezelésektől eltérő, de tolerálhatóbb mellékhatásprofi llal rendelkeznek. Molekuláris patológiai módszerekkel gondosan szelektált tumorok esetén a célzott kezelések a legnehezebben uralható rosszindulatú betegségeket is tartós remisszióban tarthatják.

Kulcsszavak: rekombináns DNS technológia, citokinek, szignáltranszdukció-gátlók, immunterápia, checkpoint-gátlás, apoptosis, pseudoprogressio

Summary: The widespreading of the target therapies are important milestones of the oncotherapy. Due to their diff erent mechanisms they have diff erent and more tolerable side eff ect profi les, which are distinct from earlier medicinal treatments. In case of precisely – by molecular pathological methods – se-lected tumours, even the most serious malignant diseases can be tenabled in remission by targeted treatments.

Key words: rekombinant DNS technology, citokines, signal-transduction-inhibitors, immuntherapy, checkpoint-inhibi-tion, apoptosis, pseudoprogressio

Célzott terápiás lehetőségek az onkológiábanDr. Szekanecz ÉvaDebreceni Egyetem Klinikai Központ, Onkológiai Klinika, Debrecen

Bevezetés

Évtizedekkel ezelőtt , az onkológiában is elindult a daganatsejtek folyamatos (ellenőrizetlen) szaporodását potenciáló jelátviteli útvonalak részletesebb feltérképe-zése és az azokat szelektíven gátló szerek fejlesztése. A biológiai terápia ilyen értelemben tehát, a kóros sejtszaporodás szabályozási zavarának befolyásolása rekombináns DNS technológiával, szintetikus úton elő-állított , nagy molekulasúlyú fehérjék, nukleinsavak vagy oligonukleotidok alkalmazásával. Rövidebben, tumorsejt-specifi kus célzott molekuláris kezelésnek nevez-zük. A gátlás legfontosabb célpontjai: az angiogenezis (érújdonképződés), a szignáltranszdukció (jelátvitel) ele-mei, – elsősorban, az ebben kulcsfontosságú tirozin-ki-náz (TK) enzim sejtfelszíni (extracelluláris) receptorai, melyek gátolhatók monoklonális antitestekkel (mAb), illetve az enzim intracellularis domainje is, ún. kis mo-lekulasúlyú szerekkel (low molecular weight inhibitors, LMWI) (14). A gátlószerek nagyon specifi kus, membrán-receptorokhoz és citoplazmatikus proteinekhez kötődve ható ágensek – inkább citosztatikus, mint citotoxikus hatásúak (5). Számos más, a jelátviteli folyamatokban résztvevő egyéb lépés gátlása is potenciális célpont lehet (pl. mátrix metalloproteinázok, telomeráz vagy farne-zil-transzferáz enzim gátlás, a sejtciklus szabályzó cik-lin-dependens kináz (CDK4/6) gátlók, a diff erenciálódás gátlása D-vitaminnal vagy retinoiddal). A tumorellenes immunválasz komplement-függő citotoxicitás vagy ADCC reakció útján valósul meg, de a monoklonális antitest termékek célozhatják a szignáltranszdukciós útvonalak, a tumor-angiogenezis, vagy az apoptosis gátlását is. Ezek a mAb kezelések leggyakoribb hatásai, de emellett antitestt el szállíthatók célzott an toxinok (rhicin), radioizotópok (131I, 90Y), sőt citotoxikus ágensek (trastuzumab-DM1-maytansine) is a tumorsejthez (14).

Bár a hatásmechanizmus teljesen eltérő a klasszi-kus citotoxikus terápiáktól, a kezelésben használatos hatóanyagok (antitest) jellege miatt a biológiai terápiák közé soroljuk a szervezet tumorellenes immunreakció-

jának felerősítését célzó immunterápiás szereket is. A korábban alkalmazott citosztatikus/citotoxikus terápiák közvetlenül a tumorsejteken fejtik ki hatásukat, gátolva a működésüket, vagy elpusztítva azokat. A kezelésekre kifejlődő rezisztencia hamar létrejöhet, a tartós remisszió elég ritka mind kemoterápia, mind a célzott molekuláris kezelések mellett . Az onkológiában alkalmazott immun-terápia a szervezet saját immunrendszerének működését célozza, nem közvetlenül a daganatra hat. Célja, hogy az immunrendszer elől „elbújt” daganatsejteket felismerje és eliminálja. Hatékonysága független a tumor szövet-tani típusától és a mutációs terheléstől (12).

A célzott terápiás szerek megjelenését az is elő-segített e, hogy mind több információt szereztünk a tumorbiológia molekuláris sajátosságairól. Elterjedését az onkológiai gyakorlatban az a felismerés is előmoz-dított a, hogy mivel a molekulárisan célzott kezelések hatásmechanizmusa – így mellékhatásprofi lja is – eltér a hagyományos kemoterápiákétól, ezáltal „ideális” partnernek tekinthetők citosztatikum mellé adva, kombinációs protokollokban. Ezt nevezzük személyre szabott kezelésnek. A különböző hatásmechanizmusú gyógyszereket kombinálva, a kezelési hatékonyság növekszik, az összeadott toxicitás kedvezőbb a klasz-szikus kemoterápiás kombinációkhoz viszonyítva (5). A tolerálhatóbb mellékhatásokkal rendelkező hatásos kezelések így nemcsak a tumorválasz javítása, de a beteg jobb életminősége miatt is előnyösen befolyásolják a betegek túlélési esélyét. Ezáltal (illetve a hosszú felezési idő miatt is), hosszantartó, folyamatos kezelésre van lehetőség, szemben a citosztatikus terápiákkal, ahol a toxicitás miatt ciklusokban, szünetekkel kell adagolni a gyógyszereket (10).

A kezelések hatásának megszűnéséért a reziszten-cia mechanizmusok felelősek: ha az onkoterápia során olyan receptor-, vagy ligand-fehérjék génjei szenvednek el mutációt, melyek a target-antigén jelátviteli útvonalá-ban részt vesznek, megváltozhat maga a target molekula (mint pl. a HER2 esetében, ahol génamplifi káció hatására a sejt több antigént hordoz), de a receptor kötődési hely

Célzott terápiás lehetőségek az onkológiában

25


is. A proliferációt „működtető” tirozin-kináz szignál-transzdukcióban több alternatív útvonal is aktiválód-hat (16). Nem alakul ki terápiás hatás akkor sem, ha a jelátviteli út bármelyik lépésén nem következik be az inhibició: pl. ha a receptorgátlás megtörténik ugyan a sejtfelszínen az antigén antitestt el történő blokkolása következtében, de a folyamatban résztvevő további molekulák aktivitása (pl. mutáció következtében) nem gátlódik, vagy ha nem továbbítják a jelet a citoplazmá-ban. A terápiás hatású sejtbiológiai károsodás akkor is zavart szenvedhet (tehát a várt terápiás válasz elmarad), ha a gátolt jelátvitelt egy másik útvonal helyett esíti a tumorsejtproliferáció biztosítására (10).

Az onkológiában alkalmazott célterápiás gyógy-szerek mellékhatásairól összegezve elmondható, hogy lényegesen enyhébbek a klasszikus citotoxikus keze-léseknél tapasztalhatóknál (12). Néha nem, vagy csak átmenetileg lépnek fel, de mivel egészséges sejtekben is folyik szignáltranszdukció, időnként súlyos szövőd-mények is kialakulhatnak. Immuncheckpoint-gátló (ICi) kezelések során, jellegzetesen az immunrendszer megváltozott működéséből adódóan, leggyakrabban a saját antigénekkel kialakult keresztreakciók és au-toantitest képződése, ritkábban késői típusú allergiás reakció felelős a kezelési szövődmények kialakulásá-ért. Ritkán infekciók is felléphetnek, különösen, ha az antigén immunsejten található. Ennek magyarázata a következményes immunszuppresszió. A mellékhatások általában a kezelés indítása utáni 3. hétt ől jelentkeznek és az első 3-6 hónapban a legkifejezett ebbek. Inkább jól tolerálhatóak, bár extrém ritkán G3-4 fokozatúvá is válhatnak, különösen abban az esetben, ha a betegnek az immunrendszerre ható kísérőbetegsége(i) is van(nak) és/vagy a szövődmény nem került időben felismerésre/ellátásra. A mellékhatás korai menedzselése és komplex ellátása elsősorban az ICi kezelések mellett jelent multi-diszciplináris feladatot (8,24).

Osztályozás

Ha gyógyszercsoportokként kívánjuk defi niálni a szereket, a legelterjedtebbek a humán, egér kiméra vagy humanizált monoklonális antitestek, de lehetnek citokinek (interferon, interleukin, kolóniastimuláló faktorok), vakcinák (pl. az EGFR ellenes peptid, a rindopepimut: CDX-110 glioblastomában) vagy génterápiára alkalmas szerek is (5).

1. CitokinekA szövetekben előforduló citokinek (interferonok,

interleukinek, kemokinek, kolóniastimuláló faktorok, nö-vekedési faktorok, stb.) diff erenciálódást, sejtciklust, sejt-proliferációt és apoptosist szabályozó működése tumoros betegség esetén igen fontos és komplex feladatot látnak el. Receptoraik és génjeik protoonkogénként funkcionálnak. Ha ezek mutálódnak, aktív onkogénné válnak, melyek hatására az egészséges sejtek kiszabadulnak az élett ani szabályozás alól és malignus sejtt é válhatnak.

1.1. Interferon-α és interleukin-2

A sejtciklust és a sejtdiff erenciálódást is szabályoz-zák, ezen kívül antiproliferatív hatásuk is van. Viszony-lag jól tolerálható szerek, de 25-35%-ban okozhatnak súlyos mellékhatásokat (láz, infl uenzaszerű tünetek, capillary leak syndroma, eozinofi lia és csontfájdalom) is. Néhány jelentős, késői allergiás jellegű szövődménnyel is járhatnak, úgy, mint: Stevens-Johnson szindróma, toxikus epidermalis necrolysis vagy exfoliatív epi-dermolysis. Fentiek miatt csak jó állapotú (ECOG:0), megfelelően hidrált betegeknek adható, megfelelő máj- és vesefunkciós paraméterek és cardialis státusz mellett . IFN--t tartalmazó onkoterápiás protokollban profi laktikusan lázcsillapító (NSAID) és antihisztamin adása javasolt. Ma már csak a melanoma adjuváns keze-lésében elterjedt az IFN és IL-2 használata. Az USA-ban húgyhólyagrák adjuváns (posztoperatív) kezelésében is eredményeket mutatott . Vesesejtes carcinoma proto-kollokban is szerepeltek, de mostanában alkalmazásuk hátt érbe szorult a nem szignifi káns terápiás válasz mi-att . Az IFN- hatására átt étes Kaposi sarcoma átmeneti regressziója is megfi gyelhető.

1.2. Kolóniastimuláló faktorok (CSF):

Az erythropoetin, az IL-11, a multi CSF-ok és a thrombopoetin a citotoxikus kezelések szövődményei mi-att i szupportív kezelések fontos elemei. Specifi kus sejtfelszíni receptorokhoz való kötődés útján működnek. A csontvelői progenitor sejtek diff erenciációját serkentik, azokat, illetve az őssejteket a perifériás vérbe jutt atják a csontvelőből, ezen kívül apoptosisgátló hatásuk is leírt. CSF adása hatására az érett sejtek élett ani funkciói (pl. fagocitózis, kemotaxis) felerősödnek. Nem glikozilált, glikozilált és pegilált formában érhetők el. Már kis dózisban is tudnak hatékonyak lenni. Felezési idejük 1-7 óra parenteralisan adagoljuk a citotoxikus terápiák okozta csontvelői disz-funkciók kivédésére/kezelésére. Magyarországon több fi lgrastim és pegfi lgrastim kapható kemoterápia okozta lázas neutropenia prevenciójára és/vagy kezelésére (szigorú indikációk alapján). Mellékhatásként csont és izomfáj-dalmakat váltanak ki, de láz és szédülés is felléphet. A perifériás őssejtek mobilizálásának szabályozására GM-CSF (granulocyta macrophag colony stimulating factor) és SCF (stem cell factor) használható (10,14).

