focus medicinae tartalomjegyzék - · pdf file2 2017. xix. évfolyam 1....

Bevezetés ...........................................................................................................................2/Introduction/Prof. Zeher Margit

Újabb adatok a lupus patogenezisében ......................................................................3/Newer data in the pathogenesis of lupus/Dr. Tarr Tünde

A Sjögren-szindróma súlyos klinikai formái ............................................................7/Severe clinical forms of Sjögren syndrome/ Dr. Szántó Antónia

Autoimmun overlap szindróma .................................................................................11/Autoimmune overlap syndrome/Prof. Bodolay Edit

A D-vitamin immunmoduláns hatásai .....................................................................15/Immunomodulatory eff ects of Vitamine-D/Dr. Zöld Éva

Autoimmun bőrbetegségek .........................................................................................20/Autoimmune skin diseases/Prof. Bata-Csörgő Zsuzsanna

Az allergiás szembetegségek és farmakoterápiájuk ..............................................23/Allergic eye-diseases and their pharmacotherapy/Dr. Kemény-Beke Ádám

TartalomjegyzékFocus Medicinae

Felelős szerkesztő:Dr. Szolnoky MiklósFőszerkesztő:Dr. Karabélyos CsabaSzerkesztőbizott ság: Dr. Bencsik KrisztinaProf. Czirják László Prof. Horváth Örs PéterDr. Kalmár ÁgnesDr. Mátrai ZoltánDr. Nemes László Dr. Paál MáriaDr. Pál KatalinProf. Zeher MargitSzerkesztőbizott ság tanácsadó testülete:Prof. Fekete GyörgyProf. Kiss Att ilaProf. Kiss IstvánProf. Komoly SámuelProf. Lipták JózsefProf. Mándi Yvett eProf. Maródi László Prof. Medgyesi GyörgyDr. Mészner Zsófi aDr. M. Tóth AntalDr. Nagy KálmánProf. Pálóczi KatalinProf. Perner FerencProf. Pénzes IstvánProf. Péter FerencProf. Romics ImreProf. Rozgonyi FerencProf. Sas GézaProf. Schuler Dezső Dr. Siklós PálDr. Szita JánosProf. Tekeres MiklósProf. Tímár László Dr. Trestyánszky ZoltánProf. Tulassay TivadarAlapító:Biotest Hungaria Kft.Kiadja és a nyomdai munkáért felelős: Dursusz Bt.1161 Budapest, Szepesi u. 24.Felelős vezető:Gyulay MihálySzerkesztőségés levelezési cím: 2045 Törökbálint, Torbágy u. 15/AISSN: 1419-0478Megjelenik: évente négyszerElőfi zetési díj: 2017. évre 2017,- Ft + 5% áfa

FOCUS MEDICINAE

2

2017. XIX. évfolyam 1. szám

FOCUS MEDICINAEInterdiszciplináris tudományos folyóirat

Focus Medicinae

ÚTMUTATÓ SZERZŐINKNEK:A folyóiratban eredeti átt ekintő jellegű közleményeket, valamint folyóiratreferátumokat jelentetünk meg. A kéziratt al kapcsolatos formai követelmények (eredeti és átt ekintő /review/ jellegű közlemények) a következők:A kézirat sorrendje:

• magyar nyelvű cím, szerzővel, intézett el együtt • magyar nyelvű absztrakt• magyar kulcsszavak• angol nyelvű absztrakt• angol kulcsszavak• szöveg (csak magyarul)• irodalomjegyzék (max. 30)• táblázat(ok)• ábrá(k), ábrajegyzék

Cím: a szerzők a munkahelyük megjelölésével szerepeljenek a köz-lemény címét követően.Absztrakt: maximálisan 1 oldal terjedelmű legyen, az absztraktok esetén bekezdéseket ne használjunk, folyamatosan történjen a gépelés. Kulcsszavak: 5-6 jellemző kulcsszót emeljünk ki a szöveg elé, mind-két nyelven.Szöveg: (az itt felsorolt követelmények természetesen az absztraktra is vonatkoznak)1 oldal: 27-30 sor – 1 sor: 70 leütésBetűtípus: Arial, normál 12-es méretű, (a szöveg, amennyiben lehet-séges Windows XP vagy újabb változatban készüljön).Maximális oldalszám: 10 (esetenként ett ől eltérés lehet a szerkesz tő- bizott ság döntése alapján), kívánt oldalszám: 6-8 oldal (A/4).

Helyesírás: ahol lehet, magyar kifejezéseket és magyaros írásmódot használjunk.Irodalomjegyzék: a hivatkozások száma ne haladja meg a 30-at, a szövegben az adott bekezdés végén levő, dőlt, zárójelbe tett szám jelezze a citált publikációt, az irodalomjegyzék első szerző szerinti ABC-rendben készüljön.Formai kérések: 1. Szerzők megjelölése dőlt betűvel (elől családnév, utána keresztnév első betűje pontt al zárva). 3-nál több szerző esetén az első három szerző után et al.: álljon.2. A cikk teljes címe3. A folyóirat hivatalos rövidítése (pl. N.Engl.J.Med.), kötetszáma és oldalszáma, majd legvégül az évszám (pl. 73(1), 278-281, 1986)Táblázat(ok): a táblázatok Windows XP vagy újabb verzióval ké-szüljenek, és legyenek címmel ellátva.Ábrá(k): színes ábrákat és fotókat nem áll módunkban leközölni, az esetleges színes ábrák fekete-fehér kópiában jelennek meg.Folyóiratreferátumok:Ezek esetében csak a referáló nevét és a forrást kell feltüntetni, (felül magyarra fordított cím, alatt a a forrás pontos adatai, alul a referáló neve). A folyóirat-referátum a két gépelt oldal ter jedelmet ne haladja meg, az előbbiekben valamint az eredeti közleményeknél említett követelmények megtartása mellett .Kérjük a szerzőket, hogy a cikkeket E-mail-en adják le szer kesz-tőségünknek, és amennyiben mód van rá, kinyomtatott formában is jutt assák el azt a Biotest Hungaria Kft. irodájába. Cím: 2045 Törökbálint, Torbágy u. 15/AE-mail: [email protected] vagy [email protected]

Tisztelt Olvasó!

Az autoimmun betegségek száma napjainkban már meghaladja a százat, és további növekedésük is várható. Egyes formáikat évtizedek óta ismerjük, de kialakulásuk pontos folyamata máig sem tisztázott annak ellenére, hogy nagyon intenzív és széleskörű kutatások folynak. A patogenezis egy-egy fontos lépésének megismerése elvezethet a hatékony kezelési eljárások kifejlesztéséhez. A lupus patogenezisében leírt újabb adatokat mutatja be Dr. Tarr Tünde közleménye, melyben saját kutatási eredményeinket is érinti. A második közleményben a Sjög-ren-szindróma súlyos klinikai formáiról írt Dr. Szántó Antónia. A közleményt fi gyelemfelkeltőnek szántuk. Azon kollégák, akik a klinikai immunológiát még régi tankönyvekből tanulták, nem kaphatt ak pontos információt a betegség természetéről. Ma már tudjuk, hogy a vezető sicca-s panaszok mellett kialakuló egyes szervi érintett ségek súlyos klinikai képpel járhatnak, és kezelésük is nagy kihívás az orvos számá-ra. A szisztémás autoimmun kórképek jellegzetessége, hogy nagy a társulási hajlandóságuk, így nem ritka, hogy egy betegnek két-három autoimmun betegsége is lehet. Mivel kialakulásuk egy folyamat, ezért különböző szervi manifesztációk együtt esét látjuk. Az autoimmun overlap szindrómát mutatja be Dr. Bodolay Edit cikke, mely minden gyakorló orvos számára hasznos információkat tartalmaz. A vitaminok immunrendszerre kifejtett hatását sok éve intenzíven kutatják. Az utóbbi években nagyon sok adat gyűlt össze a D-vitamin immunmodulans hatásáról. Dr. Zöld Éva közleményében részletesen ismerteti azokat az elméleti bizonyítékokat, melyekkel sok tekintetben értelmezhető a velünk született és a szerzett immunitásra kifejtett hatás. Bár kevés betegségben történtek még átfogó vizsgálatok, de szaporodnak azok az adatok, melyek szerint az autoimmun betegség lefolyását enyhíti az aktív D3 vitamin kezelés a tünetek akut fellángolásának csökkentése által. Autoimmun betegségekben nem ritkák a bőrtünetek, ugyanakkor önálló autoimmun bőrbetegségeket is ismerünk. Dr. Bata Zsuzsa közleménye közérthető módon mutatja be ezen kórképeket, elősegítve felismerésüket, illetve a tudásunk felfrissítése céljából. Allergiás betegségek gyakran jelentkeznek szemészeti tünetekkel. Dr. Kemény-Beke Ádám cikkében részletesen bemutatja az allergia és az allergiás szembetegségek kialakulásának mechanizmusát, klinikai tüneteit és a kezelési lehetőségeket. A közlemény részletes átt ekintő jellege miatt a gyakorlatban nagyon jól használható ismereteket nyújt. Úgy gondolom, hogy a cikksorozatban sok új, érdekes, a napi gyakorlat számára is felhasználható ismeret van, mindemellett a továbbképzést is jól szolgálják. Tisztelett el ajánlom a Focus Medicinae jelen számát minden kedves kolléga fi gyelmébe.

Prof. Dr. Zeher Margit

3


Összefoglalás: A szisztémás lupus erythematosus (SLE) sok szervet érintő autoimmun kórkép, melyre elsősorban nukleáris antigének elleni patogén autoantitestek megjelenése jellemző. Lupusban a saját antigénekkel szembeni tolerancia elvesztését genetikai-, epigenetikai faktorok, környezeti ténye-zők befolyásolják. A patogenezisben mind az innate, mind az adaptív immunrendszer nagyon fontos szerepet tölt be. Az innate immunrendszer sejtes elemei közül kiemelkedő a neut-rofi l granulocyták és plazmacytoid dendriticus sejtek (pDC) szerepe. A pDC-k által termelt interferon-α-nak központi szerepe van a gyulladásos válasz felerősítésében, kialakítá-sában. Az adaptív immunrendszer részéről az autoreaktív T- és B-sejtek is szintén kiemelkedő jelentőséggel bírnak. A B-lymphocytákból diff erenciálódó plazma sejtek által termelt autoantitestek különböző mechanizmussal okozhatnak sejt, szövet és szervkárosodást. A szerző jelen munkában három területet érint, az innate és adaptív immunrendszer újabban felismert, az SLE patogenezisében résztvevő fontosabb elemeit, valamint az autoantitestek által okozott szövetkárosodás le-hetséges mechanizmusait.

Kulcsszavak: SLE, autotolerancia, autoantitestek, innate-, adaptív immunrendszer, szerv károsodás

Summary: Systemic lupus erythematosus (SLE) is a systemic autoimmun disease with multi-organ infl ammation. SLE is characterized by global loss of self-tolerance with activation of autoreactive T and B cells leading to production of patho-genic autoantibodies and tissue injury. The loss of tolerance with subsequent immune dysregulation is a consequence of genetic, epigenetic factors and environmental triggers. Aber-rant innate and adaptive immun responses play a signifi cant role in the pathogenesis of SLE, contributing both to tissue injury via release of infl ammatory cytokines as well as to aber-rant activation of autoreactive B and T cells, with the latt er leading to pathogenic autoantibody production and resultant end-organ damage. This review will focus on three major areas, dysregulation of innate and adaptive immun responses in the pathogenesis of SLE, and the role of autoantibodies in triggering of organ injury.

Keywords: SLE, autotolerance, autoantibodies, innate-, adaptive immune response, organ damage

Újabb adatok a lupus patogenezisébenDr. Tarr TündeDEOEC, Belgyógyászati Intézet, Klinikai Immunológiai Tanszék, Debrecen

Bevezetés

A szisztémás lupus erythematosus (SLE) a szisz-témás autoimmun kórképek képviselője, mely a bőr, a belső szervek, a mozgás szervrendszer, valamint az idegrendszer érintett ségével, döntően gyulladásos elváltozásával jár. Jellemzően számos autoantitest mu-tatható ki a betegek szérumában, melyek különböző mechanizmussal járulhatnak hozzá a betegég klinikai tüneteinek kialakulásához. Az antitestek megjelenése évekkel megelőzhetik a manifeszt betegséget. Az SLE-re jellemző a saját sejt struktúrák elleni autotolerancia elvesztése. A betegség genetikailag fogékony egyének-ben, környezeti trigger faktorok, mint például vírus, bakteriális infekciók, gyógyszerek, napfény hatására iniciálódik. A betegség patogenezisében mind az innate, mind az adaptív immunrendszer, ezeknek mind a hu-moralis, mind a sejtes elemei egyaránt részt vesznek. A patogenezisben szerepet játszó fontos elemek az 1. ábrán vannak összefoglalva (1).

Genetikai, epigenetikai tényezők

Egyre bővül azon felismert génhibák, génváltoza-tok száma, melyek megléte SLE-vel összefüggésbe hoz-ható. Állatmodellek tett ék lehetővé először a genetikai hátt ér vizsgálatát, izolált gének szerepének tisztázását, immunológiai eltérések tanulmányozását, környezeti

tényezők szerepének elemzését, a tünetek megjelenése előtt i és utáni történések elkülönítését. A human genom feltérképezésével megismertük azokat a gén polimorfi z-musokat, melyek hajlamosítanak az SLE kialakulásra. Ma már több, mint 50 olyan gén ismert, melyeket SLE fogékonysági génként tartunk számon. A legerősebb genetikai asszociáció a HLA vagy más néven MHC génekkel mutatható ki. Az MHC II-es és III-as osztály-ba tartozó gének közül a HLA-DR2 és HLA-DR3 erős fogékonyságot jelent SLE-re. A HLA gének a különböző rasszokban eltérőek lehetnek, ezen túl egyes MHC gé-nek meghatározhatják az autoantitest profi lt, ezáltal a betegség klinikai tüneteit, súlyosságát is (4).

A genetikai faktorok másik nagy csoportját a nem-HLA gének adják. Mind az adaptív, mind az innate immunrendszer működésének számos pontján sikerült olyan gén polimorfi zmust azonosítani, melyek szintén SLE fogékonysági génként ismertek. Ezen gé-nek polimorfi zmusa következtében defektív lehet az apoptosis, a sejtt örmelékek eltakarítását végző clearance mechanizmusok, de számos polimorfi zmust leírtak a B- és T-sejtek, vagy antigén prezentáló sejtek működése kapcsán is (8).

A genetikai tényezők önmagukban nem elégsége-sek ahhoz, hogy autoimmun kórkép, SLE kialakuljon. Még a teljesen azonos genetikai tulajdonsággal bíró ho-mozigóta ikrekben sem 100% a betegség konkordanciája. Emiatt irányultak a kutatások az epigenetikai tényezők

Újabb adatok a lupus patogenezisében

4


felé. Több mechanizmus is ismert, melyeket összefüg-gésbe hozzák SLE-vel. Ezek közül kiemelhető a DNS hypometilációja. SLE-ben, mind a T- és B-lymphocy-ták hypometilációját leírták. A T-sejtek közül a CD4+ T-sejtekben számos metiláció szenzitív gén túlműködése kimutatható, a hypometiláltság foka a betegség aktivi-tásával korrelál (19).

A másik nagyon fontos epigenetikai tényező, amit saját munkacsoportunk is vizsgált a mikro RNS-ek. Ezek olyan nem kódoló RNS szakaszok, melyek fontos szerepet játszanak a gén expresszió szabályozásában, ezen keresztül a sejtek proliferációjában és diff erenciá-lódásában. Számos miRNS ismert, melyek részt vesznek a gyulladásos citokinek képződésének szabályozásában vagy T-, B-sejt útvonalat, esetleg Toll like receptor függő lépéseket regulálnak. SLE-ben például a miR-146a csök-kent működése mutatható ki. A miR146a egy olyan mikro RNS melynek csökkent működése fokozza az I. típusú interferon indukálta gének expresszióját, és fokozódik az interferon- képzése, mely, mint pleiotrop citokin szá-mos immunkompetens sejt aktivációjához vezet (6,20).

Innate immunrendszer szerepe

Fokozott antigén kínálat, apoptosis, NETosisA sejten belüli folyamatok közül az autoimmunitás

szempontjából kulcsfontosságú a programozott sejthalál szabályozása. SLE-ben az apoptosis többféle zavarát

igazolták. Egyrészt rágcsáló modellben adott genetikai hátt érrel rendelkező ún. spontán lupusos egerekben ki-mutatt ák a Fas receptor és a Fas ligand mutációit, melyek defektív apoptosissal járnak. Ennek következtében az autoreaktív T-sejtek tovább élnek, és a mutációk szoros összefüggésben állnak az autoimmun jelenségekkel.

A fokozott apoptosis következménye a sejtt örmelék megjelenése a keringésben, melynek legfontosabb össze-tevője a hiszton fehérjékből és DNS-ből álló nucleosoma, ez ismereteink szerint autoantigén forrásként szolgálhat. SLE-ben nagy mennyiségben mutatt ak ki a keringésben nucleosomát, illetve megjelennek nucleosoma specifi kus T-sejtek és nucleosoma elleni autoantitestek, amelyek szoros korrelációt mutatnak az SLE-vel, illetve annak aktivitásával, valamint igazolt a szerepe a lupus neph-ritis patogenezisében (17).

Ma már tudjuk, hogy az autoantigének nem csu-pán a programozott sejthalálból származhatnak, hanem neut rofi l granulocyták egy speciális sejthalál formájából a NETosis kapcsán is keletkezhetnek. Ma úgy tartják, hogy ez adja a fokozott autoantigén kínálat túlnyomó részét. Az aktivált, saját antigéneket tartalmazó neut-rofi lek a NETosis során a sejtekben található NET-eket (neutrofil extracellular traps) bocsátanak ki, melyek myeloperoxidázt, hisztont, kromatint, elasztázt, mátrix metaloproteinázt, calthecidint, LL37-et tartalmaznak. A NET-ekből kiszabaduló sejtt örmeléket a DNAase I degra-dálja, melynek a csökkent aktivitása SLE-ben jól ismert. A

1. ábra: Az SLE patogenezisében részt vevő tényezők

Genetikai, epigenetikai tényezők

B- és T-sejt szignál abnormalitás

Dysregulált apoptosis, károsodott sejtt örmelék

clearance

Autotolerancia elvesztéseMásodlagos necroticus

sejtek/neoepitópok

Monocyta és dendriticus sejt abnormalitás

Antitest képzés és

felszaporodás

Fokozott apoptosis

NETosis

Autoantitestek és szervkárosodás


5


jelentős mennyiségű extracellularis DNS a plazmacitoid dendriticus sejtek interferon- képződését, B-sejt aktivá-ciót és autoantitest termelést eredményez (3,14,21).

Plazmacytoid dendriticus sejtek és interferon-αAz SLE patogenezisének egyik legfontosabb cito-

kinje az interferon-, melyet legnagyobb mennyiségben a plazmacitoid dendriticus sejtek (pDC) termelnek. A pDC-eket az apoptosis vagy NETosis során keletkező DNS-antimikrobiális peptid-antitest komplexe akti-vál endocytosissal vagy a Toll like receptor 7-es vagy 9-esen keresztül, mely nagy mennyiségű interferon- képződéséhez és szekréciójához vezet. Az interferon hatására mintegy 400 gén aktivitása fokozódik, létre hozva az úgynevezett interferon szignatúrát. Az inter-feron indukálta gének, a szérumban mérhető interfe-ron- szintje és a betegség aktivitása között lineáris összefüggés van. Az interferon- egy pleiotrop citokin, mely számos immunkompetens sejtre hatással van. Az interferon hatására fokozódik a monocyták diff eren-ciálódása, a dendriticus sejteken fokozódik az MHC és a kostimulációs molekulák expressziója, T-sejt aktiváló kapacitásuk is fokozódik. Hasonlóan nő a B- és T-sejtek aktivációja és diff erenciálódása, a B-sejtekben fokozó-dik az immunglobulin osztályváltás és plazmasejtekké történő diff erenciálódás. Nő a természetes ölő sejtek (NK) aktivitása, valamint különböző kemoatraktánsok képződése is (10,13,18).

