focus medicinae focus medicinae tartalomjegyzékció, ha van behelyezett kanül, akkor egy minta...

1

2000. március • Különszám

FOCUS MEDICINAE

Felelõs szerkesztõ:Dr. Szolnoky Miklós

Szerkesztõbizottság:Dr. Bencsik KrisztinaProf. Czirják LászlóDr. Futó JuditProf. Horváth Örs PéterDr. Kalmár ÁgnesDr. Karabélyos CsabaDr. Mátrai ZoltánDr. Paál MáriaDr. Pál Katalin

Szerkesztõbizottságtanácsadó testülete:Dr. Kiss AttilaDr. Komoly SámuelProf. Lipták JózsefProf. Mándi YvetteProf. Maródi LászlóDr. Medgyesi GyörgyDr. Megyeri PálDr. M. Tóth AntalDr. Nagy KálmánProf. Pálóczi KatalinProf. Perner FerencProf. Pénzes IstvánProf. Péter FerencProf. Rozgonyi FerencProf. Sas GézaProf. Schuler DezsõDr. Siklós PálDr. Szabó JánosProf. Szegedi GyulaDr. Szita JánosProf. Tekeres MiklósProf. Tímár LászlóDr. Trestyánszky ZoltánProf. Tulassay Tivadar

Alapító:Biotest Hungaria Kft.

Kiadjaés a nyomdai munkáért felelõs:Dursusz Bt.

Szerkesztõségés levelezési cím:Focus Medicinae1118 Budapest,Beregszász út 55/B.

ISSN: 1419-0478

Megjelenik:három havonta

Elõfizetési díj:2000. évre 2000,- Ft.

TartalomjegyzékBevezetõ 2/Introduction/Prof. Pénzes IstvánMikrobiológiai monitorozás jelentõsége az intenzív osztályon 3/The importance of the microbiological monitoring in the intensivedepartment/Dr. Heidemarie Wideck, Dr. Götz GeldnerHematológiai betegek intenzív terápiájával szerzetttapasztalataink 7/Our experiences with the intensive therapy of haematologicpatients/Dr. Hauser Balázs, Dr. Benedek Szabolcs, Dr. Palicz Tamás,Dr. Soltész Ibolya, Prof. Pénzes IstvánHemodinamikai monitorizálás (PAK-COLD-ECHO) 20/Haemodynamic monitoring/Prof. Peter RadermacherAz intenzív terápiát igénylõ betegek immunstátusza 23/The immune status of the patients demanding intensive therapy/Dr. Manfred WeissPlazmaferezis az intenzív osztályon 29/Plasmapheresis in the intensive department/Dr.Iványi Zsolt, Prof. Pénzes IstvánA splanchnikus perfúzió klinikai vizsgálata 35/The clinical investigation of the splanchnic perfusion/Dr. Peter KieferInvazív gombaszepszis kezelésének nehézségei 39/The difficulties in the therapy of the invasive fungal sepsis/Prof. Pénzes István, Dr. Hermann Csaba, Dr. Hauser Balázs,Dr. Soltész Ibolya

Focus Medicinae

HOZZÁSZÓLÁSOK

A thromboembolia mai kezelése 54[Hozzászólás Prof. Sas Géza „Hypercoagulatioval járó állapotokaz intenzív terápiás gyakorlatban (thromboemboliák, DIC)”cikkéhez]/The actual treatment of thromboembolia/Prof. Rák KálmánA thromboembolia mai kezelése 55(Válasz Prof. Rák Kálmán hozzászólására)/The actual treatment of thromboembolia/Prof. Sas Géza

2


FOCUS MEDICINAEInterdiszciplináris tudományos folyóirat

Tisztelt Olvasóink!

Örömmel adunk helyet különszámunkban egy nemzetközi szimpózium anyagának. Tekintettel arra, hogy elõadásokanyagát tesszük közzé, eltekintettünk a Focus Medicinae bizonyos formai elõírásaitól.

Szerkesztõbizottság

A korábbi évek hagyományának folytatásaként 1999. október 16-án került megrendezésre az Ulmi EgyetemAneszteziológiai Klinikája és a Semmelweis Egyetem Anaesthesiológiai és Intenzív Therápiás Klinikája közti közösszimpózium „Szepszis 99” címmel.Az elkövetkezendõ oldalakon a két klinika saját kutatási eredményei mellett , a tárgyalt témák legújabb, irodalombanszereplõ ismeretanyagához is hozzájuthat az olvasó.A szimpózium megrendezésében és az elõadások nyomtatott formában való megjelenésében a B.Braun MedicalMagyarország Orvostechnológiai Kft., az Egészségügyi Minisztérium (ETT) és a Biotest Hungaria Kft. nyújtotttámogatást, melyért ezúton is köszönetünket fejezzük ki.

Reméljük a téma után érdeklõdõk mindennapi munkáját segítettük az összeállítással.

Prof. Pénzes István

ÚTMUTATÓ SZERZÕINKNEK:A folyóiratban eredeti és áttekintõ jellegû közleményeket, va-lamint folyóiratreferátumokat jelentetünk meg.A kézirattal kapcsolatos formai követelmények (eredeti és át-tekintõ /review/ jellegû közlemények) a következõk:

A kézirat sorrendje:• magyar nyelvû cím, szerzõvel együtt• magyar nyelvû absztrakt• magyar kulcsszavak• angol nyelvû absztrakt• angol kulcsszavak• szöveg (csak magyarul)• irodalomjegyzék (max. 30)• táblázat(ok)• ábrá(k), ábrajegyzék

Cím: a szerzõk a munkahelyük megjelölésével szerepeljeneka közlemény címét követõen.

Absztrakt: maximálisan 1 oldal terjedelmû legyen, azabsztraktok esetén bekezdéseket ne használjunk, folyamato-san történjen a gépelés.

Kulcsszavak: 5-10 jellemzõ kulcsszót emeljünk ki a szövegelé, mindkét nyelven.

Szöveg: (az itt felsorolt követelmények természetesen az abszt-raktra is vonatkoznak)1 oldal: 27-30 sor – 1 sor: 70 leütésbetûtípus: H-Arial, normál 12-es méretû, (a szöveg, amennyi-ben lehetséges Windows 3.1 vagy annál modernebb változat-ban készüljön)maximális oldalszám: 10 (esetenként ettõl eltérés lehet a szer-kesztõbizottság döntése alapján)kívánt oldalszám: 6-8 oldal (A/4)helyesírás: ahol lehet magyar kifejezéseket és magyaros írás-módot használjunk

Irodalomjegyzék:A hivatkozások száma ne haladja meg a 30-at. A szövegbenaz adott bekezdés végén levõ, zárójelbe tett szám jelezze acitált publikációt. Az irodalomjegyzék elsõ szerzõ szerintiABC-rendben készüljön.

Formai kérések:1. Szerzõk megjelölése dõlt betûvel (elõl családnév, utána ke-resztnév elsõ betûje ponttal zárva. 3-nál több szerzõ esetén azelsõ három szerzõ után et al. álljon.2. A cikk teljes címe3. A folyóirat hivatalos rövidítése (pl. New Engl.J.Med.),kötetszáma és oldalszáma, majd legvégül az évszám (pl. 73(1),278-281, 1986)

Táblázat(ok):A táblázatok Windows 3.1 vagy ennél újabb verzióval készül-jenek, és legyenek címmel ellátva.

Ábrá(k):Színes ábrákat és fotókat nem áll módunkban leközölni, azesetleges színes ábrák fekete-fehér kópiában jelennek meg.

Folyóiratreferátumok:Ezek esetében csak a referáló nevét és a forrást kell feltüntetni,(felül magyarra fordított cím, alatta a forrás pontos adatai, alula referáló neve). A folyóirat-referátum a két gépelt oldal ter-jedelmet ne haladja meg, az elõbbiekben valamint az eredetiközleményeknél említett követelmények megtartása mellett.

Kérjük a szerzõket, hogy a cikkeket floppy-n adják le szer-kesztõségünknek, és amennyiben mód van rá, kinyomtatottformában is juttassák el azt a

Biotest Hungaria Kft. irodájába!Cím: 1118 Budapest, Beregszász út 55/B

Focus Medicinae

3

2000. március • Különszám Mikrobiológiai ...

Bevezetés

A német kórházakban az infekciók gyakorisága 5,7 -6,3% között van. Az évente ápolt 14-16 millió beteg kö-zül következésképpen 800 ezer - 1 millió szenved vala-milyen fertõzéstõl, õk azok, akiknek a kórházi tartózko-dása 10 napnál hosszabb idõre nyúlik. Bár az összeskórházban kezelt betegnek csak 5-10 %-át kezelik inten-zív osztályon, mégis az összes nosocomiális fertõzés 20-25%-a ezekben az egységekben lép fel, és a kis közössé-gekben zajló járványok többségét is intenzív osztályo-kon regisztrálták. A nosocomiális infekciók az intenzívosztályon kezelt betegnek nemcsak a morbiditását eme-lik, hanem fokozott mortalitáshoz is vezetnek.

Az 1995-ben közzétett Európai Prevalencia Tanul-mány, az EPIC study (European Prevalence of Infectionin Intensive Care) 17 országban 1417 intenzív osztályon10038 beteget vizsgált, ezek közül 4501-nél (44,8%) álla-pított meg egy-vagy több infekciót, melyek 20,6%-át abetegek az intenzív osztályon szerezték. Németország-ban a leggyakoribbak a pneumóniák (46, 9%) és az alsólégúti fertõzések (17,8%) voltak, ezeket követték a húgy-úti fertõzések (17,6%), bakteriémiák (12%) és a sebfertõ-zések (6,9%) (1. ábra) (5,9).

Diagnosztikus módszerek

Egy adott kórokozó gyors kimutatására, vagy leg-alább egy elsõ tájékozódásra a legegyszerûbb, leggyor-sabb és legkedvezõbb árú módszer a Gram festéssel ké-szült kenet (2. ábra). A preparátum helyes értékelésénekfeltétele a jó technikai kivitelezés mellett a vizsgálókmegalapozott ismerete és tapasztalata.

Mikrobiológiai monitorizálás jelentõsége azintenzív osztályonDr. Heidemarie Wiedeck, Dr. Götz Geldner

Klinikai Anaesthesiológiai Részleg, Ulmi Egyetem Anaesthesiológiai Klinika

A nosocomiális fertõzések fajtái és gyakorisága azintenzív osztályokon

( EPIC study )

Európa Németország

A fertõzés fajtája

Pneumónia 57,4 46,9

Alsó légúti infekció 14,7 17,8

Bakteriémia 6,9 12,0Sebfertõzés 6,3 6,9

A prevalencia ismerete mellett a profilaktikus ésterápiás ténykedések jelentõs részét képezik a fertõzé-sért felelõs kórokozók azonosítása és a rezisztencia meg-határozása.

A fertõzés mikrobiológiai diagnosztizálása ezértdöntõ szerepet játszik az intenzív terápiában. Ezért kella mikrobiológiai diagnosztizálás és monitorozás mód-szereire figyelmet fordítani a leggyakrabban fellépõnosocomiális fertõzéseknél, a pneumóniáknál.

1. ábra

Mikrobiológiai monitorozás

Gram festés

Technika

Interpretáció: Baktériumok, Gombák

Indikáció: LiquorHemokultúraTályog- vagy empyema punktátumSzövetnedvBronchiális szekrétum

2.ábra

A Gram festés segítségével megkaphatjuk az elsõfelvilágosítást a kórokozóról (baktériumok, gombák),továbbá tájékozódhatunk a fennálló vagy nem fennállógyulladásról, pl. epithel sejtek. Gram festésû kenet ké-szítése javasolt az alábbi vizsgálati anyagok esetén:liquor, hemokultúra, tályog- és empyema tartalom, szö-vetminta és váladék az alsó légutakból.

Minden fertõzés mikrobiológiai diagnosztizálásá-nál elsõdleges cél a kórokozó igazolása tenyésztéssel(3.ábra). A kórokozó kimutatásának minõségében a cél-zott anyagvétel és a megfelelõ szállítás döntõ fontossá-gú. Például ezért kell a hemokultúra levételénél arra


A kórokozó kimutatása tenyésztéssel

Célzott mintavétel

Megfelelõ szállítás

Tenyésztési módokA faj diagnózisa

Antibiogram

3.ábra

4


ügyelni, hogy az a láz emelkedésének korai szakaszá-ban, lehetõség szerint az antibiotikus terápia megkez-dése elõtt történjék. Ha az antibiotikus kezelés már el-kezdõdött, a hemokultúrát a következõ gyógyszeradáselõtt kell levenni, és vivõanyagként mûgyantatartalmútáptalajt alkalmazni az antibiotikum inaktiválására. Amintavétel helye - artériás vagy vénás -, a mintavételmódja - punkció vagy behelyezett intravazális kanül -,még mindig vitatott kérdés a szakirodalomban. Az aján-lásokban azonban túlnyomórészt azt javasolják, hogyha lehetséges két különbözõ helyen történjék a punk-ció, ha van behelyezett kanül, akkor egy minta innenszármazzon, egy pedig vénapunkcióból. Irodalmi ada-tok szerint nem befolyásolja a pozitív kórokozó-kimu-tatások számát, hogy a vérvétel vénásan vagy artériá-san történt.

Általánosan elfogadott 24 óránként 2, maximum 3hemokultúra vétele (mindig aerob/anaerob pár), amelya láz emelkedésétõl kezdve 10-15 perces idõközökbentörténik. Ennél az eljárásnál a pozitív hemokultúrák szá-ma 10-25%.

Továbbiakban eldöntendõ a vizsgálati anyag szál-lításának módja és ideje. A rövid szállítási idõ biztosítjaa hatékony mikrobiológiai diagnózist. Ha ez valami-lyen gyakorlati ok miatt nem lehetséges, ügyelni kell amegfelelõ tárolási hõmérsékletre (pl. vizeletnél 4 fokrahûtve, hemokultúránál 35-37oC) és bizonyos esetekbenmegfelelõ vivõanyagot kell alkalmazni.

Ezenkívül szükséges, hogy a mikrobiológiai laborszámára kielégítõ klinikai információt adjunk, hogy aza megfelelõ vizsgáló eljárást ki tudja választani. Kívá-natos a kórokozó species szintjéig történõ diagnosztizá-lása és antibiogram készítése.

következhet be, így akut fertõzésnél még drasztikustiteresést is észlelhetünk. Eszerint immunszupprimáltbetegeknél invazív candidiasis esetén csak az esetek20%-ában találtak kimutatható antitestet, míg ép immu-nitású betegeknél a titer emelkedése az esetek 70%-ábanbizonyító erejû volt. A gomba-antigén-titer meghatáro-zását a betegek ellenállóképességének esetleges zava-rai nem befolyásolják. Candidiasisnál a gyengült ellen-állóképességû betegek esetén a 2 antigénteszt érzékeny-ségét 54%-ra értékelték, míg az ép immunitású pácien-seknél az érzékenység csak 40% volt (6).

Infekció gyanúja esetén figyelembe kell venni a mik-robiológiai diagnózishoz szükséges legrövidebb idõt (5.ábra). Arra alkalmas anyagnál a kenet mikroszkópos vizs-gálata elsõ meghatározásként mindig kivitelezhetõ kell,hogy legyen, hogy rövid idõn belül legalább tájékoztatóadatot kaphassunk a lehetséges kórokozóról, és súlyosfertõzésnél elkezdhessük a megfelelõ antibiotikus terá-piát. Tenyésztéssel a csíra identifikálása gyorsan növõbaktérium esetén legkorábban 1 nap után, lassan növõcsíránál leghamarabb 2-3 nap múlva lehetséges.

Mikrobiológiai vizsgálatok

Ésszerû antigén-kimutatások(feltételezett diagnózis esetén)

Vizsgálati anyag Kórokozó

Vizelet Legionella

Széklet RotavírusokAdenovírusok

Liquor PneumococcusokMeningococcusok

Szérum Aspergillus, Candida (vitatott)Cryptococcus neoformans

4. ábra

A diagnosztikához a mikroszkópos és tenyészté-ses eljárások mellett rendelkezésünkre áll a szerológiaiteszt is, ezek közül a Candida és Aspergillus mycosisokigazolására szolgáló teszt alig szabványosított és diag-nosztikus értéke is vitatott (4. ábra). Ezért figyelembekell venni a szerológiai antitest-kimutatásnál Candidafertõzés gyanúja esetén a beteg immunstátuszát. Ép im-munitású betegek esetén a gomba-antigénre adott im-munválasz szabályosan történik, de egy súlyosan im-munszupprimált betegnél érthetõ módon késleltetetten

A mikrobiológiai vizsgálathoz szükséges idõ (8)

0 nap Mikroszkópos tájékoztató vizsgálat 1 nap Elsõ tenyésztés leolvasása gyorsan növõ

baktériumoknál(Enterobaktériumok, Staphylococcus)

1-3 nap Anaerobok1-5 nap Gombák (élesztõ)2-4 nap A tenyésztés leolvasása lassan növõ

baktériumoknál(Legionella, Brucella, Haemophylus,Actinobacillus)

5. ábra

Az antimikróbás kezelés bevezetésének elenged-hetetlen elõfeltétele a kimutatott kórokozó leletének kri-tikus értelmezése: kompatibilis-e a lelet a beteg kliniku-mával, és kizárható-e a kontamináció?

Amennyiben lehetséges, a lelet értelmezésének ne-hézsége esetén célszerû konzultálni a mikrobiológussal.

Mikrobiológiai monitorozás nosocomiálispneumóniáknál

Bár a pneumónia a leggyakoribb nosocomiális fer-tõzés az intenzív osztályon ápolt betegeknél, kétségetkizáró és biztos diagnózisa a lélegeztetés során kiala-kult pneumóniának ezeknél a pácienseknél gyakrannehéz. Ugyanis a klinikai ismérvek, mint láz, leukocitó-zis, hallgatózási lelet, új infiltrátum a mellkas röntge-nen, purulens tracheaváladék, a gázcsere romlása azalap- és kísérõ betegségek által, valamint a terápiás be-avatkozások révén nem egyértelmûek, és a pneumóni-ának egyedülálló specifikus kritériuma nincs. A kór-okozó kimutatása a sterilen vett tracheaváladékból nembizonyító erejû pneumónia irányában, mert a tracheo-

5


bronchiális rendszer a tartósan lélegeztetett betegek nagyrészénél kolonizálódik és a kolonizációt az infekciótólelkülöníteni a tracheaváladék vizsgálatával nem lehet-séges. Így bizonyító erejû anyagvételi módot kerestek(6. ábra)(1,7). A fiberoszkópia alkalmazása, bár lehetõ-séget ad szemellenõrzés mellett célzott váladékvételre,a csíraspektrum az így vett mintákból messzemenõenazonosnak bizonyult a vakon leszívott tracheaváladék-kal és ennek okán nem alkalmas a kolonizáció és a fer-tõzés elkülönítésére. Védett hörgõkefe (DHBK) segítsé-gével lehetõség nyílik mintavételre a tüdõ perifériájá-

2. Az eddig ismert adatok alapján nem világos, hogypl. a BAL és a DHBK eredményei alapján foganatosí-tott változtatások az antibiotikus terápiában befolyá-solják-e ezeknek a betegeknek a morbiditását vagymortalitását.

3. A fiberoszkópos vizsgálatok tapasztalatot igényel-nek, és a kvantitatív csíraszámlálás mint tenyésztésimód nem áll mindenütt rendelkezésre.