2. Szignáltranszdukció-gátlókA gyógyszercsoport molekuláris célpontjai a tiro-

zin-kináz (TK) és szerin/threonin-kináz enzimek, melyek az aktivált protoonkogének és inaktív tumorszuppresz-szor gének miatt folyamatosan aktívak.

2.1. TK specifi kus receptorok

Ezek a ligandok által közvetített jeleket továbbítják a sejt belseje felé. Szerepük a növekedési faktorokéhoz hasonló. Gátlószereik pl. az EGFR, VEGFR, HER, PDG-FR gátló antitestek.


26


2.1.1. Monoklonális antitestekEzek a legszélesebb palett át felmutató gyógysze-

rek a molekulárisan célzott , biológiai terápiák közt. A sejtfelszíni receptor-ligand kötődést a receptorhoz való kötődés útján gátló, humanizált monoklonális IgG elle-nanyagok fejlesztése akkor indult fejlődésnek, mikor ki-derült, hogy extracellularis faktorok (receptorok) milyen nagymértékben meghatározzák a tumorsejtek invazivi-tását és túlélését. A termékek hosszú (25-35 nap) felezési idejűek, nagy molekulasúlyú, extracellularis gátlósze-rek, melyeket intravénásan adagolunk. Elsőként a HER-2 ellenes trastuzumab vált elérhetővé (15,17) emlőrák, évek múlva pedig HER-2 pozitív gyomorrák kezelésére is – citotoxikus szerrel kombinációban. Trastuzumab kezelés utáni progresszió esetén lapatinib adható HER-2 pozitív emlőrákos betegeknek. Klinikailag szignifi káns mellékhatása a kardiotoxicitás, mely miatt a beteg ke-zelése során, rendszeres onkokardiológiai kontrollálás szükséges. A trastuzumab után az EGFR gátló cetuximab került forgalomba (1,21), előbb metasztatikus EGFR pozitív colorectalis, majd recidív/metasztatikus fej-, nyaki daganatok kezelésére (utóbbi betegségben nem szükséges az EGFR státusz meghatározása) – szintén kombinációban, monoterápiaként nem fi nanszírozott . A panitumumab is az EGFR gátlók csoportjába tartozik: kiterjesztett RAS vad státuszú, átt étes colorectalis da-ganatos betegek kaphatják, kemoterápiával együtt . A bevacizumab az elsőként megjelent VEGF gátló, colorec-talis, emlő-, vese-, ovarium-, tüdőrákok és agydaganat adott indikációiban rendelhető, monoterápiában vagy kemoterápiával kombinálva. Legmarkánsabb mellék-hatásai az értoxicitásból adódnak: vérzések, purpurák, perforáció – mely legveszélyesebb a tápcsatorna terüle-tén, ezen kívül a hypertensio és a nephrosis syndroma.

Kezelés után 1 hónapig sebgyógyulási zavarra lehet számítani. Leggyakoribb mellékhatások a láz, acneiform bőrreakciók (80%), de jelentős mucositises panaszok is felléphetnek. Fontos a kezelés során a szérum magnézi-um- és kalciumszintjének rendszeres ellenőrzése.

Külön entitást képez a csontátt étek kezelésében alkalmazott antitest terápiás lehetőség: az osteoclast mediált csontreszorpció során az osteoclastok aktivá-lódásáért fontos szerepet játszik a RANK ligand. Az ellene (kínai hörcsög ovariumában) termeltetett IgG2 típusú antitest kötődve a RANKL receptorhoz, megaka-dályozza az osteoclast képződést, de annak működését és túlélését is gátolja. Így a csontfelszívódás a csontok corticalis és trabecularis állományában is lassul. A for-galomban levő denosumab (Xgeva 120 mg) injekcióról fontos megjegyezni, hogy ez az első 100%-ban humán monoklonális antitest a RANKL célzott terápiájában (1. ábra). Havonta egyszer subcutan kell adagolni, felezési ideje kb. 3-4 hét. A szer magas affi nitással és szelektíven kötődik a RANKL-hoz, ezzel az osteoclastok felszíni receptorának aktiválódását akadályozva meg. A direkt csonthatás mellett egyes közleményekben felvetik a denosumab lehetséges tumorellenes hatását is, mely közvetlenül a tumorsejten és a metasztázis sejtjein is, il-letve közvetett en a tumor mikrokörnyezetében és a nem tumoros sejteken kifejtett pozitív – egyelőre pontosan nem defi niált – hatás. Ha a beteg nem hypocalcemiás, napi min. 400 NE D-vitaminnal és 500 mg calciummal kombinálva adható a csontesemények megelőzésére olyan csontátt étes, egyelőre csak emlő-, vagy prosz-tatarákos betegeknek, akik korábban biszfoszfonát kezelést kaptak, melyet vagy csontprogresszió, vagy vesetoxicitás (vesefunkció beszűkülés), illetve szövőd-mények miatt kellett leállítani. A leggyakoribb ilyen


1. ábra: A Denosumab hatásmechanizmusa

Adapted from Roodman D. N Engl J Med. 2004;350:1655 (22).

PTHrP, BMP, TGF- , IGF, FGF, VEGF, ET1, WNT

osteoblastok

Inaktivált osteoclast

PDGF, BMPs TGF- , IGFs

FGFs

Tumor- sejt

CA+2

RANKL RANK denosumab

GF BGF BMGFGGFFG -- GG,, , G

FGFF FFFGFsFs

HrrPHrTH B, BBBPF-- IGF,FIGIGF,

ET1ET1FCACACCCA

Gátolt csontreszorpció This presentation contains forward-looking statements, actual results may vary materially; Amgen disclaims any duty to update. Do not copy or distribute. Amgen 2008

27


szövődmény az állkapocs osteonecrosis (ONJ), mely a kezelés leállításának abszolút indikációja. Ritkább keze-lési mellékhatásként infekció és rash is kialakulhat (28).

2.1.2. Kis molekulasúlyú gátlószerekA jelenlegi összefoglalás kiemelt célja az onkoló-

giai területen használt biológiai terápiák részletezése. Mégis, a komplex terápiás palett a ismertetéséhez rö-viden, említést kell tennünk további célzott terápiás lehetőségekről is:

A gyors lebomlású, zömmel szájon át szedhető tablett a formátumú kémiai ágensek hatásosan gátolják a szignáltranszdukció egyes molekuláit (2. ábra, 5). A rövid plazmafelezési idő (16-49 óra) miatt általában napi többszöri bevétel szükséges. Nemritkán, egy szer több enzim aktivitását is képes egyszerre blokkolni, melynek eredményeképp egyidejűleg gátolható a tu-morprogresszió (invázió és metasztázisképzés) és pl. az angiogenezis. Daganatt ípusok tekintetében széles az indikációs körük, pl. crizotinib, imatinib, gefi tinib, erloti-nib, afi tinib mellett rendelkezésre állnak még a sunitinib, sorafenib, lapatinib, axitinib, vandetanib, pazopanib, melyek ún. multikináz gátlók. A kezelési toxicitás kedvezőbb, mint a nagy molekulatömegű antitestkezelések mellett . Leggyakoribb mellékhatásaik: az acneiform rash (inten-zitása a kezelés hatékonyságával arányos), mucositises és bőrtünetek.

2.2. RAS jelzőfehérje és a proteinkináz C

Az onkológiában ma a RAS-gátló kezelések igen elterjedtek. A RAS-t a farnezil-transzferáz aktiválja, és az aktív fehérje pedig a RAF és MEK útvonalakat aktiválja. A farnezil-transzferáz inhibitorok az enzim fals meta-bolitjaként működnek (3,13). A BRAF gátló gyógyszerek csoportjában már hazánkban is elérhető a vemurafenib és a dabrafenib.

2.3. Ciklin-dependes kinázok

Ezek a sejtciklust szabályozzák. CDK4/6 gátló pl. a ribociclib és a palbociclib. Magyarországon egyelőre átt étes emlőrák kezelésére befogadott .

2.4. Neuropeptid növekedési faktorok

2.5. Foszfatidil-inozitol útvonal

Ennek az első tagja a PI-3K, amely a PKB/Akt-on keresztül a mTOR (mammalian target of rapamycin)-hoz kapcsolódik. A mTOR az apoptosist kontrollálja a sejt katabolizmus/anabolizmus szabályozása által (4). Cytozol-kináz mTOR inhibitor rapamycin, everolimus (Affi nitor), temsirolimus (Torisel). Elsősorban vesesejtes carcinoma és emlőrák kezelésére érhető el (14).

3. ImmunterápiaA medicinában általánosságban kissé mást neve-

zünk immunterápiának, mint az onkológiai kezelések vonatkozásában. A „klasszikus” értelemben, az immun-kezelések az alábbiak szerint csoportosíthatók:

3.1. Specifi kus immunterápia: tumorasszociált- vagy specifi kus antigének elleni antitestkezelések, illetve allogén és autológ tumorvakcinák tartoznak ide.

3.2. Nem specifi kus aktív immunterápia: nem tumorspe-cifi kus, „csak” a tumorellenes immunválaszt moduláló ad-juváns szerek adása (pl.: IFN, IL-2 - citokinek, illetve BCG).

3.3. Passzív immunterápia: tumorellenes specifi kus el-lenanyag (pl. növekedési faktor – EGFR, VEGF, PDGFR, HER-2 ellen), vagy lymphocyta (pl. TIL, LAK) adása (14).

Az onkoterápiában az immunterápia a szervezet-ben fellelhető daganatsejtek felismerését és eliminálását célozza. Mivel a kialakult tumorok különféle mechaniz-musokkal elbújhatnak az immunrendszer elől, ha az immunválasz felerősödik, az tumorellenes hatású lehet. Az egészséges immunrendszer folyamatosan felismeri a megjelenő új tumorantigéneket és a tumorsejtek felszí-nén expresszálódó, idegenként felismert számos antigén működése által elpusztítja azokat.

Az immunrendszer akkor lép működésbe, amikor a malignus transzformáció elindul (azaz, amikor az intrinsic tumorszuppresszor funkciók nem működnek). A tumorellenes immunválasz 3 fázisból áll: az elimináció, egyensúly és a menekülési fázis (3. ábra, 26). Ha a tumor-sejteknek sikerül kivédeniük az elimináció fázisát, akkor az egyensúlyi fázis során a de novo tumorvariánsokat a daganatsejtek által már módosított immunrendszer nem képes teljesen kiiktatni, bár akadályozza a növekedést és átt étképzést. Amennyiben rezisztens tumorsejtek alakulnak ki, az immunrendszer „kijátszását” kiszaba-dulási (escape) fázisnak nevezzük – klinikailag, ilyenkor alakul ki a daganat (12). A daganatok számtalan olyan mechanizmust fejlesztett ek ki, amelyek segítségével kijátszhatják az immunrendszert. Ezek közé tartozik a tumor antigének elvesztése, a ko stimulációs molekulák hiánya a felszínükön, T-reg sejtek aktiválása, immun-szuppresszív citokin termelés, illetve az immunrendszer ellenőrző pontjainak befolyásolása a felszínükön meg-jelent molekulák által. Az utóbbi a rezisztencia egyik fő mechanizmusa.