Adaptív immunrendszer szerepe

B- és T-lymphocytákAz adaptív immunrendszer részéről a lupus pa-

togenezisének központi szereplői a B-lymphocyták és a belőlük diff erenciálódó plazmasejtek. A B-sejtek int-rinsic szignál abnormalitással bírnak, mely hozzájárul az autotolerancia elvesztéséhez. B-sejtek szerepe nem csak az autoantitest képzésre korlátozódik. A B-sejtek szabályozzák a T-lymphocytákat és a dendriticus sejte-ket, továbbá citokineket termelnek. A patogenezis szem-pontjából fontosnak tűnik a B-sejt tolerancia elvesztése. Igazolódott , hogy a B-sejt tolerancia megszűnésének többféle módja lehet SLE-ben. Ezek a deléció, a klonális „ignorancia” elmaradása, kisebb mértékű receptor felhí-gulás, megváltozott receptor feldolgozás („editing”), a spontán megjelenő, illetve fokozott CD4+ T-helper sejt, valamint a csökkent CD4+/CD25+ regulatoricus T-sejt aktivitás. A B-sejt tolerancia elvesztését idézheti elő T-sejt independens poliklonális aktiváció is, amelyet a természetes immunitás, közelebbről a TLR-ok közvetíte-nek. A B-sejtekből diff erenciálódó plazmasejtek közül a magas affi nitású IgG típusú antitest termelő hosszú életű plazmasejteknek van kiemelt szerepe, melyek hosszú ideig kimutathatók a keringésben. Ezen túl tudjuk, hogy a regulatív feladatokat ellátó B sejtek száma és funkciója is csökkent SLE-ben (9,12).

Hasonlóan a B-sejtekhez a T-sejtek is intrinsic szignál abnormalitással rendelkeznek. A számos T-lym-pho cyta alcsoport közül szinte valamennyi részt vehet a

lupus patogenezisében. A CD4+ T helper sejtek szerepe, mint tudjuk a B-sejt aktivációhoz elengedhetetlen. A cytotoxicus CD8+ T-sejteknek és T-helper 17-es sejtek-nek elsősorban a lupus nephritis patogenezisében van szerepe, ezen túl jól ismert, hogy a természetes, regulatív T-sejtek száma és funkciója is csökkent lupusban (2,5,15).

A T-helper sejtek közül ki kell emelni az úgynevezett follicularis T-helper sejteket. Ezek a sejtek a másodlagos nyirokszervek centrum germinatívumában segítik a B-sejtek érését. CD4+ T-helper sejtekből diff erenciálódnak interleukin 12 hatására, ICOS-t és CXCR5-öt expresszál-nak, interleukin 21-et termelnek. A segítségükkel megy végbe a centrum germinatívumban a B-sejtek érése és diff erenciálódása memória B-sejtekké és hosszú életű plazmasejtekké. Irodalmi adatok és saját megfi gyeléseink szerint is SLE-s betegekben nő a periférián keringő folli-cularis T-helper-szerű sejtek száma, ezzel párhuzamosan emelkedik mind a rövid, mind a hosszú életű plazma-sejtek aránya. A follicularis T-helper sejtek és a betegség aktivitása között lineáris összefüggés van (11,22).

Szerv és szövetkárosodás lehetséges mechanizmusai

SLE-ben a fokozott autoantigén kínálat autoantites-tek megjelenéséhez vezet. A leggyakrabban előforduló antitesteket az 1. táblázat tartalmazza. Az autoantitestek

Az autoantitest elnevezése

Target antigén

anti-natív DNS anti-denaturált DNSanti-hisztonanti-kromatin anti-nucleosomaa-Sma-U1RNPa-SS-Aa-SS-Ba-Scl70a-KuPNCAanti-riboszomális P proteinRFantifoszfolipid-antitest

ANCAvörösvérsejt elleni ATthrombocyta elleni antitest fehérvérsejt elleni antitest endothel elleni AT

dupla szálú DNSegyszálú DNSH1, H2A, H2B, H3, H4 hisztonfehérjékdsDNS, hiszton- és nem hisztonfehérjékdsDNS és H2A/H2B, H3, H4 fehérjékU1 SnRNP B/ B’, D, E, F, G proteinjeiaz U1 snRNP komplexből az U1, A és C60 és 52 kD tömegű fehérje, Y1-Y5 RNS-sel48 kD tömegű protein sRNS-sel topoizomeráz I 86 és 66 kD-os fehérjék 36 kD-os fehérjeP0, P1, P2 foszfoproteinek

IgGanionos foszfolipidek és protein kofaktor (pl. kardiolipin, anti-2-glikoprotein I)neutrofi l citoplazmavörösvértest-felszíni antigénekvérlemezke-felszíni antigén

neutrofi l sejtfelszíni molekulák

endothel sejt 1. táblázat: Keringő antitestek és targetjeik SLE-ben


6


előfordulása betegenként változó lehet, meghatározva a klinikai tüneteket. Az autoantitestek különféle mecha-nizmussal okozhatnak szervkárosodást. SLE-ben az au-toantigén-antitest kapcsolat révén immunkomplexek ke-letkezhetnek. Létrejöhetnek in loco, vagy a keringésben cirkulálhatnak. A legtöbb szervben, például vesében, bőrben, ízületben az immunkomplexek komplementet aktiválnak, lokális gyulladásos választ okozva. Ismert az autoantitestek direkt sejtkárosító hatása is, például a vér agy gát sérülése esetén a központi idegrendszerbe bejutó autoantitestek direkt neuronalis károsodást okoz-hatnak. Ugyanakkor SLE-ben fontosak az antifoszfolipid antitestek, melyek a véralvadási rendszer befolyásolása révén fokozott thrombosis készséget okoznak, vagy a hagyományos rizikó faktorokkal közösen részt vesznek az atherosclerosis kialakításában is (7,16).

Összefoglalva elmondható, hogy az SLE pato-mechanizmusa egyre jobban ismert. A genetikai és epi-genetikai faktorok feltérképezése folyamatosan bővül. A patogenezisben az innate és adaptív immunrendszernek is fontos szerepe van. Az innate immunrendszer cellula-ris elemei közül ki kell emelni a neutrofi l granulocytákat, melyek a NETosis során fő autoantigén forrásként funk-cionálnak. Ezek aktiválni képesek a plasmocytoid dend-riticus sejteket, melyek nagy mennyiségű interferon--t szecernálnak. Az interferon aktiválja az autoreaktív T-helper sejteket, mely B-sejt aktivációhoz, autoanti-test képzéshez, majd sejt, szövet és szervkárosodáshoz vezethet. A patomechanizmus egyre jobb megismerése lehetővé teszi SLE-ben is a célzott terápiák fejlesztését.

Irodalomjegyzék

1. Adinolfi A., Valentini E., Calabresi E. et al.: One year in review 2016: systemic lupus erythematosus. Clin. Exp. Rheumatol., 34(4), 569-574, 2016

2. Alunno A., Bartoloni E., Bistoni O. et al.: Balance between regulatory T and Th17 cells in systemic lupus erythematosus: the old and the new. Clin. Rev. Immunol., doi: 10.1155/2012/823085

3. Aringer M., Günther C., Lee-Kirsch M.: Innate immune processes in lupus erythematosus. Clin. Immunol., 147(3), 216-222, 2013

4. Armstrong D., Zidovetz ki R., Alercon-Riquelme M. et al.: GWAS identifi es novel SLE susceptibility genes and explains the association of the HLA region. Genes Immun., 15(6), 347-354, 2014

5. Borchers A., Leibushor N., Naguwa S. et al.: Lupus nephritis: A critical rewiew. Autommm. Rev., 12, 174-194, 2012

6. Chen J., Papp G., Póliska S. et al.: MicroRNA expres-sion profi les identify disease-specifi c alterations in

systemic lupus erythematosus and primary Sjögren’s syndrome. PLoS One. 24, 12(3), e0174585, 2017

7. Choi J., Kim S., Craft J.: The pathogenesis of systemic lupus erythematosus-an update. Curr. Opion. Im-munol., 24, 651-657, 2012

8. Dai C., Deng Y., Quinlan A. et al.: Genetics of systemic lupus erythematosus: immune response and end organ resistance to damage. Curr. Opin. Immunol., 0, 87-96, 2014

9. Dörner T., Giesecker C., Lipsky P.: Mechnisms of B cell autoimmunity in SLE. Arthr. Res. Ther., 13(5), 243, 2011

10. Elkon K., Wiedeman A.: Type I INF system in the development and manifestation of SLE. Curr. Opin. Rheumatol., 24 (5), 499-505, 2012

11. Huijuan M., Suigui W., Changqing X.: New insights into the immunopathogenesis of systemic lupus erythematosus: the role of follicular helper cells. Chin. Med. J., 127(19), 3496-3502, 2014

12. Kil L., Hendriks R.: Abberant B cell selection and activation in systemic lupus erythematosus. Intern. Rev. Immunol., 32 (4), 445-470, 2013

13. Kim J., Park S., Kim H.: A plasmacytoid dentritic cells-type I interferon axis is a critically implicated in the pathogenesis of systemic lupus erythematosus. Int. J. Mol. Sci.,16(6), 14158-14170, 2015

14. Knight J., Kaplan M.: Lupus neutrophils: ‚NET’ gain in understanding lupus pathogenesis. Curr.Opin. Rheumatol., 24(5):441-450, 2012

15. Lech M., Anders H.: The pathogenesis of lupus neph-ritis. J. Am. Soc. Nephrol., 24(9), 1357-1366, 2013

16. Liu Z., Davidson A.: Taming lupus-a new understan-ding of pathogenesis is leading to clinical advances. Nat. Med., 6, 18(6), 871-882, 2012

17. Mahajan A., Herrmann M., Muñoz L.: Clearance De-fi ciency and Cell Death Pathways: A Model for the Pathogenesis of SLE. Front. Immunol., 8, 7, 35, 2016

18. Mauri C., Menon M.: The many faces of type I in-terferon in systemic lupus erythematosus. J. Clin. Invest., 125(7), 2562-2564, 2015

19. Miceli-Richard C.: Epigenetics and lupus. Joint Bone Spine, 82(2), 90-93, 2015

20. Qu B., Shen N.: miRNAs in the Pathogenesis of Systemic Lupus Erythematosus. Int. J. Mol. Sci., 28, 16(5), 9557-9572, 2015

21. Smith C., Kaplan M.: The role of neutrophils in the pathogenesis of systemic lupus erythematosus. Curr. Opin. Rheumatol., 27(5), 448-453, 2015

22. Szabó K., Papp G., Szántó A. et al.: A comprehensive investigation on the distribution of circulating fol-licular T helper cells and B cell subsets in primary Sjögren’s syndrome and systemic lupus erythema-tosus. Clin. Exp. Immunol., 183(1), 76-89, 2016


7


Összefoglalás: A Sjögren-szindrómás betegek mintegy harmadánál a glandularis tüneteken kívül extraglandularis tünetek is jelentkeznek, melyek között súlyos klinikai formák is előfordulnak. Ezek közül a közlemény a tüdőérintett séget, a cryoglobulinaemiát és a limfómaképződést tekinti át. A tüdőérintett ség diagnózisában ma már nem feltétlenül kell szövett ani mintavételre törekedni, hiszen a modern képalkotó eljárások lehetőséget adnak ezek mellőzésére. Kivételt képez a limfóma gyanúja, amikor elengedhetetlen a pontos hisztopa-tológiai diagnózis. A cryoglobulinaemia felismerése a legna-gyobb limfómakockázatú csoportba sorolja a Sjögren-szindró-más beteget. Kimutatása számos buktatót rejt magában, emiatt alapos klinikai gyanú esetén a negatív eredményt nem szabad elfogadni, többszöri ismétléssel kell törekedni az álnegatív eredmény elkerülésére. A kezelésben immunszuppresszív és immunmoduláns kezelés kombinálására van szükség. A ma-lignus limfómák kezelése hematológiai feladat, de különböző klinikai tünetek illetve biomarkerek segítségével azonosítani lehet azokat a betegeket, akiknél nagy a kockázata a limfóma kialakulásának, így az immunológiai gondozás lehetőséget ad arra, hogy a limfóma irányú progressziót időben felismerjük.

Kulcsszavak: Sjögren-szindróma, extraglandularis tünet, interstitialis tüdőbetegség, cryoglobulinaemia, limfóma

Summary: During the disease course of Sjögren’s syndrome, one third of patients develop extraglandular symptoms lea-ding to severe organic manifestations. Among these, the paper summarizes pulmonary involvement, cryoglobuli nemia and progression to lymphoma. Regarding pulmonary involvement, exact histopathological diagnosis is no more necessary, except for the suspicion of lymphoma. In many other cases, modern imaging techniques allow the avoidance of biopsy sampling. Presence of cryoglobulinemia means the highest risk for malig-nant lymphoma. Detection of cryoglobulinemia has numerous pitfalls regarding sampling, transport and analysis. Therefore, if clinical suspicion is high, repeated analyses are required in order to rule out false negative results. Management of cryoglobulinemia requires combination of immunosuppressive and immunomodulant treatment. Although the management of malignant lymphoma remains a hematological task, it is possible to identify patients with high risk for lymphoma. Using clinical symptoms and biomarkers for the detection of high lymphoma risk, even immunologic follow-up is able to recognize lymphoma development.

Keywords: Sjögren’s-syndrome, extraglandular symptoms, interstitial lung disease, cryoglobulinemia, lymphoma

A Sjögren-szindróma súlyos klinikai formáiDr. Szántó AntóniaDEOEC, Belgyógyászati Intézet, Klinikai Immunológia Tanszék, Debrecen

BevezetésA Sjögren-szindrómás betegek többségének tü-

netei a glandularis tünetekre (szem-, szájszárazság és egyéb exokrin mirigyek funkciójának csökkenése) kor-látozódnak. Ezek a betegek nem igényelnek szisztémás immunszuppresszív kezelést, kórlefolyásuk enyhe, és bár életminőségüket hátrányosan befolyásolhatja a Sjögren-szindróma jelenléte, életkilátásaik nem külön-böznek kortársaikétól. A betegek mintegy harmadában azonban extraglandularis tünetek jelentkeznek, melyek között kifejezett en súlyos, életveszélyes vagy akár halá-los kimenetelűek is előfordulnak. A Sjögren-szindróma súlyos klinikai formáinak meghatározása szubjektív; talán a közelmúltban megjelent betegségaktivitási index (ESSDAI – EULAR Sjögren’s syndrome disease activity index) szolgálhat támpontként a súlyosnak számító szervi érintett ségeknek, illetve egy-egy adott szervi manifesztáció különböző súlyossági fokainak objektív megítélésében (17). Jelen közlemény keretei a legnagyobb gyakorlati jelentőséggel bíró szövődmények ismertetésére adnak lehetőséget.

Tüdőérintett ség Sjögren-szindrómában

A légzőszervi manifesztációk prevalenciája a kü-lönböző irodalmi adatok alapján jelentős ingadozást

mutat (9-75%), ez részben a betegpopulációk külön-bözőségéből, részben a tüdőérintett ség defi níciójának eltéréseiből adódik. Ha a tüdőérintett séget úgy defi ni-áljuk, hogy légúti klinkai tünetek mellett vagy a légzés-funkciós tesztek, vagy a képalkotó eljárások mutatnak valamilyen eltérést, akkor a gyakoriság 9-22% között ire módosul (10).

A tüdőérintett ség kialakulásának fő rizikótényezői a férfi nem, dohányzás, késői betegségkezdet és a hosszú betegségfennállási idő. A klinikai tünetek a kínzó, száraz köhögés, légszomj, ritkábban mellkasi fájdalom és láz lehetnek (5).

Vizsgálati lehetőségek

A légzésfunkciós tesztek a tüdők (restriktív tünete-gyütt es) vagy a légutak (obstruktív tünetegyütt es) funk-ciókárosodását jelzik. A leggyakoribb eltérés a csökkent szénmonoxid-diff úziós kapacitás (DLCO), bár egyesek szerint ez nem elég szenzitív a szubklinikus eltérések észlelésére. (3)

Képalkotó eljárások közül alapvizsgálatnak számít a mellkas röntgen, melynek során gyakoriak, de nem specifi kusak az eltérések, melyek nem is feltétlenül mutatnak összefüggést a légzésfunkciós tesztekkel vagy a tünetekkel. Szenzitívebb a HRCT (nagy felbon-tású computer tomográfi a), mely már a tüdőérintett ség

A Sjögren-szindróma súlyos klinikai formái

8


formájára is enged következtetni a mintázat alapján (1. táblázat). Ezek a mintázatok olyan jól korrelálnak a hisztopatológiai eltérésekkel, hogy interstitialis pneu-monia esetén rutinszerűen már nem is javasolnak tüdő-biopsziát (9,10,11).

a kétoldali basalis reticularis rajzolatfokozódás trakciós bronchiectasiával, peri-bronchovascularis terjedéssel. Kimenetele változó lehet: reverzíbilis; stabil - reziduális betegséggel; progresszív; irreverzíbilis a stabilizálódás lehetőségével, illetve irreverzíbilis és terápiarefrakter. A kezelés 0,5-1 mg/tt kg szteroid adását jelenti cyclophos-phamiddal vagy azathioprinnal. A rituximab használa-tával kapcsolatban is vannak kedvező tapasztalatok, de az ezekről beszámoló klinikai vizsgálatok nem különí-tett ék el a különböző ILD altípusokat (5,6).

2. Szokványos interstitialis pneumonia (UIP)CT képére a kétoldali intralobularis reticularis

rajzolatfokozódás, trakciós bronchiectasia és kis cysti-cus képletek jellemzőek, illetve a lépesméz rajzolatot is ebben a formában látjuk leggyakrabban. Irreverzibilitás és terápiarefrakteritás jellemzi, prognózisa rosszabb, mint a NSIP-é.

3. Lymphocytás interstitialis pneumonia (LIP)A LIP (1. ábra) feltehetőleg folytonosságot kép-

visel a follicularis bronchiolitisszel. CT mintázatának jellegzetességei ennek megfelelően a megvastagodott bronchovascularis kötegek, csomók, tejüveg-homályok és az interlobularis septum megvastagodása. A klonali-tás felmérésére ennek az altípusnak a gyanújánál mindig szükséges biopszia, ennek a benignus limfoproliferatív folyamatnak a limfómától való elkülönítésére. A LIP általában reverzíbilis, de a progresszió kockázatát is magában hordozza. Kortikoszteroidok alkalmazásával a betegek állapota stabilizálódik vagy akár javulhat. Egyéb immunszuppresszív szerek (azathioprin, cyclo-phosphamid) változó hatékonyságúak (5,19).

1. ábra: Limfocitás interstitialis pneumonia, HE, 10x (saját anyag)

Mintázat CT jellegzetességek

Interstitialis pneumonia

intralobularis interstitium megvastagodás, tejüveghomály, lépesméz-rajzolat, bronchiectasia, cysták

Lymphoproliferativ mintázat

tejüveghomály, a peribronchovascularis interstitium és interlobularis septum megvastagodása

Cryptogen organizáló pneumonia

tejüveghomály, consolidatio

Bronchiolitis centrilobularis abnormalitások (elágazó homályok, kis csomók)

1. táblázat: Összefüggés a CT mintázat és a tüdőérintett ség típusa között (11)

Bronchoalveolaris lavage során általában lympho-cytosis észlelhető. A legpontosabb diagnózishoz ter-mészetesen kórszövett ani vizsgálatt al juthatunk, de a képalkotó eljárások korszerűsödésével egyes esetekben ez akár el is kerülhető (9,10).

A tüdőérintett ség típusai

I. A légutak betegségei

A betegek viszonylag gyakran számolnak be bronchialis hyperreaktivitásról, azaz légúti irritatív anyagok beszippantása utáni száraz ingerköhögésről. Ennek kezelésére inhalatív szteroidkészítmények kipró-bálása ajánlott , változó hatékonysággal. A bronchiolitis a leggyakoribb légúti manifesztáció Sjögren-szindró-mában; előfordulhat önállóan, de társulhat interstitialis tüdőbetegséggel is. Általában enyhe kórlefolyású, de sú-lyos formák is előfordulhatnak. A kezelésben szteroidon kívül rituximab vagy makrolid antibiotikum jön szóba. Idősebb betegeknél, illetve hiatus hernia jelenléte esetén gyakoribb a bronchiectasia, melyre a simaizom elleni antitest pozitivitás és az anti-SS-A ritkább előfordulása jellemző, és gyakran szolgál visszatérő légúti fertőzések alapjául (2,5,7,18).