4. Össze kell hasonlítani a költség-haszon arányát mástechnikákkal.

Mindezt összefoglalva: a lélegeztetett betegeknél anosocomiális pneumónia diagnózisa dilemma marad aklinikus számára.

Figyelembe véve az elõzõekben elhangzottakat a követ-kezõ módszer ajánlható:

Pneumónia gyanúja esetén, ha megfelelõ klinikaijelek alátámasztják, lélegeztetett betegeknél a mikrobi-ológiai monitorozás elsõsorban a tracheaváladék véte-lére korlátozódjon. Mint George egy vizsgálatban bizo-nyítani tudta: a lélegeztetés során kialakuló tüdõgyul-ladást az esetek 93,5%-ában elõzi meg kolonizáció, és akórokozó, amennyiben igazolni tudjuk, túlnyomóan afelsõ légutakból származik (4).

A mikrobiológiai diagnosztika mindig direkt kenettelkezdõdjön megfelelõ anyag esetén, aminek eredményerövid idõ alatt rendelkezésre áll. Pozitív lelet esetén el-kezdõdik az antibiotikus kezelés, amit a kórokozó te-nyésztéssel történt kimutatása után adott esetben mó-dosítani kell.

Ha a diagnózis nem állítható fel teljes biztonság-gal, mint pl. tüdõkontúzió, vagy ARDS esetén, illetve apneumóniát kell kizárni tisztázatlan szepszisnél, akkorel kell a BAL-t végezni. Ha a BAL során nyert váladéksteril, vagy a bakteriális index 5 alatt van, a bakteriáliseredetû pneumónia kizárható. Ez igaz akkor is, ha azanyagvétel már elkezdett antibiotikus terápia alatt tör-tént, a BAL-t azonban adott esetben meg kell ismételni,ha a pneumónia gyanúja továbbra is fennáll.

Mint a bevezetõben említettük, a nosocomiális fer-tõzések gyakorisága az intenzív osztályokon 20-25 %között van. Ez vezet, - mint ahogy azt különbözõ mun-kacsoportok kimutatták - a kórházi kezelés idõtarta-mának és költségének jelentõs növekedéséhez, ami Né-metországban egyes esetekben 80000 DM-t is kitehet(8.ábra). Hogy ez az incidencia hogyan csökkenthetõ, azutóbbi évek hevesen vitatott kérdése.

Ennek a diszkussziónak jelentõs pontja az a kér-dés, hogy a nosocomiális fertõzések rutin mikrobiológi-ai vizsgálatokkal korán felismerhetõk és ezáltal gyor-sabban kezelhetõk lehetnek, és így ezeknek az infekci-óknak az incidenciáját kedvezõen befolyásolhatnánk.Erre definitív adatok nem találhatók az irodalomban.

Szemléljük meg a mikrobiológiai diagnosztika költ-ségét a szerzõk klinikáján (18 ágyas intenzív osztály),egy korlátozott, rutinszerû mikrobiológiai monitorozás-sal (hetente 1-szer tracheaváladák és vizeletvizsgálat alélegeztetett betegeknél. Az összköltség így 1998-ban


Diagnosztika: nosocomiális pneumónia

Trachea-szekrétum ( TS )

Fiberobronchoscopia

Broncho-alveoláris-lavage ( BAL )

Védett hörgõkefe ( DHBK )Transthoracalis finomtû-biopszia ( FP )

6. ábra

ról. Ez a módszer kétségtelenül költséges és a kefe kifo-gástalan elhelyezése tapasztalatot igényel. Az infekcióa kolonizációtól kvantitatív csíraszámlálással elkülönít-hetõ, de ha a minta nagysága túl kicsi (0,001 ml) fennálla fals negatív eredmény veszélye. A broncho-alveoláris-lavage (BAL) esetén is a kórokozó kvantitatív meghatá-rozásával lehetséges a kolonizáció és az infekció diffe-renciálása, ha mégis baktériumok kerülnek be az oda-vezetõ bronchusokból, fennáll a téves pozitív eredménylehetõsége. Ennek ellenére Johannson és munkatársai-nak vizsgálatai azt bizonyítják, hogy a BAL-nak mintanyagvételi módszernek az érzékenysége és specifitásaa legnagyobb (7. ábra). A BAL és a DHBK bronchoszkó-pos technikája a kvantitatív csíraszámlálással együttmegbízhatóan lehetõvé teszik a nyákminta levételét azalsó tüdõtraktusból (2).


Diagnosztika: nosocomiális pneumónia

TS DHBK BAL FP

Érzékenység ++(+) +(+) ++(+) +Specifitás + ++(+) ++ ++

Ráfordítás - ++(+) ++ (+)

Szövõdmények - +(+) + +++

7. ábra

Ennek ellenére marad néhány tisztázandó kérdés:1. A bronchoszkópos technika drágasága és potenciális

veszélyei miatt az intenzív osztályokon kezelt bete-gek esetén további tanulmányoknak kell tisztázni,hogy a beteg jóléte szempontjából mi a leghasznosabb.

6


180000 DM-t tett ki. A mikrobiológiai diagnosztika költ-ségcsökkentése csak az egyes vizsgálómódszerek kriti-kus felülvizsgálatával lehetséges.

A kórházi kezelés idõtartamának meghosszabbodásanosocomiális fertõzés miatt (3)

Szerzõk Év Betegszám Infekció KH-nap

Poulsen ésmts (DK) 1985–88 291 Sebfertõzés 5,7Coello ésmts (GB) 1988 67 összes 8,2

Pittet ésmts (USA) 1988 86 szepszis 24

Coello ésmts (E) 1989 196 Z.n. CCE 9,5

Kappsteinés mts (D) 1988/9 78 Pneumónia 10,1

8.ábra

A következõ pontokra különös figyelmet kell fordítani:

1. Csak értelmes mikrobiológiai vizsgálatot végeztes-sünk. Pl. rutin tenyésztés kérése anaerobokra, gom-bákra, vagy Legionellára értelmetlen. Kenet vizsgá-lata tenyésztés helyett sebbõl vagy drainbõl a vár-ható kontamináció miatt csekély támpontot ad akezelés számára. Nincs értelme 24 órán belül 3-náltöbb hemokultúrát levenni.

2. Hibásan levett, vagy rosszul tárolt mintát ne vizs-gáltassunk.

3. Nem szükséges a rutinszerû rezisztencia-meghatá-rozás olyan kórokozónál, melynél nincs ilyen prob-léma, lásd Peptostreptococcus, Peptococcus.

4. A mikrobiológiai lelet kritikusan fontos a terápiamegkezdése elõtt. Ez magában foglalja az igazoltkórokozó patogenitásának a kérdését, az esetlegeskontaminációt, és hogy a lelet kompatibilis-e a kli-nikai tünetekkel.

5. A még vitatott bizonyítási módokat különösen kri-tikusan kell szemlélni. Ez áll a szerológiai vizsgála-tokra Candida fertõzés gyanúja esetén.

6. Ami még ma sem igazolt: rutinszerû tenyésztések anosocomiális fertõzés csökkenéséhez vezetnek-e éskedvezõen befolyásolják-e az intenzív osztályokonkezelt betegek mortalitását és morbiditását.

Irodalomjegyzék:

1. Bergmans D.C., Bonten J.M., van Thiel F. et al.: Cross-colonisationwith Pseudomonas aeruginosa of patients in an intensive careunit. Thorax, 26, 1042-1059, 1998

2. Flaherty J.P., Weinstein R.A.: Infection control and pneumoniaprophylaxis strategies in the intensive care unit. Sem. Resp. Inf.,5, 191-203, 1990

3. Gastmeier P., Brauer H., Hauer T. et al.: How many nosocomialinfections are missed if identification is restricted to patients witheither microbiology reports of antibiotic administration? Infect.Cont. Hosp. Epidemiol., 20, 124-127, 1999

4. George D.L., Falk P. S., Wunerink G. et al.: Epidemiology ofventilator-acquired pneumonia based on protected bronchoscopicsampling. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 158, 1839-1847, 1998

5. Gross P.A.: Epidemiology of hospital-acquired pneumonia. Sem.Resp. Inf., 2, 2-7, 1987

6. Pfaller M.A., Jones R.N., Doern G.V. et al.: International surveillanceof bloodstream infections due to Candida species: frequency ofoccurence and antifugal susceptibilities of isolates collected in1997 in the United States, Canada, and South Africa for theSENTRY Program. J. Clinic. Microbiol., 36, 1886-1889, 1998

7. Richards M.J., Edwards J.R., Culver D.H. et al.: Nosocomialinfections in coronary care units in the United States. Am. J.Cardiol., 82, 789-793, 1998

8. Theuretzbacher U., Seewald M.: Mikrobiologie im klinischen Alltag.Verlag W. Kohlhammer Stuttgart Berlin Köln, 1999-10-22

9. Weber D. J. , Raasch R., Rutala W.A.: Nosocomial infections in theICU the growing importance of antibiotic-resistant pathogens.Chest, 115, 34-41, 1999

�

7

2000. március • Különszám Hematológiai ...

Hematológiai betegek intenzív terápiájával szerzetttapasztalatainkDr. Hauser Balázs,* Dr. Benedek Szabolcs,** Dr. Palicz Tamás** Dr. Soltész Ibolya,***Prof. Pénzes István*

* Semmelweis Egyetem Anaesthesiológiai és Intenzív Therápiás Klinika, Budapest,** Semmelweis Egyetem III.sz. Belgyógyászati Klinika, Budapest,

*** Országos Korányi TBC és Pulmonológiai Intézet Patológiai Osztály, Budapest

A hematológiai betegségek kezelésében az elmúltévtizedek óriási haladást hoztak. Korábban biztosanhalálos betegségek váltak gyógyíthatóvá, gyakrangyógyulást, a valódi hosszú távú túlélést megvalósítva,míg más esetekben is elfogadható életminõséget bizto-sítva a kezelés után. A fenti eredmények azonban igenagresszív terápia (kemoterápia, irradiáció, sebészi terá-pia, stb.) következményei, melyek önmagukban is je-lentõs morbiditás forrásai lehetnek.

Hematológiai betegek intenzív osztályos kezeléstigényelhetnek az alapbetegség manifesztációja vagy szö-võdménye, az alkalmazott kezelés mellékhatásai miattvagy esetleg az egyidejûleg fennálló egyéb betegségükkövetkeztében. Az intenzív osztályos felvételre leggyak-rabban légzési elégtelenség vagy sokkos állapot (általá-ban szeptikus) miatt kerül sor (14).

Célul tûztük ki a multidiszciplináris intenzív osz-tályunkon kezelt betegek adatainak, terápiájának, ke-zelési eredményeinek feldolgozását és a tapasztalatokirodalmi adatokkal való összevetését.

Beteganyag, módszer

1996.01.01. és 1999.10.01. között, 45 hónap alatt aSemmelweis Orvostudományi Egyetem Anaesthesioló-giai és Intenzív Therápiás Tanszékén majd Klinikáján55 beteget kezeltünk hematológiai alapbetegséggel. Mul-tidiszciplináris intenzív osztályunk 3 budapesti hema-tológiai osztály intenzív terápiás háttereként szolgál. Avizsgálat során a betegek kórlapjait és lázlapjait áttekint-ve retrospektív módon gyûjtöttünk adatokat a hemato-lógiai alapbetegségre, az intenzív osztályos kezelés in-dikációjára, a mikrobiológiai eredményekre, a kezelésiszempontokra, valamint a morbiditási, mortalitási ada-tokra vonatkozóan. Számba vettük a diagnosztika és aterápia során felmerült problémákat is.

Eredmények, megbeszélés

A betegek átlagéletkora 52,7 év (17-84) volt. Ne-mek szerinti megoszlás: 29 férfi és 26 nõ. 25 beteget ve-szítettünk el, így az átlagos mortalitás 45%-nak adódott.

Az alapbetegségek megoszlását az 1. táblázaton tün-tettük fel.

A kezelt betegek alapbetegség szerinti megoszlása

Hematológiai alapbetegség Betegszám

Akut myeloid leukémia (AML) 12Akut lymphoid leukémia (ALL) 2

Krónikus myeloid leukémia (CML) 4

Krónikus lymphoid leukémia (CLL) 6

Hodgkin kór 6Non-Hogdkin lymphoma (NHL) 15

Myelodysplasia szindróma (MDS) 3

Polycythaemia vera (PV) 2Myeloma multiplex (MM) 5

A fentiekbõl csontvelõtranszplantáció után: 3

1. táblázat

Az intenzív osztályos felvétel indikációját a 2.táblázatban foglaltuk össze. Megjegyezzük, hogy a 3 re-szuszcitált betegbõl 2 késõbb az ITO-n exitált, a harma-diknál a NHL progressziója miatt légúti elzáródás lé-pett fel és a beteget 2 sikeres újraélesztést követõen sta-bil állapotban intubálva helyeztük át másik intézetbetracheostomia és további sugárterápia céljából.

Az intenzív osztályos felvételre vagy a hematoló-gus kérése alapján az intenzívessel történt megbeszé-lést követõen vagy sürgõsség miatt (reszuszcitáció-t kö-vetõen) került sor.

Malignant tumours vary much … but they are always ultimately fatal … wether the condition be treated or not.(Romanis and Mitchener 1937)A malignus tumorok sokfélék … de a kimenetelük mindig végzetes … akár kezeljük õket, akár nem.

Few diseases are more tragic than acute leukemia, as it is invariably fatal and it often affects lives which seem full promise …any improvement is usually evanescent and (treatment) rarely does more than protract a painful situation (Price 1937)Kevesebb betegség tragikusabb, mint az akut leukémia, mert ez mindig fatális és gyakran igérettel teli életeket érint … bármi-lyen javulás gyorsan múló és a kezelés ritkán tesz mást, mint elnyújtja a szenvedést.

Dr. Sz. A. emlékére

8


A légzési elégtelenség miatt felvett 42 beteg közül38 esetben (az esetek több, mint 90%-ában) pneumoniáttételeztünk fel, egy betegnél tüdõembólia, kettõnél mell-kasi folyadékgyülem, egy esetben pericardiális tam-ponád okozta a légzési elégtelenséget.

Az átlagos intenzív osztályos kezelési idõ 8,6 napvolt, ezen belül a légzési elégtelen betegeket 8,3, a pneu-móniásokat 8,5 napig kezeltük.

19 betegünk volt neutropéniás (abszolut neutrofil-szám <500/mm3) az observatio idején, az õ esetükben amortalitás 47% -nak adódott.A diagnosztikus stratégiát az alábbiakban foglaljuk össze.• Minden beteg esetében részletesen áttekintettük az

eddigi kórtörténetet (a rendelkezésre álló dokumen-táció és a betegtõl valamint a családtagoktól felvettanamnézis segítségével).

• Naponta részletes fizikális vizsgálatot végeztünk. Ekét módszer jelentõségét külön ki kívánjuk emelni,mivel a hematológiai dokumentáció igen fontos akorábbi tenyésztések, antibiotikus terápia, a koráb-bi hematológiai terápia, az immunszuppressziófoka, fennállásának mértéke tekintetében. A fiziká-lis vizsgálat során figyelemmel kell lenni olyan elté-résekre, melyek segíthetnek az infekció forrásánakmegállapításában (bõr, szájnyálkahártya, perianálisrégió, intravasculáris katéterek, hallgatózási lelet,stb.).

• A mellkas röntgen fontos eszköz a pulmonális álla-pot felmérésében, bár neutropéniás betegek eseté-ben sokszor nem mutat értékelhetõ eltérést.

• A vérgáz vizsgálat (amennyiben az alvadási státuszlehetõvé teszi artériás vizsgálat végzését) a hypoxiamértékrõl ad felvilágosítást.

• Az EKG az intenzív osztályos felvétel rutin része, di-agnosztikus információt adhat a myocardiumra há-ruló teherrõl és az esetlegesen fennálló károsodásról.

• Ezután az összes szóbajöhetõ helyrõl mintavétel tör-ténik (pl.: hemokultúra, vizelet és légúti váladék -köpet vagy tracheaszívadék, bronchoszkópos vizs-gálat és BAL segítségével akár többször ismételve).Új antibiotikus terápiát csak a tenyésztések levételeután kezdtünk. Minden esetben küldtünk anyagotszerológiai vizsgálatra is.

Terápiás stratégiánk 4 pilléren nyugodott: antimikrobásterápia, hematológiai terápia (lehetõleg a beteget konzul-

táló, esetleg a korábban kezelõ hematológussal megbe-szélve), szükség esetén respirátor terápia, és az intenzívosztályon szokásos szupportív terápia.

A feltételezett fertõzéses eredetet a 38 esetbõl 22esetben (58%) mikrobiológiai módszerekkel nem sike-rült igazolni. A pozitív tenyésztési eredmények (16 be-teg, 42%) 15 esetben bakteriális, 6 esetben gombás és 3esetben vírusos fertõzést igazoltak, az esetek többségé-ben kevert infekció formájában. A pozitív bakteriális le-letek közül 8 betegnél Gram pozitív, 8 esetben Gramnegatív, 2 betegnél atípusos kórokozót is identifikáltunk.

A kezdeti antibiotikus terápia felvételkor neutropé-niás, szeptikus sokkos beteg esetében ún. „katasztrófa-kombinációból” állt, mely egy carbapenem, egy amino-glikozid antibiotikumot tartalmazott, vancomycinnel ésaz anamnézis alapján szükség esetén makroliddel (álta-lában erythromycinnel) kiegészítve. Ez biztosította aszóbajöhetõ Gram pozitív és negatív spektrum és szük-ség esetén az atípusosok lefedését. Nem neutropéniásesetekben, amikor sokk nem állt fenn, a kezdõ kombiná-ció általában ceftazidimet és aminoglikozidot foglaltmagába, szükség esetén clindamycinnel kiegészítve.

Az intenzív osztályos felvétel indikációi

Ok Betegszám

Légzési elégtelenség, szepszis 42 (76%)Vérzéses szövõdmények 3 (5%) felsõ GI vérzés, ulcus duodeni 2 (5%) agyvérzés 1 (5%)Angina pectoris 2 (4%)Posztoperatív obszerváció 5 (9%)Reszuszcitáció 3 (5%)

2. táblázat

Az intenzív osztályon kezelt 55 beteg ellátása soránfelmerült diagnosztikus, terápiás és etikai problémák

Diagnosztikus problémákBetegvizsgálatA neutropénia eredeteA légzési elégtelenség oka, eredeteA láz oka (FUO)A fertõzés eredete (otthoni/kórházi)Az állapotfelmérés és a score rendszerek értékeA csontvelõtranszplantáción átesett betegCsontvelõbiopszia az intenzív osztályon

Terápiás problémákAntibiotikus terápiaSzteroidok használataLélegeztetési stratégiaHematológiai kezelés az intenzív osztályon

Citosztatikus kezelésHemoszubsztitúcióKolónia stimuláló faktorok (G-CSF, GM-CSF) használataImmunglobulinok használata

Infektológiai problémákÁpolási problémákPszichés problémák

Etikai problémákMortalitási adatokKit/Mikor/Meddig kezeljünk?, Érdemes-e?

A terápia korlátozásának kérdéseiCost/benefit

A terápia áraAz intenzív terápia határai

3. táblázat

9


Amennyiben gombás fertõzés gyanúja felmerült azanamnézis vagy a klinikai kép alapján vagy valamilyenlaboratóriumi-mikrobiológiai módszerrel igazoltuk azt,akkor a már kezdeti terápiát kiegészítettük antifungáliskezeléssel, általában amphotericin B-vel.