ONKOGÉNEK UPREGULÁCIÓJA

RAS RAF MEK MAPK

PKC NF B

PI3K AKT I B

Proteaszóma

Növekedési faktorok

CDK

2. ábra: A jelenleg használt kis molekulasúlyú gátlószerek lehetséges hatásmechanizmusai (5)

28


Az immuncheckpoint-gátló terápia térhódítása az onkológiai gyógyszeres kezelések közt fontos mérföld-köve a daganatt erápiának (19,20,25). Az immuncheck-point mechanizmusok közül, terápiás szempontjából egyik legfontosabb a citotoxikus T-lymphocyta-asz-szociált antigén (CTLA-4) és a programozott sejthalál fehérje-1 (programmed death (PD)-1) útvonal, amelyek fontos szerepet töltenek be a T-sejtes immunválaszban (6). A PD-1 jelentősége az immunválasz későbbi sza-kaszában van: a PD-1 egy sejtfelszíni receptor, amely a B7-CD28 receptor család tagja. Elsősorban az aktivált T-, B- és NK sejtek felszínén jelenik meg. Ligandjai a PD-L1 és a PD-L2. Az APC sejtek felszínén levő PD-L1-hez kötődve gátolják a T-sejtes immunválaszt. Másik ismert ligandja a dendritikus sejtek felszínén levő PD-L2, ehhez kötődve valószínűleg szintén T-sejt gátlást okozhat. A T-reg sejteken fokozott an kifejeződik, és ligandja jelenlé-tében fokozza azok proliferációját (7). Ez az autoimmun folyamatok megakadályozásában, valamint a daganatok kifejlődésében nyilvánul meg. Több tumortípusban (pl. NSCLC sejtek – pl. adenocarcinoma és sarcomatoid carcinoma altipusok esetén 20-100%) van PD-L1 over-expresszió, mely a T-sejtek tumor antigén felismerését akadályozva, anergiát okoz (18).

Az immuncheckpoint-gátló szerek indikációi közt „zászlóshajó” a metasztatikus melanoma és a nem kis-sejtes tüdőrákok, de fej-nyaki laphámrákok, máj- vese-, húgyhólyagrákok, illetve a Hodgkin-lymphoma keze-lésében is egyre szélesedik a terápiás palett a és egyre több hazai tapasztalat/közlemény is van immuncheck-point-gátló kezelésekkel (19,20,24,25). A jelenleg elérhető

vagy fejlesztés alatt , bevezetés előtt álló hatóanyagok közé tartozik a PD1-gátló nivolumab és pembrolizumab, a PDL1-gátló atezolizumab, avelumab és durvalumab, va-lamint a CTLA4-gátló ipilimumab (25). A legfontosabb hatóanyagokat és terápiás indikációkat az 1. táblázat foglalja össze – de a szerek befogadása napról-napra, dinamikusan változik.

Érdekesség, hogy a terápiás válasz értékelése (kép alkotással) sem történhet a korábban megszokot-tak szerint: a kemoterápia hatásgörbéjével ellentétben, a kiinduláshoz képest a gócok méretének csökkenése mellett hosszú ideig stabil betegség alakulhat ki, illetve kismértékű kezdeti méretnövekedés is előfordulhat. Ez a fenomén a pseudoprogressio. Ezt a méretnövekedést a nagy mennyiségű, tumort infi ltráló immunsejt magya-


4. ábra: Az immuncheckpoint-gátló kezelések leggyakoribb mellékhatásai

Equilibrium Escape Elimination

A három “E” : Az immunrendszer kezdetben véd a tumor kialakulásától,

de képes segíteni annak növekedését is

Tumor cells

Normal cells

Treg

CD8+ T cell

CD4+ T cell NK

cells

Daganat felismerés

• Hatékony antigén el állítás/bemutatás

• Az effektor sejt aktiváció és m ködés megfelel

„Alvó” daganat

• Instabilitás • Tumor

heterogenitás • Immun

szelekció

• A daganat kibújik az ellen rzés alól, azok a sejtvonalak szaporodnak, amelyek képesek az immunrendszer m ködését megakadályozni, az immunválaszt elnyomni.

Daganat progresszió

3. ábra: Az immunrendszer szerepe a tumor kialakulásának folyamatában

29


Támadáspont Hatóanyag Törzskönyvezett indikáció (EMA)

CTLA-4 gátló ipilimumab Melanoma, RCC

PD-1 receptor gátló nivolumab Melanoma, NSCLC, RCC, cHL, SCCHN, Urothelialis carcinoma

pembrolizumab Melanoma, NSCLC, RCC, cHL, SCCHN, Urothelialis carcinoma

PD-L1 gátló atezolizumab NSCLC, Urothelialis carcinoma, SCLC, TNBC

durvalumab NSCLC (Stage III)

avelumab Merkel-sejtes carcinoma

VEGF gátló bevacizumab NSCLC, colorectal, eml carcinoma, ovarium, RCC

ramucirumab NSCLC, colorectal, gyomorrák

HER2-receptor pertuzumab eml carcinoma

trastuzumab eml carcinoma

trastuzumab emtansine eml carcinoma

EGFR gátló necitumumab NSCLC

cetuximab SCCHN, colorectal

panitumumab colorectal

RANKL ligand denosumab csontmetasztázis 1. táblázat: Jelenleg elérhető monoklonális antitestek a daganatok kezelésében (hazánkban)

rázza. Emellett , az immunrendszer aktivitásfokozódása lassabban alakul ki, mint a kemoterápia hatására a ci-totoxikus hatás (12,23). A pseudoprogresszió jelensége miatt , az immunterápiás válasz megítélésére létrehozták az ún. Immun-Related Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (irRECIST) kritériumrendszert (2,27).

A kezelési szövődmények az immunrendszer kife-jezett aktivitásával magyarázhatóak. Érinthetik csaknem valamennyi szervünket, izoláltan vagy egyszerre akár többet is (4. ábra, 22). Elsősorban (leggyakrabban) a légző-, gastrointestinalis, endokrin szerveket, az ideg-rendszert, emellett a kültakarót, a szemet és a májat (8,9). Általános panaszként fáradtság, kimerültség a leggyako-ribb PD1/PDL1 gátló kezelés mellett , ennek patogenezise nem pontosan ismert (11) Ezeken túl, ritkábban, valódi szervspecifi kus vagy szisztémás autoimmun betegségek is kialakulhatnak (9).

Irodalomjegyzék:

1. Baselga J.: The EGFR as a target for anticancer the-rapy – focus on Cetuximab. Eur. J. Cancer, 37(Suppl 4), S16-S22, 2001

2. Chiou V.L., Burott o M.: Pseudoprogression and im-mune-related response in solid tumors. Published ahead of print on August 10, 2015 as 10.1200/JCO.2015.61.6870 http://jco.ascopubs.org/cgi/doi/10.1200/JCO.2015.61.6870

3. Dancey J.E.: Agents targeting RAS signaling path-way. Curr. Pharm. Des., 8(25), 2259-2267, 2002

4. Elit L.: CCI-779 Wyeth. Curr. Opin. Invest. Drugs, 3(8), 1249-1253, 2002

5. Espinoza E., Zamora P., Feliu J. et al.: Classifi cation of anticancer drugs – a new system based on thera-peutic targets. Cancer Treatm. Rev., 29, 515-523, 2003 doi:IO.1016/S0305-7372(03)00116-6

6. Fife B.T., Bluestone J.A.: Control of periferal T-cell tolerance and autoimmunity via the CTLA-4 and PD-1 pathways. Immunol. Rev., 224, 166-182, 2008

7. Francisco L.M., Salinas V.H., Brown K.E. et al.: PD-L1 Regulates the development, maintenance and func-tion of induced regulatory T cells. J. Exp. Med., 206, 3015-3029, 2009

8. Gálff y G.: Side-eff ects of immunotherapies and their treatment. [Az immunterápiák mellékhatásai és ke-zelésük.] Immunol. Szle., 9, 12-14, 2017 [Hungarian]

9. Gálff y G., Puskás R., Szentkereszty M. et al.: Immuno-therapy in lung cancer. [Immunterápia tüdőrákban.] Med. Thorac., 70, 81-93, 2017 [Hungarian]

10. Gyires K., Fürst Zs., Ferdinándy P. et al.: Farmakoló-gia és klinikai farmakológia. Egyetemi tankönyv, Medicina Könyvkiadó, 2017

11. Haanen J.B., Carbonnel F., Robert C. et al.: Management of toxicities from immunotherapy: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and fol-low-up. Ann. Oncol., 29(Suppl4), iv264-iv266, 2018


30


12. Kardos T., Szilasi M.: Immunterápia: Ígéretes lehető-ség a daganatok kezelésében? Med. Thorac., 68(6), 380-383, 2015

13. Karp J.E., Kaufmann S.H., Adjei A.A. et al.: Current sta-tus of clinical trials of farnesyl transferase inhibitors. Curr. Opin. Oncol., 13(6), 470-476, 2001

14. Kásler M.: Az onkológia alapjai. Egyetemi tankönyv, 2. javított , bővített kiadás, Medicina Könyvkiadó, 2017

15. Ligibel J.A., Winer E.P.: Trastuzumab/chemotherapy combinations in metastatic breast cancer. Semin. Oncol., 29(3 Suppl 11), 38-43, 2002

16. Lubner S.J., Uboha N.V., Deming D.A.: Primary and acquired resistance to biologic therapies in gast-rointestinal cancers. J. Gastrointest. Oncol., 8(3), 499-512, 2017

17. McKeage K., Perry C.M.: Trastuzumab: a review of its use in the treatment of metastatic breast cancer overexpressing HER2. Drugs, 62(1), 209-243, 2002

18. MU C.Y., Huang J.A., Chen Y. et al.: High expression of PD-L1 in lung cancer may contribute to poor prognosis and tumor cell immun escape through suppressing tumor infi ltrating dendritic cells matu-ration. Med. Oncol., 28, 682-688, 2011

19. Ostoros G.: Advances in immunotherapy. [Az im-munterápia térhódítása.] Med. Trib., 16, 14-15, 2018 [Hungarian]

20. Ostoros G.: Immunotherapy: a new possibility in the pharmacotherapy of lung cancer. [Újabb lehetőség a tüdőrák gyógyszeres kezelésében: az immunterá-pia.] Med. Thorac., 71, 313-319, 2018 [Hungarian]

21. Robert F., Ezekiel M..P, Spencer S.A. et al.: Phase I study of anti-epidermal growth factor receptor antibody cetuximab in combination with radiation therapy in patients with advanced head and neck cancer. J. Clin. Oncol., 19(13), 3234-3243, 2001

22. Roodman G.D.: Mechanisms of bone metastasis. N. Engl. J. Med., 350, 1655-1664, 2004

23. Szekanecz É.: Az immunterápia szerepe a fej-nyaki laphámsejtes karcinóma kezelésében. Orvosto-vábbk. Szle., 2017

24. Szekanecz É., Szekanecz Z.: Az onkológiában alkal-mazott immuncheckpointgátló terápiák autoimmun mellékhatásai: pathogenezis, klinikum és terápia. Orv. Hetil., 160(23), 887-895, 2019

25. Szekanecz Z., Szekanecz É.: Immunological and im-munooncological role of PD-1 and PD-L1. [A PD-1 és PD-L1 immunológiai és immunoonkológiai szerepe.] Immunol. Szle., 9, 23-27, 2017 [Hungarian]

26. Vesely M.D., Kershaw M.H., Schreiber R.D. et al.: Natu-ral innate and adaptive immunity to cancer. Ann. Rev. Immunol., 29, 235-271, 2011

27. Wolchok J.D., Hoos A., O’Day S. et al.: Guidelines for the evaluation of immuntherapy activity in solid tumors: immune-related response criteria. Clin. Cancer Res., 15(23) Dec 1, 2009

28. XGEVA Alkalmazási előírat 2012. 03. 21. http://www.ema.europa.eu/docs/hu_HU/document_lib-rary/EPAR_-Product_Information/human/002173/WC500110381.pdf


31


Az immunrendszer rendellenességeinek diagnózisa

32


Összefoglalás: A hematológiai betegségek kezelésében a 2000-es évek elejétől forradalom zajlott . Az addig elérhető kemoterápiás kezelések mellett megjelentek az immunterápiás lehetőségek. Az első széles körben alkalmazott kezelés, a rituxi-mab volt, mely minden B-sejtes limfómában jelentősen növelte a kezelés hatékonyságát. Ezt követt e számos más anti-CD20 ellenanyag. A kezelési sikerek rávilágított ak az immunterá-piák által elérhető sikerekre, így számos új kezelési lehetőség jelent meg. Ma már elérhetőek a toxinnal konjugált antitestek, mint a brentuximab vedotin, inotuzumab ozogamycin vagy a polatuzumab vedotin. Ugyancsak jelentős előrelépés volt az immuncheckpoint-gátlók bevezetése, melyek közül a nivo-lumab és pembrolizumab új lehetőségeket ad a betegeknek. A radioizotóppal konjugált ibritumomab tiotecan szintén egy új lehetőség a B-sejtes limfómák kezelésében. A bispecifi kus antitestek, elsősorban a blinatumomab új lehetőségeket adtak a refrakter B-sejtes ALL és B-sejtes limfómák kezelésében. Az utóbbi időben előre törő CAR-T sejtes kezelések során eddig nem is remélt hatásosságot tudunk elérni diff úz, nagy B-sejtes limfóma, B-ALL kezelésében. Mindezen terápiákat és a hematológiában alkalmazható immunterápiás törekvéseket foglalja össze a szerző ebben a cikkben.