II. Interstitialis tüdőbetegség (ILD)

Az ILD annyira jellegzetes Sjögren-szindrómára, hogy ILD diagnózisa esetén Sjögren-szindróma irá-nyában kell kivizsgálni a beteget, a Sjögren-szindrómás betegeket pedig rendszeresen szűrni kell ILD-re (klinikai gyanú esetén mellkas CT végzésével) (5).

Az ILD-nek négy fő típusát különítjük el:

1. Nem-specifi kus interstitialis pneumonia (NSIP)A NSIP a leggyakoribb ILD altípus Sjögren-szind-

rómásoknál. Sajátos CT képe segít elkülöníteni a szok-ványos interstitialis pneumoniától (UIP): jellegzetességei

4. Organizáló pneumonitisCT képe foltos homályokat mutat subpleuralis

vagy peribronchovascularis elhelyezkedéssel, gyakran kétoldali megjelenéssel, tejüveghomályokkal vagy cent-rilobularis csomókkal. Szövett ani vizsgálat során gyak-ran NSIP és organizáló pneumonia átfedését látjuk. Bár a betegek kezdetben jól reagálnak szteroidra, gyakori a relapszus és az NSIP kialakulása. Ilyenkor azathioprin, cyclophosphamid vagy rituximab jön szóba (9,13).


9


III. Tüdő limfóma

A primer tüdőlimfómára radiológiailag egyszeres vagy többszörös nodulusok, tejüveghomály, mediasti-nalis lymphadenopathia és pleuralis folyadék jelenléte fi gyelmeztet. Elengedhetetlen a szövett ani diagnózis, kezelése pedig hematológus feladata (5).

Sjögren-szindróma és cryoglobulinemia

A cryoglobulinok olyan immunglobulinok, me-lyek testhőmérsékletnél alacsonyabb hőmérsékleten kicsapódnak, majd újramelegítéskor ismét feloldódnak. Három fő típusuk különíthető el összetételük alapján (2. táblázat). A cryoglobulinemia az esetek egy részé-ben tünetmentes, de a szimptómás eseteknek van egy jellegzetes triásza: purpura, arthralgia, gyengeség (16).

A cryoglobulinaemia jelenléte a legnagyobb lim-fóma-rizikójú csoportba sorolja a Sjögren-szindrómás beteget, ezenkívül rövid túléléssel és extraglandularis tünetek kialakulásával asszociált. A cryoglobulinok az I-es típusban hyperviscositással, a II-III. típusban immunkomplex-vasculitises mechanizmussal okoznak szövetkárosodást. Ez utóbbi jellemző a Sjögren-szindró-mára is. A vasculitis bőrtüneteként tapintható purpurák észlelhetők leginkább az alsó végtagokon, ritkábban a kezeken és a törzsön is. A tüneteket fi zikai megterhelés, illetve epilálás is provokálhatja. A betegek harmadában veseérintett séggel (glomerulonephritis), 17-60%-ban perifériás neuropathiával (polyneuropathia, ritkábban mono neuritis multiplex) találkozhatunk. Ritkábban gast rointestinalis- (akár bélperforációt is okozhat), tüdő- (eff ort dyspnoe, alveolaris vérzés, tüdőfi brosis), központi idegrendszeri (stroke) érintett séget, de myo-cardialis vasculitist is okozhat (1,8,14).

A cryoglobulinok kimutatása számos nehézség-be ütközhet: a diagnózis a megfelelő mintavételen és szállításon áll vagy bukik. A preanalitikai hiba miatt i álnegatív eredmény elkerüléséhez elengedhetetlen, hogy a vérvétel 37°C-ra előmelegített csőbe történjen, ezután pedig a szállítás, alvadás, centrifugálás egya-ránt 37°C-on menjen végbe. Ezt követően 3-7 napon át +4°C-on kell tartani a szérumot. Ha krioprecipitátum képződik, meg kell vizsgálni, hogy feloldódik-e 37°C-ra visszamelegítve. Ha nem, akkor a vizsgálat eredményét negatívnak kell tekinteni. Ha az eredmény pozitív, akkor következhet a kriokrit analízis (16).

A cryoglobulinaemia kezelése

Súlyos esetekben pulzusszteroiddal ajánlott kezde-ni a kezelést, később fokozatosan a legkisebb eff ektív dó-zisig csökkentve. Ennek eléréséhez cyclophosphamiddal (0,75 g/m2), azathioprinnal (2 mg/tt kg), mycophenolát mofetillel (2.000 mg) érdemes kombinálni a terápiát. Életveszélyes szövődmények esetén plazmaferezis ajánlott , melyet cyclophosphamiddal javasolt szinkroni-zálni a rebound-hatás kivédésére. Hepatitis-C társulása esetén antivirális kezelés is szükséges. Terápiarefrakter esetekben rituximab jön szóba (16).

Limfóma kialakulása Sjögren-szindrómában

A betegség legsúlyosabb szövődménye a limfoproli-feratív kórképek kialakulása, ez Sjögren-szindrómában a leggyakoribb betegségspecifi kus halálok. Leggyakrabban non-Hodgkin limfómák fordulnak elő, a standardizált incidencia arány 18,8%. A limfómagenezis során lépésről lépésre modellezhető, amint a krónikus antigénstimuláció krónikus gyulladást eredményez, a B-sejt aktiváló faktor (BAFF) és I-es típusú interferonok fokozott termelése po-liklonális B-sejt aktivációhoz vezet, mely szöveti szinten a kisnyálmirigyek benignus lymphoepithelialis léziójának kialakulását jelenti. Az immunglobulin nehézláncok egyre kevésbé változatos felhasználása a B-sejt prolife-ráció során oligo- majd monoklonális folyamathoz vezet. A B-sejtek a proliferáció során szomatikus mutáción, rekombináción és izotípusváltáson mennek keresztül. Amennyiben ezek során onkogének transzlokációja vagy tumorszuppresszor gének deléciója következik be, az utat nyit a malignus limfóma indolens vagy akár agresszív típusainak kialakulásához. (4,20)

Leggyakrabban (mintegy 65%-ban) indolens, mar-ginális zóna típusú limfómák kialakulásával kell számol-nunk, ezek extranodalis formája Sjögren-szindrómában a mucosa-asszociált nyirokszövetet (MALT) érinti, döntő többségében a nyálmirigyekre lokalizálódik, csontve-lő-infi ltráció nem jellemző és B-tünetek sem gyakoriak. A nodalis típusban lymphadenopathia, csontvelőérin-tett ség is előfordul. A második leggyakoribb típus (18%) az agresszív, magas malignitású limfómák csoportja, ez leginkább diff úz nagy B-sejtes altípust jelent. Egyes elméletek szerint ezek az ún. high-grade limfómák az előbb említett indolens limfómák transzformációjából származnak. A rituximab elterjedésével ennek az ag-

Típus Összetétel Klinikai tünetek Társuló kórképekI. Monoklonális IgG,A,M Raynaud-jelenség, acrocyanosis,

gangrena, livedo reticularisMyeloma multiplex, Waldenström-makroglobulinaemia, MGUS

II. Poliklonális IgG, monoklonális IgM-RF aktivitással

cutan vasculitis, purpura, fekély, nephropathia, neuropathia

Sjögren-szindróma, Krónikus HCV/HBV, HIV, limfoproliferatív betegség, egyéb autoimmun betegségek

III. Poliklonális IgG, poliklonális IgM-RF aktivitással

változatos Krónikus fertőzések, autoimmun betegségek (lupus, RA, IBD)

2. táblázat: A cryoglobulinaemia típusai (16) Rövidítések: MGUS: monoclonal gammopathy of unknown signifi cance, RF: rheumatoid faktor, HCV: hepatitis C vírus, HBV: hepatitis B vírus, HIV: humán immundefi ciencia vírus, RA: rheumatoid arthritis, IBD: gyulladásos bélbetegség (infl ammatory bowel disease)


10


resszív típusnak a prognózisa jelentősen megváltozott : a korábbi 37%-os kétéves túlélés a rituximab használata óta 100%-ra emelkedett (15).

Természetesen a limfómák kezelése speciális hematológiai feladat, de az immunológiai gondozás feladata annak a nagy limfóma-rizikójú betegcsoportnak az azonosítása, akiknél fokozott fi gyelmet kell szentelni ennek a hematológiai malignitásnak az időben történő felismerésére. Számos olyan tényezőt azonosított ak, amelyek a limfómaképződés prediktorai lehetnek a Sjögren-szindróma kórlefolyása során:

- tapintható purpura- alacsony C4 komplement szint- cryoglobulinaemia- splenomegalia- lymphadenopathia- tartós parotisduzzanat- neutropenia (marginális zóna típusnál)- lymphopenia (nem-marginális zóna típusnál)- magas szérum β2-mikroglobulin szint- korábbi rheumatoid faktor pozitivitás eltűnése- CD27 expresszió megjelenése. (1,4,15)

Említést érdemel, hogy a tartós nyálmirigyduz-zanat csak akkor számít rizikótényezőnek, ha négy biomarker (leukopenia, alacsony C4 komplement szint, cryoglobulinaemia, anti-La/SS-B pozitivitás) közül lega-lább kett ő jelen van az adott beteg esetén (12).

ÖsszefoglalásA Sjögren-szindróma nem banális betegség, hiszen

a fentiekből is látható, hogy a kórlefolyás során súlyos, életveszélyes klinikai formák is kialakulhatnak. A be-teggondozás egyik legfontosabb feladata, hogy ezeket a szövődményeket időben felismerjük és kezelésüket a legkörültekintőbben tudjuk végezni, irányítani.

Irodalomjegyzék

1. Baimpa E., Dahabreh I.J., Voulgarelis M. et al.: Hema-tologic manifestations and predictors of lymphoma development in primary Sjö gren syndrome: clinical and pathophysiologic aspects. Medicine (Baltimore), 88, 284-293, 2009

2. Borie R., Schneider S., Debray M-P. et al.: Severe chro-nic bronchiolitis as the presenting feature of primary Sjögren’s syndrome. Respir. Med., 105, 130-136, 2011

3. Davidson B.K., Kelly C.A., Griffi ths A.D.: Ten year follow-up of pulmonary function in patients with primary Sjögren’s syndrome. Ann. Rheum. Dis., 59, 709-712, 2000

4. Dong L., Chen Y., Masaki Y. et al.: Possible mechanisms of lymphoma development in Sjögren’s syndrome. Curr. Immunol. Rev., 9, 13-22, 2013

5. Flament T., Bigot A., Chaigne B. et al.: Pulmonary manifestations of Sjögren’s syndrome. Eur. Respir. Rev., 25, 110-123, 2016

6. Gott enberg J-E., Cinquett i G., Larroche C. et al.: Effi cacy of rituximab in systemic manifestations of primary Sjogren’s syndrome: results in 78 patients of the Autoimmune and Rituximab registry. Ann. Rheum. Dis., 72, 1026-1031, 2013

7. Gudbjörnsson B., Hedenström H., Stålenheim G. et al.: Bronchial hyperresponsiveness to methacholine in patients with primary Sjögren’s syndrome. Ann. Rheum. Dis., 50, 36-40, 2000

8. Horváth I.F., Szántó A., Papp G. et al.: Clinical course, prognosis and cause of death in primary Sjögren’s syndrome. J. Immunol. Res., 2014, 647507, 2014

9. Ito I., Nagai S., Kitaichi M. et al.: Pulmonary manifes-tations of primary Sjögren’s syndrome: a clinical, radiologic and pathologic study. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 171, 632-638, 2005

10. Kreider M., Highland K.: Pulmonary involvement in Sjögren’s syndrome. Semin. Respir. Crit. Care Med., 35, 255-264, 2014

11. Matsuyama N., Ashizawa K., Okimoto T. et al.: Pulmo-nary lesions associated with Sjögren’s syndrome: radiographic and CT fi ndings. Br. J. Radiol., 76(912), 880-884, 2003

12. Quartuccio L., Isola M., Baldini C. et al.: Biomarkers of lymphoma in Sjögren’s syndrome and evaluation of the lymphoma risk in prelymphomatous conditions: results of a multicenter study. J. Autoimmun., 51, 75-80, 2014

13. Ramos-Casals M., Brito-Zerón P., Sisó-Almirall A. et al.: Topical and systemic medications for the treatment of primary Sjögren’s syndrome. Nat. Rev. Rheuma-tol., 8, 399-411, 2012

14. Ramos-Casals M., Stone J.H., Cid M.C. et al.: The cryo-globulinemias. Lancet, 379, 348-360, 2012

15. Routsias J.G., Goules J.D., Charalampakis G. et al.: Ma-lignant lymphoma in primary Sjögren’s syndrome: An update on the pathogenesis and treatment. Semin. Arthr. Rheum., 43, 178-186, 2013

16. Sargur R., White P., Egner W.: Cryoglobulin evalua-tion: best practice? Ann. Clin. Biochem., 47, 8-16, 2010

17. Seror R., Ravaud P., Bowman S.J. et al.: EULAR Sjögren’s syndrome disease activity index: develop-ment of a consensus systemic disease activity index for primary Sjögren’s syndrome. Ann. Rheum. Dis., 69, 1103-1109, 2010

18. Soto-Cardenas M-J., Perez-De-Lis M., Bove A. et al.: Bron chiectasis in primary Sjögren’s syndrome: pre valence and clinical significance. Clin. Exp. Rheumatol., 28, 647-653, 2010

19. Swigris J.J., Berry G.J., Raffi n T.A. et al.: Lymphoid interstitial pneumonia: a narrative review. Chest, 122, 2150-2164, 2002

20. Zintz aras E., Voulgarelis M., Moutsopoulos H.M.: The risk of lymphoma development in autoimmune dise-ases: a meta-analysis. Arch. Intern. Med., 165(20), 2337-2344, 2005


11


Összefoglalás: A poliszisztémás autoimmun kórképek sajá-tossága, hogy társulhatnak egymással. Az Overlap Szindróma két vagy több szisztémás vagy szerv specifi kus autoimmun betegség egy betegben észlelt együtt es megjelenését jelenti. Az Overlap Szindróma nem ritka, a szisztémás autoimmun betegségek mintegy 20-30%-ában olyan szervi eltéréseket vagy autoantitesteket lehet kimutatni, amelyek egy másik poliszisztémás vagy szerv specifi kus autoimmun kórképre jellemzőek. Klinikailag rendkívül fontos felismerni az Overlap Szindrómát, mert a több kórképre jellemző patogén autoan-titestek jelenléte megváltoztathatja a „tiszta” autoimmun betegség tünett anát, a kórlefolyást, a prognózist, és a kezelési lehetőségeket is a kórképnek megfelelően kell megválasztani.

Kulcsszavak: overlap szindróma, szisztémás autoimmun betegségek, autoantitestek, tünetek, prognózis

Summary: The characteristics of autoimmune diseases is that they may associate with each other. Overlap Syndromes have been defi ned as entities satisfying classifi cation criteria of at least two autoimmune diseases occurring at the same or at diff erent times in the same patient. Overlap Syndrome (OS) is not rare, 20-30% of systemic autoimmune diseases contains clinical symptoms and autoantibodies, which are characte-ristics for other autoimmune diseases. Every combination between these disorders has been reported. To detect of OS is very important because the combination of autoantibodies can modify the symptoms of “pure” autoimmune disorders, disease course, prognosis, and the therapy may be diff erent.

Key words: overlap syndrome, systemic autoimmune disor-ders, autoantibodies, symptoms, prognosis

Autoimmun overlap szindrómaProf. Bodolay EditDEOEC, Belgyógyászati Intézet, Klinikai Immunológiai Tanszék, Debrecen

Bevezetés

A szisztémás autoimmun kórképek diagnosztikus vagy klasszifi kációs kritériumai pontosan körülhatárol-tak. Adott klinikai tünett an, autoantitestek vagy rutin laboratóriumi paraméterek alapján véleményezhető a Szisztémás Lupus Erythematosus (SLE), a Rheumatoid Arthritis (RA), a Szisztémás Sclerosis (SSc), a Polymyosi-tis-Dermatomyositis (PM/DM), a Sjögren szindróma (Sj), a Kevert Kötőszöveti Betegség (MCTD), az Antiphos-pho lipid szindróma (APS) és a Szisztémás Vasculitisek (1,11,17,20,22,24).

Az elmúlt két évtizedben az immunológiai cent-rumokban gondozott betegek követése során észlelték, hogy mind gyakoribb azoknak a betegeknek a száma, akik több autoimmun betegségre jellemző sajátosságot hordoznak. A szisztémás autoimmun (AI) kórképben szenvedő betegek 25-30%-ban észleltek több szisztémás vagy szerv specifi kus AI kórkép egyidejű jelenlétét. Ezt a kórállapotot nevezik Overlap Szindrómának.

Az Overlap Szindróma (OS) két vagy több autoim-mun betegség egy betegben történő egyidejű jelenlétét jelenti (6,8).Az OS csoportosítása: 1. Két vagy több definitív szisztémás AI betegség

diagnosztikus kritériumai egyaránt megtalálhatók egy betegben.

2. Egy szisztémás AI kórkép mellett más szisztémás vagy szervspecifi kus autoimmun betegségre sajátos tünetek vagy autoantitestek észlelhetők, amelyek nem szükségesek, hogy kimerítsék a második be-tegség diagnosztikus feltételeit.

Az OS ismerete fontos, mert a tünett an, kórlefolyás, prognózis, kezelés többnyire eltér az ún. „tiszta”, csak egy AI kórkép sajátosságait hordozó betegektől. Egy

2015-ben megjelent tanulmányban 1321 SLE-s, RA-s, Sjögren szindrómás és APS beteg közül 68%-nak volt egy típusú autoimmun betegsége, míg 32%-ban két vagy több AI kórkép egyidejű megjelenését észlelték (9). Az OS jelenléte befolyásolta a tünett ant is. A tiszta SLE-s betegek életkora 5 évvel fi atalabb volt, mint az SLE overlap-ben. Az SLE-RA társulás a kéz és/vagy a láb uj-jainak deformálódásával, erozív arthritis megjelenésével járt együtt . APS-ben az SLE társulás volt a leggyakoribb. Az APS-overlap betegeknek nagyobb dózisban kellett kortikoszteroid (KS) kezelést alkalmazni immunszupp-resszív szerrel kiegészítve, mint a „tiszta” APS-ben.

Az OS időbeli megjelenése változó. Az első szisz-témás AI betegséget hónapok vagy több év múlva követheti a második AI betegség. Nehezíti a diagnózis pontosítását, amikor két vagy több kórkép tünetei, im-munológiai eltérései egy időben észlelhetők. Ez esetben a prospektív vizsgálat, a követés dönti el, milyen típusú betegség(ek) állnak fenn.

Általánosságban elmondható, hogy a második AI betegség megjelenése határozza meg a betegséggel összefüggő károsodást.

Az Overlap Szindróma patomechanizmusa

Genetikus tényezők szerepe

Egy adott szisztémás autoimmun betegségre jellemző MHC komplex génjei mellett ismertek olyan gének is, amelyek poliautoimmunitásra, autoimmun betegségek együttes megjelenésére hajlamosítanak (5,15). A STAT4 (signal transducers and activators of transcription-4) gén haplotípusok növelik az RA és az SLE kialakulásának valószínűségét. A STAT4 transzkrip-ciós faktor, ami több citokin (az interleukin 12 (IL-12),

Autoimmun overlap szindróma

12


IL-23, IL-27) intracellularis szignál aktivációját fokozza. Ezek a szignál utak alapvetően befolyásolják az eff ektor sejteket RA-ban és SLE-ben is, elősegítve a Th1 és a Th17 sejtek diff erenciálódását és proliferációját.

A PTPN22 (protein tyrosine phosphatase, non-re-ceptor type 22) gének variánsai RA-val, Type 1 diabetes mellitussal és a Crohn betegséggel függnek össze. A CTLA 4 (cytotoxicus T-lymphocyta-asszociált) gének a lymphocyta túlélés és apoptosis szabályozásában sze-repet játszó sejtfelszíni receptorokat kódoló gének, mu-tációjuk RA-val és más autoimmun betegségekkel függ össze. A genetikai ismeretek bővülése további pontosabb magyarázatot ad az overlap szindrómák kialakulására.