Antivirális terápiát csak erre utaló pozitív lelet ese-tén indítottunk.

Légzéstámogatásra non-invazív légzéstámogatást(leggyakrabban csutorás IPPV, illetve maszkos CPAP,Hayek oszcillátor, jet ventilláció) vagy intubációt és in-termittáló pozitív nyomású lélegeztetést (IPPV) alkal-maztunk. Az átlagos lélegeztetési idõ invazív IPPV ese-tén 5,2 nap volt, míg non-invazív módszerek használa-ta esetében 8,4 nap volt, de sokszor alkalmaztuk a ket-tõt szekvenciálisan. Az IPPV-re szoruló betegek eseténa mortalitás 73% volt.

A szupportív terápiás lehetõségek közül megvizs-gáltuk az osztályunkon gyakran alkalmazott szteroid te-rápiát. Gyakorlatunkban néhány napig alkalmazott ma-gasabb dózisú methylprednisolon lökés után hosszú ide-ig építjük le a szteroid dózisát. Légzési elégtelen bete-geink közül 29 részesült szteroid terápiában, míg 13 nem.Az irodalomban a szteroidok ismert mellékhatásakéntemlítik a gombás fertõzésekre való fokozott hajlamot (1).A szteroidos csoportban (25 beteg) 5, a szeroidot nemkapottak között (13 beteg) 1 gombaszepszist észleltünk.Ugyanakkor szteroid adásakor az átlagos mortalitás 41%volt, a szteroid terápiában nem részesültek 69%-os mor-talitásával szemben.

A kísérõbetegségek jelentõsége közül ki kell emel-ni, hogy 2 ISZB-s betegnél az osztályos kezelés soránAMI alakult ki, közülük az egyik beteg exitált.

Betegeink kezelése során felmerült diagnosztikus,terápiás és etikai problémákat a 3. táblázatban soroljukfel.

Diagnosztikus problémák

Hematológiai betegek immunrendszere

Hematológiai betegségben szenvedõk fokozottanki vannak téve fertõzésveszélynek, egyrészt az alapbe-tegségbõl, másrészt a terápiából származó rizikófakto-roknak. Az alapbetegség rizikófaktorait feloszthatjuk azimmunrendszernek az alapbetegség által okozott zava-rai szerint. Így megkülönböztetünk fõleg a humorálisimmunitást (myeloma multiplex, CLL), fõleg a cellulárisimmunitást (lymphomák) és fõleg a neutrofil funkció-kat érintõ (akut leukémiák) betegségeket. Mindegyik for-mánál jellegzetes kórokozókat találunk. A humorálisrendszert érintõ esetekben tokos baktériumokat, a cel-luláris rendszert érintõ esetekben intracelluláris kóroko-zókat, míg a neutrofileket érintõ betegségekben extra-celluláris Gram pozitív és negatív kórokozókat, valamintgombákat (12, 18) (4. táblázat).

Hematológiai betegek esetében a fertõzés és gyul-ladás fizikális tüneteit az abszolut neutrofilszám (ANC)jelentõsen befolyásolja. A neutropéniás hematológiaibetegek károsodott immunvédekezése miatt az infek-

Malignitás és a hozzá kapcsolódó fertõzés(12, módosítva)

Malignitás Immuneltérés KórokozóMyeloma Hypogamma- Streptococcus pneumoniae,multiplex globulinaemia Haemophylus influenzae,

Neisseria meningitidisKrónikus Hypogamma- Streptococcus pneumoniae,lymphoid globulinaemia Haemophylus influenzae,leukémia Neisseria meningitidisAkut (myeloid Granulocytopénia, Extracellularis Gramvagy lymphoid) bõr és nyálka- pozitív és Gram negatívleukémia hártyaléziók baktériumok, gombákHodgkin kór Abnormális T sejt Intracelluláris patogének

funkció (Mycobacteriumtuberculosis, Listeria,Salmonella, Cryptococcus,Mycobacterium avium)

Non-Hodgkin Szteroid kemo- Pneumocystis cariniilymphoma és terápia, T- ésALL B sejt diszfunkcióHairy-cell Abnormális T sejt Intracelluláris patogénekleukémia funkció (M.tuberculosis, Listeria,

Cryptococcus, M.avium)

4. táblázat

ció sokszor egyetlen jele a láz, mivel az immunrendszersokszor képtelen a gyulladás egyes szokásos tüneteinekgenerálására (exszudátum, ulceratio, fissura). Ugyanak-kor más lokális tünetek, mint például az erythema, lo-kális érzékenység a gyulladás megbízható jelei marad-nak alacsony neutrofilszám mellett is (4).

A terápiából származó rizikófaktorok közül kieme-lendõek a bõr nyálkahártya rendszer integritásában be-következõ károsodások. Közülük kiemelhetjük az inten-zív osztályos rutin beavatkozásokat (intubáció, vénabiz-tosítás, stb.), a terápiás beavatkozások (citosztatikuskezelés) illetve a diagnosztikus beavatkozások követ-kezményeit (biopsziák) (4) (5. táblázat). Itt kell megem-líteni az alábbiakban részletezett neutropéniát is.

Bõr és nyálkahártya defektusok (4)

A mucosafelszínek károsodásaEndotracheális tubusNasogastricus szondaA gastrointestinális és a légúti epithel barrierekcitotoxikus kezelés által okozott károsodásaEndoszkópos diagnosztikus beavatkozások

A bõr és függelékeinek károsodásaIV kanülök

Perifériás kanülökCentrális kanülök

HólyagkatéterBiopsziás helyek

CsontvelõNyirokcsomóBõr

5. táblázat

10


Neutropénia

Neutropénia esetén az abszolut keringõ neutrofilgranulocytaszám (ANC – absolute neutrophyl count)500/mm3 alatt van. Súlyosság szempontjából további fel-osztások léteznek, 100 alatti ANC esetén a fertõzésveszélyextrém magas. A kezelt malignus hematológiai betegekesetében az infekcióhajlamot legjobban az ANC mutatja.A neutropénia okai között elsõsorban a citosztatikus ke-zelést kell megemlíteni, de felmerülhet a szepszis indu-kálta direkt myelopathia valamint az egyéb gyógyszerekokozta myelopathia, malnutrició, autoimmun folyama-tok, hemodialízis, stb. is (25). A neutropénia differenciál-diagnosztikája során szóba kerülõ okokat a 6. táblázat so-rolja fel. Szepszis esetében a jelenség pontos mechaniz-musa jelenleg nem ismert, de fontos eldönteni, hogy azalapbetegség vagy más okozza.

A szerzett neutropénia okai (25)

InfekciókGyógyszerek

Dózisfüggõ mechanizmusIdiosynchrasián alapulóImmonogén hátterû

Csontvelõ infiltráció vagy obliterációTáplákozási hiányAutoimmun betegségekSplenomegáliaHemodialízis

6. táblázat

A jelenség differenciáldiagnosztikájához minden-képpen tanácsos hematológus segítségét kérni. Hema-tológiai betegek esetében a neutropénia differenciáldi-agnosztikájához a részletes hematológiai anamnézist ésa perifériás kenetet használhatjuk fel. Az anamnézisbõlkiemelendõ a hematológiai alapbetegség és az utolsó ci-tosztatikus terápia óta eltelt idõ. Nyilván ha a beteg aközelmúltban kapott utoljára kezelést, akkor ez jól ma-gyarázhatja a neutropéniát. Amennyiben hosszabb idõtelt el az utolsó kezelés óta, akkor a kenetet használhat-juk fel a differenciáldiagnosztikára. Amikor a kenetbenbalra tolt vérképet, a neutrofilek toxikus granulációjátés eosinopéniát észelelünk, akkor ez inkább infekciós,szeptikus eredet mellett szól, míg a fentiek hiánya ésblasztok jelenléte a hematológiai eredetet, a betegségprogresszióját támasztja alá.

A direkt myeloszuppresszión kívül egy másikszóba jöhetõ mechanizmust tárt fel Drost neutrofilgranulocytákkal végzett kísérlete. Megállapította, hogyszepszisben a keringõ neutrofilek rigiditása talán citokinmediált úton megnövekszik, így a kapillárisokon valóáthaladás több idõt vesz igénybe, nagyobb lesz a mar-ginális pool, relatíve csökken a keringõ neutrofilek szá-ma (9). Azonban a kapillárisokban veszteglõ neutrofilekhosszabb ideig érintkeznek a kapilláris endothellel, ottelpusztulhatnak, illetve belõlük több citokin szabadul-hat fel lokálisan, így ez lehet a szepszisben kialakuló

Hematológiai beteg fizikális vizsgálata (4)

Megfontolandó leletekSzerv/ Anamnézis Fizikális vizsgálatszervrendszerSzem Homályos látás Sclera elváltozások

Kettõslátás IcterusLátásvesztés HaemorrhagiaFájdalom Lokális oedema

Conjunctiva elváltozások Fokális erythema PetechiákRetina Haemorrhagia „Cotton wool” exszudátumok (pl. Candida endophtalmitis)

Bõr Kiütések Centrális vénás kanülökPruritus (fokális A bevezetés helyén erythema/vagy diffúz) fájdalomAnamnézisben Az alagútban erythema/fájdalomgyógyszerreakció A kilépés helyén erythema/Fokális fájdalom fájdalom/duzzanat Perifériás IV kanülökIV kanülök helyei Helyi érzékenység

Helyi erythema Exszudátum a bevezetés helyénBõrkiütések Papula/Macula/Vesicula Ulceratio Fokális nekrotikus területek (pl. echtyma gangrenosum) A kiütések megoszlása

Felsõ légutak Fülfájdalom Külsõ hallójáratokOrrdugulás Dobhártya erythemaSinusérzékenységeOrrvérzés

Alsó légutak Köhögés TachypnoeLégúti váladékok Tachycardiafelszaporodása HyperpnoeDyspnoe Lokális craepitatioHemoptysis KonszolidációMellkasi fájdalom

Felsõ gastro- Odynophagia Gingivális vérzésintestinális Dysphagia Pseudomembranosus elváltozásrendszer Protézis viselése a buccális és gingivális felszí-

Anamnézisben neken és a nyelvenherpes stomatitis Mucosalis erythema

Mucosalis ulceratioFokális fájdalomKorábbról meglévõ periodontitis

Alsó gastrointes- Hasi fájdalom Fokális hasi fájdalomtinális rendszer Constipatio Jobb felsõ kvadráns (pl. epeutak)

Diarrhoea±vérzés Jobb alsó kvadránsDefecationál (pl. coecum/colon ascendens)perianális Bal alsó kvadránsfájdalom (pl. diverticulum betegség)Sárgaság Perianális elváltozások

Helyi érzékenység Helyi/diffúz erythema Fissurák Ulceratiók Aranyér

7. táblázat

11


kapilláris károsodás, ARDS egyik lehetséges mechaniz-musa. Ehhez kapcsolódik az az élettanból ismert tény,hogy a neutrofilek koncentrációja 40-80-szor nagyobb apulmonális erekben, mint a szervezet más részein (8). Afentiek ismeretében a fokozott pulmonális pool lehet aszepszisben létrejövõ neutropénia egyik oka.

Betegvizsgálat

A betegvizsgálatban kiemelkedõ jelentõségû azanamnézis (különös tekintettel a hematológiai anamné-zisre és a társbetegségekre), az igen alapos, naponta el-végzett fizikális vizsgálat (4) (7. táblázat), a mikrobioló-giai diagnosztika és a képalkotó eljárások. Egyes klini-kai tünetek jellemzõek bizonyos kórokozókra, így azempirikus antibiotikus terápiát ezek alapján tudjuk irá-nyítani. A lázas neutropéniás beteg klinika vizsgálatá-hoz ajánlott módszereket a 8. táblázat, míg a jellegzetesklinikai tünetcsoportokhoz társuló valószínû kórokozó-kat a 9. táblázat mutatja (20).

Típusos szindrómák

Hematológiai betegek lázas állapotának hátterébenáltalában néhány típusos szerv érintettsége áll, melyekfertõzései általában az adott szervet kolonizáló kóroko-zókból származnak. A leggyakrabban érintett szervrend-szerek közé tartozik a bõr (biopsziás helyek, vénás be-hatolási helyek, stb.), a gastrointesztinális rendszer (oro-pharynx, gingiva, fogak, oesophagus, bél, perirektálisszövetek), és a légzõrendszer (sinusok, középfül, naso-pharynx, bronchusrendszer, tüdõparenchyma) (4),ugyanakkor gondolni kell a központi idegrendszeri (me-ningitis, encephalitis), cardiovasculáris (endocarditis,thrombózisok), endokrin (adrenalitis), musculosceletális(vasculáris compresszió által okozott gangréna), és re-noureterális infekciók lehetõségére is (12).

A citosztatikus terápiához kapcsolódó oropharyn-gealis mucositis és oesophagitis jellegzetes kórokozói acandidák és a herpes simplex virus (HSV). A gingivábólszármazó fertõzések esetén jelentõs az anaerobok sze-repe is. Ki kell emelni azt, hogy ezek a fertõzések is élet-veszélyesek lehetnek, különösen az általuk okozott fáj-dalom miatti táplálkozási képtelenség és következmé-nyes malnutritio miatt. Megelõzésükben szerepe van acitosztatikus kezelés során és után alkalmazott bakteri-cid, vírusellenes és fungicid tartalmú szájfertõtlenítõ ol-datoknak, illetve a profilaktikusan alkalmazott Acyclo-virnek és az orális azol készítményeknek.

Az enterális kórképek közül kiemelendõ a Clostri-dium difficile enterocolitis és a typhlitis (neutropéniás en-terocolitis, nekrotizáló enterocolitis, ileocoecalis szindró-ma). Elõbbit vizes hasmenés és hasi fájdalom jellemzi, okaa széles spektrumú antibiotikus kezelés (különösen az

Lázas, neutropéniás beteg vizsgálatára ajánlotteljárások (20)

Klinikai (fizikális) vizsgálatTípusos klinikai tünetek (lásd a 9. táblázatot)Naponta ismételve, amíg a láz vagy más dokumentáltinfekciós jel meg nem szûnikMikrobiológiai diagnosztikaHemokultúrák vétele az antibiotikus terápia megkezdése elõtt(1-2 pár különbözõ perifériás helyekrõl, egy másik pár acentrális vénából)Naponta ismétlendõ, ha nincs eredményVizelettenyésztés, húgyúti infekcióra utaló tünetek eseténSzéklet tenyésztés és Clostridium difficile enterotoxinkimutatása hasmenés eseténNekrotizáló bõrléziók esetén fontoljuk meg a bõrjelenségekbõlszármazó váladék tenyésztését.Katétereltávolítás esetén küldjük el a katéter végét tenyésztésreFiberoptikus bronchoszkópia és bronchoalveolaris lavagepulmonális infiltrátum esetén. A vizsgálat a következõkfigyelembe vételével folyik.Az infiltrátumot a malignus alapbetegség okozzaPatogén baktériumok (mycobacterium, Legionella spp.)GombákPneumocystis cariniiRadiológiai diagnosztikaMellkas-röntgenPerzisztáló láz és normális mellkasi kép esetén tüdõ CT javasoltParanasális sinusok (UH, ha elérhetõ)Hasi ultrahang hepatoszplenikus candidiasis jelei esetén vagymás hasi lokalizációk esetén indokolt.MegjegyzésekA diagnosztikus ténykedéseink nem hátráltathatják azempirikus antibakteriális terápia elindításátA diagnosztikus tünetek súlyos fertõzés esetén nagyondiszkrétek lehetnek.A mikrobiológiai eredmények szolgálják az antimikrobásterápia hatékonyságának igazolását, a kezelés megváltoztatá-sának alapját és az epidemilógiai dokumentáció alapját.

8. táblázat

Jellemzõ klinikai jelekhez társuló tipikus kórokozók (20)

Klinikai tünetek Típusos patogének

Erythema/fájdalom a vénás Koaguláz-negatívbehatolási kapun StaphylococcusokMucosális ulceratiók Herpes simplex virus,

Candida spp., α-hemolizálóStreptococcusok (hemokultúra)

Többszörös pontszerû Gram pozitív coccusok,bõrelváltozások Corynebacteria, Candida spp.

Nekrotizáló bõrelváltozások Pseudomonas aeruginosa,Aspergillus spp.

Retina infiltrátumok Candida spp.Diarrhoea, meteorismus Clostridium difficile

Enterocolitis, perianális lézió Polimikrobális (anaerobok is)Pulmonális infiltrátumok Aspergillus spp., Mucoraceae± sinusitis

Intersticiális pulmonális Pneumocystis carinii,infiltrátumok viridans StreptococcusokIntersticiális pulmonális Cytomegalovirusinfiltrátumok + retinálishaemorrhagia

9. táblázat

12


epében jól kiválasztódóak) miatt károsodó anaerob bélfló-ra. Igazolása legegyszerûbb a C. difficile toxin kimutatá-sával. Terápiája per os Metronidazol vagy Vancomycin.

A typhlitis potenciálisan életveszélyes betegség,melynek predilekciós helye a coecum. Súlyossága az eny-he lokális gyulladástól a fulmináns bélfal nekrózisig ésperforációig változik. Patogenezisében az ischaemiás bél-falon keresztüli baktériuminvázió bírhat jelentõséggel.Tünetei közül kiemelendõ a hasi fájdalom és a láz, de hasidistensio, hányinger, hányás és diffúz vizes vagy véreshasmenés szintén gyakori. A betegek nagy része konzer-vatívan kezelhetõ, de „akut has” képe esetén (perforáció,masszív GI vérzés, obstrukció, pneumatosis cystoidesintestinalis) sebészeti beavatkozásra van szükség.

A perirektális infekciók általában kicsiny hám ésnyálkahártya-sérülésekbõl származnak, de könnyen éle-tet veszélyeztetõvé válhatnak. Gyanújelei: lokális érzé-kenység, perirektális induratio vagy erythema fluktuá-lással és/vagy szöveti nekrózissal együtt vagy anélkül.Általában kevert flóra szerepel benne. Az optimális ke-zelését tekintve, különösen a sebészeti beavatkozást il-letõen megoszlanak a vélemények.

A légzési elégtelenség differenciáldiagnosztikája

A légzési elégtelenség differenciáldiagnosztikájaigen szerteágazó és nehéz probléma. Az esetek jelentõsrészében fertõzéses eredet igazolható, de ehhez jó minõ-ségû mintavétel, fejlett technika és megbízható mikrobio-lógiai laboratóriumi háttér kell. A nem infekciós okok kö-zül elsõ helyen kell említeni az alapbetegség progresszi-óját, pulmonális manifesztációját. Ennek igazolása azon-ban akut esetben igen nehézkes lehet. Szóba jöhet méggyógyszerhatás, (egyes gyógyszerek direkt pulmonálistoxicitás révén akár ARDS okozói is lehetnek), vérkészít-mények hatása, különös tekintettel az esetleges granulo-cyta vagy masszív erythrocyta transzfúzióhoz kapcsoló-dó TRALI-ra (transzfúzióhoz kapcsolódó akut tüdõká-rosodás), valamint az esetlegesen fennálló krónikuspulmonális betegség (COPD) akut exacerbációja. A neminfekciós okok felsorolása a 10. táblázatban található (18).