Kulcscszavak: polikemoterápia, immunterápia, monoklonális antitest, izotópos kezelések, toxin-konjugált antitestek, kiméra asszociált T-sejt

Summary: In the treatment of hematological disorders a revolution happened at the beginning of the 2000’s. The im-munotherapeutic possibilities appeared besides the available chemotherapeutical treatment. The fi rst widely used treatment was rituximab, which increased the effi cacy of the treatment in all of the B-cell lymphomas. Afterwards it was followed by lot of CD20 antibodies. The treatment strategies highlighted onto the successes which can be approached by immunotherapies, therefore several new tretament possibilities appered.Today the toxin-conjugated antibodies, like brentuximab vedotin, inotuzumab ozogamycin or polatuzumab vedotin are available. Furthermore the introduction of checkpoint inhibitors was also a signifi cant step forward, where nivolumab and pembrolizumab open new possibilities for the patients. The isotop-conjugated ibritumomab tiotecan is also a new opportunity in the therapy of B-cell lymphomas. The bispecifi c antibodies, primarily bli-natumomab gave new possibilities in the treatment of refracter B-cell ALL and B-cell lymphomas. In the recent time even more, than the expected effi cacy was reached in the therapy of diff use huge B-cell lymphomas, B-ALL, during breaking through of CAR-T cell therapies. In this publication all of these therapies and immunotherapeutic eff orts are summarised by the author.

Key words: polychemotherapy, immuntherapy, monoclonal antibody, isotopic treatments, toxin-conjugated antibodies, chimera associated T-cell

Biológiai terápia a hematológiábanDr. Gergely LajosDebreceni Egyetem, Általános Orvostudományi Kar, Belgyógyászati Intézet, Hematológiai Tanszék, Debrecen

Bevezetés

Az onko-hematológiai betegségek kezelése mindig az onkológia frontvonalába tartozott . A kemoterápiás kezelések egyre korszerűbb alkalmazásával a betegek gyógyulási aránya jelentősen javult, de a forradalmi áttörést a 2000-es évektől a rituximab megjelenése, az immunkemoterápia és később az immunterápia jelentett e. Ma már az onkohematológiai terápiában az immunterápia alapvetően fontos a megjelenő kismole-kulákkal kombinálva.

Az első igazi immunterápia is a hematológiai be-tegségekhez köthető, hiszen az allogén csontvelőtransz-plantáció fejlődésével már az 1980-as években felismerték, hogy a graft versus host betegséggel együtt járó graft ver-sus leukemia hatás képes a betegek tartós meggyógyítá-sára. Ez egy aktív immunterápiának tekinthető. Mégsem ett ől a pontt ól tekinthetjük az immunterápia elterjedését.

Terápia monoklonális antitestekkelAz első monoklonális antitest terápiát is hemato-

lógiai betegségben végezték. Az 1980-as évek második felében az anti-CD52 (Campath-1H) monoklonális

antitestet sikeresen alkalmazták krónikus lymphocytás leukemia (CLL) kezelésében, és 1996-ban Osterborg és munkatársai már egy nagyobb betegpopulációban szá-moltak be a kedvező kezelési eredményekről (35). Mégis az igazi átt örést az anti-CD20 molekula kiméra formája, a rituximab hozta meg (7). A CD20 felszíni antigén ideális target, mivel az érés korai szakaszán már megjelenik a B-sejteken, expressziója viszonylag konstans és nincs jelentős shedding. Ugyancsak fontos, hogy antitest kötés hatására továbbra is a sejtfelszínen marad, nincs jelentős internalizáció, mint pl. a CD22 esetén. Próbálkoztak monoterápia alkalmazásával, hetente alkalmazott 375 mg/m2 dózissal, de az eredmények csak átmenetiek voltak. 1998-tól már alkalmazták a CHOP (cyclophos-phamid, adriablastin, vincristin, prednisolon) polike-moterápiához adva, és 2002-ben publikálták, hogy a betegek eseménymentes és teljes túlélése jelentősen javult 65 évnél idősebb diff úz nagy B-sejtes limfómás (DLBCL) betegekben (8). Ez az eredmény megalapozta a rituximab kezelés helyét az immunkemoterápiás sémák-ban, és hazánkban is ezt követően 2002 óta tudjuk ezt a gyógyszert hozzáadni a betegek kezeléséhez. Azóta már a DLBCL kezelésének első vonali standard protokollja lett az R-CHOP séma. Az R-CHOP protokollt a standard

Biológiai terápia a hematológiában

33


21 nap helyett lehet 14 naponta is alkalmazni, amihez szin-tén hozzáadható a rituximab (36). Ugyancsak igazolódott , hogy a follicularis limfóma (FL) első vonali kezelésében a korábbi CVP (cyclophosphamid, vincristin, prednison) és CHOP kezeléseket ki lehet egészíteni rituximabbal és a túlélési eredmények ugyancsak javultak. A follicularis limfómában az indukciós immunkemoterápiát követő rituximab fenntartó kezelés (375 mg/m2 iv. 8 hetente, 12 alkalommal) tovább növelte a betegek eseménymentes túlélését (43). A krónikus lymphocytás leukemia (CLL) első vonalbeli indukciós kezelésében is a fl udarabin-cyc-lophosphamid (FC) protokollhoz adott rituximab (R-FC) tovább növelte a remissziós arányt és túlélést másodvo-nalban, majd első vonalban alkalmazva is (20,42).

Mindezen eredmények azt eredményezték, hogy szinte minden CD20 antigént expresszáló B-sejtes ma-lignitásban a CD20 gátlást ma már használjuk a kezelés kiegészítéseként. Természetesen a kedvező eredmények felvetett ék, hogy nem lehet-e a toxikus kemoterápiás komponenst módosítani, esetleg elhagyni. A benda-mustinnal elért kedvező eredmények alapján ma már a rituximab bendamustin mind a CLL, mind a FL és DLBCL kezelésében teret kapott . FL esetén ez ma a legkorsze-rűbb első vonali indukciós kezelés, míg CLL és DLBCL esetén az idősebb, erősebb kemoterápiás kezelést fel-tehetőleg nem toleráló betegek esetén jön szóba, de a köpenysejtes limfóma (MCL) indukciós kezelésében is rendkívül kedvező eredmények vannak vele.

Természetesen a rituximab sikere arra ösztönözte a gyógyszergyártókat, hogy újabb CD20 ellenes antiteste-ket fejlesszenek. Az ofatumumab egy teljesen humanizált antitest, alkalmazása biztató kezdeti eredményeket adott (18). CLL esetén rituximab refrakteritás esetén alkalmaz-ható. Ugyanakkor nem terjedt el annyira, mint a rituxi-mab, mivel a klinikai vizsgálatokban nem volt markáns előnye a rituximab alkalmazásával szemben. Jó lehetőség ugyanakkor, ha a betegnél rituximab allergia alakul ki, ami az esetek 0,5%-ában fi gyelhető meg. A harmadik ge-nerációs „glycoengineered” obinutuzumab molekula már olyan módon lett kialakítva, hogy erősebb ADCC hatást tudjon kiváltani (41). Az ezzel végzett vizsgálatok alapján a DLBCL-ben első vonalban nem jobb, mint az R-CHOP, de FL esetén az első vonalbeli eredmények 2 évig alkal-mazott obinotuzumab fenntartó kezeléssel szignifi kánsan jobbak, mint a rituximabbal elért eredmények (30). Az eredmények szintén kedvezőek rituximab tartalmú első vonalbeli kezelésre refraker betegekben a GADOLIN vizsgálat alapján (6). Idős, R-FC kezelést nem toleráló CLL betegek esetén a választandó első vonali indukciós kezelés ma elsősorban az obinotuzumab-chlorambucil (19).

A CD22 ellenes epratuzumab alkalmazásával is vannak kezdeti sikerek, elsősorban agresszív limfómák kezelésé-ben, de a CD20 gátlással elért jó eredmények következtében az antitest fejlesztése nem történt olyan intenzitással (27). A publikált eredmények nem jobbak a rituximabbal elért eredményeknél, bár a hatásmechanizmus más.

A myeloma multiplex kezelésében is megjelentek a monoklonális antitestek. Az elotuzumab, ami a myeloma sejteken jelen levő SLAMF7 felszíni molekula ellenes

antitest, a refrakter myeloma kezelésében monoterápiában a betegek 26,5%-ában volt hatásos, ami ebben a populá-cióban már elfogadható eredmény (50). Az elotuzumabot pomalidomiddal és dexamethasonnal kombinálva, a refrakter betegekben megduplázta a válaszarányt (52% vs. 26%) és a progressziómentes túlélést (10,3 hónap vs. 4,7 hónap) (10), ugyanakkor bortezomib-dexamethasonhoz adva nem javított a szignifi kánsan a refrakter betegek túlélését. A myeloma kezelésében kétség kívül a leghatásosabb antitest a daratumumab, mely a plasmasejtek felszíni CD38 antigénjéhez kötődve fejti ki hatását. Monoterápiában alkalmazva a refrakter betegek 29,2%-ában tudott vá-laszt elérni (28). Ugyanakkor alkalmazása sokkal sokkal hatásosabb ha kombinációs terápiában alkalmazzuk. Elsősorban imid és szteroid együtt es alkalmazása esetén a daratumumab-lenalidomid-dexamethason kombináció volt ígéretes, hiszen a refrakter betegek 81%-a reagált és 25%-ban stringent komplett remisszió alakult ki (38). Ugyancsak igen jó eredményeket lehet elérni visszaeső és refrakter myeloma esetén ahol a lenalidomid-dexametha-sonhoz képest megduplázta a progresszióig eltelt időt (22,6 hónap vs. 10,2 hónap), úgy, hogy a betegek 92,9%-a reagált a kontroll karban 72,4%-hoz képest és a komplett remissziók aránya is megduplázódott , közel 52% volt (11). Ezek a rendkívül kedvező eredmények sugallják, hogy első vonalban alkalmazva is nagyon hatékony a kezelés. A daratumumab-lenalidomid-dexamethason első vonali alkalmazása esetén a betegek 47,2%-a került komplett remisszióba a kontroll ágon észlelt 24,9%-hoz képest, de a fontosabb eredmény, hogy 30 hónapos követés során a daratumumab ágon a betegek 70,6% nem progrediált, szemben a lenalidomid-dexamtehason ágon észlelt 55,6%-hoz képest (13). Mindezen eredmények alapján számos daratumumab kombinációval folynak most is vizsgálatok mind kezeletlen, mind visszaeső myelomások esetén. Je-lenleg az indikáció alapján elsősorban 3. vonalban tudjuk alkalmazni a betegek mindennapi kezelésében.