Az AI betegségre hajlamosító MHC és nem MHC típusú gének eltérő fenotípus sajátosságokat mutatnak. A fenotípus sajátosságokat a geográfi ai, etnikai különb-ségek, és ma még nem teljességgel ismert környezeti hatások módosítják.

Melyek a klinikai gyakorlatban leggyakoribb Overlap Szindrómák?

1. Polymyositis/Dermatomyositis és OS1/1 Anti-szintetáz szindróma:

Az anti-szintetáz szindróma (ASS) a myositis, SSc, és az interstitialis légzőszervi betegség (ILB) klinikai tüneteit hordozó overlap (10). A szintetázok enzimek, melyeknek az intracytoplasmaticus fehérje szintézisben van jelentőségük. Eddig 8 különböző szintetáz ellen ter-melődő antitest ismert. Mindegyik autoantitest sajátos klinikai fenotípus formájában jelenik meg.

Az anti-szintetázok myositis specifi kus antitestek, melyek a PM/DM betegek szérumában 30-40%-ban ki-mutathatóak. A klinikai gyakorlatban leggyakoribb az anti-Jo1 antitestek jelenléte, ami a PM betegek 31%-ában, a DM betegek 4,5%-ában megtalálhatók.

Az anti-Jo1 antitest jelenlétében myopathia, ILB, non erozív arthritis, láz, mechanikus kéz, az ujjak la-teralis és palmaris részére lokalizálódó hyperkeratosis alakulhat ki. Az anti-Jo1 antitest mellett megjelenő anti-Ro/SSA pozitivitás rendkívül rossz kórlefolyású, az ILB progresszív, kedvezőtlen kórjóslatú pulmonalis fi brosissal jár.

ASS-RA overlap: Az ASS betegek 17%-ában an-ti-citrullinált peptid antitest (ACPA) pozitivitással és RA megjelenésével lehet számolni. Az ACPA pozitív ASS betegek 91%-ában ízületi duzzanat, erózió alakulhat ki a metacarpophalangealis (MCP) ízületekben, a csuklóban és a proximalis interphalangealis (PIP) ízületben (12).

Az anti-szintetáz szindróma terápiája: Az ASS prognózisát a pulmonalis eltérések mértéke, súlyossága határozza meg. ASS-ben az alveolitis akut szakában kortikoszteroid (KS) kezelést kell alkalmazni. Terápia rezisztens esetekben immunszuppresszív szerek, cyc-lophosphamid (CYC), azathioprin (AZA), mycophenolát mofetil, cyclosporin, tacrolimus adására is szükség lehet. A progresszív interstitialis pulmonalis gyulladás esetén Rituximab kezelés bizonyult a leghatékonyabbnak (23).

2. Szisztémás sclerosis (SSc) overlap szindrómák

A SSc mellett többnyire myositis jelentkezik, de társulhat Sjögren szindrómával, RA-val, SLE-vel (2,3). Myositis az SSc diagnosztizálása után akár tíz év múlva is jelentkezhet.

A TNF- gátló biológiai terápiát sokkal óvato-sabban kell adni az SSc-hez társuló overlap szindró-mákban, mint más autoimmun kórképekben, mert súlyosbíthatják az alveolitist SSc-ben. A leghatásosabb biológiai szer a Rituximab, ami csökkenti a keringő és a dermalis B-sejtek számát, bár kevésbé hat a bőrtü-netekre.

2/1 Scleromyositis: A scleromyositis a leggyakoribb overlap, ahol az

SSc és a PM/DM tünetei észlelhetők, és a sclerodermás bőrtünetek mellett myositis és arthritis egyidejűleg je-lentkeznek (14). Scleromyositisben az izomérintett ség enyhe, mérsékelt a kreatin kináz (CK) emelkedés és elektromyographiával (EMG) is csak enyhe myogen eltérések észlelhetők. A sclerodermatosus bőrelválto-zások a limitált cutan SSc (lcSSc) jellemzőit hordozzák. Scleromyositisben az anti-PM/Scl antitest mellett a mortalitási arány 21%, míg az anti-Scl70 antitest jelen-léte súlyosbított a a kórlefolyást, és a mortalitás 75%-ra növekedhet.

Kezelés: Az anti-PM/Scl scleromyositis jól reagál KS adására. A diff úz cutan SSc-vel járó formákban az alveolitisek kezelésében a KS kezelés mellett bolus CYC, intravénás immunglobulin adása szükséges. Súlyos Raynaud jelenség és a digitalis fekélyben prosztaglandin készítmények, ET-1R antagonisták, foszfodieszteráz gátló szerek kombinációjára van szükség. A TNF- gátló szerek adása ronthatja az interstitialis légzőszervi betegséget. Terápia refrakter alveolitisben a Rituximab az egyedüli hatásos és biztonságos készítmény.

2/2 SSc/SLE overlap: Az SSc/SLE overlap ritka, többnyire egyedi köz-

lések vannak. Az SSc-s betegek 26,6%-a társul SLE-vel. Az SSc/SLE overlap-ben magas az anti-DNS és az anti-Scl70 autoantitestek előfordulása. Az anti-Scl70 antitest pozitív SSc/SLE-s betegekben a scleroderma bőrtünetei állnak előtérben. Eseti közlések vannak SSc/SLE overlap betegekben polyserositis, pancreatitis, avascularis csont necrosis, arthritis megjelenéséről. Bőr rash, tüdő érintett ség, pulmonalis artériás hypertensio (PAH), valamint glomerulonephritis miatt az SSc/SLE társulása kedvezőtlen, akár végzetes lehet.

Kezelés: Az SSc/SLE overlap-ben glomeruloneph-ritisszel vagy PAH-al társuló esetekben KS kezelés, immunszuppresszív szerek, MTX, AZA, CYC adása szükséges. A scleroderma renalis krízis megelőzésére angiotenzin konvertáz gátlókat kell alkalmazni. PAH-ban a terápiát vasodilatator szerekkel, prostaglandinnal, foszfodiészteráz gátló Sildenafi l, Tadalafi l és ET-1R antagonista Bosentannal kell kiegészíteni. Esett anulmá-nyok bizonyítják a Rituximab és a mycophenolat mofetil hatásosságát SSc/SLE overlap-ben.


13


2/3 SSc-RA overlap: SSc/RA a második leggyakoribb overlap. A betegek

szérumában az ACPA és rheumatoid faktor (RF) igen magas szérumkoncentrációban található. Az SSc-RA overlap-ben gyakori a thrombocytopenia.

A hazai populációban 477 SSc-s betegből 22 (4,6%) esetben találtak SSc/RA overlap-et (18). A 22 betegből 19 esetben elsőként az SSc-t diagnosztizálták, és 1-16 év múlva jelentek meg az RA klinikai és szerológiai sajátosságai. A második betegség volt az RA, ami nem súlyosbított a a már meglevő SSc tüneteit.

Az SSc/RA overlap egyaránt hordozta az SSc-re jellemző HLA-DR3 és a HLA-DR11 allélt, valamint az RA-ra jellemző HLA-DR1 és a HLA-DR4 allélt, ami az SSc/RA overlap genetikai hátt erét igazolta.

SSc-vel összefüggő HLA-DR gének, HLA-DR3, va-lamint az anti-topoizomeráz antitest 16,7-szeresre növelte a pulmonalis fi brosis kialakulásának veszélyét SSc-ben.

Prognózis-kezelés: A bőr fi brosis és a tüdő érintett -ség miatt az SSc-RA overlap kórlefolyása nem kedvező. KS, MTX, HCQ, a TNF- gátlók csökkentett ék az arthri-tis súlyosságát, valamint a bőr vastagságot is. SSc/RA overlap-ben az immunszuppresszív szerek és a biológiai terápia alkalmazásakor rendkívül fontos fi gyelni az in-fekció elleni védelemre a tüdőfi brosis és a tuberculosis veszélye miatt . A terápiás lehetőségek közül a Rituximab és a szolubilis IL-6 receptor gátló (Tocilizumab) ígéretes terápiának bizonyulnak SSc/RA overlap-ben.

3. RHUPUS (Rheumatoid arthritis – SLE overlap)Rhupus szindróma diagnosztizálható, amikor az

anti-DNS vagy anti-Sm pozitív SLE-s betegekben erozív arthritis vagy reumás csomó jelenik meg (7,13,19). A „tiszta” SLE-s betegek 17%-ában is jelentkezhet enyhe sy-novitis, míg a rhupusos betegek csaknem mindegyikében súlyos ízületi gyulladás alakul ki, ACPA pozitivitással. Az ACPA rendkívül specifikus RA-ra, azonban más gyulladásos reumatológiai kórképekben is kimutatható, így psoriasisos arthritisben, juvenilis idiopathiás arthri-tisben és SLE-ben is. SLE-s betegekben az ACPA jelenléte 28,5-szörös veszélyt jelent arra, hogy erozív arthritis fog kialakulni. Rhupusos betegekben az SLE extraarticularis tünetei kevésbé súlyosak. A serositisek, a glomerulo-nephritis, a bőrtünetek és a neurológiai eltérések gyako-risága hasonló, mint a „tiszta” SLE-s betegekben.

Kezelés: A rhupus terápiája hasonló az RA-hoz. A KS kezelést MTX, lefl unomid és hydroxychloroqu-ine (HCQ) adásával kell kiegészíteni. Mycophenolat mofetil és cyclosporin A adására is szükség lehet, ami hatásosan csökkenti az ízületi gyulladást és fájdalmat. A TNF- gátlók aktiválhatják az SLE szervi tüneteit. Azoknál a betegeknál, akik nem reagálnak a konvencio-nális kezelésre, Rituximab és Abatacept adását érdemes alkalmazni már a betegség korai szakában.

4. Sjögren szindróma és OverlapAz RA-s betegek 30-90%-a szenved a siccás pa-

naszok miatt . Az ajakbiopszia szövett ana gyulladásos

infi ltrációt mutat, ami Sj-ben és RA-ban is hasonló. A reggeli ízületi merevség, erozív arthritis, reumás csomók jelenléte Sj/RA overlap jelenlétét veti fel. A Rituximab adása eredményes kezelési stratégia Sj/RA overlap-ben. Sjögren szindrómával társuló SSc-ben a nyálmirigyek fi brosisa okozza a nyáltermelés csökkenését.

Sj/SLEAz SLE-ben a leggyakoribb a társulás Sjögren

szindrómával. Sj/SLE overlap-ben kórosan emelkedett a RF titer, poliklonalis hypergammaglobulinaemia van, magas az anti-Ro/SSA és az anti-La/SSB antitestek prevalenciája (11,16). Az Sj/SLE overlap-ben előtérben állnak a bőrtünetek, a fotoszenzitivitás, malar rash, száj-fekély, és gyakoribb az arthritis, Raynaud jelenség és a pszihózis. Az Sj/SLE overlap betegek idősebbek, mint az overlap nélküli SLE-s betegek, és kisebb a glomeru-lonephritis kialakulásának valószínűsége.

Kezelés: HCQ, KS, súlyosabb esetben immun-szuppresszív szerek adására van szükség. Az Sj/SLE overlap-ben is a Rituximab a jelenleg legjobban bevált biológiai terápia.

Szisztémás autoimmun kórképek – autoimmun májbetegségek

A szisztémás AI betegségek gyakran társulnak szerv specifi kus autoimmun kórképekkel, így autoim-mun pajzsmirigybetegséggel, autoimmun májbetegség-gel vagy primer biliaris cirrhosissal (4,21). A társulások ismerete azért is fontos, mert az AI kórképek aktivitása gyakran jár a máj enzimek emelkedésével, és nehéz elkü-löníteni, hogy az alapbetegség fellángolása vagy önálló májbetegség, autoimmun hepatitis vagy primer biliaris cirrhosis okozza-e a májkárosodást. A hepaticus auto-antitestek vizsgálatára van szükség, sz.e. májbiopsziát kell végezni, és a szövett an adja meg a biztos diagnózist.

Irodalomjegyzék

1. Alarcon-Segovia D., Villarreal M.: Classifi cation and diagnostic criteria for mixed connective tissue dis-ease. In: Kasukawa R., Sharp G.C. eds. Mixed con-nective tissue disease and anti-nuclear antibodies. Elsevier Science (Amsterdam), 33-40, 1987

2. Balbir-Gurman A., Braun-Moscovici Y.: Scleroderma overlap syndrome. Isr. Med. Assoc. J., 13(1), 14-20, 2011

3. Elhai M., Avouac J., Kahan A. et al.: Systemic sclerosis at the crossroad of polyautoimmunity. Autoimm. Rev., 12(11), 1052-1057, 2013

4. Hagymási K., Tulassay Z.: Review of overlap synd romes in autoimmune liver diseases. Diagnostic and thera-peutic diffi culties. Orv. Hetil., 154(24), 923-929, 2013

5. Hemminki K., Li X., Sundquist K. et al.: Shared familial aggregation of susceptibility to autoimmune disea-ses. Arthr. Rheum., 60(9), 2845-2847, 2009

6. Iaccarino L., Gatt o M., Bett io S. et al.: Overlap connec-tive tissue disease syndromes. Autoimm. Rev., 12(3), 363-373, 2013


14


7. Icen M., Nicola P. J., Maradit-Kremers H. et al.: Sys-temic lupus erythematosus features in rheumatoid arthritis and their eff ect on overall mortality. J. Rheumatol., 36(1), 50-57, 2009

8. Jury E.C., D'Cruz D., Morrow W.J.: Autoantibodies and overlap syndromes in autoimmune rheumatic disease. J. Clin. Pathol., 54(5), 340-347, 2001

9. Lockshin M.D., Levine A.B., Erkan D.: Patients with overlap autoimmune disease diff er from those with 'pure' disease. Lupus Sci. Med., 2(1), e000084, 2015

10. Mahler M., Miller F.W., Fritz ler M.J.: Idiopathic in-fl ammatory myopathies and the anti-synthetase syndrome: a comprehensive review. Autoimm. Rev., 13(4-5), 367-371, 2014

11. Manoussakis M.N., Georgopoulou C., Zintz aras E. et al.: Sjögren's syndrome associated with systemic lupus erythematosus: clinical and laboratory profi les and comparison with primary Sjögren's syndrome. Arthr. Rheum., 50(3), 882-891, 2004

12. Meyer A., Lefevre G., Bierry G. et al.: Club Rheumatis-mes et Infl ammation. In antisynthetase syndrome, ACPA are associated with severe and erosive arthritis: an overlapping rheumatoid arthritis and antisynthetase syndrome. Medicine (Baltimore), 94(20), e523, 2015

13. Min J.K., Lee K.A., Kim H.R. et al.: Rhupus syndrome. Kor. J. Intern. Med., 30(1), 131, 2015

14. Muro Y., Hosono Y., Sugiura K. et al.: Anti-PM/Scl antibodies are found in Japanese patients with various systemic autoimmune conditions besides myositis and scleroderma. Arthr. Res. Ther., 17(1), 57, 2015

15. Rodríguez-Reyna T.S., Alarcón-Segovia D.: Overlap syndromes in the context of shared autoimmunity. Autoimmunity, 38(3), 219-223, 2015

16. Rúa-Figueroa I., Fernández Castro M., Andreu J.L. et al.: Comorbidities in patients with primary Sjögren's syndrome and systemic lupus erythematosus: A Comparative Registries-Based Study. Arthr. Care Res. (Hoboken), 69(1), 38-45, 2017

17. Shiboski C.H., Shiboski S.C., Seror R. et al.: Interna-tional Sjögren's Syndrome Criteria Working Group. 2016 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism classifi cation criteria for primary Sjögren's syndrome. A consensus and data-driven methodology involving three interna-tional patient cohorts. Ann. Rheum. Dis., 76(1), 9-16, 2017

18. Szücs G., Szekanecz Z., Zilahi E. et al.: Systemic sclero-sis-rheumatoid arthritis overlap syndrome: a unique combination of features suggests a distinct genetic, serological and clinical entity. Rheumatology (Ox-ford), 46(6), 989-993, 2007

19. Tani C., D'Aniello D., Delle Sedie A. et al.: Rhupus syn-drome: assessment of its prevalence and its clinical and instrumental characteristics in a prospective cohort of 103 SLE patients. Autoimm. Rev., 12(4), 537-541, 2013

20. Tiao J., Feng R., Carr K. et al.: Using the American College of Rheumatology (ACR) and Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC) criteria to determine the diagnosis of systemic lupus erythematosus (SLE) in patients with subacute cu-taneous lupus erythematosus (SCLE). J. Am. Acad. Dermatol., 74(5), 862-869, 2016

21. Utiyama S.R., Zenatt i K.B., Nóbrega H.A. et al.: Rheu-matic Disease Autoantibodies in Autoimmune Liver Diseases. Immunol. Invest., 45(6), 566-573, 2016

22. van der Heijde D., van der Helm-van Mil A.H., Aletaha D. et al.: EULAR defi nition of erosive disease in light of the 2010 ACR/EULAR rheumatoid arthritis classifi ca-tion criteria. Ann. Rheum. Dis., 72(4), 479-481, 2013

23. Witt L.J., Curran J.J., Strek M.E.: The diagnosis and treatment of antisynthetase syndrome. Clin. Pulm. Med., 23(5), 218-226, 2016

24. Xu D., Hou Y., Zheng Y.: The 2013 American College of Rheumatology/ European League Against Rheu-matism. Classifi cation criteria for systemic sclerosis could classify systemic sclerosis patients at earlier stage: Data from a Chinese EUSTAR Center. PLoS One, 11(11), e0166629, 2016


15


Összefoglalás: Az aktív D-vitamin klasszikus, calcium- és csontanyagcserére kifejtett hatásán túl, autokrin, illetve parak-rin úton befolyásolja az immunrendszer működését, hatással van a sejtek proliferációjára, diff erenciálódására és működésére. Számos extra-renalis szöveten jelen van a biológiailag aktív 1,25(OH)2D3 forma kialakulásához szükséges 1-α hidroxiláz enzim, illetőleg receptora gyakorlatilag az immunrendszer összes sejtjén megtalálható. Az aktív D-vitamin fokozza a makrofágok és természetes ölő sejtek fagocita aktivitását, elősegíti az antimikrobiális peptidek termelődését, gátolja az antigén prezentáló sejtek diff erenciálódását és érését. Részben direkt módon, részben a citokin miliő befolyásolása révén hat a dendritikus sejtekre (DC), amelyek alapvetőek a T-sejt függő immunválasz beindításában és fenntartásában. Az aktív D-vi-tamin a Th sejtek diff erenciálódásának és citokin szintézisének transzkripciós regulátora, befolyásolja az immunológiai válasz szempontjából alapvető T-helper működés egyensúlyának kialakulását, hatással van a Th1 és Th7 sejtek megjelenésére, valamint citokin termelésére. Szerepe a humoralis immunitás tekintetében is megfi gyelhető, amely a B-sejtek aktivációjának és diff erenciálódásának függvényében módosul. Az 1,25(OH)2D3 gátolja a B-sejtek proliferációját, a plazmasejtekké történő diff erenciálódást, az immunglobulin osztályváltást, a memória B-sejtek kialakulását és mindemellett B-sejt apoptosist is indu-kál. Az aktív D-vitamin immunrendszer működésében való sokrétű jelenléte, valamint epidemiológiai adatok igazolják, hogy a D-vitamin egyike azon környezeti tényezőknek, melyeknek szerepe lehet a különböző autoimmun betegségek kialakulásában vagy progressziójában. Az aktív D-vitamin immunmodulátor hatásának mind jobb megismerése, új terápiás vonalat hozhat az autoimmun betegségek kezelési protokolljában.