A fentiek különválasztásánál elsõdleges az infek-ciós ok eldöntése, hiszen ez az életet leginkább veszé-lyeztetõ forma. A levett tenyésztési anyagok vizsgálataiközül a leoltásokon kívül ki kell emelni a hazánkbansajnos akut esetben ritkán alkalmazott, viszont rövid idõalatt értékes és jól hasznosítható információt nyújtóGram festést, mely légzési elégtelenséget okozó alsó lég-úti fertõzéseknél akut, gyakorlott klinikus által akárhelyben az intenzív osztályon is elvégezhetõ vizsgálat.A levett mintákat fénymikroszkóp alatt natívan is meglehet vizsgálni, ekkor például gombafonalakat igazol-hatunk.

A köpet vizsgálata egyes kórokozók esetén külön-bözõ értékû. Hasznos bakteriális kórokozók, többfajtagomba, néhány vírus esetén, de bizonytalan Chlamydia,Aspergillus, CMV kapcsán, gyakorlatilag nem értékel-hetõ Nocardia, Candida, HSV és Adenovirus infekciósorán (21).

A tenyésztések végzéséhez elengedhetetlen egymegbízható, megfelelõ tempóban dolgozó, lehetõleg 24órán át mûködõ mikrobiológiai laboratórium. A tenyész-tési eredmények értékelésénél problémát okozhat a kolo-nizáció/fertõzés elkülönítése. Azonban immunszuppri-mált beteg esetében minden mikrobiológiai leletet ko-molyan kell venni, és az antibiotikus kezelést úgy mó-dosítani.

A hematológiai betegek tüdõfertõzéseinek differen-ciáldiagnosztikájában progresszív kivizsgálást alkalma-zunk, mely során a nem invazív vizsgálatok (köpet, stb.)sikertelensége esetén fordulunk az invazív vizsgálatok-hoz (BAL, transzbronchiális biopszia, nyílt tüdõbiop-szia). Ezek segítségével nemcsak a fertõzéseket, hanemegyéb patológiai folyamatot is diagnosztizálhatunk (11.táblázat) (21).

Immunszupprimált betegek nem infekciós eredetûtüdõinfiltrátumainak leggyakoribb okai (18, módosítva)

Diffúz infiltrátumokIntersticiális pneumonitis citotoxikus terápia miattCardiogén tüdõoedemaLymphangitis carcinomatosaA tüdõ leukémiás infiltrációjaSzekunder alveoláris proteinosisNem cardiogén (akut alacsony nyomású) tüdõoedema(diffúz alveoláris károsodás – kemoterápia utáni leukémi-ás sejtlízis, transzfúzió utáni leukoagglutinációs reakció)

Fokális infiltrátumokPulmonális metastasisAtelectasiaTüdõinfarktus (tüdõembólia)Irradiációs pneumonitis

10. táblázat

Tüdõfertõzések kimutatásának diagnosztikusstratégiája (21)

Beavatkozás KimutathatóHypertóniás NaCl-al Pneumocystis carinii (PCP)indukált köpet

Direkt Gram festés, tenyésztés, baktériumok, gombák,citológia Mycobacterium

pneumóniák, tumor

BAL festés, tenyésztés, mint fent + PCP, alveoláriscitológia haemorrhagia

Transzbronchiális biopszia mint fent + diffúz alveolárissérülés, fibrózis

Nyílt tüdõbiopszia mint fent

11. táblázat

A nem fertõzéses eredetû elváltozások vizsgálatá-ban elsõdleges szerep jut a képalkotó vizsgálatoknak(mellkasi, hasi CT hasi UH) és a biopsziának, mely iga-zolhatja az idegen szövetet, a leukémiás beszûrõdést, stb.

A mellkasi infiltrátum differenciáldiagnosztikájáta 12. táblázat foglalja össze (12).

13


Az invazív vizsgálatoknak és a biopsziának sajnosgyakran határt szabhat az eszközök illetve a gyakorlottkéz távolsága és a betegnél fennálló súlyos véralvadásizavar.

A szerzõk korábbi anyagából készült összeállítássorán retrospektíven megvizsgálták egy nagyforgalmúspeciális pulmonológiai intézet betegeinek klinikai ésboncolási adatait.

10 év alatt 10866 elhunyt betegbõl 8220 került bon-colásra, akikbõl 82 eset (az összes boncolási anyag 1%-a) szenvedett immunszuppresszióhoz vezetõ (rendsze-rint hematológiai) alapbetegségben. A 82 esetbõl 72-nél(88%) véleményeztek pulmonális szövõdményt: leg-gyakrabban infekciót (50%), és daganatos infiltrációt(19%). Elõfordult még tüdõoedema, pulmonális hae-morrhagia, tüdõembólia, embólia illetve gomba általokozott tüdõinfarktus, irradiatio, és gyógyszertoxicitás.A jellegzetes patológiai leletek és a kiváltó okok kap-csolatát az 1. ábra foglalja össze.

A légúti fertõzések eredete

A légúti fertõzéseket definíció szerint felosztjuk kö-zösségben szerzett és kórházi kórokozókra. A malignushematológiai betegekben bár ugyanezt a felosztást meg-tehetjük, azonban a tenyésztési eredmények alapján azotthonról hozott pneumóniák esetében is az immun-szupprimált állapotnak megfelelõ saját, illetve kórházitörzseket fogjuk látni. Az empirikus antibiotikus keze-lésnél erre figyelemmel kell lenni.

Az ismeretlen eredetû láz (Fever of Unknown Origin - FUO)differenciáldiagnosztikája

Immunszupprimált betegen a lázas állapot diffe-renciáldiagnosztikájában a fertõzéses eredet elkülöníté-se különös fontosságú. A betegvizsgálati részben emlí-tett eljárások segítségével általában az esetek 30-40%-ában sikerül infekciós ágenst kimutatni, sokszor azon-ban fennálló infekció esetén sem tudjuk a kórokozótmeghatározni. A leggyakrabban elõforduló kórokozó-kat a 13. táblázaton tüntettük fel (15). Kritikus állapotúbetegen a láz differenciáldiagnosztikájára az AmerikaiInfektológiai Társaság (IDSA) alakított ki egy igen rész-letes és terjedelmes útmutatót (26).

A mellkasi infiltrátumok differenciáldiagnózisaimmunszupprimált betegekben (12)

A pneumónia okai

Infiltrátum Infekció Nem infekció

Lokalizált Közönséges baktériumok, Lokális vérzés vagymelyek pulmonális fertõ- embolia, tumorzéseket okoznak,LegionellaMycobacterium

Noduláris Gombák (Aspergillus, Recidív tumorMucor fajok), Nocardia

Diffúz Vírusok (különösen CMV), KongesztivChlamydia, Pneumocystis szívelégtelenség,carinii, Toxoplasma gondii, irradiációsMycobacteria pneumonitis,

gyógyszerindukáltatüdõkárosodás,diffúz alveolárisvérzés

12. táblázat

1. ábra: A patológiai lelet és a klinikai kép összevetése pulmonálisinfiltrátum esetén

Akut pneumónia

Infekció

Citosztatikuskezelés

Daganatosinfiltrátum

Besugárzás

Diffúz alveoláriskárosodás

Nem nekrotikusbaktérium

Nekrotizáló gomba,vírus, baktérium

Tracheobronchitisvagy bronchitis

Diffúz pulmonálisvérzések

Alveoláris proteinosis(szekunder)

Intersticiális pneumonitishabos exszudációval

Fibrózis

Infarktusszerû kép(gomba, vírus)

granulómákNekrotizáló

Mycobaktérium,gomba

Nem nekrotizálóHodgkin¾

¾

¾

¾¾

¾

¾

»

»»

½

¼

¼¼

¼¼

¼¼¼

Neutropéniás betegek lázas epizódjainak gyakorikórokozói (15)

Gram pozitív coccusok és bacillusokStaphylococcus

Koaguláz pozitív (S.aureus)Koaguláz negatív (S.epidermidis és mások)

StreptococcusS.pneumoniaeS.pyogenesViridans csoport

Enterococcus faecalis/faeciumCorynebaktérium fajok

Gram negatív bacillus és coccusokEscherichia coliKlebsiella pneumoniaePseudomonas aeruginosa

GombákAspergillusCandida spp.

Vírusok

13. táblázat

Hematológiai betegen gyakran a láz az egyetleninfekciós jel, azonban a lázas állapot hátterében sokszora fertõzéstõl független folyamatok állnak, melyek kö-zött meg kell említeni a malignus alapbetegség pulmo-nális manifesztációját, vérkészítmények transzfúzióját,az alapbetegség központi idegrendszeri manifesztáció-ja által okozott centrális lázat és az úgynevezett „drugfever”-t (gyógyszerláz), vagyis a különbözõ gyógysze-rek által kiváltott emelkedett testhõmérsékletet. A gyógy-

14


szerlázért felelõsek lehetnek, sok egyéb mellett, acitokinek, egyes antimikrobás anyagok, stb. (27,28).

Megfelelõ antibiotikus terápia ellenére 3 napon túlfennálló láz differenciáldiagnosztikáját a 14. táblázat fog-lalja össze (4).

empirikusan, az anamnézis, a fizikális vizsgálat és rönt-genfelvétel, alapján kell elindítani. A kezdeti (pozitív)tenyésztésbõl általában kb. 50%-ban Gram pozitív, kb.40%-ban Gram negatív kórokozó tenyészik ki, míg az 5nap utáni tenyésztésekbõl az esetek több, mint a felé-

Széles spektrumú antibiotikus terápia ellenére 72 órántúl fennálló lázas állapot differenciáldiagnózisa (4)

A láz oka nem bakteriális folyamat– Virus infekció (HSV, CMV)– Gombás fertõzés (candidiasis, invazív aspergillosis)– Nem fertõzéses eredetû láz (vérkészítmények, gyógyszerek)Bakteriális infekció, mely rezisztens az antibiotikus kombiná-cióraMásodik vagy következményes infekció alakult kiA bakteriális infekció nem reagál a kezelésre, mert azantibiotikum szérum/szöveti szintje nem megfelelõAz infekció egy nem drenált góccal kapcsolatos (abscessusvagy beültetett anyagok (vénás kanülök))

14. táblázat

Score-rendszerek, az állapot megítélése

Hematológiai malignitás miatt az intenzív osztály-ra kerülõ betegek, különösen a csontvelõtranszplantál-tak mortalitása igen magas. A intenzív osztályokon hasz-nálatos score-rendszerek (APACHE II, SAPS, stb.) hema-tológiai, neutropéniás, különösen csontvelõtranszplan-tált betegek állapotfelmérésére nem használhatóak meg-felelõen. Egy francia vizsgálat szerint (16) az APACHEII score <35 esetén alulbecsülte a mortalitást, ezen értékfelett már jól közelítette a valós mortalitási adatokat. Ahasználatos score-rendszerek közül egyedül a Knaussszerinti OSF érték (organ system failure - elégtelenülmûködõ szervrendszerek száma) mutatott jó korreláci-ót a mortalitással (3,17).

Csontvelõbiopszia az intenzív osztályon

A csontvelõbiopszia invazív vizsgálat, mely alap-vetõ helyet foglal el a hematológiai betegségek diagnosz-tikájában. Szerepe az intenzív osztályon némileg korlá-tozott, de adott esetben igen fontos, perdöntõ lehet (lásda neutropénia differenciáldiagnosztikája). Felhasználhat-juk hematológiai diagnózis hiányában annak megálla-pítására, illetve citosztatikus terápia után perzisztálóneutropénia vagy szepszisben kialakult neutropénia il-letve ismert okú neutropénia mellet fennálló lázas álla-pot esetén a csontvelõ állapotának megítélésére.

Terápiás problémák

Antibiotikus terápia

Lázas neutropéniás beteg antibiotikus terápiájaminden alkalommal különleges kihívás a beteget keze-lõ orvos számára. A kezelést a tenyésztések levétele után

Ajánlás neutropéniás beteg ismeretlen eredetû lázaesetén az antimikrobás kezelésre (IDSA’97) (15)

Kezdeti antibiotikus terápia: az alábbiak közül egyHa Vancomycin szükséges:

Vancomycin+CeftazidimeHa Vancomycin nem szükséges:

Monoterápia: Ceftazidime vagy Imipenem (cefepimevagy meropenem)Duoterápia: aminoglikozid+antipseudomonas β-laktám

Ha a kezelés kezdetétõl számított 3 napon belül a betegleláztalanodik:

Ha az etiológiát nem sikerült tisztázni:Alacsony rizikó esetén: váltsunk orális antibiotikum-ra (Cefixime vagy Quinolon)Magas rizikó esetén: folytassuk az eddigi antibioti-kumokat

Ha az etiológia tisztázott: kezeljük célzottan.Perzisztáló láz a kezelés elsõ 3 napja során:

Újabb részletes vizsgálat a 4-5. naponHa nincs változás: folytassuk az antibiotikumokat,ha a tenyésztések negatívak, fontoljuk meg aVancomycin abbahagyását.Ha a betegség progrediál: váltsunk antibiotikumotHa lázas az 5-7. napon: egészítsük ki AmphotericinB-vel antibiotikumváltással vagy anélkül.

Az antibiotikum terápia idõtartama:Láztalan a 3. napra:

Ha a 7. napra az abszolút neutrofilszám ≥500/mm3:7 nap múlva hagyjuk abba.Ha a 7. napon az abszolút neutrofilszám <500/mm3:

Alacsony rizikó: hagyjuk abba, ha 5-7 napigláztalanMagas rizikó: folytassuk az antibiotikumokat.

Perzisztáló láz:Ha az abszolút neutrofilszám ≥500/mm3: 4-5 napmúlva hagyjuk abba, ha az abszolút neutrofilszám<500/mm3: újabb részletes vizsgálat.Ha az abszolút neutrofilszám <500/mm3: folytassuk2 hétig, vizsgáljuk át ismét részletesen, majdhagyjuk abba az antibiotikumot, ha nem találtunkgócot.

Antivirális szerek használata: Rutinszerûen nem ajánlottKolónia stimuláló faktorok használata: Rutinszerûen nem ajánlott,fontoljuk meg néhány esetben, ha a betegség progressziójavárható.

Megjegyzés: A Vancomycin terápia elkezdése szempontjábólmagas rizikójúnak tekintjük a beteget, ha súlyos mucositisevan, korábban quinolon profilaxist kapott, MRSA vagypenicillin-cefalosporin rezisztens kórokozóval kolonizált,katéter szepszise van vagy hypotóniás (sokkos)

15. táblázat

15


ben gomba nõ ki. Ez kiemeli az antifungális terápia je-lentõségét. Pulmonális infekciók gyanúja esetén egyesajánlások szerint az azonnali gombaellenes terápia(amphotericin B) indokolt (20).

Az alkalmazott induló kombináció mindig bakte-ricid hatású, lehetõleg széles spektrumú, parenterális,megfelelõ dózisú antibiotikum legyen (15). A kezdetikombináció általában lefedi a Gram negatívokat (külö-nösen a Pseudomonas-t) és gyanú esetén a Gram pozi-tívokat. A 15. táblázatban ismertetjük az IDSA 1997-es,jelenleg is érvényben lévõ ajánlását (15).

Perzisztáló lázas állapot esetén a terápia 5. napjánaz összes fizikális, klinikai és tenyésztési lelet alapos új-raértékelése szükséges, és a 16. táblázaton feltüntetettszempontok szerint javasolt módosítani az empirikuskombináción.

toxicitási profilját, a beteghez kapcsolódó kont-raindikációkat (a beteg kora, kísérõbetegségei, együtt sze-dett gyógyszerei, stb. miatt). Figyelembe vehetõ a stan-dard rezsimekkel kapcsolatos személyes tapasztalat.Napjainkban egyre fontosabbak a gyógyszerekkel kap-csolatos gazdasági kérdések is (17. táblázat) (20).

A „szteroid-kérdés”

A kortikoszteroidok használata szeptikus betegek,illetve ARDS esetén sokat vitatott szempont az intenzívterápiában. A szteroidok ismert immunszuppresszív ha-tása kérdésessé teszi használatukat alapbetegségük vagykemoterápiájuk folytán immunszupprimált betegek ese-tén. Ugyanakkor több malignus hematológiai betegségkezelési protokollja tartalmaz szteroidot. A fentiek alap-ján felmerül a kérdés, hogy az intenzív osztályon kinek,mikor és milyen dózisban adjunk szteroidot.

A szteroidok története az ötvenes években kezdõ-dött, amikor szinte csodaszernek számítottak, bizonyí-tott hatás nélkül. A 70-80-as években a nagy dózisú(30mg/kg methylprednisolon) szteroid lökésterápia szep-szis vagy ARDS esetén egy elfogadott kezelési mód volt.Késõbb, körülbelül 10 éve több vizsgálat kimutatta, hogya nagy dózisú szteroiddal rövid ideig alkalmazott lö-késterápia rontotta a mortalitást a súlyos szeptikus,ARDS-es betegekben (6,22).

Az elmúlt 2 évben több tanulmány is napvilágotlátott, mely a hosszabb ideig alkalmazott farmakológiaidózisú szteroidoknak ARDS esetében a mortalitásra il-letve a szeptikus sokk esetén a sokkos állapot hosszárakifejtett kedvezõ hatásokról számolt be (5,23).

A szteroidok hatásai az alábbiakban foglalhatóak össze:– módosítják a fagocyták funkcióját,– a lymphocyták lízisét okozzák,– dózisfüggõen csökkentik a lymphocytaszámot (akár

50-75%-kal is),– gátolják több gyulladásos citokin (prosztaglandinok,

leukotriének) felszabadulását,– gátolják a nem specifikus immunválaszt,– csökkentik az MHC II (HLA-DR) expresszióját,– emelik a neutrofilszámot (a neutrofilek élettartamá-

nak meghosszabbításával),– eozinofil és thymocyta apoptózist indukálnak,– gátolják a T sejtek IL-2 kibocsátását,– gátolják a makrofágok proinflammatorikus citokin

produkcióját.

Ismert, hogy a stresszre adott csökkentglukokortikoid-válasz fokozott morbiditással és morta-litással jár (2,7).

A szteroidok adásának elméleti hasznosságát ko-rábban fõleg a hypothalamo-hypophyseo-adrenalis sza-bályozás zavarával, feltételezett relatív mellékveseelég-telenséggel hozták összefüggésbe. Ma a lehetséges ma-gyarázatok közül inkább a intracelluláris szteroidrecep-tort, valamint a szteroidok adrenoceptorokra kifejtetthatásának fontosságát emelik ki.