A myeloma kezelésében új lehetőség a betegség okozta csontdestrukció gátlása monoklonális antitest alkalmazásával. A denosumab a RANKL-hoz kötődve képes gátolni a RANK-RANKL tengelyt és elősegíti a csontépülést, illetve gátolja a resorptiv folyamatokat. A zolendronsavval összehasonlítva lényegében azonos hatást tudott elérni úgy, hogy a toxicitási profi lja – el-sősorban a vesetoxicitás – sokkal kedvezőbb, nagyon alacsony GFR-el rendelkező betegeknél is biztonsággal alkalmazható (40). Ez alapján ma súlyos vesekárosodott myelomás csontérintett séggel rendelkező betegekben tudjuk alkalmazni a gyógyszert.

További fejlesztésekA monoklonális antitestekkel elért kedvező eredmé-

nyek további fejlesztéseket vezéreltek, és olyan terápiák is bevezetésre kerültek, melyekben az antitestekhez kötött ha-tóanyagok célzott tumorsejthez jutt atása is jelentős fejlődést mutatott . Itt egyrészt az antitesthez kötött izotóp (Y90 és I131) valamint a monometil auristatin (vedotin) és az ozogamycin, mint erős sejtkárosító mérgek alkalmazása terjedt el.


34


Az izotópos kezelések közül európában az ibri-tumimab-tiotecán (Y90 izotóp) alkalmazása terjedt el. Ez azért kedvező, mert lágy alfa sugárzása 1-2 mm után elnyelődik, így a beteg kezelése után gyakorlatilag ha-zamehet, nem kell speciális elkülönítést alkalmazni és a felezési idő is viszonylag rövid, 64 óra. A CD20 antitest a tumorhoz kötődve 1-2 mm környezetben képes kifejteni a hatását, ezáltal a rosszabbul vascularizált tumorok esetén is jó hatást tudunk elérni. Fontos, hogy jelentős B-sejtes csontvelői infi ltráció esetén alkalmazása nem javasolt, mivel a csontvelő túlságosan nagy sugárdózist kap, ami korai (cytopeniák) és jelentős késői (myelodysplasiás szindróma) mellékhatás kialakulásához vezethet (48). Korábban előszeretett el alkalmaztuk visszaeső follicularis limfóma esetén, és voltak adatok a köpenysejtes limfó-mában való sikeres alkalmazásáról, de a megjelenő újabb kismolekulák, új antitestek és a radioimmunoterápia után ritkán észlelt myelodysplasiás szindróma megjelenése miatt alkalmazása ma hátt érbe szorult. A I131-hez kötött anti-CD20 alkalmazása elsősorban az USA-ban terjedt el. Itt az alkalmazás körülményesebb, mivel kezelés előtt tesztdózis adása, dozimetria szükséges, és a kezelés után a beteget izolálni kell a I131 erősebb béta sugárzása és hosszabb felezési ideje (8 nap) miatt .

A toxinnal konjugált antitestek alkalmazása fo-lyamatosan tör előre. Az első jelentős eredmények az inotuzumab ozogamycin alkalmazásával voltak. B-sejtes indolens és agresszív limfomákban is vannak bíztató kezdeti eredmények, de a gyógyszert ma törzskönyvi indikáció alapján a visszaeső-refrakter B-sejtes akut lymphoblastos leukemia (B-ALL) kezelésében alkal-mazzuk. Már egy-két ciklus alkalmazása után elérhető a maximális hatás, a betegek 73,8%-ában sikerült elérni a komplett remissziót, szemben a kontroll ággal, ahol csak 30,9% volt. Nagyon fontos, hogy az elért remisszió ideje (PFS) közel duplája a standard kemoterápiával el-érhető remissziónak, ami jelentősen növeli a lehetőségét a kuratív célzatú allogén őssejtt ranszplantációnak (24). Az ozogamycin alkalmazása speciális fi gyelmet igényel, mivel a gyógyszer erősen hepatotoxicus és alkalmazá-sa során előfordulhat súlyos veno-occlusiv betegség (VOD). A rendkívül kedvező eredmények alapján első vonali indukciós kezelésében is alkalmazzák, a mini-Hy-perCVAD indukciós polikemoterápiához adva, növeli a remissziók arányát és a progressziómentes túlélést (22).

A gemtuzumab ozogamycin a CD33 felszíni mole-kulához kötve fejti ki hatását. Akut myeloid leukemi-ában hatásos lehetőség a refrakter esetekben (44). Az alkalmazását egy tanulmányban észlelt mellékhatások miatt átmenetileg korlátozták az EU-ban és USA-ban, de újabb vizsgálatok ezt nem tudták megerősíteni, így ismét elérhető és alkalmazzuk refrakter AML kezelésében (1). Idős AML betegekben, akik nem alkalmasak a standard nagy dózisú kemoterápiával végzett indukciós kezelésre szintén ígéretes lehet, a kezdeti eredmények bíztatóak (26). A vadastuximab szintén CD33 ellenes monokloná-lis antitest, melyet pirrolobenzodiazepam dimerekhez kötve alkalmaznak (vadastuximab-talirine). A kezdeti vizsgálati eredmények rendkívül bíztatóak (14).

A brentuximab-vedotin, a sejtfelszíni CD30 moleku-lához kötve fejti ki a lokális toxin hatást. Minden CD30-at expresszáló tumor esetén vannak próbálkozások, de alkalmazása jelenleg elsősorban két betegség, a Hodgkin limfóma és a T-sejtes limfómák esetén tör előre. Ugyan-akkor meg kell említeni, hogy egyes DLBCL esetekben is beszámoltak hatásosságáról. A Hodgkin limfóma keze-lésében a klinikai vizsgálatok alapján a standard kezelés része lett visszaeső/refrakter esetekben, ahol a nagydó-zisú salvage kezelés (elsősorban DHAP) nem hatásos. Már a monoterápiában elért hatás is kedvező volt, amit tovább fokozott a szer kombinációja kemoterápiával. Itt elsősorban bendamustinnal kombinálva érhető el a hatás (17,25). A kezelt betegek 73,6-ában sikerült elérni a komplett remissziót, ami lehetőséget teremtett a kuratív célzatú autológ haemopoeticus őssejt-transzplantáció-ra (25). A gyógyszer monoterápiában alkalmazható fenntartó kezelésként nagy rizikójú Hodgkin limfóma transzplantációja után is (23). A rendkívüli hatásossága alapján első vonali kezelésben is végzetek vizsgálatot, mely alapján egyértelműen javított a a túlélést előreha-ladott Hodgkin limfómában az AVD kemoterápiához adva. Mivel a bleomycint nem alkalmazták, így annak késői pulmonalis toxicitása is elkerülhető lett (12). Na-gyon ígéretes eredmények vannak a brentuximab-nivo-lumab kombinációval a refrakter betegek kezelésében.

A polatuzumab-vedotin, a B-sejteken található CD79B ellenes monoklonális antitesthez kötött toxin, mely B-sej-tes limfómákban hatásos. A szokványos mentőkezelésre nem reagáló diff úz nagy B-sejtes limfómák esetében a polatuzumab-vedotin rendkívül hatásos. Összehasonlító vizsgálatban egy másik szerrel, a pinatuzumab-vedotin-nal vizsgálták. Az utóbbi a felszíni CD22 molekulához kötődik. Mindkét gyógyszer rendkívül hatásos volt rituximabbal kombinálva, a betegek 60%-a reagál és 20% felett i komplett remissziós ráta volt elérhető (32). A polatuzumab-vedotin-bendamustin-rituximab kombináció rendkívül hatékonynak bizonyult refrakter DLBCL kezelé-sében, mely alapján az FDA már engedélyezte és várhatón EMA engedélye is hamarosan meglesz (9). A gyógyszer rendkívüli hatásossága alapján a DLBCL első vonali ke-zelésében is vizsgálat folyt, az R-CHOP-vel kombinálva, úgy, hogy a vincristint nem kapták a betegek (R-CHP). Az eredmények bíztatóak, 77% CR-t sikerült elérni, de még további vizsgálatok vannak folyamatban (46).

A monoklonális antitestekkel elért sikerek rávilágí-tott ak, hogy a daganatos betegségeket az immunrendszer képes a megfelelő segítséggel legyőzni. Az immunescape mechanizmusokat megértett ük és felismerésre került, hogy sok esetben a PD1 / PD-L1 kötődés gátolja meg az immunrendszert az eff ektor mechanizmusok vég-rehajtásában. Ezen kapcsolat gátlása, vagy a PD1 vagy a PD-L1 ellenes antitestek képesek fokozni a daganat ellenes immunválaszt. Az onkológiában elterjedt szé-les használaton túl a hematológiai malignitásokban is előretört használatuk. Legkedvezőbb eredmények a Hodgkin-limfómában vannak, de primer mediastinalis limfómában, diff úz nagy B-sejtes limfómában, T-sejtes limfómákban és egyéb limfóma típusokban is vannak


35


kedvező eredmények (15). A PD1 ellenes pembrolizumab alkalmazása elsősorban a Hodgkin limfómában terjedt el, a bremtuximab-vedotin kezelésre nem reagáló esetekben is meglepően jó reagálást lehetett elérni. A betegek 16%-a ért el komplett remissziót és további 48% jó parciális remissziót, ami ebben a populációban nagyon jó ered-ménynek számít (4). Másik vizsgálatban szintén 69%-os válaszarányt sikerült elérni 22% komplett remisszióval (5). Ugyancsak kedvező eredmények vannak a nivolumab alkalmazásával, a betegek 69%-a reagált és a progresszi-óig eltelt medián idő 16,6 hónap volt (3). A nivolumab alkalmazható diff úz nagy B-sejtes limfóma egyes esetei-ben is. Különösen jó eredmények vannak primer medi-astinalis limfóma és agyi, valamint testicularis limfóma refrakter eseteiben (2,33). Ugyanakkor alkalmazásuk új mellékhatások megjelenésével járt, mivel az autoimmu-nitást erősen képesek fokozni, alkalmazásuk kapcsán szervspecifi kus autoimmun tünetek jelentkezhetnek. Szinte minden előfordulhat, de kiemelendő a transami-nasitis, a súlyos adrenalitis, thyreoiditis, melyeket fi gyelni és kezelni kell. Ugyancsak fontos új szempont, hogy mivel a hematológiai betegségek kezelésében alapvető a 18FDG-PET/CT használata, a hatásos kezelés kapcsán a tumoros területeken gyulladásos reakciókat képes a ha-tás során kiváltani, mely a PET/CT diszkrét pozitivitását tudja okozni. Ezt ennek megfelelően kell majd értékelni. Mindezen mellékhatások ellenére, mivel használatuk terjed, ma már van tapasztalatunk és megfelelően tudjuk a betegeket monitorozni, a kezelés biztonságosságát biz-tosítani. Ezért alkalmazásuk már kombinációs kezelések részeként is terjed. Elsősorban a Hodgkin limfómában a brentuximab-vedotinnal kombinálva érhető el rendkívül magas válaszarány (21). Primer mediastinalis nagy B-sejtes limfómában, mely nagyon hasonló a Hodgkin limfómához, szintén kedvező kezdeti tapasztalatok van-nak a kombinációval (49). Mivel a kedvező választ elérő betegekben sok esetben szóba jön az autológ és allogén őssejt transzplantáció, aggály volt, hogy az amúgy is sokszor veszélyes graft versus host betegséget (GVHD) nem fokozza-e a megelőző checkpoint-inhibitor kezelés. Ma már elég adatt al rendelkezünk, és úgy tűnik, hogy a kezelést követő kb. 2 hónapos várakozás megfelelő biztonságosságot nyújt, és nem emelkedett a GVHD-k száma az allogén transzplantáció során. Sőt ma már egyes esetekben próbálkoznak GVHD indukcióval amennyiben erre szükség van a beteg gyógyulása érdekében.