Kulcsszavak: D-vitamin, immunmoduláció, autoimmunitás

Summary: Beyond the classic eff ect on calcium and bone me-tabolism, active vitamin D aff ects functionality of the immune system and aff ects proliferation and diff erentiation of cells via both autocrine and paracrine pathways. Receptor of vitamin D is found on all of the immune cells and 1-α hydroxylase - essential for the formation of biologically active form of 1,25(OH)2D3 - is also presented in extra-renal tissues. Active vitamin D enhances phagocytic activity of the macrophages and natural killer cells, promotes the production of antimicrobial peptides, and regulates or inhibits the diff erentiation and maturation of the antigen presenting cells. Dendritic cells (DC) are fundamental to set up and maintain the T cell-dependent immune response and part in a direct way, part through the infl uence of the cytokine milieu, vitamin D has eff ect on them. Active vitamin D has regulatory eff ect on Th cells’ diff erentiation, and also has a transcriptional regulatory eff ect on their cytokine synthesis. It aff ects the formation of the functional equilibrium of T cells - which is essential for immune response- and has infl uence on the proliferation and cytokine production of both Th1 and Th7 cells. Vitamin D has also role in humoral immunity, depending on the activation and diff erentiation of B cells. 1,25(OH)2D3 inhibits B cell proliferation, diff erentiation into plasma cells, immunoglobulin class switching, and memory B cell formation and also induces B cell apoptosis. Multiple and multifaceted presence of active vitamin D in the immune system, as well as epidemiological data indicate that vitamin D may have role in developing or progression of various autoimmune diseases as one of the environmental factors. A bett er understanding of the immunomodulatory eff ect of active vitamin D may give a new therapeutic way to the treatment protocols of autoimmune diseases.

Key words: vitamin D, immunmodulation, autoimmunity

A D-vitamin immunmoduláns hatásaiDr. Zöld ÉvaDEOEC, Belgyógyászati Intézet, Klinikai Immunológiai Tanszék, Debrecen

Bevezetés

Az elmúlt néhány évtized kísérletes és klinikai megfi gyelései nyilvánvalóvá tett ék, hogy a D-vitamin nemcsak a calcium homeostasisban és a csontanyagcse-rében nélkülözhetetlen, hanem – úgynevezett extrascele-talis hatásként – fontos szerepe van az immunrendszer szabályozásában. Szerteágazó funkcióját alátámasztja az a felismerés, hogy a 25(OH)D vitamint aktiváló enzim, a 1-α hydroxiláz (CYP27B1-hidroxiláz), számos extra-renalis szöveten jelen van, illetve gyakorlatilag az immunrendszer összes sejtje expresszál D-vitamin kötő receptort (VDR) (10).

Az ember számára a D-vitamin két formája alapvető, az egyik a D2 vitamin (ergocalciferol), míg a másik a D3 vi-tamin (cholecalciferol). A D2 vitamin a növényekben szin-tetizálódik, míg a D3 vitamin az emberben, a bőrben alakul ki a napfény ultraibolya B (UVB) sugárzásának hatására.

Az emberben az elsődleges D-vitamin prekurzor forrás a bőr, ahol az UVB sugárzás hatására, nem enzimatikus úton a 7-dehidrokoleszterol a D3 vitamin elő-vitaminjává, majd egy termalis izomerizáció révén D3 vitaminná alakul. A D3 vitaminból, ezt követően előbb a májban történő hydroxiláció révén 25-hidroxivitamin D3 (25(OH)D), majd a továbbiakban, a vesében történő hydroxiláció révén 1,25-dihidroxivitamin D3 (1,25(OH)2D3) forma képződik. A D-vitamin összes ismert biológiai hatását, multiplex funkcióját, elsődlegesen az aktív D-vitaminnak, neveze-tesen a 1,25(OH)2D3-nak tulajdonítják.

Az immunrendszer modulációjában részt vevő aktív D-vitamin elsősorban lokálisan képződik, mint a CYP27B1-hidroxiláz enzim szintetikus terméke, a mak-rofágok és lymphocyták működése teremtett e lokális mikrokörnyezetben és ennek megfelelően az aktív D-vi-tamin lokális immunregulatív hatása a klinikai mérhető tartomány alatt van.

A D-vitamin immunmoduláns hatásai

16


A D-vitamin hatása az innate immunrendszerre

Az aktív D-vitamin több ponton bekapcsolódik a kórokozók gyors felismerését és a fagocitózist lehetővé tevő innate immunrendszer hálózatába. Modulálja az innate immunrendszert, részben direkt antimikrobiális hatása révén, részben indirekt módon a gyulladásos aktivitás gátlásával, oly módon, hogy gátolja az adap-tív immunsejtek, innate immunrendszeren keresztüli aktivációját. Az innate immunrendszer VDR függő mechanizmus révén segíti elő az antigén prezentációt, a fagocitózist, a szuperoxid szintézist, az interleukin 1-béta és a tumor necrosis factor (TNF)-α termelődést. Az 1,25(OH)2D3 emeli a savi foszfatáz szintet és fokozza az ún. oxidatív burst-t.

A korai gyulladásos immunválasz indukciójában igen fontosak a Toll-like receptorok (TLR) azáltal, hogy felismerik a nem specifi kus patogén-asszociált moleku-láris mintázatokat (PAMP). Microarray vizsgálatokban azt találták, hogy a bakteriális lipopoliszacharidok által stimulált humán makrofágok TLR1/2 heterodimerjei indukálják mind a CYP27B1 (1-hidroxiláz) gén, mind a VDR expresszióját (16). A TLR aktiválta makrofágok az inaktív formájú D-vitamint aktív formává alakítják, majd ez utóbbi hatására, autokrin mechanizmussal to-vábbi antimikrobiális peptideket termelnek.

Jól ismert, hogy a D-vitamin fokozza a monocyták és makrofágok antimikobakterális aktivitását is, csök-kenti a proinfl ammatoricus citokinek termelését és fon-tos szerepe van a tuberculosis és a lepra terápiájában. Liu és mtsai M. tuberculosisból kivont lipoproteinnel csök-kentett ék a human monocytákban és makrofágokban lévő intracellularis mycobaktériumok életképességét a

TLR2/1 útvonalon át a VDR és CYP27B1 expressziójának növelésével.

In vitro vizsgálatokban, a humán monocyták VDR liganddal való kezelése gátolta a TLR expresszióját, amely következményesen proinfl ammatoricus TNF-α citokin csökkent termelődéséhez is vezet (24).

A D-vitamin elősegíti az antimikrobiális peptidek, mint a cathelicidin, kationos peptidek, defenzinek szin-tézisét, amelyek különösen a mucosalis immunrendszer-ben fontos, direkt antimikrobiális hatással rendelkeznek. Az antimikrobiális peptidek két családjának, a CAMP (cathelicidin antimicrobial peptid, hCAP18, LL37) és DEFB2 (DEFB4, β-defensin 2) peptidek csoportjának DNS-e, a promoter régió proximális szakaszán természe-tes DR3-típusú „response” elemeket (VDREs) tartalmaz (27). In vitro, a humán monocytákban és neutrofi lekben, a D-vitamin analóg terápiával indukált cathelicidin megjelenése fokozta az antimikrobiális aktivitást több légúti patogénnel szemben (29). In vitro, humán daga-natos sejtvonalakon, az innate immunrendszer fontos regulátorainak tekintett , calprotectin és az S100-fehérje szintje megemelkedik D-vitamin hatására (12).

Az adaptív immunitás modulációja

A D-vitamin hatása a monocytákra és dendriticus sejtekre

Az aktív D-vitamin részben direkt módon, rész-ben a citokin miliő komplex befolyásolása révén hat a dendriticus sejtekre (DC), amelyek mint professzionális antigén prezentáló sejtek esszenciálisak a T-sejt függő immunválasz beindításában és fenntartásában (1) (1. táblázat). A DC sejtek diff erenciálódását a CD14 mo-

Target 1,25(OH)2D3 hatásaiAntimikrobiális hatás Elősegíti az antimikrobiális peptidek, cathelicidin, β-defenzin, TLR-2 megjelenését

PPR és γ, valamint glükokortikoidok, androgének aktivációjaAntigén prezentáló sejtek (monocyták, makrofágok, dendriticus sejtek)

A dendriticus sejtek érésének gátlásaAz MHC II. molekulák expressziójának csökkenéseA kostimulációs receptorok (CD40, CD80 és CD86), érést elősegítő és jelző sejtfelszíni molekulák (CD1a, CD83) expressziójának csökkenéseA monocyták kemotaktikus és fagocitotikus aktivitásának fokozódása, a monocyták tumor sejt elleni cytotoxicus és mikrobiális aktivitásának fokozódásaA tolerogén DC sejtek indukciója, amelyek elősegítik a regulatív T-sejtek kialakulását és működését A DC sejtek IL-12 p70 termelésének gátlásaA monocyták és makrofágok proinfl ammatoricus citokin (IL-1, IL-1β, TNF-) termelésének gátlása

T-lymphocyták Az IL-12, IFN-γ és IL-2 felszabadulásának gátlásaIL-4, IL-5, IL-10 termelődésének fokozódásaA humán és rágcsáló T-lymphocyták antigén és lektin stimulált proliferációjának, citokin szekréciójának gátlása Gátolja a Th17 sejtek megjelenését és funkciójátA regulatív T-sejt irányába történő diff erenciálódás elősegítéseAz antigen specifi kus T-sejt aktiváció gátlása

B-sejtek Gátolja a plazmasejtt é történő diff erenciálódást, a memória B-sejtek kialakulásátAz immunglobulin szekréció gátlásaB-sejtek VDR expressziójaAz IgE szekréció szuppressziója

NK-sejtek IFN-γ downregulációjaBélbarrier fenntartása „tight junction” fehérjék expressziójának kontrollja

Intestinalis epithelialis sejtek között i kapcsolat regulációja 1. táblázat: Az aktív D-vitamin immunmodulatív hatásai


17


nocyta marker downregulációja és a CD1 felszíni mole-kula megjelenése jellemzi. Az 1,25(OH)2D3 VDR függő folyamat révén hatékonyan gátolja a sejtfelszíni markerek megjelenését, ezáltal a DC sejtek érését és monocytává történő diff erenciálódását (21). Az aktív D-vitamin hatá-sára gátolt a CD1a+ DC sejtek diff erenciációja, miközben fennmarad a monocyta markerek expressziója.

Másrészt, a DC sejtek és az aktivált makrofágok, a T- és B-sejtekhez hasonlóan hordozzák az 1-α-hidroxi-lázt, így 1,25(OH)2D3-t tudnak szintetizálni és szekretálni lokálisan, a gyulladás helyszínén.

Az 1,25(OH)2D3 fi ziológiás mértékű jelenléte gátolja a II. osztályba tartozó fő hisztokompatibilitási komplex (MHC-II), a kostimulációs receptorok (CD40, CD80 és CD86) és más sejtfelszíni érést jelző és elősegítő marke-rek (mint a CD83) megjelenését, melyek révén az aktív D-vitamin befolyásolja az antigén prezentáló sejtek azon másodlagos szignáljait, amelyek a T-sejtek toborzásához és aktivációjához szükségesek (9).

Ezen másodlagos szignálok közül kiemelkedő, a T-helper (h) 1 és Th17 irányú diff erenciálódás fő citokin-jeinek, a proinfl ammatoricus IL-1 és IL-23 citokineknek valamint az IL-12 és IFN-γ képződésének gátlása, vala-mint az immunszuppressziós hatású citokinek, mint az IL-10 és a kemokin MIP-3 termelődésének fokozása. A kemokin MIP-3 révén, az aktív D-vitamin részt vesz a CCR4-expresszáló regulatív T-sejtek (Tregs) toborzásá-ban (20,25). További hatása az 1,25(OH)2D3 vitaminnak, a szuppresszív jellegű prosztaglandin E2 termelődésének elősegítése, a granulocyta-makrofág colonia stimuláló faktor (GM-CSF) gátlása, míg a szintén infl ammatori-cus hatású TNF- citokin megjelenését, a monocyták és makrofágok érési státuszától és diff erenciációjától függően módosítja.

A makrofágok két csoportba sorolhatóak. Az úgy-nevezett M1 makrofágokat élénk proinfl ammatoricus mediátor – mint nitrogén-oxid, TNF-, IL-23, IL-12, IL-1β – termelés jellemzi, melyek fontosan a patogének elleni küzdelemben és elősegítik a Th1 és Th17 sejt polarizációt. Az M2 makrofágok az antiinfl ammatoricus hatású IL-10 citokin termelésben, valamint a sebgyó-gyulásban, szöveti helyreállításban kiemelkedőek. Az immunválasz ezen stádiumában az aktív D-vitamin balanszírozó hatást mutat pro- és antiinfl ammatoricus hatású makrofágok tekintetében.

A D-vitamin hatása a lymphocytákraSzámos T-sejt csoport – mint a CD4+ Th sejtek,

CD8+ cytotoxicus T-sejtek és a TCRγδ sejtek – exp-resszálnak VDR-t, amely által az 1,25(OH)2D3 vitamin befolyásolja a T-sejtek citokin szekrécióját, diff erenciáló-dását, valamint a TCR szingál rendszeren történő T-sejt aktivációt (6). A különböző T-sejtcsoportokra az aktív D-vitamin eltérő módon hat, ezáltal komplex módon befolyásolja a helper, eff ektor és regulatív működést.

A D-vitamin a Th sejtek differenciálódásának és citokin szintézisének transzkripciós regulátora. A T-sejtek magjában D-vitamin receptorok találhatóak, amelyek a VDR ligand bekötődésekor, a megfelelő

gének expresszióját elindítják, vagy leállítják, aminek eredményeképpen a 1,25(OH)2D3 a Th1 sejtek kiérését gátolja (T-bet), valamint a Th1-re jellemző citokinek képződését (IFN-γ, IL-2 és a IL-12) megakadályozza (13). Mivel az IFN-γ fontos feedback szignál az APCs számára, az IFN-γ transzkripciójának aktív D-vitamin általi gátlása, termelődésének csökkenése, az APC sejtek antigén prezentáló képességét akadályozza, míg az IL-12 transzkripciójára gyakorolt represszív képességével a Th1 polarizáció elmaradását vagy csökkenését okozza. A D-vitamin direkt hatása és/vagy a Th1 negatív gát-lásának kiesése következtében egy relatív Th2 arány eltolódás jön létre. Ez utóbbi hatást erősíti az is, hogy a 1,25(OH)2D3 elősegíti az IL-5 és IL-10 termelődését.

A Th2 citokinek, mint az IL-4 vonatkozásában az aktív D-vitamin összetett hatást mutat. In vitro naív T-sejt populáción az IL-4 és GATA-3 (Th2 transzkripciós faktor) megjelenését fokozza, ugyanakkor már jelenlévő IL-4 mellett a további IL-4 termelődés gátlása fi gyelhető meg. Ez a kombinált jelleg arra utal, hogy az aktív D-vi-tamin nemcsak a Th1 dominanciájú, hanem a Th2 jellegű patogén folyamatokban is kedvező lehet.

A Th sejtek speciális szubpopulációját képező Th17 sejtek diff erenciálódására és aktivitására a 1,25(OH)2D3 gátló hatású (5,18). Ezek a sejtek pleiotrop hatású IL-17, IL-21, IL-22, TNF-α citokineket termelnek, fontosak az epithelium és a mucosalis barrierek antimikrobiális immunitásában. A Th17 sejtek hiánya a szervezet op-portunista kórokozókkal szembeni fogékonyságához vezethet, ugyanakkor az excesszív számú Th17 sejtek a gyulladás és a gyulladás mediálta szöveti károsodás fenntartásában lényegesek. In vitro, aktív D-vitamin jelenlétében a Th17 citokinek és transzkripciós faktorok (IL-17A, IL-17F, IL-22, RORC, CCR6) gátlása fi gyelhető meg, részben direkt úton, részben más gének VDR út-vonalon történő gátlása révén (19). Kísérletesen kiváltott colitisben a calcitriol, a bél mucosában csökkentett e a Th17 sejtek által termelt IL-17 citokinek mennyiségét, fokozta Th2 sejtek számát, és növelte a regulatorikus T-sejtek aktivitását (Treg) (5). In vitro, D-vitamin analóg hatására az IL-6 citokinek downregulációja és a Th17 sejtek számának csökkenése fi gyelhető meg. Az aktív D-vitaminnak a TGF-β / IL-6 arány változására kifejtett hatása befolyásolja a prekurzor T-sejtek eff ektor Th17 sejtek vagy regulatorikus, szuppresszor aktivitású Treg sejtekké való konverzióját. Az 1,25(OH)2D3 adap-tív immunválaszt szabályozó hatásában igen fontos a regulatív T- sejtes választ befolyásoló, optimalizáló képessége. In vitro, az aktív D-vitamin elősegíti a FoxP3 transzkripcióját, a Treg fenotípus megjelenését, valamint fokozza a CTLA4 és IDO expresszióját, mely utóbbi a dendriticus sejtek indukciójának is kedvez (11).

Az aktív D-vitamin cytotoxicus hatású CD8+ T-sej-tekre való hatását jelzi, hogy azok a CD4+ T-sejtekhez képest nagyobb mértékű VDR expressziót mutatnak. Scle-rosis multiplexben szenvedő betegekben a 1,25(OH)2D3 gátolja a CD8+ T sejtek IFN-γ és TNF- szekrécióját, pso-riasisban a calcipotriol lokális alkalmazása csökkentett e a CD8+ sejtek működését és a betegség aktivitását (8,17).


18


A humoralis immunválasz tekintetében kimutat-ták, hogy az aktív D-vitamin direkt és indirekt módon is befolyásolja az immunglobulin produkciót. Hatása többrétű, a B-sejtek aktivációjának és diff erenciálódá-sának függvénye. Lymphoblastoid B-sejtvonalakon VDR kötő régió mutatható ki a gének promoter régió-jában. Az 1,25(OH)2D3 gátolja a B-sejtek proliferációját, a plazmasejtekké történő diff erenciálódást, ezáltal az immunglobulin (IgG és IgM) szekréciót, valamint gátolja az immunglobulin osztályváltást, a memória B-sejtek kialakulását és mindemellett B-sejt apoptosist is indukál. A már jelenlévő plazmasejtek vonatkozásában az aktív D-vitamin elősegíti a gyulladás helyére történő vándor-lást. Lemire és munkatársai in vitro vizsgálatban iga-zolták, hogy a normál humán perifériás mononuklearis sejtek általi immunglobulin termelődés direkt módon is csökken az aktív D-vitamin hatására (14). Hasonlóan in vitro vizsgálatban azt találták, hogy a D-vitamin adása mellett az SLE-s betegekből származó perifériás mono-nuclearis sejtek is csökkentik mind a poliklonális antitest termelést, mind pedig az anti-dsDNS autoantitestek termelődését (15).

A D-vitamin indirekt immunmodulátor hatásai

A szervezet különböző szöveteiben állomásozó, gyulladásos mediátor termelésére képes sejtek, mint a májsejtek perisinusoidalis sejtjei, a pancreas multifunk-cionális, myofi broblast-szerű sejtei vagy a synovialis fi broblastsejtek fontos jelentőséggel bírnak az élett ani és patogén gyulladásos folyamatokban. A VDR ex-pressziójának ezen szöveti sejteken való kimutatása, az 1,25(OH)2D3 indirekt módon kifejtett immunmodu-láns hatását igazolta (7,22). Rheumatoid arthritisben a 1,25(OH)2D3 terápia hatására az IL-β indukált szöveti mátrix metalloproteáz-1 gátlása és a szöveti fi bro blastok infi ltrációjának csökkenése volt megfi gyelhető (22,26). Az agyi pericyták aktiv D-vitamin jelenlétében csökkent mértékű proinfl ammatoricus citokintermelést mutatt ak. Az utóbbi évek vizsgálatai igazolták, hogy az aktív D-vitamin befolyásolja az intestinalis barrier egységét és a mikrobiom összetételét, ezáltal az immun-homeosta-sist (3). Gyulladásos bélbetegeknél a magasabb plazma 25(OH)D csökkent mértékű Clostridium diffi cile infekci-óval társult. Sclerosis multiplexben szenvedő betegeknél a D-vitamin szupplementáció alkalmazása növelte az Enterobaktériumok arányát.