Megfontolások az antibiotikus kezelés módosításáraaz 5. napon (4)

Progressziv nekrotizáló Anaerob lefedése (metronidazol)mucositis/gingivitisProgressziv ulcerativ Antivirális (acyclovir)mucositis/gingivitisDysphagia Antifungális (±antivirális)

terápia pseudomembranosuspharyngitis esetén

Cellulitis vagy gyulladásos Antistaphylococcus terápiaelváltozások a vénás (vancomycin)kanülök helyénIntersticiális pulmonális TMP/SMX±erythromycininfiltrátumok Bronchoalveoláris lavage

megfontolásaFokális pulmonális ANC emelkedik?infiltrátumok Megfontolandó tüdõbiopszia

Empirikus amphotericin BHasi gócok Typhlitis

DiverticulitisAnaerobok lefedésePerirektális fókusz

16. táblázat

Az antimikrobás terápia választásának kritériumaimikrobiológiailag dokumentált infekciók esetében (20)

Az izolált patogén in vitro érzékenységeFarmakokinetikai szempontok (megfelelõ penetráció azinfekció fókuszába)Toxicitási profilokA beteghez kapcsolódó kontraindikációkSzemélyes tapasztalat a standard rezsimekkelFarmakoökonómiai faktorok

17. táblázat

A pozitív mikrobiológiai lelet esetén az antibiotikumérzékenységen kívül az antibiotikus terápia egyéb szem-pontjai is elõtérbe kerülnek. Ezek közül megemlítjük agyógyszer penetrációját a kérdéses területre, a gyógyszer

16


A válaszreakció

A szervezetet ért aggresszió hatására gyulladásosválaszreakció, a véralvadási rendszer, az immunrend-szer és a hypothalamo-hypophyseo-adrenalis tengelyaktiválódásával (glukokortikoidok felszabadulásával)járó adaptív stresszválasz alakul ki, mely gyakran nemmegfelelõen regulált, és sok tekintetben inkább káros,mint hasznos a szervezet számára. A szervezet védeke-zõ reakció halózatát a glukokortikoidok szinte mindenszinten gátolják, megvédve így a szervezetet a túlzottreakciótól. A glukokortikoidok elnyújtottan kialakulóhatása lehetõvé teszi, hogy a szervezetben megfelelõenheves válaszreakció alakuljon ki, és csak a megfelelõideig álljon fenn. A szteroidok ebbe a reakciósorba acitokintermelés csökkentésével avatkoznak be.

A szteroidok befolyásolják a katecholamin-szinté-zis több lépését és az adrenoceptorok számát és mûkö-dését is. Az adrenalin a hypothalamo-hypophyseo-adrenalis rendszer aktiválódásával párhuzamosan sza-badul fel. A katecholaminok és a glukokortikoidok fon-tos szerepet játszanak a szervezetet ért stressz esetébenaz értónus fenntartásában.

A szervezet túlzott védekezõ válasza és aszteroid rezisztencia

Szepszis és ARDS esetén általában nem a primer ki-váltó faktor, hanem a szervezet extrém válaszreakciójahatározza meg a kimenetelt. A nem túlélõk esetén a kerin-gésben lévõ gyulladásos citokinek koncentrációjának fo-lyamatos emelkedését észlelték a túlélõkhöz viszonyít-va. Ugyanakkor fokozott cortisol, ACTH és CRH koncent-rációt is észleletek. Kimutatták, hogy a citokinek meg-változtatják a szteroidreceptorokat és ezáltal a szövetek-ben szteroidrezisztencia jön létre. A citokinek eltávolítá-sával vagy a citokinprodukciót csökkentõ szteroid ada-golással a szteroidrezisztenciát meg lehetett szüntetni (24).

A túlzott citokin aktivitás csökkenti a cortisolnak aglukokortikoid receptorhoz való kötõdését, és így a cél-szervek szteroidrezisztenciáját okozza, megakadályoz-va így a cortisol hatását a szervezet diszregulált véde-kezõreakciójára. Prolongált szteroidkezelés szükséges acélszerveknek az endogén szteroidokra adott válaszkép-telenségének megfelelõ kompenzációjához (6).

Briegel 1999-ben publikált vizsgálatában kis beteg-számon figyelte a hydrocortison stressdózisának hatá-sát szeptikus sokkban hosszú ideig tartó lépcsõzetesdózisleépítéssel (5), melynek eredményeként a sztero-iddal kezelt betegekben bár nem javult a mortalitás, deaz igényelt vazopresszorok mennyisége és a vazo-presszorterápia szükségességének ideje csökkent. Ennekhátterében a prolongált szeptikus sokk során deszenzi-tizálódott adrenoceptorok restaurációja, és megnöveke-dett katecholaminhatás állhat. A szteroidok hatásai kö-zött kell még megemlíteni, hogy gátolják az indukálha-tó nitrogén-oxid szintetázt (5).

A szteroidok hatását elemzõ vizsgálatokban a gom-baszepszis, gombás fertõzésre utaló bármilyen jel kizá-

ró kritérium. A szteroidok immunszupprimáló hatásakülönösen elõsegíti a fungális infekciók kialakulását. Azimmunszupprimált hematológiai betegek esetében aszeptikus sokk mechanizmusa hasonló a többi betegé-hez, de különösen gyakori a gombás fertõzés elõfordu-lása miatt, ezért a más beteganyagon végzett vizsgála-tok kedvezõ eredményei ellenére a hematológiai bete-geknél a szteroidokat csak különös óvatossággal aján-lott alkalmazni. Külön szempontként értékelhetõ az,hogy ezeknél a betegeknél a csökkent SIRS (szisztémásinflammatorikus válaszreakció) része a csökkent im-munválasznak.

Mindemellett az esetleg adandó szteroid fajtája ésadagolása sem egyértelmû. A korábban említett, a szte-roid hasznos hatásait kimutató vizsgálatokban Briegel 100mg-os bolus után szeptikus sokkban 0,18 mg/kg/h-ás,majd a sokkos állapot megszûnése után 0,08 mg/kg/h-ás fenntartó infúziót adott, majd ezt építte le fokozato-san 24 mg/nap adaggal kb. 10 nap alatt (5). Meduri 7napja fennálló ARDS esetén 2 mg/kg methylprednisolontadott 32 napon keresztül (23). Jelenleg tehát a pontosadagolást megállapító és azt igazoló vizsgálatra várnunkkell, de az eddigi eredmények alapján jelenleg egy kez-deti nagyobb dózis után a hosszú ideig tartó lecsenge-tés tûnik a legjobbnak.

Lélegeztetési stratégiák

Mivel a hematológiai betegek leggyakrabban lég-zési elégtelenség, illetve szepszis miatt kerülnek az in-tenzív osztályra, ezért a betegek nagy többsége részesülvalamilyen típusú gépi légzéstámogatásban. A betegekegy része fiatal, egyéb kísérõbetegségek nélkül. Azintubáció egy újabb kaput nyit a nosocomiális fertõzé-sek elõtt. A fenti két okból kifolyólag, ha csak mód vanrá, a legkevésbé invazív, de még hatásos módszer hasz-nálata ajánlott az intubáció lehetõség szerinti elkerülé-sével. Irodalmi adatok alapján is a non-invazív gépi lé-legeztetési módok sikeresen alkalmazhatóak példáulcsontvelõtranszplantáltak súlyos légzési elégtelenségeesetén (13). A non-invazív lehetõségek között szóba jöna maszkos CPAP illetve a csutorás IPPV. Mindkét mód-szer terápiás effektusa igen jó és a betegek is jól tolerál-ják, különösen a csutorás IPPV-t.

Az intubáció indikációjának felállítása elsõsorbana klinikai képen múlik. Amennyiben a beteg tiszta tu-datú, jól kooperál, jól együttmûködik a gépekkel, akkoralkalmas a non-invazív módszerek alkalmazására. Acsutorás IPPV-hez a beteg teljes kooperációja szükséges,míg a maszkos CPAP alkalmazása átmenetileg megkí-sérelhetõ a kevésbé kooperáló betegen is. Ha a betegsokkos, súlyosan hypoxiás, zavart, nem kooperál, ak-kor indokolt intubálni és kontrollált vagy asszisztált gépilélegeztetést kezdeni. Nyilván az érkezéskor rossz álla-potú beteget azonnal intubálni kell és így lélegeztetni,míg a non-invazív módszerek jobb állapotú betegnél kí-sérelhetõek meg azzal, hogy nem megfelelõ terápiás ef-fektus esetén itt is gyakran kényszerülünk intubációra.Tudni kell azonban, hogy az intubáció és a gépi lélegez-

17


tetés, mind a szeptikus szövõdmények, mind a mortali-tás szempontjából jelentõs rizikótényezõnek számítanak.Különösen igaz ez csontvelõtranszplantáción átesettbetegekre, akiknél az invazív gépi lélegeztetés közel100%-os mortalitással jár (16).

Hematológiai terápia az intenzívosztályon

Citosztatikus terápia

Kritikus állapotú hematológiai betegeknél acitosztatikus terápia nem indokolt, mert a túlélésre gya-korlatilag nincs reális esély.

Immunglobulinok

Az immunglobulinok hasznosak olyan betegekgyógykezelésében, amikor az alapbetegség önmagábana humorális immunitás csökkenésével, hiányával jár (pl.IgG hiány, myeloma multiplex, CLL, lymphomák). Azilyen betegek súlyos szeptikus állapota, szeptikus sokkjaindokolja a terápia azonnali bevezetését. Más esetbennincs egyértelmû ajánlás az alkalmazásukra (20).

Hemoszubsztitúció

Az intenzív terápiát igénylõ hematológiai betegekhemoszubsztitúciójának elvei nem különböznek az inten-zív osztályon kívül szokásostól. A betegek legnagyobbrésze csak a transzfúziológussal történt megbeszélés alap-ján, különös elõvigyázatossággal kaphat vérkészítményt.A megfelelõ hematokrit biztosítása az intenzív osztályonápolt hematológiai betegek esetében a megfelelõ oxigén-szállítás biztosítása céljából rendkívül fontos.

A neutropénia kezelésére korábban adott granulo-cyta transzfúziók jelenleg már nem indikáltak, a koló-nia stimuláló faktorok jelenlegi rutin alkalmazása mel-lett nincs szerepük a terápiában.

A thrombocyták alkalmazása jelenleg szintén kis-sé visszaszorulóban van, csak manifeszt vérzés vagyextrém thrombocytopenia esetén indokolt adása. Nagyaz átvihetõ fertõzési kockázata és rendkívül drága azalkalmazása, úgyhogy az alkalmazási kritériumok egy-re szigorodnak (10).

Fontos szempont, hogy azon betegek, akiknél akezelés során csontvelõtranszplantáció lehetõsége fel-merül, az elõzetes immunizáció minimálisra való csök-kentése céljából csak egyedileg elõkészített vérkészítmé-nyekben részesüljenek.

Stimuláló faktorok

A megfelelõ neutrofilszám a fertõzések elleni vé-dekezés legfontosabb eleme. Amíg a beteg neutropéniás,sokkal nagyobb az esély a fertõzésekre. A kolónia sti-muláló faktorok használata ma a hematológiai gyakor-

lat rutin eleme. Alkalmazhatóak a neutropénián kiala-kult infekció, szepszis kezelésére és profilaxisként a vár-ható neutropénia idejére. Alkalmazásuknak a kórháziköltségekre kifejtett hatása ellentmondásos, azonban amortalitásra gyakorlatilag nincs pozitív hatásuk(10,11,15,20).

Egyre több készítmény van forgalomban két ható-anyaggal: G-CSF (granulocyta kolónia stimuláló faktor),GM-CSF (granulocyta-monocyta kolónia stimuláló fak-tor). Alkalmazási lehetõségükben nincs lényeges különb-ség. A G-CSF a csontvelõbõl kilöki az érett granulocytá-kat, míg a GM-CSF egy korábbi ponton stimulálja éré-süket és egyben a monocyták érését is fokozza, ezértegyesek szerint gombás infekciók esetén elõnyösebb ahatása. A kolónia stimuláló faktorok lehetséges szerepenem hematológiai betegek fertõzéseiben jelenleg élénkkutatás tárgya (31,32).

Ápolási problémák

A hematológiai betegek ápolása speciális nõvériismereteket kíván. A hematológiai szakasszisztens elis-mert szakképesítés. Az intenzív terápiás szakassziszten-sek képzésük során kapnak hematológiai ápolástani is-mereteket, azonban ezen betegek intenzív osztályosápolása a jelenlegi helyzetben fokozott terhet ró az in-tenzív osztályra. A hematológiai gyógyszerek,citosztatikumok elõkészítése, a kapcsolódó munkavé-delmi szabályok betartása plusz szervezést, külön erõ-feszítést igényel. A szabályok betartása sokszor nehe-zen valósítható meg. A neutropéniás betegekkel, immun-szupprimáltakkal kapcsolatos izolációs, higiénés rend-szabályok az intenzív osztályokon személyi, tárgyi ésépítészeti okokból sajnos sokszor nem oldhatóak meg.Így bár a beteget kritikus, életveszélyes állapota (pl. lég-zési elégtelenség) miatt a megfelelõ helyen kezeljük,ugyanakkor az intenzív osztályok infektológiai környe-zetébõl adódóan számos extra veszélynek tesszük ki,mely immunszupprimált, neutropéniás állapotban élet-veszélyes infekciós szövõdményeket okozhat. Ez alap-ján felmerül az onkohematológiai betegek ellátására vál-lalkozó intenzív osztályokon a megfelelõ személyi és tár-gyi feltételek kialakításának szükségessége (egy nõvér– egy beteg, egyágyas szobák, kettõs zsilip, esetleg ál-landó pozitív nyomás a szobában, stb).

Az ápolási gondok között kell megemlíteni azt is,hogy az ilyen betegeknél egyes minimálinvazív beavat-kozásoktól is tartani kell a fertõzésre való fokozott haj-lam vagy az alvadási zavarok miatt. Például neutropé-niás hematológiai betegnél ne végezzünk rektális hõ-mérõzést a következményes nyálkahártyasérülés, eset-leges vérzés vagy sérülés elkerülése céljából.

A citosztatikumok adagolása mellett speciális ápo-lási szempont az is, hogy a kanülszepszis lehetõségé-nek minimalizálása érdekében a többlumenû centráliskatéterekben az antibiotikumok rotációs adagolása ja-vasolt. Ezen azt értjük, hogy bizonyos rendszer szerinta kanül mindegyik szárán keresztül történik antibioti-kum adagolása.

18


Pszichés problémák

A hematológiai betegek sokszor tiszta tudatúak azintenzív osztályon, tiszta tudattal próbálnak szembenéz-ni a fenyegetõ halállal. A betegek általában már eddig ishosszú idõt töltöttek kórházban a hematológai kezelé-sük kapcsán és az intenzív osztályos kezelés után is szük-ségük lesz hospitalizációra. Így külön problémát jelenta családdal való kapcsolattartás, az izoláció, a dep-resszió. Az intenzív osztályok tervezésénél erre a szem-pontra is figyelni kell, illetve a beteg ellátásánál szük-ség szerint pszichiáter, pszichológus és pap segítségétis igénybe kell venni.

Intenzív osztályaink jelenleg a felmerülõ hospiceszempontoknak nem felelnek meg. A beteget ellátó in-tenzív osztályos személyzetre is óriási pszichés nyomáshárul. A hematológiai betegek gyakran igen fiatal, a ke-zelõszemélyzettel egy korosztályú betegek, akiknek akezelése és halála, a tehetetlenség érzése pszichésen je-lentõsen megterheli a személyzetet is. A felmerülõ pszi-chés kiégés (burn-out syndrome) megelõzésére a személy-zet pszichés gondozásával kiemelten kellene foglalkoz-ni. (Ez természetesen nemcsak a hematológiai betegeketellátó intenzív osztályok dolgozóira vonatkozik!)

Etikai, gazdasági kérdések

A hematológiai betegségek terápiája gazdaságiszempontból a legdrágábbak közé tartozik. Ugyanak-kor ismert, hogy az intenzív osztályos szövõdményekesetén rendkívül magas mortalitással kell számolnunk.Ezek alapján felmerül a kérdés, hogy érdemes-e, gazda-ságos-e az ilyen betegek intenzív osztályos kezelése. A18. táblázaton egy 1993-as amerikai vizsgálat adatai lát-hatóak a malignus hematológiai betegek intenzív osz-tályról való távozása esetén az egy évre kalkulált inten-zív terápiás költségre vonatkozóan (29). Az adatsorbólkitûnik, hogy a magas kórházi mortalitás mellett a kór-házból kikerülõk hosszú távú túlélése is igen alacsony,és minél rövidebb ideig él a beteg, annál magasabb azintenzív osztályos kezelés költsége. Ugyanakkor azt isvilágosan látnunk kell, hogy a betegek egy része szá-mára az intenzív osztályos gyógykezelés valóban élet-mentõ és a továbbiakban jó életminõséggel élhetnek.

A fentiek alapján felmerül a kérdés, hogyan lehet-ne meghatározni azon betegek körét, akik számára azintenzív terápia valós haszonnal jár az elkerülhetetlenvég elodázása helyett. Sajnos a túlélést valószínûsítõparaméterek összessége nem ismert. Többen vizsgáltáka túlélést befolyásoló tényezõket. Az APACHE II >26érték vagy több, mint 4 szervrendszer elégtelensége,vagy a 30 napnál tovább fennálló neutropénia 100%-osmortalitással járt (19). Swan-Ganz katéter használata,noradrenalin adagolása és a gépi lélegeztetés szüksé-gessége szoros korrelációt mutatott a kórházi mortali-tással. Csontvelõtranszplantációt követõen az invazívgépi lélegeztetés szükségessége több, mint 94%-os mor-talitású volt (16). A hosszú távú túlélést azonban sem azAPACHE II érték, sem az akut betegség etiológiája vagysúlyossága, sem az elégtelenül mûködõ szervek számanem jelezte megbízhatóan elõre.

Egy másik égetõ kérdés az intenzív terápiás erõfe-szítések határa és annak aktivitása valamint az, hogygépre kell-e tenni a szeptikus sokkos, légzési elégtelen,májelégtelen, veseelégtelen csontvelõtranszplantált be-teget? Természetesen ha a beteg döntési képességeinekbirtokában van, akkor az önrendelkezése a legfontosabbtényezõ. Azonban egy terápia elkezdése vagy felfüg-gesztése az orvosi iudícium kérdése is. Nehéz meghúz-ni a határvonalat, hogy mikor történik értelmes életfenn-tartó intenzív terápia és mikor a terápiás siker lehetõsé-ge nélküli haldoklás-hosszabbítás. A terápia határainakkérdése mindig a kezelõ team összes tagjának (intenzí-ves, onkohematológus, nõvér) és a beteg valamint a csa-lád egyetértésével kell, hogy eldõljön.

Összegzés

A lázas neutropéniás hematológiai betegek prog-nózisában perdöntõ a csontvelõ állapot és a láz oka. El-húzódóan neutropéniás betegek, hyporeaktív/areaktívcsontvelõ esetében gyakorlatilag semmilyen (még a leg-szélesebb spektrumú, legújabb, stb.) antibiotikus terá-pia sem fog segíteni. Ha viszont a neutropénia javul,akkor sokszor a láz is hamar megszûnik, vagy a szepti-kus állapot is könnyebben kezelhetõ.

Bár az intenzív terápiát igénylõ hematológiai be-tegek prognózisa összességében igen rossz, kezelésükigen sokba kerül, azonban a betegek egy része gyógyul-tan, a hosszú távú túlélés valós reményében hagyja elaz intenzív osztályt, így számukra az intenzív terápiavalóban életmentõ. Sajnos jelenleg még nem rendelke-zünk olyan score rendszerrel, mely megbízhatóan jelez-né a betegség kimenetelét, így a malignus hematológiaibetegek intenzív osztályos felvétele mindaddig indokolt,amíg az akut betegségbõl való felépülés lehetõségénekhiánya vagy a malignus betegség kezelhetetlensége nemigazolható. Ennek eldöntésére és az intenzív osztályosterápia hematológiai szempontból történõ vezetésére ahematológus és az intenzíves között nagyon szorosegyüttmûködésre van szükség.

Az intenzív osztályon történõ terápia során jelen-tõs pszichés megterhelés éri mind a beteget, mind a sze-

A malignus hematológiai betegek intenzívterápiájának kimenetele és ára (29)

Túlélés % Az egy éves túlélés kalkulált ára

189 339 $

ITO-n elhunyt 50% 1 032 070 $

<3 hó 338 094 $

3-6 hó 366 256 $

6-12 hó 315 537 $

>12 hó 14% 49 128 $

18. táblázat

19


mélyzetet, ezért a pszichés gondozással kiemelten kelltörõdni.