Következő nagy lépés az immunterápiában a bispe-cifi kus antitestek megjelenése. Itt elsősorban a blinatu-momab (BiTE, CD19xCD3) alkalmazásával elért sikerek adták a löketet, és számos más antitest is fejlesztés alatt van (Dual Affi nity ReTargeting antitestek, DART). Már az első vizsgálatban a visszaeső/refrakter B-ALL esetén a betegek 69%-a reagált, ezek 88%-a MRD-CR-t ért el és a progresszióig eltelt idő 7,6 hónap volt (47). Ez lényegesen jobb mint amit az eddigi kemoterápiákkal el lehetett érni. Nemcsak a betegek nagyobb aránya válaszolt, hanem a válasz dupla annyi ideig tartott (”window of opportu-nity”) ami sok esetben már elegendő idő az allogén transz-plantáció kivitelezésére, hiszen ma még egyértelműen

ez a terápiás modalitás tudja a legnagyobb arányban a gyógyulást adni a betegeknek. Ezeket az adatokat további vizsgálatok is megerősített ék. Nagyon fontos eredmény, hogy az első vonalbeli indukcióra jól reagáló, de MRD negatív státuszt el nem érő betegek esetén is sikerrel alkalmazható a blinatumomab kezelés, biztosítva, hogy a betegek nagyobb százaléka legyen MRD negatív, ami egyértelműen sokkal kedvezőbb kiindulási állapot az allo-gén csontvelőtranszplantáció elvégzéséhez (16). Mindezen adatok birtokában ma már rutinszerűen tudjuk alkalmazni a blionatumomabot refrakter B-ALL mentőkezeléséhez és első vonalbeli indukció végén észlelt MRD pozitív státusz konszolidálásához. Vannak bíztató eredmények blinatumomab alkalmazásával DLBCL egyes eseteiben is, de itt a sokkal kedvezőbb CAR-T sejtes eredmények fogják valószínűleg dominálni a terápiaválasztást.

A kiméra asszociált T-sejtes kezeléseket közel 20 éve már leírták laboratóriumi körülmények között , de mégis alkalmazásuk az utóbbi években robbant be a te-rápiás fegyvertárba. Legtöbb adat a B-sejt felszíni CD19 antigénje elleni sejtekkel van. Az első bíztató klinikai eredmények a philadelphiai gyermek-hematológiáról származnak, ahol refrakter B-ALL betegekben tartós remissziót (gyógyulást?) írtak le. A közölt publikációban közel 90%-os remissziós rátát (CR) publikáltak a tisagen-lecleucel alkalmazásával, ami hihetetlen eredménynek tűnt akkor (31). Azóta rengeteg beteg kezelése, több klinikai vizsgálat igazolta, hogy ez valós eredmény, hihetetlen jól reagálnak a B-ALL esetek erre a kezelésre. Természetesen, mivel ez egy ismét újfajta kezelés, megint jelentkeztek új mellékhatások is. Meg kellett tanulni a súlyos citokin release szindróma időbeni felismerését és kezelését, mivel a kezdetben még halálesetek is előfordultak emiatt . Ma már a tünetek megfelelő fel-ismerésével, a tocilizumab (anti-IL6) megfelelő időben való alkalmazásával és a kötelező intenzív osztályos hátt ér biztosításával a kezelés biztonságos. Nagy kérdés, hogy refrakter B-ALL kezelésében a CAR-T kezelés ön-állóan is képes tartós remissziót biztosítani, vagy még mindig szükséges lesz allogén transzplantációra. Ilyen vizsgálatok folyamatban vannak, a választ pár év múl-va fogjuk megtudni. A DLBCL kezelésében is átt örést hozott a CD19 CAR-T sejtes kezelés. Legtöbb adat az axicabtagene ciloleucel alkalmazásával áll rendelkezésre. Refrakter DLBCL esetekben a betegek 82%-a reagált és 54% CR-t tudtak elérni, úgy hogy egy évvel a kezelés után még a betegek 40%-a nem progrediált (34). Azóta számos újabb adat is megjelent és ma már egyértelmű lenne, hogy refrakter DLBCL 3. vonalbeli kezelése az antiCD19 CAR-T kezelés lenne. Ez a valóságban még nem tud megvalósulni részben a kezelés rendkívül ma-gas ára és részben a terméket előállító gyártókapacitás szűk keresztmetszete miatt . Az utóbbi azonban több gyár folyamatban levő épülésével hamarosan meg fog szűnni. Ugyancsak ígéretes eredmények vannak BCMA (B cell maturation antigen) ellenes CAR-T kezeléssel myelomában és CD33 ellenes CAR-T kezeléssel AML esetén, de a többi hematológiai malignitás esetén is vannak próbálkozások (39). AML esetén már próbálkoz-


36


nak a CD33/CD123 kett ős target elleni antitestt el mely szintén ígéretes (45).

A hemofília kezelésében is nagyon ígéretes ered-mények vannak, és már el van fogadva az emicizumab kezelés, mely képes még faktor ellenes gátlótestek esetén is hatást elérni, illetve elég profi laktikusan csak 4 hetente alkalmazni (29,37).

Irodalomjegyzék:

1. Ali S., Dunmore H.M., Karres D. et al.: The EMA re-view of mylotarg (gemtuzumab ozogamicin) for the treatment of acute myeloid leukemia. Oncologist, 24, e171-e179, 2019

2. Ansell S.M., Minnema M.C., Johnson P. et al.: Nivolu-mab for relapsed/refractory diffuse large B-cell lymphoma in patients ineligible for or having failed autologous transplantation: a single-arm, phase II study. J. Clin. Oncol., 37, 481-489, 2019

3. Armand P., Engert A., Younes A. et al.: Nivolumab for relapsed/refractory classic Hodgkin lymphoma after failure of autologous hematopoietic cell trans-plantation: extended follow-up of the multicohort single-arm phase II CheckMate 205 Trial. J. Clin. Oncol., 36, 1428-1439, 2018

4. Armand P., Shipp M.A., Ribrag V. et al.: Programmed death-1 blockade with pembrolizumab in patients with classical Hodgkin lymphoma after brentu-ximab vedotin failure. J. Clin. Oncol., 34, 3733-3739, 2016

5. Chen R., Zinzani P.L., Fanale M.A. et al.: Phase II study of the effi cacy and safety of pembrolizumab for relapsed/refractory classic Hodgkin lymphoma. J. Clin. Oncol., 35, 2125-2132, 2017

6. Cheson B.D., Chua N., Mayer J. et al.: Overall sur-vival benefi t in patients with rituximab-refractory indolent non-Hodgkin lymphoma who received obinutuzumab plus bendamustine induction and obinutuzumab maintenance in the GADOLIN study. J. Clin. Oncol., 36, 2259-2266, 2018

7. Coiffi er B., Haioun C., Kett erer N. et al.: Rituximab (anti-CD20 monoclonal antibody) for the treatment of patients with relapsing or refractory aggressive lymphoma: a multicenter phase II study. Blood, 92, 1927-1932, 1998

8. Coiffi er B., Lepage E., Briere J. et al.: CHOP chemothe-rapy plus rituximab compared with CHOP alone in elderly patients with diff use large-B-cell lymphoma. N. Engl. J. Med., 346, 235-242, 2002

9. Deeks E.D.: Polatuzumab Vedotin: First Global Approval. Drugs, in press 2019

10. Dimopoulos M.A., Dytfeld D., Grosicki S. et al.: Elotu-zumab plus pomalidomide and dexamethasone for multiple myeloma. N. Engl. J. Med., 379, 1811-1822, 2018

11. Dimopoulos M.A., San-Miguel J., Belch A. et al.: Dara-tumumab plus lenalidomide and dexamethasone versus lenalidomide and dexamethasone in relapsed or refractory multiple myeloma: updated analysis of POLLUX. Haematologica, 103, 2088-2096, 2018

12. Evens A.M., Advani R.H., Helenowski I.B. et al.: Mul-ticenter phase II study of sequential brentuximab vedotin and doxorubicin, vinblastine, and dacarba-zine chemotherapy for older patients with untreated classical Hodgkin lymphoma. J. Clin. Oncol., 36, 3015-3022, 2018

13. Facon T., Kumar S., Plesner T. et al.: Daratumumab plus lenalidomide and dexamethasone for untreated myeloma. N. Engl. J. Med., 380, 2104-2115, 2019

14. Fathi A.T., Erba H.P., Lancet J.E et al.: A phase 1 trial of vadastuximab talirine combined with hypomethy-lating agents in patients with CD33-positive AML. Blood, 132, 1125-1133, 2018

15. Goodman A., Patel S.P., Kurzrock R.: PD-1-PD-L1 immune-checkpoint blockade in B-cell lymphomas. Nat. Rev. Clin. Oncol., 14, 203-220, 2017

16. Gökbuget N., Zugmaier G., Klinger M. et al.: Long-term relapse-free survival in a phase 2 study of blinatu-momab for the treatment of patients with minimal residual disease in B-lineage acute lymphoblastic leukemia. Haematologica, 102, e132-e135, 2017

17. Gravanis I., Tzogani .K, van Hennik P. et al.: The Euro-pean Medicines Agency review of brentuximab vedotin (Adcetris) for the treatment of adult patients with relapsed or refractory CD30+ Hodgkin lympho-ma or systemic anaplastic large cell lymphoma: sum-mary of the scientifi c assessment of the committ ee for medicinal products for human use. Oncologist, 21, 102-109, 2016

18. Hagenbeek A., Gadeberg O., Johnson P. et al.: First clinical use of ofatumumab, a novel fully human anti-CD20 monoclonal antibody in relapsed or re-fractory follicular lymphoma: results of a phase 1/2 trial. Blood, 111, 5486-5495, 2008

19. Hallek M.: Chronic lymphocytic leukemia: 2019 up-date on diagnosis, risk stratifi cation and treatment. Am. J. Hematol., in press 2019

20. Hallek M., Fischer K., Fingerle-Rowson G. et al.: Ad-dition of rituximab to fl udarabine and cyclophos-phamide in patients with chronic lymphocytic leukaemia: a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet, 376, 1164-1174, 2010

21. Herrera A.F., Moskowitz A.J., Bartlett N.L. et al.: Interim results of brentuximab vedotin in combination with nivolumab in patients with relapsed or refractory Hodgkin lymphoma. Blood, 131, 1183-1194, 2018

22. Jabbour E.J., Sasaki K., Ravandi F. et al.: Inotuzumab ozogamicin in combination with low-intensity chemotherapy (mini-HCVD) with or without blina-tumomab versus standard intensive chemotherapy (HCVAD) as frontline therapy for older patients with Philadelphia chromosome-negative acute lym-phoblastic leukemia: A propensity score analysis. Cancer, 125, 2579-2586, 2019

23. Kanate A.S., Kumar A., Dreger P. et al.: Maintenance therapies for Hodgkin and non-Hodgkin lymphomas after autologous transplantation: a consensus project of ASBMT, CIBMTR, and the Lymphoma Working Party of EBMT. JAMA Oncol., 5, 715-722, 2019


37


24. Kantarjian H.M., DeAngelo D.J., Stelljes M. et al.: Inotuzumab ozogamicin versus standard of care in relapsed or refractory acute lymphoblastic leukemia: Final report and long-term survival follow-up from the randomized, phase 3 INO-VATE study. Cancer, 125, 2474-2487, 2019

25. LaCasce A.S., Bociek R.G., Sawas A. et al.: Brentuximab vedotin plus bendamustine: a highly active fi rst salvage regimen for relapsed or refractory Hodgkin lymphoma. Blood, 132, 40-48, 2018

26. Lambert J., Pautas C., Terré C. et al.: Gemtuzumab ozo-gamicin for de novo acute myeloid leukemia: fi nal effi cacy and safety updates from the open-label, phase III ALFA-0701 trial. Haematologica, 104, 113-119, 2019

27. Leonard J.P., Coleman M., Ketas J.C. et al.: Phase I/II trial of epratuzumab (humanized anti-CD22 anti-body) in indolent non-Hodgkin’s lymphoma. J. Clin. Oncol., 21, 3051-3059, 2003