D-vitamin és autoimmunitás

Az 1,25(OH)2D3 innate és adaptív immunrendszer sejtjeire kifejtett hatása, ezen sejtek élénk VDR expresz-sziója, a pro- és antiinfl ammatoricus működéseket be-folyásoló képessége, magában hordozza az autoimmun illetve patológiás immunológiai folyamatokban való aktív részvétel lehetőségét is. Az autoimmun betegségek kialakulását a fi ziológiás immuntolerancia károsodása, a regulatív sejtek diszharmóniája képezi, amely szabá-lyozási rendellenességet a genetikai, hormonális és kör-

nyezeti tényezők együtt es hatása idézi elő. A környezeti tényezők autoimmunitással való lehetséges kapcsolatát jól példázza az Epstein-Barr vírus (EBV) VDR down-regu lációját előidéző hatása (28). Az epidemiológiai és a kísérletes adatok szerint a D-vitamin egyike azoknak a környezeti faktoroknak, melynek hiánya alapvető ténye-ző a különböző autoimmun betegségek kifejlődésében, beleértve a sclerosis multiplexet (SM), I. típusú diabetes mellitust, gyulladásos bélbetegségeket (IBD), rheuma-toid arthritist (RA) és az szisztémás lupus erythemato-sust (SLE) (2,23). Összefüggést találtak az I-es típusú diabetes mellitus, SM, RA, SLE valamint az IBD esetén a D-vitamin-hiányos állapot és e betegségek prevalenciája között . Nagyszámú klinikai vizsgálat szerint, többféle szisztémás autoimmun betegségekben D-vitaminhiány mutatható ki, ugyanakkor nem bizonyított egyértel-műen, hogy a megváltozott D-vitamin metabolizmus összefügg-e az autoimmun betegségek immunpatológiai folyamataival, vagy csupán epifenomén.

ÖsszefoglalásA 1,25(OH)2D3 nemcsak vitamin, hanem az immun-

rendszer sejteinek növekedését, diff erenciálódását és működését befolyásoló autocrin, parakrin hormon. Az immunológiai folyamatok minden szintjén megfi gyel-hető hatása, az innate és adaptív immunrendszert, az immuntoleranciát egyaránt befolyásolja, direkt hatása van az antimikrobiális peptidek szintézisére és a makro-fágok működésére. Immunmodulátor hatása révén, hi-ánya oki tényezőként szerepel a különböző autoimmun kórképek patomechanizmusában és új terápiás vonalat képviselhet ezen betegségek kezelési protokolljában.

Irodalomjegyzék

1. Baeke F., Ett en E.V., Overbergh L. et al.: Vitamin D3 and the immune system: maintaining the balance in health and disease. Nutr. Res. Rev., 20, 106-118, 2007

2. Cantorna M.T., Mahon B.D.: Mounting evidence for vitamin D as an environmental factor aff ecting autoimmune disease prevalence. Exp. Biol. Med.(Maywood), 229, 1136-1142, 2004

3. Clark A., Mach N.: Role of Vitamin D in the Hygiene Hypothesis: The Interplay between Vitamin D, Vi-tamin D Receptors, Gut Microbiota, and Immune Response. Front Immunol., 7, 627, 2016

4. Correale J., Ysrraelit M.C., Gaitán M.I.: Immunomo-du latory eff ects of Vitamin D in multiple sclerosis. Brain, 132, 1146-1160, 2009

5. Daniel C., Sartory N.A., Zahn N. et al.: Immune modu-latory treatment of trinitrobenzene sulfonic acid colitis with calcitriol is associated with a change of a T helper (Th) 1/Th17 to a Th2 and regulatory T cell profi le. J. Pharmacol. Exp. Ther., 324, 23-33, 2008

6. Dankers W., Colin E.M., van Hamburg J.P. et al.: Vi-tamin D in Autoimmunity: Molecular Mechanisms and Therapeutic Potential. Front Immunol., 7, 697, 2017


19


7. Ding N., Yu R.T., Subramaniam N. et al.: A vitamin D receptor/SMAD genomic circuit gates hepatic fi brotic response. Cell, 153(3), 601-613, 2013

8. Dyring-Andersen B., Bonefeld C.M., Bzorek M. et al.: The Vitamin D Analogue Calcipotriol Reduces the Frequency of CD8+ IL-17+ T Cells in Psoriasis Le-sions. Scand. J. Immunol., 82(1), 84-91, 2005

9. Gauzzi M.C., Purifi cato C., Donato K. et al.: Suppres-sive eff ect of 1alpha,25 dihydroxyvitamin D3 on type I IFN-mediated monocyte diff erentiation into dendritic cells: impairment of functional activities and chemotaxis. J. Immunol., 174, 270-276, 2005

10. Fritsche J., Mondal K., Ehrnsperger A. et al.: Regulation of 25-hydroxyvitamin D3-1 alpha-hydroxylase and production of 1 alpha,25-dihydroxyvitamin D3 by human dendritic cells. Blood, 102, 3314-3316, 2003

11. Jeff ery L.E., Qureshi O.S., Gardner D. et al.: Vitamin D Antagonises the Suppressive Eff ect of Infl ammatory Cytokines on CTLA-4 Expression and Regulatory Function. PLoS One, 10(7), e0131539, 2015

12. Kuruto-Niwa R., Nakamura M., Takeishi K. et al.: Trans-criptional regulation by C/EBP alpha and -beta in the expression of the gene for the MRP14 myeloid calcium binding protein. Cell Struct. Funct., 23, 109-118, 1998

13. Lemire J.M.: Immunomodulatory actions of 1,25-di-hydroxyvitamin D3. J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 53, 599-602, 1995

14. Lemire J.M., Adams J.S., Sakai R. et al.: 1 alpha,25-di-hydroxyvitamin D3 suppresses proliferation and immunoglobulin production by normal human peripheral blood mononuclear cells. J. Clin. Invest., 74, 657-661, 1984

15. Linker-Israeli M., Elstner E., Klinenberg J.R. et al.: Vitamin D(3) and its synthetic analogs inhibit the spontaneous in vitro immunoglobulin production by SLE-derived PBMC. Clin. Immunol., 99, 82-93, 2001

16. Liu P.T., Stenger S., Li H. et al.: Toll-like receptor triggering of a vitamin D-mediated human antimi-crobial response. Science 311, 1770-1773, 2006

17. Lysandropoulos A.P., Jaquiéry E., Jilek S. et al.: Vitamin D has a direct immunomodulatory eff ect on CD8+ T cells of patients with early multiple sclerosis and healthy control subjects. J. Neuroimmunol., 233(1-2), 240-244, 2011

18. Nakae S., Nambu A., Sudo,K. et al.: Suppression of immune induction of collagen-induced arthritis in IL-17-defi cient mice. J. Immunol., 171, 6173-6177, 2003

19. Palmer M.T., Lee Y.K., Maynard C.L. et al.: Lineage-spe-cifi c eff ects of 1,25-dihydroxyvitamin D(3) on the development of eff ector CD4 T cells. J. Biol. Chem., 286(2), 997-1004, 2011

20. Pedersen A.W., Holmstrom K., Jensen S.S. et al.: Pheno-typic and functional markers for 1alpha,25-dihyd-roxyvitamin D(3)-modifi ed regulatory dendritic cells. Clin. Exp. Immunol., 157, 48-59, 2009

21. Penna G., Adorini L.: 1 Alpha,25-dihydroxyvitamin D3 inhibits diff erentiation, maturation, activation, and survival of dendritic cells leading to impaired alloreactive T cell activation. J. Immunol., 164, 2405-2411, 2000

22. Sherman M.H., Yu R.T, Engle D.D. et al.: Vitamin D receptor-mediated stromal reprogramming supp-resses pancreatitis and enhances pancreatic cancer therapy. Cell, 159(1), 80-93, 2014

23. Szodoray P., Nakken B., Gaal J. et al.: The complex role of vitamin D in autoimmune diseases. Scand. J. Immunol., 68(3), 261-269, 2008

24. Urry Z., Xystrakis E., Richards D.F. et al.: Ligation of TLR9 induced on human IL-10-secreting Tregs by 1alpha,25-dihydroxyvitamin D3 abrogates regula-tory function J. Clin. Invest., 119, 387-398, 2009

25. van Halteren A.G., van Ett en E., de Jong E.C. et al.: Redirection of human autoreactive T-cells Upon interaction with dendritic cells modulated by TX527, an analog of 1,25 dihydroxyvitamin D(3). Diabetes, 51(7), 2119-2125, 2002

26. van Hamburg J.P., Asmawidjaja P.S., Davelaar N. et al.: Th17 cells, but not Th1 cells, from patients with early rheumatoid arthritis are potent inducers of matrix metalloproteinases and proinfl ammatory cytokines upon synovial fi broblast interaction, including au-tocrine interleukin-17A production. Arthr. Rheum., 63(1), 73-83, 2011

27. Wang T.T., Nestel F.P., Bourdeau V. et al.: Cutt ing edge: 1,25-dihydroxyvitamin D3 is a direct inducer of antimicrobial peptide gene expression. J. Immunol., 173, 2909-2912, 2004

28. Yenamandra S.P., Hellman U., Kempkes B. et al.: Ep-stein-Barr virus encoded EBNA-3 binds to vitamin D receptor and blocks activation of its target genes. Cell Mol. Life Sci., 67(24), 4249-4256, 2010

29. Yim S., Dhawan P., Ragunath C. et al.: Induction of cathelicidin in normal and CF bronchial epithelial cells by 1,25-dihydroxyvitamin D(3). J. Cyst. Fibros., 6, 403-410, 2007


20


Összefoglalás: Számos olyan bőrbetegség van, melyben auto immun kóros folyamatok szerepe többé-kevésbé bizonyított vagy nem bizonyított egyelőre, de feltételezett . Ezek közül az autoimmun hólyagos bőrbetegségek azok, melyek a Witebsky által leírt autoimmun betegség kritériumait kimerítik. A dolgozatban ismertetett betegségek a leggyakoribb valódi autoimmun bőrbetegségnek tekinthető kórformák.

Kulcsszavak: autoimmun hólyagos bőrbetegségek, pemphi-gus, pemphigoid, autoantitestek

Summary: In many skin diseases autoimmune pathology is suspected, but only the autoimmune blistering skin diseases are the ones in which true autoimmune etiology can be estab-lished. These diseases satisfy the criteria defi ned by Witebsky for an autoimmune disease. Diseases described in the present paper are the most common skin diseases with unquestionable autoimmune pathomechanism.

Key words: autoimmune bullous skin diseases, pemphigus, pemphigoid, autoantibodies

Autoimmun bőrbetegségekProf. Bata-Csörgő ZsuzsannaSzegedi Tudományegyetem, Bőrgyógyászati és Allergológiai Klinika, Szeged

BevezetésWitebsky 1957-ben írott dolgozatában a követke-

zőképpen határozta meg az autoimmun betegséget: a betegségben autoantitestek vagy autoreaktív T-sejtek azonosíthatók, meghatározható az autoantigén és analóg reakció kiváltható experimentális állatmodellben (15). Az azóta eltelt időben ismereteink az autoimmunitással kapcsolatban jelentősen gazdagodtak és ma már tudjuk, hogy fi ziológiás autoimmunitás része az immunrend-szer szervezetet egyensúlyban tartó működésének. A bőr az egyik legnagyobb immunológiai szempontból aktív szervünk, a veleszületett immunitás aktív szerep-lői a bőrben található rezidens szöveti és immunsejtek. A külvilág felől érkező hatások direkt elszenvedője a bőr, a legnagyobb barrier szervünk, mely a szervezet integritását külvilági hatásoktól óvja. A bőr veleszületett immunrendszerének aktiválódása a nyirokszerveken keresztül a szerzett immunfunkciók aktiválódásához vezet. Jól szabályozott immunfunkciók esetén az immun-aktivitást reguláló mechanizmusok leállítják. A bőrhöz kapcsolt immunvédekezési mechanizmusok komplexi-tása azonban számos ponton sérülést szenvedhet, minek következtében a szöveti homeosztázis megbomlik és különböző immunmediált, többnyire krónikus bőrbe-tegség alakul ki.

Intraepidermalis hólyagképződéssel járó betegségek

A Witebsky kritériumoknak megfelelő autoimmun bőrbetegségek az autoimmun hólyagos bőrbetegségek. Klasszikus példája ezeknek a pemphigus. Két klinikai formát szokás megkülönböztetni, a pemphigus vulgarist (PV) és a pemphigus foliaceust (PF), bár a betegség feno-tipusos megjelenése sokszor nem válik el élesen, átmene-ti formák gyakoriak. A bőr hólyagos elfajulását autoanti-testek okozzák, melyek a hámsejtek között elhelyezkedő desmosomák két fehérjéje, a desmoglein 1 (Dsg1) és/vagy a desmoglein 3 (Dsg3) ellen képződnek. A hólya-

gok intraepidermalisan helyezkednek el, a betegségben többnyire nyálkahártya tüneteket is lehet látni. Főleg a szájnyálkahártya érintett , izolált szájnyálkahártya pem-phigus is előfordul. A nyálkahártya tünetek kialakulását a Dsg3 ellenes autoantitestek dominanciájához kötik, mely a pemphigus vulgaris jellemzője, foliaceusban, ahol a Dsg1 dominál nyálkahártya érintett ség nem jel-lemző (13). A betegség diagnózisához a szövet direkt immunfl uoreszcens vizsgálata (DIF) szükséges, a patoló-giás autoantitestek a hámsejtek membránját kirajzolják. Dsg1/3 autoantitestek ELISA tesztt el meghatározhatók, a szérum autoantitest titere általában jól követi a betegség aktivitását (5). A szérumban előforduló autoantitestek kimutatására indirekt immunfl uoreszcens módszert használunk (IIF), ezzel titert meghatározni nem lehet. Daganatos betegségekhez társulhat pemphigus klini-kai megjelenése, ilyenkor Western blot technikával a Dsg1/3 mellett általában más epidermishez kapcsolódó autoantitestek jelenléte is kimutatható. A paraneoplasiás pemphigus ritka. A betegség klinikai megjelenését, feno-típusának kialakítását az autoantitestek mellett számos más faktor is befolyásolja (6). Az autoantitestek IgG típusúak, IgG4 és IgG1 izotípussal, de IgE típusú auto-antitestek is előfordulnak. Passzív transzferrel egerekbe átvitt autoantitestek hólyagos elváltozás kialakulásához vezetnek, arra is van adat, hogy a betegség kialakításá-ban az IgG4 típusú autoantitestek játszanak fontosabb szerepet (11). Nagyon érdekes, hogy a PF-nek megfelelő betegség Brazíliában endémiás formában létezik, ez a Fogo Selvagem (FS). Az a feltételezés, hogy az endémiás forma kiváltásában az ott ani vidéken honos legyek csí-pése kiváltó tényező lehet. A legyek csípése IgE típusú allergiás reakciót indukál, majd az ismételt csípések kapcsán ezt blokkoló IgG4 típusú specifi kus antitestek képződnek, ami keresztreagál a Dsg1-gyel, így alakul ki a PF-nek megfelelő klinikai tünett an (9). A legújabb ku-tatások szerint a pemphigus autoantitestek proteomikai analízise sokkal nagyobb, változatosabb dinamikus au-toantitest repertoár létét bizonyítja a betegségben, mint azt korábban akár a B-sejt genetikai vizsgálatok mutatt ák

Autoimmun bőrbetegségek

21


(3). Az immunszuppresszív terápiák, a szteroid felfe-dezése előtt a pemphigus magas mortalitású betegség volt, bizonyítva, hogy sértetlen epidermis/felhám nélkül nincs élet. Az immunszuppresszív terápia hatékony, a betegség általában jól kezelhető. A terápiát érdemes 1-2 mg/tt kg dózisú szisztémás szteroid terápiával indítani és mellé azathioprint (100-150 mg/nap) beállítani. A szteroid gyorsan tünetmentesíti a bőrt, az azathioprin pedig alkalmas fenntartó kezelésre, így a szteroid dó-zisát viszonylag gyorsan le lehet építeni. A komplikált, kezelésre nem reagáló esetek nagy része azok köréből kerül ki, akik megszakítják a kezelést, a recidívák sok-kal makacsabbak és terápia rezisztensek. A másik hiba, amit elkövethetünk a terápiában, ha nem alkalmazunk megfelelően magas dózisú szteroid kezelést a betegség kezelésének indításakor. A terápiát a beteg tüneteihez kell igazítani, az új hólyagok megjelenése pár nappal a szteroid kezelés indítása után megszűnik, ha megfelelő a dózis. A pemphigus azon kórképek közé tartozik, amiben az IVIG (intravénás immunglobulin) terápia hatékonyan alkalmazható, bár a pontos adagolásra vo-natkozóan nincsenek egyértelmű javaslatok. Általában 2 g/kg/ciklust alkalmaznak, a ciklusok száma változó, a fenntartó kezelés is nagyon különböző (4). Tartósabb terápiás eff ektus az IVIG és valamilyen más lokális, illetve szisztémás immunszuppresszív terápia kombiná-ciójával érhető el. A magas költség mind az IVIG, mind a Rituximab terápia közös hátránya, jóllehet az utóbbi is bizonyított an hatékony a betegség kezelésében, jó eredményekről számolnak be a kett ő kombinációjával. A Rituximab dozírozása sem egyértelmű egyelőre, ma-gasabb dózisok talán hosszabb remissziót biztosítanak (10). Arra is van példa, hogy ismételt Rituximab kezelés során a patológiás ellenanyagot termelő B-sejtek eltűntek a betegből, ez azonban hosszú évek múltán történt meg, 11 év egy beteg esetében (7).

Subepidermalis hólyagképződéssel járó betegségek

A pemphigus mellett több hólyagos bőrbetegség ismert, melyek patomechanizmusában az autoantitestek szerepe bizonyított . Leggyakrabban az idősebb korosz-tályt érintő bullosus pemphigoid fordul elő. Itt az auto-antitestek a basalis hámsejteket a basalis membránhoz rögzítő hemidesmosoma fehérje alkotói ellen irányul-nak. DIF vizsgálatt al a beteg bőrben a basalis memb-ránt lineáris csík formájában rajzolják ki az oda kötődő autoantitestek. A BP180 vagy BPAg2 targetje a kollagén XVII, a BP230 vagy a BPAg1 targetje a dystonin. A BP 180 patológiás volta igazolt, de a BP230 betegségben játszott szerepe nem egyértelmű. Az autoantitesteken kívül a bőrtünet kialakításában jelentős szerepet játszanak az infi ltráló neutrofi l, mastocyta és makrofág sejtek. A kórfolyamat a basalis membrán és basalis keratinocyta között i kapcsolat megszakadását eredményezi, a hám-sejtek és a basalis membrán között hasadék képződik. Jellemző módon, ellentétben a pemphigus betegséggel, a pemphigoidos hólyagok gyulladt alapon ülnek, sőt sok-

szor klinikailag hólyag nem is észlelhető, csak viszkető erythaemás plakkok. Idősebb korban kialakuló viszkető, gyulladt bőrelváltozások esetén gondolni kell pemphi-goidra, a betegség diagnózisának alapja a DIF vizsgálat. A keringésben itt is ki lehet mutatni az autoantitestek je-lenlétét ELISA technikával. Ezek általában IgG típusúak, IgG1 és IgG4 egyaránt előfordul, de BP180 ellenes IgE típusú patológiás autoantitestek is előfordulnak (1,2,14). A BP 180 titere elég jól követi a betegség aktivitását. A pemphigoid tünetei nagyon széles skálán mozognak, lokalizált, minimális bőrérintett séget okozó formáktól az egész testre kiterjedő formákig széles a skála. Nagyon ritkán, de gyermekkorban is előfordulhat, ezek az esetek általában jól kezelhetőek és a gyerekek meggyógyulnak. Az időskori forma krónikus betegség, gyakrabban társul neurológiai betegségekkel, diabetesszel, hematológiai betegségekkel és pikkelysömörrel. A daganatokkal való társulás vitatott , valószínű, hogy a gyakoribb együtt es előfordulás elsősorban korfüggő, ezért specifi kus tumor kutatást nem is javasolnak, az idős betegeknél egyébként is szükségszerű tumoros szűrővizsgálatokon kívül. A betegség kiváltásában bizonyos gyógyszerek szóba jönnek, bár a gyógyszer kiváltó szerepe nem mindig bizonyítható egyértelműen. Psycholeptikumok, vízhaj-tók, dipeptyl-peptidase 4 gátlók a betegség kialakításá-ban szóba jött gyógyszerek. A betegség kezelésében a szteroid alapvető, újabb ajánlások lokális alkalmazását preferálják a szisztémás mellékhatások elkerülésére. A hétköznapi klinikai gyakorlatban a helyi kezelés kizáró-lag a nagyon lokalizált formákban szokott sikeres lenni. Általában a tünetek súlyosságától függően 0,5-1 mg/tt kg szisztémás szteroid terápia elégséges a betegek gyors tünetmentessé tételéhez, 1-2 hét után el lehet kezdeni a szteroid leépítését, minél hamarabb napi 5-10 mg prednisolonnak megfelelő fenntartó dózist igyekszünk elérni a szteroid mellékhatások elkerülésére. Ha nagyon kiterjedt, súlyos a betegség, akkor azathioprinnal egé-szítjük ki a terápiát.