Irodalomjegyzék:

1. Bartlett J.G.: 1994 Pocket book of infectious disease therapy.Williams & Wilkins, Baltimore, 166, 1994

2. Belligan G.J.: Infection in the immuncompromised host: Immunedysfunction associated with critical illness. In: Webb A., ShapiroM., Singer M., Suster F. (ed): Oxford textbook of critical care Ox-ford University Press, 898-902, 1999

3. Blot F., Guiguet M., Nitenberg G. et al: Prognostic factors forneutropenic patients in an intensive care unit: respective roles ofunderlying malignancies and acute organ failures. Eur. J. Cancer,33, 1031-1037, 1999

4. Bow E.J.: Approach to infection in patients receiving cytotixicchemotherapy for maligancy. In: Hall J.B., Schmidt G.A., WoodL.D.H. (ed): Principles of critical care McGRaw-Hill, New York,747-771 1999

5. Briegel J., Forst H., Haller M. et al: Stress doses of hydrocortisonereverse hyperdynamic septic shock: A prospective randomizes,double-blind, single-center study. Crit. Care Med., 27, 723-732,1999

6. Carlet J.: From mega to more reasonable doses of corticosteroids:A decade to recreate hope. Crit. Care Med., 27, 04, 1999

7. Chapman M., Peake S.: Infection in the immuncompromised host:Drug induced depression of immunity. In: Webb A, Shapiro M,Singer M, Suster F (ed): Oxford textbook of critical care OxfordUniversity Press, 894-898, 1999

8. Dourschunk C.: Neutrophil rheology and transit throughcapillaries snd sinusoids. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 129,1693-1695, 1999

9. Drost E.M., Kassabian G., Meiselmab I. et al: Increased rigidity andpriming of polimorphonuclear leukocytes in sepsis. Am. J. Respir.Crit. Care Med., 159, 1696-1702, 1999

10. Fetscher S., Mertelsmann R.: Supportive care in hematologicalmalignancies: hematopoetic growth factors, infections,transfusion therapy. Curr. Opin. Hematol., 6, 262-273, 1999

11. Fetscher S., Mertelsmann R.: Supportive care in hematologicalmalignancies. Curr. Opin. Hematol., 6, 271-286, 1998

12. Finberg R.: Infections in patients with cancer. In: Fauci A.S.,Braunwald E., Isselbacher K.J. (ed): Harrison’s Principles ofInternal Medicine. McGraw-Hill, New York, 537-543, 1998

13. Gruson D., Hilbert G., Portel L. et al: Severe respiratory failurerequiring ICU admission in bone marrow transplant recipients.Eur. Respir. J., 13, 883-887, 1999

14. Hinds C.J., Martin R., Quinton P.: Intensive care for patients withmedical complications of haematological malignancy: is it worth?Schweiz. Med. Wochenschr., 128, 467-473, 1998

15. Hughes W.T., Armstrong D., Bodey G.P. et al: 1997 guidelines forthe use of antimicrobial agents in neutropenic patients withunexplained fever. Clin. Inf. Dis., 25, 551-573, 1997

16. Jackson S.R., Tweeddale M.G., Barnett M.J. et al: Admisson of bonemarrow transplant recipients to the intensive care unit: outcome,survival and prognostic factors. Bone Marrow Transplant., 21,697-704, 1998

17. Knauss W.A., Draper E.A., Wagner D.P. et al: Prognosis in acuteorgan-system failure. Ann. Surg., 11, 685-693, 1985

18. Light R.B.: Pneumonia. In: Hall J.B., Schmidt G.A., Wood L.D.H.(ed): Principles of critical care McGraw-Hill, New York, 27-852,1999

19. Lloyd-Thomas A.R., Wright I., Lister T.A. et al: Prognosis of patientsreceiving intensive care for life threatening medical complicationsof haematological malignancy. Br. Med. J., 296, 1025-1029, 1988

20. Maschmeyer G., Hiddemann W., Link H. et al: Management ofinfections during intensive treatment of hematologic malignan-cies. Ann. Hematol., 75, 9-16, 1997

21. Masur H.: Pneumonia in the immunsuppressed patient. In:Shomaker C. (ed): Textbook of critical care WB Saunders, Phila-delphia, 1269-1278, 1995

22. Matot I., Sprung C.L.: Corticosteroids in septic shock: Resurrectionof the last rites? Crit. Care Med., 26, 627-630, 1998

23. Meduri G.U., Headley A.S., Golden E. et al: Effect of prolongedmethylprednisolone therapy in unresolving acute respiratorydistress syndrome. JAMA, 280, 159-165, 1998

24. Meduri G.U., Kanangat S.: Glucocorticoid treatment of sepsis andacute respiratory distress syndroma: Time for a criticalreappraisal. Crit. Care Med., 26, 630-633, 1998

25. Nathwani A.C., Goldstone A.H.: The neutropenic patient:Pathopysiology. In: Webb A., Shapiro M., Singer M., Suster F. (ed):Oxford textbook of critical care Oxford University Press, 676-678,1999

26. O’Grady N.P., Barie P.S., Bartlett J.G. et al: Practice guidelines forevaluating new fever in critically ill adult patients. Clin. Inf. Dis.,26, 1042-59, 1998

27. Pizzo P.A.: Fever in immuncompromised patients. N. Eng. J. Med.,341, 893-900, 1999

28. Pizzo PA: Management of fever in patients with cancer andtreatment induced neutropenia. N. Eng. J. Med., 328, 1323-1332,1993

29. Schapira D.V., Studnicki J., Bradham D.D. et al: Intensive care,survival and expense of treating critically ill cancer patients.JAMA, 269, 783-786, 1993

30. Stoltz D.A., Bagby G.J., Nelson S.: Use of granulocyte colony-stimulating factor in the treatment of acute infectious diseases,Curr. Opin. Hemat., 4, 207-212, 1997

31. Weiss M., Moldawer L.L., Schneider E.M.: Granulocyte colony-stimulation factor to prevent the progression of systemicnonresponsiveness in systemic inflammatory response syndromeand sepsis. Blood, 93, 425-439, 1999

�

20

2000. március • Különszám Hemodinamikai ...

A több, mint negyed évszázados bevezetése óta apulmonális artériás katéter (PAK) az intenzív osztályos,keringési elégtelenségekben szenvedõ betegek diagnosz-tikájának és a terápia vezetésének rutin eszközévé vált.A PAK használatát az utóbbi idõben azonban sokanmegkérdõjelezték (3,10). Egy sokat vitatott tanulmány,mely a nem orvosi újságokban is jelentõs visszhangotváltott ki, a PAK használata esetén jelentõsen emelke-dett mortalitást talált, részben nyilvánvalóan a nyert di-agnosztikus információk illetve azokból nyert terápiáskonzekvenciák elégtelen ismerete miatt (4,6). Jelen re-ferátum a PAK kritikai értékelésére vállalkozik a le-hetséges klinikai alternatívák megítélésével együtt.

Milyen paraméterek mérhetõk aPAK segítségével?

A PAK alapvetõen a kisvérköri nyomások folya-matos követését teszi lehetõvé, de intermittálva, vagyrészben akár folyamatosan is a hemodinamikai és azoxigenizációs paraméterek (pl.: perctérfogat, kevertvé-nás oxigénszaturáció) mérése is lehetséges (1. táblázat).

A perctérfogat és a nyomások ismeretében mate-matikai eszközökkel további paraméterek vezethetõk le,melyek fiziológiai illetve klinikai jelentõsége legalábbrészben kérdéses (11). A betegek monitorozása terén aPAK legfontosabb szerepe a pulmonális artériás vagy akevertvénás oxigénszaturáció meghatározása. Ahogy akövetkezõ képletbõl látható:

VO2SvO2 = SaO2-

CO · Hb · 1.39

A kevertvénás oxigénszaturáció egy olyan paramé-ter, mely egyformán magában foglalja a keringési és apulmonális komponenseket és ezzel az oxigénháztartásintra-, és extrapulmonális meghatározóinak kölcsönha-tását is (1. ábra). Szenzitivitása a transzkután, pulzoxi-metriával mért artériás oxigénszaturációhoz képest je-lentõsen nagyobb, mivel a hemoglobin-oxigén-disszo-ciációs görbe meredek szárát méri. Nem szabad azon-ban azt a korlátozó tényt figyelmen kívül hagynunk,hogy a kevertvénás oxigénszaturáció a keringés részkö-reinek súlyozott középértékét képviseli, a különbözõszervek cirkulációját, különösen a szív és a máj keringé-sét nem lehet elkülöníteni tõle.

Hemodinamikai monitorizálás (PAK-COLD-ECHO)Prof. Peter Radermacher


Mindezek ellenére a kevertvénás oxigénszaturációfolyamatos fiberoptikus meghatározása az intenzív osz-tályos betegek monitorizálásának értékes figyelmezte-tõ paramétere.

A PAK alternatívái I: Echo

Habár a PAK-t a kezdetektõl fogva a szívfunkciókmegítélésére használták, ebben az összefüggésben egyalapvetõ „mankót” továbbra sem szabad figyelmen kí-vül hagyni. A töltõnyomások (tehát a centrális vénás ésa pulmonális kapilláris éknyomás) legfeljebb az elõter-helés meghatározásának pótparaméterei lehetnek, mi-vel az elõterhelés volumenre és nem nyomásra utal.Hasonló módon a perctérfogatból és az artériás közép-nyomásból kiszámolt szisztémás ellenállást a balkam-rai utóterhelés, tehát a miokardium falfeszülés nem ki-elégítõ helyettesének tekinthetjük. Ez a probléma elsõ-sorban az intenzív osztályos betegeknél bír különlegesjelentõséggel, mivel a miokardium nyomás-volumenviszonyát (compliance) az alkalmazott vazoaktív sze-rek (vazodilatátorok, katecholaminok, stb.) jelentõsenmegváltoztatják, így ugyanazon töltõnyomások eltérõdiasztolés töltöttségi állapotot jelentenek. Ezen felül atöltõnyomásokra többé-kevésbé kifejezetten rakódik ráa gépi lélegeztetés miatt emelkedett intrathoracalis nyo-más is, tehát az igazi transzmurális töltõnyomás általá-ban nem határozható meg. A PAK ezen hátrányátechocardiographia (különösen transoesophagealis-TEE),(5) segítségével lehet megkerülni. Egy összehasonlítóvizsgálat során a TEE által kiegészített PAK informáci-ók alapján a betegek közel felénél kellet a terápiát mó-

A PAK segítségével nyert információk

⇒ Folyamatos pulmonális artériás nyomásértékek⇒ Folyamatos CVP értékek⇒ Intermittáló PCWP értékek⇒ Intermittáló/folyamatos perctérfogat értékek⇒ Intermittáló jobbkamrai ejekciós frakció értékek⇒ Intermittáló jobb kamrai szisztolés és diasztolés

volumenek⇒ Intermittáló/folyamatos kevertvénás oxigén

szaturáció értékek⇒ Intermittáló kevertvénás vérgáz értékek

1. táblázat

21


dosítani (9). A TEE a szív morfológiai diagnosztikájamellett megengedi a perctérfogat meglehetõsen pontosmérését és a máj átáramlásának meghatározását a máj-vénák ábrázolása segítségével. Hátránya a jelentõs költ-ség, a megfelelõ kiképzés szükségessége és az intermit-táló alkalmazás. Végül a többi nem invazív módszer-hez hasonlóan az oxigenizációs paraméterek mérésenem lehetséges.

1. ábra

ShuntPTXAtalectasiaA respirátor diskonnekciója

Az anaesthesia indukciójaIzomrelaxánsÉbredésHypo-, vagy hypertermia

PreloadIntropiaAfterloadSzívfrekvenciaRitmus

VérzésHemodilúcióAbnormális hemoglobin

VO2SvO2 = SaO2-CO · Hb · 1.34 · 10

¼

¼

»

»

A kevertvénás oxigén-szaturációt befolyásolóparaméterek

A PAK alternatívái II: COLD

Eltekintve a PAK által mért nyomások korlátozotthasználhatóságát az elõterhelés meghatározásában, atranszpulmonális kettõs indikátordilúció (COLD) (13)segítségével mért perctérfogat és intrathoracalis vérvo-lumen egy ideje megbeszélés tárgyát képezi. Az alapel-ve egy hideg színezõanyag, indocianinzöld (ICG) be-fecskendezése a jobb kamrába és a hígítási görbe detek-tálása a disztális aortában. A „hideg indikátor” szaba-don diffundál intra-, és extravazálisan, míg a színezõa-nyag intravasculárisan marad. A hígítási görbékbõl ki-számítható az átlagos tranzitidõ és az exponenciális le-csengési idõ, majd ezek segítségével a perctérfogat ésaz intrathoracalis vérvolumen meghatározása lehetsé-ges (2. ábra).

A PAK és a COLD segítségével mért perctérfogat-értékek egymásnak tökéletesen megfelelnek, az injek-ció és a detektálás közti hosszabb út miatt a COLD so-rán a termodilúciós görbék a PAK-nál nyert görbékhezképest mindig szélesebbek és kisebb amplitúdójúak (12).A kardiális elõterhelés meghatározására az intrathora-calis vérvolumen a pulmonáris kapilláris éknyomásnállényegesen alkalmasabb (7,8), a TEE által nyert infor-mációk minõsége, elsõsorban korábbi szívbetegségekesetén azonban nem elérhetõ. A kettõs indikátordilúciósmódszer érdekes kiegészítõ haszna az ICG felezési ide-jének meghatározása (3. ábra). Az ICG felezési idejénekmeghatározása nemcsak a máj átáramlására, hanem azexkretórikus anyagcsere aktivitás mérésére alkalmas, ígya COLD a májfunkciók szemikvantitatív monitorozásátis lehetõvé teszi.

Kettõs indikátordilúció (hõ, festékanyag)

Átlagos tranzitidõbõl származó térfogatok

MTt*CO = A dilúcióban résztvevõ összes üregek térfogata

1 2 3 4 5

RHEDV = MTt (TDpa) * CO (TDpa)

ITBV = MTt (DDart) * CO (TDart)

ITTV = MTt (TDart) * CO (TDart)

EVLW = ITTV-ITBV

Exponenciális lecsengési idõbõl származó térfogatok

DSt * CO = a dilúcióban résztvevõ legnagyobb üreg térfogata

RVEDV = DSt (TDpa) * CO (TDpa)

PBV = DSt (DDart) * CO (TDart)

PTV = DSt (TDart) * CO (TDart)

EVLW = PTV-PBV

A MTt és a DSt kombinációja

GEDV = ITTV – PTV

Jelmagyarázat:Körök: 1- jobb pitvar, 2 – jobb kamra, 3 – a tüdõ folyadékterei,4 – bal pitvar, 5 – bal kamraMTt: átlagos keringési idõ, DSt: exponenciális lecsengési idõ,CO: perctérfogat, TD: termodilúció, DD: festékdilúció, pa:pulmonális artéria, art: szisztémás artéria (aorta), RHEDV: jobbszívfél végdiasztolés volumen, ITBV: intrathoracalis vérvolu-men, ITTV: intrathoracalis totál volumen, EVLW: extravasculáristüdõvíztartalom, RVEDV: jobbkamrai végdiasztolés volumen,PBV: pulmonális vérvolumen, PTV: pulmonális totál volumen,GEDV: globális végdiasztolés volumen

2. ábra

1234123412341234

1234123412341234

1234123412341234

1234123412341234

1234123412341234

1234123412341234

1234123412341234

1234123412341234

1234123412341234

1234123412341234

1234123412341234

1234123412341234

1234123412341234

1234123412341234

1234123412341234

1234123412341234

1234123412341234

1234123412341234

1234123412341234

Az indocianinzöld felezési idejének meghatározása aCOLD rendszer segítségével

TBV = a (ICG) / c (ICG)(t=0)PDR (ICG) = ln2 * 100 / t ½ (ICG)CB (ICG) = TBV * PDRJelmagyarázat: ICG: indocianinzöld, TBV: teljes vérvolumen,PDR: plazma clearance, CB: vér clearance

3. ábra

c(ICG)

1nc(ICG)

Keveredés

Recirkuláció

Teljes keveredés

Csak hepatikusextrakció

Inj.

t=0

Dinamikusan meghatározott

22


Következtetések

Az aktuális vita ellenére az intenzíves betegekmonitorozásában a PAK-nek továbbra is helye van. Ki-egészítésként a TEE és a COLD is rendelkezésünkre állmás hemodinamikai és/vagy oxigenizációs paraméte-rek meghatározására.

Irodalomjegyzék:

1. Axler O., Tousignant C., Thompson C.R. et al.: Comparison of tran-sesophageal echocadiographic, fick, and thermodilution cardiacoutput in critically ill patients. J. Crit. Care, 11, 106-16, 1996

2. Connors A.F.Jr, Speroff T., Dawson N.V. et al.: The effectivenes ofright heart catheterization in the initial care of critically ill patients.JAMA, 276, 889-97, 1996

3. Dalen J.E., Bone R.C.: Is it time to pull the pulmonary arterycatheter? JAMA, 276, 916-8, 1996

4. Gnaegi A., Feihl F., Perret C.: Intensive care physicians’ insufficientknowledge of rightheart catheterization at the bedside: time toact? Crit. Care Med., 25, 213-20, 1997

5. Hinder F., Poelaert J.I., Schmidt C. et al.: Assessment of cardiovas-cular volume status by transoesophageal echocardiography and

dye dilution during cardiac surgery. Eur. J. Anaesthesiol., 15, 633-40, 1998

6. Iberti T.J., Fischer E.P., Leibowitz A.B. et al.: A multicenter study ofphysicians’ knowledge of pulmonary artery catheter. JAMA, 264,2928-32, 1990

7. Lichtwarck-Aschoff M., Zeravik J., Pfeiffer U.J.: Intrathoracic bloodvolume accurately reflects circulatory volume status in criticallyill patients with mechanical ventilation. Intensive Care Med., 18,142-7, 1992

8. Lichtwarck-Aschoff M., Beale R., Pfeiffer U.J.: Central venouspressure, pulmonary artery occlusion pressure, intrathoracicblood volume, and right ventricular enddiastolic volume asindicators of cardiac preload. J. Crit. Care, 11,180-8, 1996

9. Poelaert J.I., Trouerbach J., De Buyzere M. et al.: Evaluation oftransesophageal echocardiography as a diagnostic andtherapeutic aid in a critical care setting. Chest, 107, 774-9, 1995

10. Reinhart K., Radermacher P., Sprung C.L., Pa catheterization - quovadis? Do we have to change the current practice with this mo-nitoring device? Intensive Care Med., 23, 605-9, 1997

11. Versprille A.: Pulmonary vascular resistance. A meaninglessvariable. Intensive Care Med., 10, 51-3, 1984

12. von Spiegel T., Wietasch G., Bursch J. et al.: Cardiac output determi-nation with transpulmonary thermodilution. An alternative topulmonary catheterization? Anaesthesist, 45, 1045-50, 1996

13. von Spiegel T., Hoeft A.: Transpulmonary indicator methods inintensive medicine. Anaesthesist, 47, 220-8, 1998

�

M e g r e n d e l õ l a p(Focus Medicinae)

Alulírott postai úton megrendelem a Focus Medicinae címû kiadványt .............................................. évre,............ példányban. A folyóirat éves elõfizetési díja: 2000,- Ft

Megrendelõ neve: ...................................................................................................................................................