28. Lonial S., Weiss B.M., Usmani S.Z. et al.: Daratumu-mab monotherapy in patients with treatment-refrac-tory multiple myeloma (SIRIUS): an open-label, ran-domised, phase 2 trial. Lancet, 387, 1551-1560, 2016

29. Mahlangu J.N.: Bispecifi c antibody emicizumab for haemophilia A: a breakthrough for patients with inhibitors. BioDrugs, 32, 561-570, 2018

30. Marcus R., Davies A., Ando K. et al.: Obinutuzumab for the fi rst-line treatment of follicular lymphoma. N. Engl. J. Med., 377, 1331-1344, 2017

31. Maude S.L., Teachey D.T., Porter D.L. et al.: CD19-targe-ted chimeric antigen receptor T-cell therapy for acute lymphoblastic leukemia. Blood, 125, 4017-4023, 2015

32. Morschhauser F., Flinn I.W., Advani R. et al.: Po-latuzumab vedotin or pinatuzumab vedotin plus rituximab in patients with relapsed or refractory non-Hodgkin lymphoma: fi nal results from a phase 2 randomised study (ROMULUS). Lancet Haema-tol., 6, e254-e265, 2019

33. Nayak L., Iwamoto F.M., LaCasce A. et al.: PD-1 blocka-de with nivolumab in relapsed/refractory primary central nervous system and testicular lymphoma. Blood, 129, 3071-3073, 2017

34. Neelapu S.S., Locke F.L., Bartlett N.L. et al.: Axicabta-gene ciloleucel CAR T-cell therapy in refractory large B-cell lymphoma. N. Engl. J. Med., 377, 2531-2544, 2017

35. Osterborg A., Fassas A.S., Anagnostopoulos A. et al.: Hu-manized CD52 monoclonal antibody Campath-1H as fi rst-line treatment in chronic lymphocytic leu-kaemia. Br. J. Haematol., 93, 151-153, 1996

36. Pfreundschuh M., Schubert J., Ziepert M. et al.: Six ver-sus eight cycles of bi-weekly CHOP-14 with or with-out rituximab in elderly patients with aggressive CD20+ B-cell lymphomas: a randomised controlled trial (RICOVER-60). Lancet Oncol., 9, 105-116, 2008

37. Pipe S.W., Shima M., Lehle M. et al.: Effi cacy, safety, and pharmacokinetics of emicizumab prophylaxis given every 4 weeks in people with haemophilia A (HAVEN 4): a multicentre, open-label, non-randomised phase 3 study. Lancet Haematol., 6, e295-e305, 2019

38. Plesner T., Arkenau H.T., Gimsing P. et al.: Phase 1/2 study of daratumumab, lenalidomide, and dexa-methasone for relapsed multiple myeloma. Blood, 128, 1821-1828, 2016

39. Raje N., Berdeja J., Lin Y. et al.: Anti-BCMA CAR T-cell therapy bb2121 in relapsed or refractory multiple myeloma. N. Engl. J. Med., 380, 1726-1737, 2019

40. Raje N., Terpos E., Willenbacher W. et al.: Denosumab versus zoledronic acid in bone disease treatment of newly diagnosed multiple myeloma: an international, double-blind, double-dummy, randomised, cont-rolled, phase 3 study. Lancet Oncol., 19, 370-381, 2018

41. Robak T.: GA-101, a third-generation, humanized and glyco-engineered anti-CD20 mAb for the treat-ment of B-cell lymphoid malignancies. Curr. Opin. Investig. Drugs., 10, 588-596, 2009

42. Robak T., Dmoszynska A., Solal-Céligny P. et al.: Ritu-ximab plus fludarabine and cyclophosphamide prolongs progression-free survival compared with fl udarabine and cyclophosphamide alone in previ-ously treated chronic lymphocytic leukemia. J. Clin. Oncol., 28, 1756-1765, 2010

43. Salles G., Seymour J.F., Off ner F. et al.: Rituximab maintenance for 2 years in patients with high tu-mour burden follicular lymphoma responding to rituximab plus chemotherapy (PRIMA): a phase 3, randomised controlled trial. Lancet, 377, 42-51, 2011

44. Sievers E.L., Larson R.A., Stadtmauer E.A. et al.: Effi ca-cy and safety of gemtuzumab ozogamicin in patients with CD33-positive acute myeloid leukemia in fi rst relapse. J. Clin. Oncol., 19, 3244-3254, 2001

45. Sun S., Zou H., Li L. et al.: CD123/CD33 dual-antibody modifi ed liposomes eff ectively target acute myeloid leukemia cells and reduce antigen-negative escape. Int. J. Pharm., 568, 118518, 2019

46. Tilly H., Morschhauser F., Bartlett N.L. et al.: Polatuzu-mab vedotin in combination with immunoche-mo therapy in patients with previously untreated diffuse large B-cell lymphoma: an open-label, non-randomised, phase 1b-2 study. Lancet Oncol., 20, 998-1010, 2019

47. Topp M.S., Gökbuget N., Zugmaier G. et al.: Phase II trial of the anti-CD19 bispecifi c T cell-engager blinatumomab shows hematologic and molecular remissions in patients with relapsed or refractory B-precursor acute lymphoblastic leukemia. J. Clin. Oncol., 32, 4134-4140, 2014

48. Witz ig T.E.: Radioimmunotherapy for patients with relapsed B-cell non-Hodgkin lymphoma. Cancer Chemother. Pharmacol., 48(Suppl 1), S91-95, 2001

49. Zinzani P.L., Santoro A., Gritt i G. et al.: Nivolumab combined with brentuximab vedotin for relapsed/refractory primary mediastinal large B-cell lympho-ma: effi cacy and safety from the phase II CheckMate 436 study. J. Clin. Oncol., JCO1901492, 2019

50. Zonder J.A., Mohrbacher A.F., Singhal S. et al.: A phase 1, multicenter, open-label, dose escalation study of elotuzumab in patients with advanced multiple myeloma. Blood, 120, 552-559, 2012


38


Összefoglalás: Biológiai terápiás készítményeket a pulmo-nológiában leginkább tüdőrákban, valamint a súlyos asztma kezelésében használhatunk a GINA 5. lépcsőn. A jelen közle-mény a súlyos asztma kezelésével foglalkozik. Itt a biológiai terápiával történő kezelés megkezdése előtt meg kell vizsgálni a nem megfelelő asztmakontroll egyéb okait: adherencia problémákat, elégtelen inhalációs technikát, társbetegségeket. Amennyiben a nagydózisú inhalációs kortikoszteroid+egyéb fenntartó kezeléssel sem sikerül elérni a tüneti kontrollt, to-vábbá súlyos asztmás rohamok alakulnak ki, szóba jön biológiai terápia bevezetése. Ezek közül az anti-IgE omalizumab volt az első szer, amely gátolja a hízósejtek és bazofi lek degranuláló-dását, így az allergiás etiológiájú, súlyos perzisztáló asztma kezelésében használható, magas szérum össz-IgE-szint esetén. Később megjelentek az IL-5 ellenes antitestek is: mepolizumab, benralizumab, reslizumab. Mind a három gyógyszer sikeresen csökkenti az exacerbatiok számát súlyos asztmában, illetve megfi gyelték, hogy minél magasabb a kiindulási eozinofi l sejtszám, annál jobb a terápiás válasz.

Kulcsszavak: biológiai terápia, súlyos asztma, IgE, omali-zumab, IL-5, GINA

Summary: Biological therapies are used in pulmonology, especially in the treatment of severe asthma in GINA step 5. Before initiating the monoclonal antibody treatment, it is necessary to examine the other causes of uncontrolled asthma: adherence problems, ineffi cient inhalation technique, comorbidities. If we optimalize these causes and we cannot reach an adequate asthma control with high-dose inhalative corticosteroid containing combination therapy, we can use biological therapies. First biological therapy was omalizumab in the treatment of severe asthma which inhibits the degranu-lation of basophils and mast cells. Omalizumab can be used in persistent severe asthma with allergic etiology and high level of serum IgE. Later, anti-interleukin(IL)-5 antibodies have also appeared: mepolizumab, benralizumab, reslizumab. Anti-IL-5 drugs succesfully decrease exacerbation rate in severe asthma and it was recognised, that the higher starting eosinophyl number is, the bett er the therapeutical response will be.

Key words: biological therapy, severe asthma, IgE, omali-zumab, IL-5, GINA

Biológiai terápia a pulmonológiábanProf. Tamási Lilla, Dr. Südi AndrásSemmelweis Egyetem Pulmonológiai Klinika, Budapest

BevezetésA biológiai terápiák az elmúlt néhány évben teret

nyertek a pulmonológiában is, egyrészt a tüdőrák, másrészt pedig a súlyos asztma kezelésében. Ebben a cikkben a súlyos asztma kezelésében alkalmazott mo-noklonális antitestekről lesz szó.

Az asztma mint krónikus légúti betegség, a világon kb. 300 millió embert érint (6), Magyarországon pedig 300 ezer ember szenved a betegségtől (5). Napjainkban a rendelkezésre álló terápiákkal az asztmások döntő többségénél elérhető a tünetmentesség, a teljes asztma-kontroll azonban a betegek 5-10%-ánál a kezelés ellenére sem érhető el. Ők képezik a súlyos asztmások csoportját.

A GINA irányelv pontosan meghatározza az asztma defi nícióját, diagnosztikáját és a lépcsőzetes kezelésben használt gyógyszereket is (1. ábra). Súlyos asztmáról akkor beszélhetünk, amennyiben a betegség csak a GINA 4. lépcső gyógyszereivel, nagy dózisú inhalációs kortikoszteroidokkal (1. táblázat), hosszú hatású 2-agonistákkal, esetleg szisztémás szteroid al-kalmazásával kontrollálható, vagy még így sem érhető el a teljes tünetmentesség. A súlyos asztmás betegeknél jönnek szóba a biológiai terápiák (4).

Az elsőként forgalomba hozott monoklonális an-titest súlyos asztmában az omalizumab volt. A szer az IgE-receptorhoz kötődve gátolja a hízósejtek és a bazofi l sejtek degranulációját, ezért allergiás eredetű súlyos asztmában nyújt segítséget (1).

HatóanyagAlacsony napi dózis

(μg)

Közepes napi dózis

(μg)

Magas napi dózis

(μg)

Beclometason-dipropionát CFC (nincs forgalomban)

Beclometason-dipropionát HFA eszközből

200–500

100-250

>500-1000

>250-500

>1000-2000

>500-1000

Budesonid (DPI)* 200-400 >400-800 >800-1600

Ciclesonid (HFA) 80-160 >160-320 >320-1280

Fluticason-propionát (DPI)* 100-250 >250-500 500-1000

Fluticason-propionát (HFA)* 100-250 >250-500 500-1000

Fluticason-furoát** 100 - 200

az összehasonlítás hatásossági adatokon alapszik. * A DPI inhalációs eszközök közül Axahaler esetében az ekvivales dózis fl uticason esetében a Diskus-ból vagy HFA-aeroszolból adott dózis fele, budesonid esetében a Turbuhalerből/Easyhalerből adott dózis 2/3-a.