Hasonlóan a pemphigushoz egyéb immunszupp-resszív kezelési lehetőségek is vannak, de a szteroid, azathioprin a legtöbb betegnél sikeresen alkalmazható. Rituximab+IVIG kombinációval itt is tartós terápiás eff ektust lehet elérni. A pemphigoid kialakulásának immunológiai hátt ere különböző, az IgE típusú ellen-anyagok esetén újabban anti-IgE kezelés sikeréről is beszámoltak, a pikkelysömörrel társuló eseteknél az us-tekinumab terápia mindkét betegséget gyógyítja. Nagy kérdés, hogy a betegek meggyógyulnak-e, átmeneti-e az autoimmunitás. Vannak példák arra, hogy a fenntartó immunszuppresszív terápia elhagyását követően a be-tegség nem tér vissza, de az ellenkezőjére is sok példa van, sajnos nem lehet megjósolni a betegeknél a kezelés abbahagyásának eredményét. A visszatérő betegség újabb nagyobb dózisú immunszuppresszív kezelést igé-nyel, adott esetben szteroidra sem reagálnak a betegek megfelelően, napi 5-10 mg prednisolon fenntartó terápia elhagyását ezért sok esetben inkább nem ajánljuk. Sajnos nincsenek megfelelő klinikai vizsgálati adatok ebben a kérdésben.


22


Egyéb autoimmun hólyagos betegségek

A basalis membrán területén más antigének is előfordulnak, melyek autoantitestek képződését indu-kálják, aminek következtében a bőrben subepidermalis hólyag képződik. Ezek ritka betegségek. A BP antigének mellett a laminin5, a laminin6, az alfa6/béta4 integrin béta lánca és a kollagén VII ellen is képződhetnek ellen-anyagok, melyek különböző klinikai viselkedésű sub-epidermalis hólyagképződéssel járó betegséget okoznak (8). A kollagén VII defektus örökletes formában is elő-forduló megbetegedés, melynek autoszomális domináns és recesszív öröklésmenetet mutató különböző formái vannak (Epidermolysis bullosa distrophica). A kollagén VII defi ciencia autoimmun formája az Epidermolysis bullosa acquisita, ahol kollagén VII ellenes autoanti-testek felelősek a bőrben kialakuló hólyagképződésért. IIF módszerrel a kollagén VII autoantitesteket a BP an-titestektől meg lehet különböztetni az úgynevezett „salt split skin” módszert alkalmazva, 1mol/l NaCl oldatban inkubált bőrben hasadék képződik úgy, hogy a BP an-tigének az epidermalis oldalra, a kollagén VII antigének a dermalis oldalra kerülnek. Ezt az egyszerű módszert alkalmazzuk a napi klinikai gyakorlatban diagnosztikus célból. Jellemzően glutén érzékenységgel és a basalis membrán mentén granularis IgA lerakódással jár a Dermatitis herpetiformis Duhring (DHD) betegség. Itt az autoantigén az epidermális transzglutamináz (TG3) (12). A gluténmentes diéta hatásos, de lassan szűnnek meg a bőrtünetek, a jellemzően viszkető, csoportosan ülő kisebb hólyagok, melyek főleg a könyökök felett és a gluteális területen alakulnak ki. Dapson bevezetése gyorsan tünetmentessé teszi a betegeket, ez azonban csak tüneti terápia, tartós hatás a gluténmentes diétával érhető el. A fi atalabb korosztály betegsége.

Irodalomjegyzék

1. Bagci I.S., Horvath O.N., Ruzicka T. et al.: Bullous pemphigoid. Autoimmun. Rev., 2017 [Epub ahead of print]

2. Bernard P., Antonicelli F.: Bullous Pemphigoid: A Review of its Diagnosis, Associations and Treatment. Am. J. Clin. Dermatol., 2017 [Epub ahead of print]

3. Chen J., Zheng Q., Hammers C.M. et al.: Proteomic Analysis of Pemphigus Autoantibodies Indicates a

Larger, More Diverse, and More Dynamic Repertoire than Determined by B Cell Genetics. Cell Rep.,18(1), 237-247, 2017

4. Czernik A., Toosi S., Bystryn J.C. et al.: Intravenous immunoglobulin in the treatment of autoimmune bullous dermatoses: an update. Autoimmunity, 45(1), 111-118, 2012

5. Di Zenzo G., Amber K.T., Sayar B.S. et al.: Immune response in pemphigus and beyond: progresses and emerging concepts. Semin. Immunopathol., 38(1), 57-74, 2016

6. Di Zenzo G., Borradori L., Muller E.J.: The pathogene-sis of pemphigus: Controversy vs complexity. Exp. Dermatol., 2016 [Ehead of print]

7. Hammers C.M., Chen J., Lin C. et al.: Persistence of anti-desmoglein 3 IgG(+) B-cell clones in pemphigus patients over years. J. Invest. Dermatol., 135(3), 742-749, 2015

8. Parker S.R., MacKelfresh J.: Autoimmune blistering diseases in the elderly. Clin. Dermatol., 29(1), 69-79, 2011

9. Qian Y., Culton D.A., Jeong J.S. et al.: Non-infectious environmental antigens as a trigger for the initiation of an autoimmune skin disease. Autoimmun. Rev., 15(9), 923-930, 2016

10. Ran N.A., Payne A.S.: Rituximab therapy in pem-phigus and other autoantibody-mediated diseases. F1000Res., 683, 2017

11. Rock B., Martins C.R., Theofi lopoulos A.N. et al.: The pathogenic eff ect of IgG4 autoantibodies in endemic pemphigus foliaceus (fogo selvagem). N. Engl. J Med., 320(22), 1463-1469, 1989

12. Sardy M., Karpati S., Merkl B. et al.: Epidermal trans-glutaminase (TGase 3) is the autoantigen of der-matitis herpetiformis. J. Exp. Med., 195(6), 747-757, 2002

13. Shirakata Y., Amagai M., Hanakawa Y. et al.: Lack of mucosal involvement in pemphigus foliaceus may be due to low expression of desmoglein 1. J. Invest. Dermatol.,110(1), 76-78, 1998

14. Ujiie H.: IgE autoantibodies in bullous pemphigoid: supporting role, or leading player? J. Dermatol. Sci., 78(1), 5-10, 2015

15. Witebsky E., Rose N.R., Terplan K. et al.: Chronic thyroiditis and autoimmunization. J. Am. Med. Assoc.,164(13),1439-1447,1957


23


Összefoglalás: Allergiának nevezzük azt az immunfolyamatot, amely kedvezőtlen a szervezet számára, de nem az immunválasz elégtelen intenzitása miatt . A kiváltó antigéneket allergéneknek nevezzük. Az allergének önmagukban nem veszélyeztetik a szer-vezetet, tehát az általuk okozott immunválasz szükségtelen és fölösleges terhet ró a szervezetre. A népesség több mint 20%-a szenved az allergia valamely formájától. A szem allergiás tünetei néha önálló kórkép formájában alakulnak ki, de legtöbbször a szervezet más részeit is érintő allergiás megbetegedés részeként jelentkeznek. Az allergiás szembetegség gyakran más allergiás betegséggel együtt fi gyelhető meg, így sokszor tapasztalunk a betegséggel egyidejűleg allergiás rhinitist (szénanátha), asztma bronchialét, illetve egyes allergiás bőrbetegségeket (pl. ekcé-ma). Az allergiás szembetegség leggyakoribb okai a levegőben diszpergált hiperszenzibilizáló antigének: tavasszal a virágzó fák pollenjei, nyáron és ősszel a gyomnövények pollenjei, egész évben pedig az állati szőrök és a poratka anyagcseretermékei. A kevésbé gyakori okok közé tartoznak a helyi izgató hatású anyagok, mint például a kozmetikumok és egyes szemcseppek. A szemet érintő allergia számos kellemetlen tünet formájában nyilvánul meg: a szem viszket, bevörösödik, könnyezik, szúró érzés alakul ki, a betegek fáradtnak érzik a szemüket. A betegség krónikus lefolyású, azaz a tünetek jelentkezésének időszakában állandó kezelést igényel. Az allergiás szembetegségben előforduló tünetek és panaszok az egészen enyhétől a komoly elváltozásokig terjedhetnek. Utóbbiak megnehezíthetik a mindennapi életet és munkavégzést, azonban nagyon ritkán érnek el olyan súlyos fokot, amely már a szem egészségét és a látást is károsítja. Enyhe tünetek jelentkezésekor meg lehet próbálni az ott honi kezelést: rendszeres takarítás, az ágynemű gyakori mosása, gyakori kéz-mosás, a kertészkedés mellőzése, illetve fi gyelni lehet a pollen előrejelzést és magas pollenkoncentráció esetén zárt nyílászárójú épületben maradni. Ezzel nemcsak szemünk egészségét, látásun-kat óvhatjuk meg, hanem – szerencsés esetben – tünetmentes állapotot is elérhetünk. Súlyosabb esetben ezek a technikák már nem segítenek, és gyógyszeres kezelésre is szükség van. Világszerte és hazánkban is igen sok ember, a felnőtt lakosság 6-30%-a érintett allergiás szembetegségekben, és a prevalencia a gyermekeknél is elérheti a 30%-ot (6). Mivel a rendelkezésünkre álló gyógyszerekkel a betegség tünetmentessé tehető, az allergiás szem farmakoterápiája nagy jelentőséggel bír.

Kulcsszavak: allergia, conjunctivitis allergica, diagnózis, kezelés

Summary: The term allergy stands for an immunological process which is unfavorable for the organism, but not because of the insuffi cient intensity of the immune response. It is in-duced by antigens, so called allergens. They do not threaten the organism on their own thus the immune response caused by them generates an unnecessary and excessive burden on the body. More than 20% of the population suff ers from some form of allergy. Sometimes the allergic eye symptoms occur as an independent disease, but most often they de-velop in conjunction with other allergic diseases, so ocular allergy is often associated with allergic rhinitis (hay fever), bronchial asthma, or allergic skin diseases (e.g. eczema). The most common causes of the allergic eye disease are dispersed hypersensitizing antigens, like pollens of fl owering trees in spring, weed pollens in summer and autumn, and metabolites of animal dander and dust mites during the entire year. Less common causes include local irritating substances, such as cosmetics and some eye drops. Manifestations of the allergic eye are a number of unpleasant symptoms: itchy eyes, redness, watering of the eye, and a stinging sensation; patients feel that their eyes are tired. The disease is chronic, i.e. it requires constant treatment during the period when symptoms are present. Symptoms and complaints range from very mild to severe morbidities. The latt er render everyday life and work more diffi cult, but rarely result in a degree of seriousness that would damage the health of the eye or threaten the vision. Mild symptoms usually call for home remedies; one can try regular cleaning, frequent laundering of bed linen, frequent hand washing, or avoiding gardening. Furthermore one has to pay att ention to pollen forecasts and in case of high pollen levels patients have to remain inside with windows closed. This may not only protect the health or vision of our eyes, but – in lucky cases – a symptom-free state can also be achieved. In severe cases however, these techniques are of no more use, and medication is needed. Quite a lot of people, actually 6-30% of the adult population is aff ected by the allergic eye disease worldwide, just as in our country, with a prevalence in child-ren also up to 30% (6). Since the available drugs can make the disease symptom free, pharmacotherapy of the allergic eye is of great importance.

Key words: allergy, allergic conjunctivitis, diagnosis, treatment

Az allergiás szembetegségek és farmakoterápiájukDr. Kemény-Beke ÁdámDebreceni Egyetem, Klinikai Központ, Szemklinika, Debrecen

Az immunrendszer „hyperszenzitivitása”

AllergiaAz allergia, noha egyszerűen csak orvosi szem-

pontból célszerűtlen immunreakciót jelent, hagyo-mányosan, mint az immunrendszer „túlműködése”,

„túlérzékenysége” kerül értelmezésre. Az allergiás betegségeket Gell és Coombs osztályozta 1963-ban (4). A hyperszenzitív válasz mechanizmusa alapján öt típust különítünk el:

I. típusú: Ezt a típust nevezik atopiának, anaphy-laxiának, vagy korai típusú hyperszenzitivitásnak is. Kialakulása során a célszerű mennyiségnél több im-

Az allergiás szembetegségek és farmakoterápiájuk

24


munglobulin E (IgE) termelődik valamely antigénnel szemben. Szenzitizált egyénben az allergénnel való érintkezést követően gyorsan, 4 órán belül a következő tünetek lépnek fel: a conjunctiva belövellése, könnyezés, orrviszketés, orrdugulás, orrfolyás, tüsszögés, súlyosabb esetben nehézlégzés (a bronchusok és bronchiolusok spazmusa következtében). A tünetek közül legalább kett ő, hetente több napon át, naponta minimum 1-2 órán át fennáll. Az allergének lehetnek inhalatívak (pollen, háziporatka ürüléke), bejuthatnak sebzés által (rovarok, pókok mérge, nyála; injektált gyógyszerek: penicillin) és a táplálékkal is (gyógyszerek; nutritív allergének: tojás, tej). Az immunmediálta csalánkiütés is ide tartozik.

II. típusú: Szükségtelen antitestfüggő sejtpusztulást jelent. Előfordul, hogy az allergének gyógyszerek, ame-lyek hemolízist okoznak (furosemid, cloramphenicol, szalicilátok), de a nem csoport-azonos transzfúzióval bevitt vörösvérsejtek antitestfüggő, komplement mediálta pusztulása is II. típusú hyperszenzitivitásnak tekinthető.

III. típusú: Lényege, hogy antigén-antitest komp-lexek rakódnak le az erek falára, ami – célszerűtlenül – helyi gyulladást vált ki. Az allergének lehetnek gyógy-szerek (antibiotikumok), baktériumok, vírusok.

IV. típusú: Ez a T-lymphocyták aktivációjával és következményes citokin-felszabadulással járó, ún. késői hyperszenzitív válasz. Kifejlődése több napig tart. Első-sorban ez a mechanizmus felelős a transzplantátumok kilökődéséért.

V. típusú: Ez a speciális típust egyes osztályozások nem tekintik önálló kategóriának. Lényege, hogy au-toantitestek valamely sejtfelszíni receptorhoz kötődve agonistaként vagy antagonistaként viselkednek, amivel stimulálják vagy gátolják a célsejt megfelelő funkcióját.

Az allergiás beteg kivizsgálásának ajánlott folya-mata az Allergológiai és Klinikai Szakmai Kollégium (KIOSZK) szerint:

1. Az allergiára gyanús betegek kivizsgálását és terápiáját csak azok az orvosok lássák el, akik allergológus vagy klinikai immunológus szak-képesítéssel rendelkeznek, vagy belgyógyászok, bőrgyógyászok, szemészek, fül- orr- gégészek, gyerekgyógyászok, illetve tüdőgyógyászok.

2. A diagnosztika alapját az anamnézis képezi, majd az első ajánlott an elvégzendő vizsgálat a bőrpróba.

3. Az in vitro tesztek közül három elvégzése tanácsos azokban az esetekben, amelyekben a bőrpróba vagy nem kivitelezhető, vagy sikertelen:• szérum össz IgE meghatározás• allergén indukálta T sejt proliferáció mérés• szérum allergén-specifi kus IgE meghatározás (9).

PrevencióAz allergiás betegségek kezelése komplex feladat.

Mivel ezt a kóros állapotot környezeti allergének ala-kítják ki, a kezelés sikerességét a prevenció nagyban befolyásolja (5). A védekezés 3 szintjét különböztetik meg: elsődleges, másodlagos és harmadlagos prevenció.

A primer prevenció az allergiás betegségek esetén a szenzibilizáció kialakulásának megelőzését jelenti. A szenzitizált szervezetben az immunrendszer már kész az antigénekre adandó válaszra att ól függetlenül, hogy klinikai tünetek fennállnak-e vagy sem. A primer prevencióra, vagyis az allergén mennyiségének minima-lizálására a következő lehetőségeink vannak:

• megfelelő környezet kiválasztása (az allergiát okozó növény előfordulási helyeinek kerülése; hegyvidék a poratka-allergiások számára)

• a szülés időpontjának tervezése (megfi gyelések szerint az ősszel született gyerekek között kevesebb az allergiás, mint a tavaszi születésűek között )

• a terhesség utolsó harmada alatt allergénekben szegény diéta

• kevés porfogó terület a lakásban, gyakori szellőz-tetés és takarítás

• a háziállat-tartás kerülése.

A preventív allergén-kerülés csak az első életévek-ben lehet igazán sikeres, különösen a magas allergia-ri-zikójú csoportokban. Magas rizikójúak a WHO defi níció szerint azok az újszülött ek, akiknek legalább egy igazol-tan atopiás szülője és egy ilyen idősebb testvére van, ők teszik ki az újszülött ek kb. 35%-át.

Szekunder prevenció azon szenzibilizált egyéneknél jön szóba, akik a betegség korai, panaszt még nem vagy alig okozó stádiumában vannak. Ez az állapot időtar-tamát tekintve igen változó lehet, eltarthat mindössze néhány naptól évekig is.

A tercier prevenció az allergén hatására kifejezett tüneteket produkáló betegek esetében a tünetek kifej-lődésének megakadályozását jelenti. Ez a legtöbb eset-ben a gyógyszeres terápiát, ritkábban a beteg oktatását foglalja magában. A betegoktatás célja, hogy a páciens és környezete megismerje a betegség kialakulásának hátt erét, a kórkép lényegét, lefolyását, farmakoterápiáját és annak mellékhatásait.

Az I. típusú hyperszenzitivitás patomechanizmusa

Atopiában az allergén egy olyan IgE molekulához kötődik, amelyik (utólag vagy már megelőzően is) egy IgE receptorral rendelkező sejt felszínéhez kapcsolódik. Ez a kötődés a sejt (hízósejt, esetleg bazofi l granulocyta) degranulációját, vagyis intracellularis vezikulumokban tárolt mediátorainak felszabadulását eredményezi. A korai típusú allergiás reakcióban ezek a mediátorok kemotaktikus anyagok, proteolyticus enzimek és a hisz-tamin. A proteolyticus enzimek lokális szövetkárosító hatásukkal elősegítik az allergén mélyebbre jutását, a kemotaktikus anyagok az allergiás reakció helyére vonz-zák a mobilis immunkompetens sejteket (elsősorban az eozinofi l granulocytákat).

A felszabaduló hisztamin – döntően H1 receptor mediációval – viszketést, hyperszekréciót, vasodilatatiot és a hajszálerek permeabilitásának növekedését váltja ki, ami oedemát és vérbőséget okoz. A H1 receptor gátlásá-


25


val az allergiás tünetek mérsékelhetőek. A H3 receptor: ingerlése gátolja a norepinephrin felszabadulást az idegvégződésekből, így módosítva az ingerület átvitelét. Gátlói nyálkahártya duzzanat-mérséklő (anticongestiv) hatásuk révén az allergiás rhinitis jövőbeni kiegészítő gyógyszerei lehetnek. A H4 receptorok az eozinofi l sej-teken és a mastocytákon helyezkednek el. Ingerlésük a sejteken kemotaxist indukál, ezt H4 receptor antagonis-tával meg lehet akadályozni (8).

A folyamat lipid-mediátorok képződésével folyta-tódik (ciklooxigenáz hatására thromboxán és proszta-glandinok, lipoxigenáz hatására pedig lipoxinok és leu-kotriének keletkeznek), ami tovább fokozza a gyulladást.

Keratoconjunctivitis allergicaA szemgolyót a szemhéjon belül a vékony kötőhár-

tya védi meg a külső környezett el szemben. A conjuncti-vát vékony erek sokasága hálózza be, amelyek általában nem láthatóak, mivel normál perfúziójuk alacsony érté-ken van. Ha azonban a kötőhártyát irritáló hatás éri, ezek az erek kitágulnak, megtelnek vérrel, így a szem bevörö-södik. A vörösség legkifejezett ebben a kötőhártyának a szem felszínéről a szemhéjra való áthajlásainál észlelhető.