Címe: ........................................................................................................................................................................

Megrendelését az alábbi címre kérjük elküldeni: Dursusz Bt.1106 Budapest, Juhász u. 47/A.Telefon/Fax: 262-8688

23

2000. március • Különszám Az intenzív terápiát ...

Bevezetés

Az intenzív terápiás ellátást igénylõ betegek külö-nösen veszélyeztetettek az infekciókkal szembeni elég-telen védekezés valamint a pro- és antiinflammatórikusimmunválasz zavarai végett (2,8). A “Systemic Inflam-matory Response Syndrome (SIRS)”, a szepszis, a szep-tikus sokk valamint a sokszervi elégtelenség (MOD, mul-tiorgan dysfunction) szintén gyakrabban jelentkezik azintenzív osztályon kezelt betegeken, igen magas letali-tással (1., 2. ábra) (4,6).

Az intenzív terápiát igénylõ betegek immunstátuszaDr. Manfred Weiss


A szepszis definíció szerint akkor áll fenn, ha a szer-vezet bakteriális, gomba, virális infekcióra szisztémásgyulladásos reakcióval reagál (3. ábra). A SIRS (“SystemicInflammatory Response Syndrome”) általános fogalom,ide tartozik a nem mikrobák által kiváltott gyulladásosválaszreakció (4. ábra)(1). Egészen a közelmúltig általá-nosan elfogadott volt, hogy a szepszis valamint a SIRS,perzisztáló kontrollálatlan gyulladásos reakción alapul(2). Szaporodnak azonban a bizonyítékok arra, hogy aszervezet a hyperinflammációs reakcióra kompenzató-rikus antiinflammációs válasszal reagál (CompensatoryAnti-Inflammatory Response Syndrome “CARS”). ACARS tartós immunszuppressziót okoz, melynek idõ-tartama jelenleg nem ismert. Az sem tisztázott, hogy apro- és antiinflammatórikus idõszakok periodikusanváltakoznak-e (MARS “Mixed Antagonistic ResponseSyndrome”) (2).

Az intenzív osztályos kezelést igénylõ betegekimmunstátusza

(M. Weis)

– Szepszis, SIRS, CARS, MARS– Az intenzív terápiás ellátást igénylõ betegek infekció elleni

aspecifikus védelme– Granulocyta funkció

– Az I típusú Fc-Receptorok (CD64)granulocytafelszíni expressziója

– Fagocitózis– Oxigén szabadgyök képzés

– Monocyta funkció– Endotoxin-indukálta monocyta (G-CSF és TNF-α)

cytotoxin produkció

– A túlélõk és elhunytak aspecifikus infekció elleni védelme– A szeptikus betegek immunstimulációjának lehetõségei

1. ábra

Szepszis

• Infekcióra adott szisztémás válasz• – Hõmérséklet >38 °C vagy <36 °C

• – Szívfrekvencia >90 / min

• – Légzési frekvencia >20 / min vagy

• PaCO2 <32 Hgmm• – Fehérvérsejtszám >12000 /mm3, <4000 /mm3 vagy

>10% éretlen (pálcaalakú) sejtek

Bone RC (1992) Crit Care Med 20:864-874

2. ábra

Bone RC Crit. Care. Med., 20:864-874, 1992

3. ábra:

TRAUMAANAFI-LAXIA

SOKK

DIC

MASSZIV-

PANCREA-TITIS

BAKTÉRIUM

ENDOTOXIN

EXOTOXIN

GOMBA

PARA-ZITÁK

VÍRU-SOK

Az intenzív terápiát igénylõ betegek esetében gyak-ran nem dönthetõ el, hogy a szeptikus sokk klinikai képemögött egyáltalán infektív ágens áll-e. Amennyiben aszeptikus shock hátterében infektív tényezõ áll, a kór-okozó identifikálása, az adekvát antibiotikus terápiamellett kulcskérdés annak felismerése, hogy a betegimmunrendszere az infekcióra reagálni képes vagy a“CARS” stádiumban van. Amennyiben a beteg a kivál-tó kórokozóra rövidebb proinflammatórikus szak utánanergiával reagál, annak ellenére, hogy a kórokozó még

TRANSZ-FÚZIÓ

INFEKCIÓSZEPSZIS

24


nem eliminálódott, a perzisztáló szepszis valamint aprogrediáló többszervi elégtelenség kialakulásának ve-szélye rendkívül nagy (5. ábra).

KérdésfelvetésAz aspecifikus védelmi rendszer elsõ vonalában a

granulocyták és a monocyták állnak. Ennek megfelelõ-en vizsgálatunk során 250 operáción, illetve traumán át-esett, intenzív terápiát igénylõ beteg granulocyta ésmonocyta funkcióját vizsgáltuk az intenzív osztályonvaló tartózkodás alatt. A tanulmány célja annak vizsgá-lata volt, hogy tisztázzuk, a vizsgált betegeknek van-e,és ha van, mennyi ideig tartó effektív immunvédelme.

MetodikaA granulocyták funkcióképességét “flowcytometria”

segítségével monitoroztuk az I típusú Fc receptor (FcγRl;CD64) sejtfelszíni expressziója, E.coli fagocitózis valamintaz E.coli által indukált szabadgyökképzés alapján.

A monocyták endotoxin, Gram baktérium reakti-vitását ex-vivo tesztrendszer segítségével vizsgáltuk (3).A vizsgálat során a beteg vérébõl nyert minta endotoxin-nal együtt kerül 24 órán keresztül inkubációra. Ezt köve-tõen a legfontosabb proinflammatórikus faktor a TNF-αvalamint a granulocyta kolónia stimuláló faktor (G-CSF)szintje került meghatározásra. Fiziológiásan a bakteriálisinvázió G-CSF képzést indukál (5). A G-CSF az õssejtekfokozott proliferációját, a granulocyták érési folyamatátserkenti, valamint azok funkcióját javítja (8,9).

EredményekLeukocyta szám, G-CSF szérum koncentráció,

CD64 granulocyta felületi expresszió és endotoxin in-dukálta monocyta G-CSF és TNF-α produkció ex-vivotesztrendszerben vizsgálva

A granulocyták valamint a monocyták reakciókész-sége szeptikus sokk elõtt, alatt és után, két beteg példá-ján kerül bemutatásra (6., 7., 8., 9. ábra).

Az egyik, elfertõzõdött csípõprotézis miatt intenzívkezelést igénylõ hölgy beteg granulocytái megfelelõ im-munválaszt adtak. A szeptikus sokk ideje alatt afehérvérsejtszám, a CD64 felületi marker szám emelke-dett volt, és a szeptikus sokk megszûntével mindkét pa-raméter normalizálódott. A beteg intenzív osztályos ápo-lása teljes ideje alatt pozitív G-CSF provokációs teszt voltészlelhetõ az ex-vivo tesztrendszer segítségével. Az ex-vivo tesztrendszerrel vizsgált TNF-α produkció stimu-lálhatósága a szeptikus sokk idõszaka alatt megszûnt, éscsak annak szanálását követõen állt helyre (6., 7. ábra).

Egy másik, szintén elgennyedt csípõprotézise mi-att intenzív ápolásra kerülõ beteg granulocyta és mo-nocyta funkciója kerül demonstrációra a második pél-da keretében. A beteg 55 napos ápolást követõen elhalá-lozott. A beteg szervezete a kezdeti stádiumban a szep-tikus sokk fellépésére a G-CSF szérumkoncentráció, afehérvérsejtszám valamint a CD64 felületi marker emel-

Iniciális trauma(bakteriális),

virális, traumás termális

Klinikai lefolyás SIRS, CARS és MARS

Lokálispro-inflammatórikus

válasz

Lokálisanti-inflammatórikus

válasz

A szervezet elárasztásapro-inflammatórikus mediátorral

A szervezet elárasztásaanti-inflammatórikus mediátorral

SIRS: Systemic Inflamatory Response SyndromeCARS: Compensatory Anti-Inflamatory Response SyndromeMARS: Mixed Antagonistic Response Syndrome

Bone R. Crit. Care Med., 24: 1125-1128, 1996

4. ábra: Véleményünk szerint Apoptózis és Organ diszfunkció eseténMARS „dominancia” áll fenn (a szerkesztõk).

CCardio-

vasculáriselégtelenség

(sokk)

SIRSdominál

HHomeostasis

CARS ésSIRS

egyensúly

AApoptózis(sejthalál)

SIRSdominál

OOrgan

diszfunkció

SIRSdominál

SSzuppresszió

(immun-rendszer)

SIRSdominál

Szisztémásreakció:

SIRS: (pro-inflammatórikus)CARS: (anti-inflammatórikus)

MARS:(kevert)

¾

¼

»

»

¼

¼ ¼ » »

BAKTERIÁLIS

INFEKCIÓK

CSONT-

VELÕ

PMN

G-CSF

G-CSF

TNF

IL-8MO

LPS

IFNγ (+)

IL-10 (–)}

5. ábra

Nelson S. Clin. Chest Med., 17:319-332, 1996

Fiziológiás aspecifikus immunválasz a bakteriálisinfekcióra

25


KLINIKAI LEFOLYÁS

SZEPTIKUS SOKK SÚLYOS SZEPSZIS

SCORE

6543210

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16

µg/kg/min1

0,8

0NAP

Szepszis-Score1InfekcióRe-OPNoradrenalin

LEUKOCYTÁKG/I40

30

20

10

01 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 NAP

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 NAP

Mnl4

3

2

1

0

CD64 EXPRESSZIÓ GRANULOCYTÁKON

6. ábra

G-CSF szérumkoncentrációk és CD64 expresszió(felülfertõzött csípõprotézis talaján kialakult szepszis)

7. ábra

LPS-indukálta ex vivo citokinprodukció(felülfertõzött csípõprotézis talaján kialakult szepszis)

kedésével reagált, azonban a reakció nem volt tartós. Abeteg intenzív osztályos tartózkodása alatt az ex-vivotesztrendszerben mindvégig észlelhetõ volt az endotoxinprovokációra fellépõ G-CSF termelés, azonban a TNF-αcsak rövid ideig volt megfigyelhetõ (8., 9. ábra ).

A granulocyták szeptikus sokk során kialakulócsökkent aktivációja nagyobb betegcsoporton is megfi-gyelhetõ. 192 monitorizált betegbõl 22 beteg volt 3 nap-nál hosszabb ideig szeptikus sokkban. A 10 túlélõ és a20 elhalálozott beteg többségében a CD64 felületi markerexpressziója alapján meghatározott granulocyta funk-

8. ábra

G-CSF szérumkoncentráció és a granulocyta CD64 expresszió(felülfertõzött csípõprotézis talaján kialakult szepszis)

9. ábra

ció csak rövidebb ideig, 3 napig aktiválódott. A szepti-kus shockban elhunytak hiányzó, illetve túl rövid gra-nulocyta aktivációja a kiváltó mikroorganizmusok csök-kent eltávolításához vezet, hozzájárulva a perzisztálószeptikus sokk kialakulásához (10. ábra).

E.coli fagocitózis

Vizsgálatunk során 18 intenzív osztályon ápoltszeptikus sokkban szenvedõ beteg monocyta E.colifagocitózis vizsgálatát végeztük el “flowcytometria”

SCORE

6543210

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 NAP

pg/ml1000 800 600 400 200 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 NAP

KLINIKAI LEFOLYÁS

Szepszis-Score1 Infekció Re-OP Noradrenalin µg/kg/min

Szeptikus Sokk Súlyos Szepszis

1,00,80,60,40,20,0

pg/ml50004000300020001000 0

G-CSF SZÉRUMKONCENTRÁCIÓ

LPS-INDUKÁLTA G-CSF PRODUKCIÓ EX VIVOG-CSF Kontroll LPS-indukálta G-CSF

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 NAP

LPS-INDUKÁLTA TNF-α PRODUKCIÓ EX VIVO

TNF Kontroll LPS-indukálta TNFpg/ml50004000300020001000 0

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 NAP

KLINIKAI LEFOLYÁSSzepszis-Score1 Infekció poz. BK Re-OP Noradrenalin

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

SCORE

6

54

3

21

0


LEUKOCYTÁK

1 8 15 22 29 36 43 NAP

1 8 15 22 29 36 43 NAP

1 8 15 22 29 36 43 NAP

G/I40

30

20

10

0

Mnl4

3

2

1

0


LPS-indukálta ex vivo citokinprodukció(felülfertõzött csípõprotézis talaján kialakult szepszis)

SCORE

6543210

KLINIKAI LEFOLYÁSSepsis-Score1 Infekció poz. BK Re-OP Noradrenalin µg/kg/min

1 8 15 22 29 36 43 NAP

1 8 15 22 29 36 43 NAP

1 8 15 22 29 36 43 NAP

1 8 15 22 29 36 43 NAP

pg/ml50004000300020001000 0

pg/ml50004000300020001000 0

Mnl43210


LPS-INDUKÁLTA G-CSF PRODUKCIÓ EX VIVO

G-CSF Kontroll LPS-indukálta G-CSF

LPS-INDUKÁLTA TNF PRODUKCIÓ

TNF Kontroll LPS-indukálta G-CSF

26


10. ábra

11. ábra

12. ábra

Az intenzív terápiát ...

segítségével (11. ábra). A 8 túlélõ közül 6-ban magasfagocitózis aktivitás volt mérhetõ (12. ábra). A 10 elhalá-lozott közül 5-ben ezzel szemben erõsen csökkent akti-vitás volt igazolható.

E.coli indukálta granulocyta oxigén szabadgyökképzés

Az intenzív osztályon kezelt 14 szeptikus sokkbanszenvedõ beteg granulocyta szabadgyökképzõ aktivi-tása “flowcytometriás” vizsgálat segítségével kerültmeghatározásra (13. ábra). A 7 túlélõ közül 4 esetben voltigazolható magas szabadgyökképzõ aktivitás (14. ábra).A 7 elhalálozott közül ezzel szemben 5-ben erõsen csök-kent szabadgyökképzõ aktivitás volt mérhetõ.

A szeptikus sokk alatt mért granulocyta ésmonocyta funkció értékek összefoglalása (15. ábra)

Az intenzív terápiát igénylõ szeptikus sokkbanszenvedõ betegeket vizsgálva “flowcytometria”alapjána CD64 felületi marker expressziót, E.coli fagocitózisképességet és az E.coli által indukált szabadgyök kép-zést vizsgáltuk.

A mért értékek szerint magas, normális és alacsonygranulocyta funkció is elõfordult.

CD64 expresszió granulocytákon szeptikus sokkosintenzív terápiás ellátást igénylõ betegeknél

Elhunytak

Túlélõk

MIN–MAX25%–75%MEDIAN

MIN–MAX25%–75%MEDIAN

Mnl

(CD

64-I

gG1)

Mnl

(CD

64-I

gG1)

Nap

Nap

CD64 expresszió és fagocitózis szeptikus sokkban,nekrotizáló pancreatitisben szenvedõ beteg

Mnl100 80 60 40 20 0

SCORE6543210

G/I403020100

Mnl43210

1,00,80,60,40,20,0

KLINIKAI LEFOLYÁSSZEPSZIS-SCORE1 RE-OP NORADRENALIN INFEKCIÓ µg/kg/min

LEUKOCYTA


E. COLI FAGOCITÓZIS

1 8 15 22 Nap

1 8 15 22 Nap

1 8 15 22 Nap

1 8 15 22 Nap

CD64 expresszió és fagocitózis szeptikus sokkban,szenvedõ páciens pleurális empyemával

KLINIKAI LEFOLYÁSSZEPSZIS-SCORE1 RE-OP NORADRENALIN INFEKCIÓ µg/kg/min

1,00,80,60,40,20,0

SCORE6543210

LEUKOCYTAG/I403020100

CD64 EXPRESSZIÓ GRANULOCYTÁKONMnl6543210

E. COLI FAGOCITÓZISMnl100 80 60 40 20 0

1 2 3 4 5 6 7 8 Nap

1 2 3 4 5 6 7 8 Nap

1 2 3 4 5 6 7 8 Nap

1 2 3 4 5 6 7 8 Nap

CD64 expresszió oxidatív „Burst” vékonybél perforációtalaján kialakult peritonitis, szeptikus sokk

KLINIKAI LEFOLYÁSSZEPSZIS-SCORE1 INFEKCIÓ RE-OP NORADRENALIN µg/kg/min

1,00,80,60,40,20,0

G/I403020100

SCORE

6543210

Mnl4

3

2

1

0

LEUKOCYTÁK


Mnl100 80 60 40 20 0

E. COLI INDUKÁLTA „BURST”

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 NAP

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 NAP

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 NAP

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 NAP

13. ábra

27


14. ábra

CD64 expresszió és oxidatív „Burst”ulcusperforációt követõ gyomorperforáció mellett

15. ábra

⇔⇔

⇔⇔

⇓

Granulocyta funkció

A CD 64 I. típusú receptorok expressziója granulocytán

Fagocitózis

Szabadgyök produkció

Monocyta funkció

Endotoxin indukálta citokin produkció

G-CSF

TNF-α

• Granulocyta funkció

• Monocyta funkció

• Túlélõk = elhunytak

• Immunmodulációs terápia vezetéséhez immun monitoro-zás is szükséges

⇔⇔

16. ábra

KLINIKAI LEFOLYÁSSZEPSZIS-SCORE1 INFEKCIÓ NORADRENALIN µg/kg/minSCORE

6543210

1,00,80,60,40,20,0

LEUKOCYTA

1 2 3 4 5 6 Nap


E. COLI INDUKÁLTA „BURST”

G/I403020100

Mnl4

3

2

1

0

Mnl200160120 80 40 0

1 2 3 4 5 6 Nap

1 2 3 4 5 6 Nap

1 2 3 4 5 6 Nap

A granulocyta és monocyta funkciók szeptikussokkban szenvedõ betegeken

A szeptikus sokk alatt észlelt granulocyta ésmonocyta funkciók

Az ex-vivo tesztrendszer segítségével mértmonocyta funkciós teszt szerint a monocyták endotoxinindukálta TNF-α produkciója erõsen csökkenhet, míg aG-CSF produkció az esetek többségében megtartott. ACD64 felületi marker aktivitás alapján mért granulocytafunkció mind a túlélõk, mind az elhunytak esetében leg-gyakrabban csak átmeneti aktiválódást mutatott.

A szeptikus sokk során mért granulocyta-mono-cyta funkció értékeibõl levont következtetés (16. ábra)

A granulocyta valamint a monocyta funkció a szep-tikus sokk során a túlélõk, és az elhunytak között is le-het emelkedett, normális szinten lévõ, illetve csökkent.Ebbõl következõen e betegcsoportban az immunmodulá-ciós terápia bevezetése elõtt mindenképpen meg kell határoznia beteg immunstátuszát.

Terápiás lehetõségek (17., 18. ábra)

A szeptikus sokk keretében kialakuló igazolt csök-kent immunvédekezés G-CSF adagolásával helyre ál-latható. Egy staphylococcus szepszisben szenvedõnyolcéves beteg csökkent granulocyta funkcióját korri-gálni lehetett humán rekombináns G-CSF (rhG-CSF)adagolásával. A beteg a szeptikus sokkot túlélte. RhG-CSF adagolása mellett a fehérvérsejt szám emelkedés, aCD64 felületi marker expressziójának fokozódása, afagocitózis és a szabadgyökképzés fokozódása, tartósanfenntartható (19. ábra).