**napi egyszer alkalmazandó, vilanterol hosszú hatású béta-agonistával fi x kombinációban.

1. táblázat: Inhalációs szteroidok becsült ekvivalens napi adagjai felnőtt ekben (Global Initiative for Asthma 2016; Országos Egészségbiztosítási Pénztár. Az asztma bronchiale diagnosztikája és gyógyszeres kezelése felnőtt korban fi nanszírozási eljárásrendje, 40.melléklet az 59/2015. (XII:30.) EMMI rendelethez, Magyar Közlöny, 2015 (210),2015.12.30)

39

2019. XXI. évfolyam 2. szám Biológiai terápia a pulmonológiában

EGYÉB FENNTARTÓ

TERÁPIA

PREFERÁLT FENNTARTÓ

TERÁPIA

Sz. sz. rövid hatású 2-agonista (SABA) Sz. sz. SABA vagy kis dózisú ICS/formoterol

Alacsony dózisú ICS Leukotrién receptor antagonista (LTRA)

Közepes/magas dózisú ICS

Alacsony dózisúICS+LTRA

(vagy +teofi llin)

Közepes/magas dózisú

ICS+LTRA vagy hozzáadott

tiotropium kezelés

Kiegészítő alacsony dózisú oralis

szteroid

1. LÉPCSŐ

-

2. LÉPCSŐ

Alacsony dózisú ICS

3. LÉPCSŐ

Alacsony dózisú

ICS/LABA

4. LÉPCSŐ

Közepes/magas dózisú

ICS/LABA

5. LÉPCSŐ

Kiegészítő Anti-IgE,

mepolizumab vagy tiotropium

kezelés

További biológiai terápiás lehetőségek az interleu-kin (IL)-5 gátlók, amelyek az eozinofi l sejtek profi leráció-ját, diff erenciálódását és érését gátolják (8). Ebbe a cso-portba tartozik a mepolizumab, benralizumab, reslizumab.

Az asztma kezeléseAz asztma kezelése lépcsőzetes, legfőbb terápiás

cél a megfelelő asztmakontroll, a lehető legkevesebb gyógyszerrel a lehető legalacsonyabb dózisban. A lép-csőkön megengedett a felfelé lépés (step-up), amennyi-ben az adott terápiás lépcsőn nem kontrollált a beteg. Ugyanígy lehetőség van a visszalépésre is (step-down), amennyiben az adott terápiás lépcsőhöz tartozó gyógy-szerek mellett a beteg tartósan jól kontrollált (6).

A legáltalánosabb és javasolt gyógyszerbeviteli mód az inhaláció, ugyanis így a készítmény azonnal a hatás helyszínére kerül, ezért a szisztémáshoz képest kisebb mennyiségű gyógyszer is elegendő, a mellékha-tások valószínűsége pedig emiatt jelentősen csökken. A kezelés sikeressége nagymértékben függ a megfelelő inhalációs eszköz kiválasztásától, és az inhalációs eszköz beteg által történő helyes alkalmazásától. A sikeres keze-léshez pedig feltétlenül szükséges a megfelelő inhalációs eszköz kiválasztása, a helyes inhalációs technika és az eszközhasználat rendszeres ellenőrzése is.

Az asztma elleni készítményeket alkalmazásuk szerint két nagy csoportba sorolhatjuk. Rohamoldó-ként a fulladásos tünetek kezelésében rövid hatású 2-agonista (SABA) adható. A fenntartó kezelés alapját pedig a szteroid belégzőszerek (ICS) adják, amelyeket a hosszú hatású ß2-agonistákkal (LABA) lehet és a legtöbb esetben szükséges is együtt adni. A súlyos asztmások kezelésében elsőként optimalizálni kell a nagydózisú

ICS+LABA kombináció adagolását, valamint meg kell vizsgálni a nem megfelelő asztmakontroll egyéb okait: compliance problémák, dohányzás, társbetegségek.

Ezen kívül rendelkezésünkre állnak fenotípustól függetlenül hatékony készítmények. Súlyos perzisztáló asztmában az oralis kortikoszteroid terápia javítja a tüneteket, viszont emellett számolni kell a szteroidok szisztémás mellékhatásainak megjelenésével is (11).

Biológiai terápiák a súlyos asztma kezelésében

Amennyiben a fent említett kezelési lehetőségek segítségével sem sikerült a megfelelő tüneti kontrollt elérni, és továbbra is akut exacerbatiok alakulnak ki, lehetőség van fenotípus-függő biológiai terápiára is. Ezt megelőzően azonban ki kell vizsgálni a nem kontrollált asztma egyéb okait is. Kiemelt fi gyelmet kell fordítani a terápiahűségre, a megfelelő inhalációs eszközhaszná-latra, a társbetegségek kezelésére, valamint az ismert rizikótényezők (allergének, dohányzás) eliminálására.

Súlyos asztmában, amennyiben a 4. lépcső mellett sem kontrollált az asztma, kiegészítő monoklonális antitest kezelés javítja az asztmakontrollt és csökkenti az exacerbatiok kialakulásának rizikóját. A jelenleg elérhető biológiai terápiák az anti-IgE omalizumab és az IL-5 ellenes antitestek, a mepolizumab, a reslizumab és a benralizumab. Ezek a gyógyszerek azonban mindig a ko-rábbi kezelés mellett (és nem helyett ) alkalmazandóak.

Az omalizumab hatása a hízósejtek és a bazofi lek degranulálódásáért felelős IgE molekulák megkötése, ezzel az atopiás válasz blokkolása. Az IgE kulcsfon-tosságú terápiás célpont az atopiás kórképekben. A keringő IgE-molekulák anti-IgE ellenanyagokkal való „közömbösítésének” hatására elméletileg csökken az

1. ábra: Az asztma fenntartó kezelésének algoritmusa. (Global Strategy for Asthma Management and Prevention, 2016. www.ginastma.org)

40


eff ektor sejtek részére rendelkezésre álló és kötődő IgE mennyisége, vagyis megelőzhető az allergiás reakció. Ennek a terápiás elvnek a jegyében fejlesztett ék ki a humanizált monoklonális anti-IgE-ellenanyagot, az omalizumabot (1). Az omalizumab tehát az allergiás etiológiájú, súlyos perzisztáló asztma kezelésében hasz-nálható, magas szérum össz-IgE-szint esetén. Indikáció-ja alapján olyan betegeknek adható, akiknek pozitív bőrteszt (Prick-teszt) vagy in vitro vizsgálat igazolja a perennialis légúti allergénnel szembeni reaktivitását: akiknek a légzésfunkciója csökkent (FEV1< 80%). Ezen kívül azoknál a betegeknél alkalmazható, akiknél nagy dózisú inhalációs kortikoszteroidok és hosszú hatású ß2-agonisták alkalmazása ellenére, többszörösen súlyos asztma exacerbatiok lépnek fel. Adagja függ a beteg testsúlyától és az össz-IgE-szintt ől (10).

Súlyos asztmában további terápiás célpontot jelent az interleukin (IL)-5, amely elősegíti az eozinofi l sejtek proliferációját, érését és aktivációját, illetve szintje kor-relál az asztma súlyosságával (8). A mepolizumab és res-lizumab anti-IL-5 monoklonális antitestek, megkötik az IL-5 molekulákat, ezzel csökkentik az eozinofi l mediált reakciót (2,9). Súlyos eozinofi l asztmában a GINA 2016. irányelv javasolja a mepolizumab terápia bevezetését olyan betegeknél, akiknél a betegség a 4. lépcsőn adott fenntartó kezelés ellenére sem kontrollált (6).

A benralizumab pedig az eozinofi l és bazofi l sejtek IL-5 receptorához kötödik és az ADCC révén mérsékli az eozinofi l és bazofi l sejtek deplécióját és aktivitását (2). Mind a három gyógyszer sikeresen csökkentett e az exacerbációk számát súlyos asztmában, és megfi gyelték, hogy minél magasabb a kiindulási eozinofi l sejtszám, annál jobb a terápiás válasz.

További jövőbeli terápiás célpontot jelenthet az IL-4 és IL-13. Az anti-IL-13 tralokinumab és lebrikizumab gátolja az eozinofi l gyulladás kialakulását és a hörgők hyperreaktivitását. (7).

ÖsszefoglalásAz elmúlt években a pulmonológiában is meg-

jelentek a biológiai terápiák, amelyek a tüdőrák és a súlyos asztma kezelésében is használatosak. Az asztmás betegek 5-10%-a tartozik a súlyos asztmások közé. Defi níció szerint azok a betegek tartoznak ebbe a csoportba, akiknek csak nagy dózisú inhalációs kor-tikoszteroid tartalmú kombinált inhalációs (leginkább nagydózisú ICS+LABA) fenntartó kezelés mellett sikerül elérni a kontrollált asztmát vagy még emellett sem. A diagnózis felállításához szükséges a légzésfunkció, az eozinofi l sejtszám, allergéntesztek ismerete. Emellett kiemelt fi gyelmet kell fordítani a megfelelő adherencia és eszközhasználat felülvizsgálatára, a komorbiditások adekvát kezelésére, foglalkozási anamnézisre és egyéb provokáló tényezőkre.

Összefoglalva megállapíthatjuk, hogy a súlyos asztmás betegek megfelelő kezelése és a tüneti kontroll elérése jelentősen csökkenti a betegek mortalitását és javítja az életminőséget. A nagy dózisú inhalációs kor-

tikoszteroidokkal együtt adott hosszú hatású 2-ago-nisták együtt fokozzák a terápiás hatékonyságot. Ha a beteg nagy dózisú ICS+LABA kombináció mellett sem kontrollált, lehetőség van a fenntartó kezelésben is a tiotropium alkalmazására. Emellett szükség lehet oralis kortikoszteroidok alkalmazására is, azonban ezeknél fokozott fi gyelmet kell fordítani a szisztémás szteroid mellékhatásokra.

Ezen kívül a terápiás palett a részét képezik a bio-lógiai terápiák is. Súlyos asztmában elsőként adható monoklonális antitest az omalizumab volt, amely az IgE-molekulához kötődve akadályozza meg az allergiás reakció létrejött ét. Indikációját a szérum IgE-szint szabja meg. Fontos megemlítenünk az IL-5 ellenes antitesteket is (mepolizumab, reslizumab, benralizumab), amelyek a súlyos, eozinofi l asztmásokban gátolja az eozinofi l sejtek proliferációját, érését és migrációját, ezzel javítva az asztmakontrollt azoknál, akiknek magasabb a terápia kezdetén mért eozinofi l sejtszáma.

Irodalomjegyzék

1. Belliveau P.: Omalizumab: A monoclonal anti-IgE antibody. Med. Gen. Med., 7, 27, 2005

2. Bleecker E., Fitz Gerald J., Chanez P. et al.: Effi cacy and safety of benralizumab for patients with severe asthma uncontrolled with high-dosage inhaled corti-costeroids and long-acting β-2-agonists (SIROCCO): a randomised, multicentre, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet, pii: S0140-6736(16), 31324-1, 2016

3. Castro, M., Zangrilli, J., Wechsler, M. et al.: Resli-zumab for inadequately controlled asthma with elevated blood eosinophil counts: results from two multicentre, parallel, double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trials. Lancet Respir. Med., 3, 355-366, 2015

4. Chung K., Wenzel S., Brozek J. et al.: International ERS/ATS guidelines on defi nition, evaluation and treatment of severe asthma. Eur. Respir. J., 43, 343-373, 2014

5. Csoma Zs.: Asztma, Korányi Bulletin, 21-24, 20166. Global Strategy for Asthma Management and Prevention,

2016. www.ginastma.org7. Parulekar A., Kao C., Diamant Z. et al.: Targeting the

interleukin-4 and interleukin-13 pathways in severe asthma: current knowledge and future needs. Curr. Opin. Pulm. Med., 24(1), 50-55, 2018

8. Russell R., Brightling C.E.: Anti-IL-5 for Severe Asth-ma, CHEST, 150(4), 766-768, 2016

9. Russell R., Brightling C.: Mepolizumab for the reduc-tion of exacerbations in severe eosinophilic asthma. Expert. Rev. Respir. Med., 10, 607-617, 2016

10. Tamási L., Balikó Z., Bálint B. et al.: Az asztma di-agnosztikájának, kezelésének és gondozásának alapelvei felnőtt korban. Med. Thor., 5, 307-328, 2012

11. Tamási L., Müller V., Somfay A. et al.: A felnőtt súlyos asztmás betegek ellátásának gyakorlatszempontú összefoglalója Magyarországon. Med. Thor., 70(4), 252-255, 2017

Biológiai terápia a pulmonológiában

focus medicinae tartalomjegyzék2 2019. xxi. évfolyam 2. szám tisztelt olvasó! az orvostudomány...

Documents