Az allergiás szem a legelterjedtebb szembetegség, világszerte valamennyi korcsoportot érinti. Az allergia elsősorban a környezeti allergéneknek legjobban kitett – és a keletkező gyulladásos mediátorokkal szemben leginkább válaszképes – conjunctivát érinti. Az allergiás conjunctivitisre jellemző panaszok a szemviszketés, égő érzés, vörösség, fényérzékenység és az oedema. Aller-giás kötőhártya-gyulladásnál a szem belövelltségére jellemző, hogy a szem felszíne viszonylag halvány, míg az alsó szemhéjat lehúzva az áthajlás kimondott an vörös. Az allergiás kötőhártya-gyulladás rendszerint nem súlyos lefolyású, de túl azon, hogy rontja az élet-minőséget, kezelés hiányában hosszú távon a szem épségét veszélyeztető szövődményeknek vetheti meg az alapját. Az allergiás kötőhártya-gyulladásra jellemző, hogy általában mindkét szem érintett (1).

Diagnosztika és osztályozásA kötőhártya-gyulladást könnyű felismerni, az

anamnézis és a szem vizsgálata alapján általában a kötő-hártya-gyulladás fajtáját is hamar meg lehet állapítani. A 2015-ben megjelent „Conjunctivitis Allergica Consensus Document” szerint (10) a szemfelszín megbetegedéseit két nagy szekcióba lehet elkülöníteni: a (A) szemésze-ti allergiás megbetegedésekre és a (B) nem allergiás hyperszenzitivitás által okozott betegségre. Az előbbi csoporton belül különítjük el: (I) az IgE-mediálta elvál-tozásokat és a (II) nem IgE-mediálta megbetegedéseket.

Az I. csoportba tartoznak:1. Szezonális/perennialis (SAC/PAC) allergiás con-

junctivitis2. Keratoconjunctivitis vernalis (VKC)3. Atopiás keratoconjunctivitis (AKC)

A II. csoportba az alábbiak tartoznak:1. Kontakt blepharoconjunctivitis (CBC)2. Keratoconjunctivitis vernalis (VKC)3. Atopiás keratoconjunctivitis (AKC)

Látható tehát, hogy keratoconjunctivitis vernalis (VKC) és atopiás keratoconjunctivitis (AKC) mind IgE-mediált, mind pedig nem IgE-mediált etiológiával kialakulhat.

A (B) nem-allergiás hyperszenzitivitás kategóriá-jába pedig az alábbi betegségek sorolhatók:

1. Vegyszer által okozott conjunctivitis vagy blepha-roconjunctivitis

2. Óriáspapillás conjunctivits (GPC).

Az alábbiakban a fent említett elváltozások jellem-zőit ismertetjük.

Szezonális allergiás conjunctivitisAz allergiás conjunctivitisek 80-90%-át teszi ki, ha-

zánkban mintegy 1 millió embert érint, mely szám nap-ról napra növekszik. A szezonális allergiás conjunctivitis az év egy jellemző időszakában rendszeresen előfordul. A szezonális allergiás conjunctivitis gyakran jár együtt az allergiás rhinitissel. Mechanizmusára nézve döntően I. típusú hyperszenzitivitás, az allergénnel történő expo-zíció után a tünetek – szenzitizált egyénben – perceken belül megjelennek, de allergén hiányában hamar el is múlnak. Jellemző tünetei a szem mindkét oldali bevö-rösödése, viszketés, égő érzés és chemosis rendszerint fehér színű, nyúlós szemváladékkal. A társuló allergiás rhinitist tüsszögés, orrdugulás és garatviszketés jelzi.

Perennialis allergiás conjunctivitisA perennialis allergiás kötőhártya-gyulladás tü-

netei – kezelés nélkül – folyamatosan fennállnak, mivel az allergén nem szezonálisan, hanem egész évben elő-fordul (1. kép). A tünetek ugyanazok, mint a szezonális allergiás conjunctivitis esetén tehát szintén I. típusú hyperszenzitivitás, csak általában mérsékeltebb formá-ban jelentkeznek. A leggyakoribb perennialis allergének a háziporatka, illetve annak anyagcsere-termékei és az állatszőr.

1. kép


26


Vernalis conjunctivitisSzinte kivétel nélkül a tavaszi virágok pollenjei idé-

zik elő. A betegség égő érzéssel, könnyezéssel, tavasszal kezdődik, az esetek 75%-ában 6-10 éves fi úkon. Ősszel és télen a beteg tünetmentes.

Mechanizmusa nem teljesen tisztázott . Kiváltói egyes tavaszi virágok pollenjei, de szerepet játszhat a kialakulásában a napfény, a meleg és hormonális tényezők is (ami indokolja elkülönítését a szezonális allergiáktól). Ezt támasztja alá, hogy meleg hatására többnyire súlyosbodnak a tünetek. Valószínűleg az I. és a IV. típusú hyperszenzitivitás kombinációja. Szubjektív tünetek a photophobia, szemviszketés, égő érzés és az idegentest-érzés. Objektív tünetei a conjunctiva diff úz duzzanata, papillaris reakció (a kötőhártya utcakő-raj-zolata) (2. kép), a szem mucosus váladékozása. A con-junctiván kialakuló papillák mechanikusan sérthetik a corneát, ezáltal hámhiányokat okozva rajta.

rületén folliculus-képződéssel kezdődik, súlyos esetben az alsó szemhéj kifordulását okozhatja. Kevésbé gyakori, de kórlefolyását tekintve hasonló a pilocarpin-conjunc-tivitis. Súlyos allergiás gyulladást okozhatnak a lokális érzéstelenítők, mint a novocain, tetracain, cocain vagy a helyileg adott jód.

Allergiás conjunctivitist válthat ki a szemcseppek indokolatlan használata, illetve ezek gyakori váltoga-tása. Ennek hátt erében általában benzalkonium-klorid allergia áll, mely vegyület a szemcseppek előszeretett el használt tartósítószere. Ez az allergia a beteg szemé-szeti terápiáját nagyban megnehezíti, mivel jelentősen lecsökkenti a használható szerek spektrumát. Primer prevenció gyanánt szemcseppet csak indokolt esetben tanácsos rendelni.

Allergiás kötőhártya-gyulladást számos antibio-tikum is okozhat, ezek közül legsúlyosabb a penicillin által kiváltott szem és bőr kontakt dermatitis.

Megjegyzendő, hogy a népi gyógymódban kedvelt kamillafőzet alkalmazása csak súlyosbítja a tüneteket, makacs conjunctivitist eredményezve, főként akkor, ha gyakran és melegen alkalmazzák.

A gyógyszer indukálta kötőhártya-gyulladás, ha a kiváltó allergént sikerül eliminálni, spontán gyógyul. A javulás lokális kortikoszteroidok alkalmazásával meggyorsítható.

Óriáspapillás conjunctivitisIdegentest által indukált I. típusú túlérzékenység,

amely három betegcsoportban fordul elő: műszemet viselőknél, olyan műtéten átesett betegeknél, akiknél fel nem szívódó szemsebészeti varratok kerültek alkal-mazásra, leggyakrabban pedig tartósan kontaktlencsét viselőknél, különösen a lencse tisztántartásához használt vegyszerek iránti érzékenység esetén. Tünetei a szem mucosus váladékozása, a felső tarsalis conjunctiván óriás papillák megjelenése, valamint nem túl intenzív viszketés.

A keratoconjuctivitis allergica kezeléseAmennyiben az allergiás kötőhártya-gyulladás egy

másik alapbetegség kísérőjelensége, abban az esetben előbb azt kell kezelni, és így a kötőhártya-gyulladás ma-gától is megszűnhet. Az esetek nagy részében azonban csak tüneti kezelést alkalmazhatunk, magát a betegséget megszűntetni nem tudjuk. A keratoconjunctivitis aller-gica kezelésének módjai:1. Az allergén kerülése (primer prevenció)2. Szupportív terápia (műkönny)3. Antiallergiás gyógyszerek

I. Primer prevencióAz allergén kerülése és az allergén-mentesítés

a legkézenfekvőbbnek tűnő megoldások az allergiás betegek terápiájában. Ehhez persze tudni kell, hogy mire érzékeny a páciens. Magas pollenkoncentrációjú időszakban ajánlatos a személyes higiéné fokozása (gya-kori fürdés, mosdás), ritkábban tartózkodni a szabad

2. kép

Atopiás keratoconjunctivitisAz ún. atopiás conjunctivitis és az óriáspapillás con-

junctivitis sokkal ritkábban fordul elő, mint a szezonális vagy perenniális forma, viszont sokkal súlyosabb kórle-folyást mutatnak. Ez a betegség főleg a fi atal felnőtt eknél fordul elő, általában valamilyen más atopiás betegséggel együtt (ekcéma, asthma bronchiale). Kezdetben a tünetek nem specifi kusak, a conjunctiva erei tágabbak a normális-nál, mucosus váladék, enyhe fokú conjunctivalis oedema jelenik meg. A későbbi tünetek a photophobia, extrém viszketés, a szemhéj bőrének dermatitise és elszíneződése, majd szempillavesztés. Ezek a tünetek egész évben fenn-állnak, a téli hónapokban rosszabbodhatnak.

Vegyszer okozta conjunctivitis vagy blepharoconjunctivitis

A kötőhártya-gyulladások egyik leggyakoribb ki-váltói a kozmetikumok, mint a púder, haj- és arcfestékek és szemhéjfestékek. A tünetek az allergén-expozíció után csak 24-72 óra múlva jelentkeznek. Kifejlődésében késői típusú, tehát IV. típusú allergia játszik szerepet.

Conjunctivitist okozhat néhány, a szemészetben alkalmazott farmakon is. Ezek közül talán az egyik leg-ismertebb az atropin-conjunctivitis. Az alsó áthajlás te-


27


levegőn, az orrüreg gyakori átöblítése. Célszerű erre az időszakra tervezni a nyaralást. A sóbarlang terápia is beválhat. Ezek a javaslatok főleg szezonális és ver-nalis conjunctivitisnél lehetnek hatásosak. Perennialis kötőhártya-gyulladás esetén a betegnek esetleg le kell mondania az állatt artásról. Az allergén-kerülő stratégiák sajnos az esetek nagy részében nem járnak teljes sikerrel.

II. Szupportív terápiaAz allergiás kötőhártya-gyulladás egyik kelle-

metlen velejárója a szemszárazság. Magyarországon több mint félmillió ember szenved ett ől az állapott ól. A száraz szem kezelésének célja a szemfelszín nedvesen tartása és a könnyfi lm felszakadási idő (break up time, BUT) növelése, amelyre műkönny és esetleg szemkenőcs alkalmazása javasolt.

A nedvesítő szemkenőcs elősegíti a szemfelszín sí-kosítását. Fő összetevői szénhidrogének (fehér paraffi n), melyek a szem által kibocsátott hőtől megolvadnak és hosszú ideig a szemfelszínen tartózkodnak. Nagyobb viszkozitásuk miatt tovább maradnak az alkalmazott helyen, mint a szemcseppek, így tartósabb hatás érhető el a segítségükkel. Hátrányuk, hogy a kívánt nedvesítő hatás mellett rontják a látást, csökkentik a könnyfi lm stabilitását, így kedvező hatásuk leginkább tartósan csukva tartott szemen érvényesül, ezért főleg esti alkal-mazását javasolják.

A megfelelő műkönny ajánlása nehéz feladat, mivel nincs olyan vizsgáló eljárás, amivel biztosan ki-választható a megfelelő. Ezzel összhangban az orvos a vizsgálat után több műkönnyet is ajánlhat kipróbálásra. Hazánk széles skálát vonultat fel műkönnyekből, melyek mindegyike recept nélkül is hozzáférhető. Manapság főleg a tartósítószer-mentes műkönnyek alkalmazását javasoljuk a későbbi szenzibilizáltság megelőzésére.

III. Antiallergiás terápiaAllergiás conjunctivitisben általában lokális terá-

piát alkalmazunk. A lokális készítmények használata kényelmes, a hatáserősségtől és a koncentrációtól füg-gően naponta 2-3-szor kell őket alkalmazni. A modern szereket a felbontástól számítva akár 1 hónapig el lehet tárolni, még szobahőmérsékleten is.

Lokális terápiára alkalmazott allergiaellenes gyógyszercsoportok (7):

• hízósejt-stabilizátorok• antihisztaminok• NSAID• szteroidok• vasoconstictorok.

Hízósejt-stabilizátorok

A hízósejt-stabilizátorok csoportjába tartoznak a kromoglikátok, a lodoxamid, és a natrium-spa-glutamát. Ezek a szerek gátolják az allergént kötött IgE és a hízósejt összekapcsolódása után kialakuló cytosol Ca2+-szint-emelkedést, ezáltal akadályozzák a hízósejtek vezikuláinak exocytosisát (degranulatio).

A hízósejt-stabilizátorok az allergiás kötőhártya-gyul-ladás minden fajtájára alkalmazhatók, hosszú távon is biztonságosak, de hatásuk lassan, 2-3 hét alatt alakul ki és hatékonyságuk jócskán elmarad pl. a szteroidoké-tól. A hízósejt-stabilizátorok ugyanakkor csökkentik a szteroid- és antihisztamin-igényt. Egyes tanulmányok szerint a lodoxamid hatékonyabbnak és gyorsabbnak bizonyult, mint a nátrium-kromoglikát (3).

Antihisztaminok

A H1 típusú hisztamin receptorokat gátolják (re-verzíbilisen és szelektíven), így gátolják a hisztamin okozta tünetek kialakulását. Az antihisztaminok jel-lemző mellékhatásai a koncentrálóképesség romlása, az aluszékonyság és az étvágynövelő hatás, ezek mértéke azonban egyéni érzékenységétől függ és csak a sziszté-másan adott szereknél kell velük számolni.Az antihisztaminokat generációkba soroljuk:

I. generáció hatóanyagai: klórfeniramin, difenhid-ramin, clemastin, hidroxizin. Kifejezett antihisztamin mellékhatásaik miatt ma már ritkán használatosak.

II. generáció hatóanyagai: cetirizin, loratadin, azelastin, mizolastin. Tartósabb és gyorsabb hatásúak, mint az előbbi csoport, továbbá kevesebb centrális mel-lékhatással járnak, mivel kevésbé jutnak át a vér-agy gáton. Napi egyszeri adagolás mellett is eredményesen csökkentik a szempanaszokat, tüsszögést, orrviszketést és az orrfolyást. Csak szisztémásan adva és az ajánlott nál nagyobb dózis mellett rontják a koncentrálóképességet. Ilyen szerek a Zyrtec, Parlazin, Cetirizin-ratiopharm, Claritine, Erolin, Flonidan, Mizollen, Ebastin.

Új generációs antihisztaminok hatóanyagai: fexo-fenadin, desloratadin, levocetirizin. Ezek a szerek még gyorsabbak és hatékonyabbak, valamint még kevesebb mellékhatással bírnak (2). Ilyen hatóanyagokat tartal-mazó gyógyszerek: Telfast, Xyzal, Aerius.

NSAID (Non-szteroid gyulladáscsökkentők)Gátolják a ciklooxigenáz enzimet, így a prosztag-

landinok és a thromboxán szintézisét. Az allergiás tüne-teknek csak egy részére hatnak. Általában akut esetben és vernalis conjunctivitisben hatásosak, ezért ezekben az elváltozásokban alkalmazzák őket. A NSAID-ok lokális hízósejt-stabilizátorral (kromoglikát) együtt használva hatékonyan képesek csökkenteni a szem vörösségét és a szubjektív tüneteket (viszketés, idegentest érzés).

SzteroidokA gyulladást és az immunrendszer aktivációját

több ponton gátolják, ezáltal az allergiás tüneteket min-den más gyógyszercsoportnál erőteljesebben és tartó-sabban képesek elnyomni. Ilyen irányú hatékonyságuk csak a lényegesen kedvezőtlenebb mellékhatás-profi llal rendelkező (épp ezért allergiás szem és rhinitis kezelésé-re nem alkalmazott ) citosztatikumoké mögött marad el. Akut allergiás folyamatokban rövid ideig használatosak, hosszú távú alkalmazásuk esetén glaucoma és cataracta kialakulásának veszélye áll fenn.


28


VasonconstrictorokÁltalában szimpatomimetikumok, melyek -recep-

tor agonista hatásuk révén simaizom-kontrakciót, így vasoconstrictiot indukálnak, csökkentve a vérbőséget. Mivel csökkentik a könnytermelést, tartós alkalmazásuk kerülendő.

ÖsszegzésA conjunctivitis allergica az egyik legelterjedtebb

szemészeti probléma. Az allergiás kötőhártya-gyulladás minden formájára igaz, hogy általában mindkét szem fénykerülő, piros, viszket, könnyezik és conjunctivája duzzadt. A betegséget legtöbbször izgató anyagok, al-lergének váltják ki, de elősegítik a szem felszínét irritáló tényezők is.

A terápia megkezdéséhez feltétlenül szükséges a helyes diagnózis felállítása, ami az anamnézis alapján könnyen elvégezhető. A kezelést prevencióval meg lehet kísérelni, de ha ez nem oldott a meg a tüneteket, akkor szemorvos által javasolt készítményekkel kell kezelni a beteget. Allergiás conjunctivitisben általában lokális terápiát alkalmazunk: szemcseppet, gélt vagy kenőcsöt.

Irodalomjegyzék

1. Ackerman S., Smith L.M., Gomes P.J.: Ocular itch as-sociated with allergic conjunctivitis: latest evidence and clinical management. Ther. Adv. Chronic Dis., 7, 52-67, 2016

2. Castillo M., Scott N.W., Mustafa M.Z. et al.: Topical antihistamines and mast cell stabilisers for treating

seasonal and perennial allergic conjunctivitis. Coch-rane Database Syst. Rev., 6,:CD009566, 2015

3. Fahy G.T., Easty D.L., Collum L.M. et al.: Randomised double-masked trial of lodoxamide and sodium cromoglycate in allergic eye disease. A multicentre study. Eur. J. Ophthalmol., 2, 144-149, 1992

4. Gell P.G.H., Coombs R.R.A. eds.: Clinical Aspects of Immunology. 1st ed. Oxford, England, Blackwell, 1963, Section IV

5. Kristiansen M., Dhami S., Netuveli G. et al.: Allergen immunotherapy for the prevention of allergy: a sys-tematic review and meta-analysis. Pediatr. Allergy Immunol., 21. doi: 10.1111/pai.12661, 2016

6. Leonardi A., Castegnaro A., Valerio A.L. et al.: Epidemi-ology of allergic conjunctivitis: clinical appearance and treatment patt erns in a population-based study. Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol., 15, 482-488, 2015

7. Mantelli F., Calder V.L., Bonini S.: The anti-infl amma-tory eff ects of therapies for ocular allergy. J. Ocul. Pharmacol. Ther., 29, 786-793, 2013

8. Ohsawa Y., Hirasawa N.: The role of histamine H1 and H4 receptors in atopic dermatitis: from basic research to clinical study. Allergol. Int., 63, 533-542, 2014

9. Okamoto-Uchida Y., Nakamura R., Matsuzawa Y. et al.: Diff erent Results of IgE Binding- and Cross-linking-Based Allergy Tests Caused by Allergen Immobilization. Biol. Pharm. Bull., 39, 1662-1666, 2016

10. Sánchez-Hernández M.C., Montero J., Rondon C. et al.: Consensus document on allergic conjunctivitis (DECA). J. Invest. Allergol. Clin. Immunol., 25, 94-106, 2015


M e g r e n d e l ő l a p(Focus Medicinae)

Alulírott , postai úton megrendelem a Focus Medicinae című kiadványt 2017. évre, ............ példányban. A folyóirat éves előfi zetési díja: 2017,- Ft + 5% Áfa.

Megrendelő neve:

Címe:

Megrendelését az alábbi címre kérjük elküldeni: Dursusz Bt. 1161 Budapest, Szepesi u. 24. Fax: (1) 262-8688 E-mail: [email protected]

focus medicinae tartalomjegyzék - · pdf file2 2017. xix. évfolyam 1....

Documents