17. ábra

G-CSF plazmakoncentrációja és a CD64 expressziópyoarthrosban szenvedõ beteg rhG-CSF terápiája alatt

KLINIKAI LEFOLYÁSSZEPSZIS-SCORE INFEKCIÓK POZ. HEMOKULTÚRA HNORA RE-OPSCORE

6543210

Nap1,00,80,60,40,20,0

pg/ml2500200015001000 500 0

G/I6050403020100

Mnl6543210

LEUKOCYTÁK


G-CSF PLAZMAKONCENTRÁCIÓ


1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 Nap

µg/kg x

NEUPOGEN ( RHG-CSF) G-CSF-PLAZMA-K ONC. Nap10 8 6 4 2 0

µg/kg x

1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 Nap

NEUPOGEN (RH G-CSF) LEUKOCYTÁK µg/kg xNap1210 8 6 4 2 01 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 Nap

NEUPOGEN (RH G-CSF) CD64-IGG1 µg/kg xNap1210 8 6 4 2 0

1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 Nap

28


18. ábra

19. ábra

Az intenzív terápiát ...

CD64 expresszió és granulocytafunkciópyoarthrosban szenvedõ beteg

rhG-CSF terápiája alatt

KLINIKAI LEFOLYÁS

SZEPSZIS-SCORE INFEKCIÓ HEMOKULTÚRA HNORA RE-OPSCORE6543210

Nap1,00,80,60,40,20,0


1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 Nap

µg/kg x

Mnl6543210


NEUPOGEN (RHG-CSF) CD64-IGG1 µg/kg xNap1210 8 6 4 2 0

1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 Nap

Mnl100 80

60 40

20

0

E. COLI FAGOCITÓZISNEUPOGEN (RHG-CSF) FAGOCITÓZIS µg/kg x Nap

10 8 6 4 2 0

1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 Nap

Mnl300

250

200150

100 50

0 1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 Nap

E. COLI INDUKÁLTA OXIDATÍV „BURST”NEUPOGEN (RHG-CSF) E. COLI INDUKÁLTA BURST µg/kg x Nap

10 8 6 4 2 0

A neutrofil granulocyták oxigén szabadgyökképzésének összehasonlítása a „Filgastrim-csoport”

(rhG-CSF) és a kontroll csoport között

%

900

800

700

600

500

400

300

200

100

0

(+) (+)

Filgastrim csoportKontroll csoport

1µg/kg x Nap 0,5µg/kg x Nap

elõtt alatt után

1 2 3 4 5 6 7 8 9/10 11/12 13/14 15/16 (Nap)

Filgastrim infúzió

átlag±SD. Filgastrim csoportok = 10; Kontroll csoportok = 10;

*P<0.05 Elsõ nappal összehasonlítva; (+) P<0.05 csoportok között.

Weiß, M. J. Crit. Care, 10:21-26, 1995

Az rhG-CSF terápiás lehetõségei intenzív terápiásellátást igénylõ betegek esetében

• Profilaxis: magas szepszis rizikó esetén• Terápia: perzisztáló infekció, súlyos szepszis,

alacsony G-CSF szérumkoncentráció esetén– A granulocyták számának emelése– A CD64 granulocyta felszíni expressziójának

fokozása– Fagocitózis fokozása– Oxigén szabadgyök képzés– In vivo hiányzó monocyta provokálhatóság

20. ábra

Gra

nulo

cytá

k ke

milu

min

eszc

enci

ája

(akt

ivitá

s %-b

an)

Intenzív osztályos ápolást igénylõ, magas szepszisrizikójú betegek körében, 20 fõs vizsgálat során igazol-ták, hogy rhG-CSF adagolásával a granulocyták aktivi-tás csökkenése megelõzhetõ, és a fehérvérsejtszám emel-kedése valamint a szabadgyökképzés fokozható (7).

Végkövetkeztetések (20. ábra)

A közeljövõben a szeptikus betegek terápiája sorána kiváltó mikroorganizmus és annak antibiotikus érzé-kenységének meghatározása mellett, elengedhetetlen leszaz immunstátusz adekvát megítélése is. Ez annál is fon-tosabb miután manapság már rendelkezésre állnak olyanimmunmoduláns gyógyszerek (rhG-CSF), melyek segít-ségével a betegek zavart immunmûködése helyreállítha-tó, restaurálva ezzel a normális immunvédekezést.

Irodalomjegyzék:

1. American College of Chest Physicians/Society of Critical CareMedicine Consensus Conference Committee American Collegeof Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine ConsensusConference: Definition for sepsis and organ failure and guidelinesfor the use of innovative therapies in sepsis. Crit. Care Med., 20,864-874, 1992

2. Bone R.: Sir Isaac Newton, sepsis, SIRS, and CARS. Crit. CareMed. , 24, 1125-1128, 1996

3. Hartung T., Docke W.D., Gantner F., Krieger G., Sauer A., Stevens P.,Volk H.D., Wendel A.: Effect of granulocyte colony-stimulatingfactor treatment on ex vivo blood cytokine response in humanvolunteers. Blood, 85, 2482-2489, 1995

4. Martin M.A., Pfaller M.A., Wenzel R.P.: Coagulase-negativstyphylococcal bacteremia. Mortality and hospital stay. Ann. In-tern. Med., 110, 9-16, 1989

5. Omori F., Okamura S., Shimoda K., Otsuka T., Harada M., Niho Y.:Levels of human serum granulocyte colony-stimulating factorand granulocyte-macrophage colony-stimulating factor underpathological conditions. Biotherapy, 4, 147-153, 1992

6. Vincent J.L., Chamlou R.: Sepsis trials. Curr. Opin. Anaesthesiol.,9, 146-156, 1996

7. Weiss M., Gross-Weege S., Schneider M., Neidhardt H., Liebert S.,Mirow N., Wernet P.: Enhancement of neutrophil function by invivo treatment for prophylaxis of sepsis in surgical intensive carepatients. J. Crit. Care., 10, 21-26, 1995

8. Weiss M., Moldawer L.L., Schneider E.M.: Granulocyte colony-stimulating factor to prevent the progression of systemic non-responsiveness in SIRS and sepsis. Blood, 93, 425-439, 1999

9. Weiss M., Schneider E.M.: Rekombinanter, humaner GranulozytenKolonie-stimulierender Faktor (rhG-CSF) zur Therapie vonPatienten mit SIRS oder Sepsis mit transienter bzw.persistierender Immundysfunktion (MARS, CARS). Intensivmed.Notfallmed., 35, 22-33, 1998

29

2000. március • Különszám Plazmaferezis ...

Plazmaferezis az intenzív osztályonDr.Iványi Zsolt, Prof.Pénzes István

Semmelweis Egyetem Anaesthesiológiai és Intenzív Therápiás Klinika, Budapest

A ferezis olyan eljárás, melynek során speciális esz-köz segítségével meghatározott vérösszetevõ (plazma/sejt) kerül a vérbõl eltávolításra, majd a visszamaradtvéralkotó a donor szervezetébe jut vissza (4).

Abel és tsai. 1914-ben állatkísérletek során fejlesz-tették ki az elsõ centrifugális elven mûködõ plazmasze-parációs eljárást. 1950-es években jelent meg a Cohn frak-cionátor mely leukocyta aferezisre is alkalmas volt, azon-ban klinikai felhasználásra sosem került.

1963-ban Emil J. Freireich és George Judson (IBM)fejlesztették ki a leukocyta gyûjtésére, szeptikus neut-ropéniás betegek gyógyítására, az elsõ klinikumban ishasználatos feretizáló eljárást (8).

Az elsõ gép hamar módosításra került és lehetõvévált a véralkotók szelektív gyûjtése. Innen már csak kislépés volt a ferezis folyamatának automatizálásáig.(Allen Latham, Haemonetics Co.). A nagypermeabilitásúmembránok 1979-es megjelenésével lehetõvé vált a spon-tán membrán-plazmaszeparáció (immunbetegségek, pa-raproteinaemiák). Megjelentek a szelektív technikák is(kaszkád filtráció, kryoprecipitáció, adszorpciós techni-kák, stb.)(9). Az elvégzett ferezisek száma az elmúltévekben lényegesen nõtt: míg 1981-ben a „CanadianAferesis Group” 3189 plazmacserét (Plasma Exchange(PE)) regisztrált 1995-ben több mint kétszer annyi, 7430PE került kivitelezésre.

A ferezissel kezelt betegségek száma az 1981-benészlelt 70-rõl 1991-re 33-ra csökkent, jelezve a mindin-kább körvonalazódó indikációs területet. Egy amerikaibiztosítótársaság 1995-ben megjelent interneten is hoz-záférhetõ ajánlása (4) szerint a plazmaferezis mindössze13 betegségcsoportban ajánlott (finanszírozott). Ez aszám egy 1998-ban publikált közleményben 5-re csök-ken (2). A PE-vel kezelhetõ betegségek jellege (rapid,életet veszélyeztetõ, ritka betegségek) miatt kettõs vak,multicentrikus, kontrollált, prospektív vizsgálat gyakor-latilag nem áll rendelkezésre és elõreláthatólag nem islesz ilyen. Jóllehet az indikációs kör mindinkább körvo-nalazódik, a technika kivitelezését (gyakoriság, idõtar-tam) illetõen továbbra sincs minden tekintetben kon-szenzus. Magyarországon az OEP az “Aferezis Bizott-ság” által kidolgozott indikációs lista alapján fogadja elés finanszírozza a plazmaferezis indikációját / elvégzé-sét. A plazmaferezist az eltávolított plazma volumené-tõl függõen nevezzük plazmacserének (teljes plazmatérfogat = 40 ml/ttkg) vagy plazmaferezisnek. Aplazmaferezis lényege, hogy a beteg vérét szeparációs

technika segítségével sejtes alkotóira és plazmára bont-ják. A plazmafrakciót a benne oldott patogén moleku-lákkal együtt eltávolítják és albuminnal vagy FFP-velhelyettesítik, avagy további tisztítási folyamatot köve-tõen reinfundálják. Minthogy a plazmafrakcióval eltá-volított fehérjéknek mindössze egy százaléka patológi-ás (1. táblázat), a figyelem mindinkább a zárt „closedloop” plazmaferezis felé fordul, ahol a patogén mole-kulák szelektív eltávolítását követõen a plazmavolumenreinfundálásra kerül. Az elképzelés nem új, Terman már1978-ban leírta, és a 90-es években ugrásszerûen nõtt azimmunadszorpciós technikák száma (9).

70 kg-os ember esetén (Htk 40%), 40 ml/ttkg csere-térfogat mellett eltávolított fehérjefrakciók

Albumin 110 g

Globulin+ egyéb 40 gPatogén anyagok 2 g

1. táblázat

A primer szeparációs technikák lehetnek:1. centrifugális szeparátor-tartály technika

folyamatos: centrifuga2. membrán szeparátor

A membrán szeparátor elõnyei, hogy kisebb plaz-ma volumen szükséges (150 ml vs. 300 ml), olcsóbb, ki-sebb, halkabb és sejtmentes plazmát biztosít, thrombo-cyta szám csökkenés nélkül.

Hátránya a 3.000.000 dalton molekula-permeabili-tási felsõ határ.

A bevezetõben említett betegségekben a plazma-ferezis elõnye a többi vértisztító eljáráshoz képest az,hogy segítségével szinte tetszõleges méretû patogénmolekula eltávolítható. A potenciálisan patológiás mo-lekulák mérete jórészt igen nagy, (2. táblázat), egyéb tech-nikákkal eltávolításuk nem lehetséges.

További probléma, hogy a patogén anyagok, me-lyek önmagukban dializálhatóak vagy filtrálhatóak len-nének, gyakran komplexet képeznek önmagukkal,szolubilis receptoraikkal, proteinekkel, és ennek követ-kezményeként az egyébként dialízissel (HD) vagy filt-rációval (HF) eltávolítható anyagok csak ferezissel vál-nak eltávolíthatóakká. Az intenzív osztályon használa-tos vértisztító eljárások molekulatömeg szerinti elimi-nációs képességét foglalja össze az 1. ábra.

30


A plazmaferezis elõnye a többi technikával szem-ben, hogy a fehérjékhez kötött molekulákat is képes el-távolítani, így a plazma clearance gyakorlatilag meg-egyezik a feretizált plazmamennyiséggel nagy proteinkötõdésû molekulák esetén is.

Az adott anyag plazmakoncentrációja elméletileg aC/C0=e-N képlet segítségével számolható, ahol N a lecse-rélt plazma térfogat (normálisan 40 ml/ttkg) szám, C azadott molekula koncentrációja a plazmacserét követõen,C0 pedig az adott anyag ferezist megelõzõ koncentrációja.E szerint C=C0 · e-N melynek N szerinti deriváltjának

Az egyes vértisztító eljárások és különbözõmolekulasúlyú anyagok

0,8

0,6

0,4

101 102 103 104 105 106 107 108

HD (5-10 000)

HF (30-40 000)membrán PE<3 000 000

Centrifugális PE

1. ábra

Az egyes molekulák molekulatömege

Név MolekulatömegIgG 150 000

IgM 950 000

b-lipoprotein 2 500 000Endotoxin 100 000

Lipid A 2 000

TNF 17 000TNF-Sr 75 000

Il-10 35-40 000

Il-1 17 000

Il-2-R 55-75000Il-6-R 23-30000

Aktív komplement 600-1000

A fentiekben felsoroltak magas hányada rögtön más nagyobbmolekulával (α2-makroglobulin), vagy kisebb (szolubilis recep-tor, polimer, stb.) molekulával kapcsolódik, így még akkor semlehet dialízissel/filtrációval eltávolítani, ha egyébként az adottanyag méreténél fogva dializálható /filtrálható lenne.

2. táblázat

abszolút értéke N=1,5 fölött gyorsan csökken, az ef-fektivitás romlását jelezve. Ennek megfelelõen a racio-nális feretizált térfogat 1-1,5 plazmatérfogat között van.A kiváló clearance ellenére a ferezis befejezését követõ-en a szövetekhez kötött és a vérpályán kívül elhelyez-kedõ antitestek és komplementek hamar (6-7 óra alatt)bediffundálnak a vérplazmába, „korai rebound” jelensé-get okozva (8). További lehetõségként merül fel az im-munglobulinok eltávolításának következtében kialaku-ló B-lymphocyta stimuláció, mely 7-14 napon belül azeltávolított immunglobulint pótolja, sõt kompenzatóri-kus túltermelés is kialakulhat (késõi rebound). Annakellenére, hogy az utóbbi elmélet tudományos alapjai el-lentmondásosak (5,8,10), mégis ez alapján javasolt aferezist követõ immunszuppressszív kezelés.

Az egyszerû plazma-szeparációs technika kiegé-szítésére egész sor új metodika került az idõk során ki-fejlesztésre. A kiegészítõ technikák célja a plazmaferezisszelektivitásának fokozása.

A hagyományos plazmaferezis során eltávolítottproteinek mindössze 1-2%-a patogén molekula, az eltá-volított fehérjék kb. 98%-a fölöslegesen kerül eltávolí-tásra. A szelektív vértisztító eljárások ezt próbálják ki-küszöbölni. Ezek az eljárások éppen szelektivitásukmiatt azzal a veszéllyel járnak, különösen azon betegsé-gekben ahol a patofiziológiai folyamat nem tisztázott,hogy a járulékos patogén tényezõk nem kerülnek eltá-volításra, s a „túlszelektivitás” veszélye áll fenn (pl. szep-szis, GBS, MAHA, etc.). A szelektív technikák osztály-zása a szelekciós tényezõk szerint történik (10).

1. Aspecifikus adszorpció: szelekciós tényezõ a mo-lekula töltése. Az aspecifikus adszorpció céljárahasznált anyagok és ligandjaik összefoglalását a 3.táblázat mutatja. A módszer lényege, hogy az eltá-volítani kívánt anyagot inert mátrixhoz kapcsolt,töltéssel rendelkezõ molekula köti meg szelektíven,de nem specifikusan.

2. Immunadszorpció: szûrõ tényezõ a biológiai akti-vitás. A technika lényege, hogy az inert mátrixhozantitestek kapcsolódnak, melyek specifikusan kötikligandjaikat. Ennek megfelelõen egyes molekulákszelektíven eltávolíthatóak.

3. Kaszkád filtráció: szûrõ tényezõ a molekula mére-te. Lényege, hogy a primer plazmaszeparációt kö-vetõen a plazmát mikrofilteren keresztül ismételtenmegszûrik, a mikrofilter membránja az albuminnálnagyobb molekulákat szûri csak ki, így fennáll aveszély, hogy a kisseb molekulatömegû mediátoroknem kerülnek eltávolításra. Az IgM eltávolításáraviszont kiválóan alkalmas.

4. Nonspecifikus precipitáció: szûrõ tényezõ a fiziko-kémiai tulajdonság (precipitálhatóság), lényege,hogy a plazmában oldott anyagokat kémiai vagy fi-zikai úton precipitálják, majd a képzõdött precipi-tátumot mikrofilter segítségével eliminálják. A kétleggyakrabban alkalmazott precipitáló tényezõ a hû-tés (kryoprecipitáció) ill. a Heparin (LDL).

31


Indikációk és eredmények

Mint az a bevezetõben is említésre került, az el-múlt 30 év alatt a plazmaferezis illetve a plazmacsereindikációs köre mindinkább kikristályosodik. Az elfo-gadott indikációs körben a plazmacsere klinikai effek-tusa nem kétséges.

A „PE” effektivitását a 4. táblázat mutatja. A bizto-san elfogadott indikációk mellett (5. táblázat) azonbanszámos olyan indikációs terület létezik, melyben aplazmaferezis kis betegcsoporton történt vizsgálat alap-ján hatékonynak igérkezik, ugyanakkor nagy beteganya-gon végzett prospektív randomizált, kontrollált vizsgá-lat nem áll rendelkezésre.

A jelenleg legtöbbet vitatott betegség, az egyik leg-nagyobb beteglétszámot magába foglaló csoport a szep-tikus betegek csoportja. A plazmaferezis és plazmacse-re, a klinikai tapasztalat hiányában, és nem utolsósor-ban ára miatt csak elkeseredett helyzetben, gyakran csak„ultimum refugium”ként kerül alkalmazásra, ezért kont-rollált vizsgálatok etikai megfontolásból szinte kivite-lezhetetlenek.

Így a tiszta indikációs kör várhatóan csak lassanfog bõvülni annak ellenére, hogy kis beteganyagon vég-zett megfigyelések nem egy esetben támasztották alá aPE effektivitását különbözõ betegségekben.

1. Mikroangiopathiás hemolitikus betegségekben(MAHA) TTP, HELLP, HUS a plazmaferezis effekti-vitása egyértelmûen igazolt. (2,10,11). E betegségekjellemzõje az endothel funkciózavara miatt kialakulódisszeminált thrombocyta adhézió, mikrothrombu-sok kialakulása, intravasculáris hemolízis, szekun-der vérzékenység, DIC majd MOF. Okként több té-nyezõ szerepe is felmerül: kis fehérjemolekulák, Ca2+

aktivált cisztin-proteáz, Willebrand-faktor multime-rek, stb.... A plazmacsere elméleti alapját a Willebrandfaktor multimerek csökkentése jelenti. A plazmafere-zis alkalmazásával az eredeti 80%-os hat hónaposmortalitás 22%-ra volt csökkenthetõ. Klinikánk általjelenleg használt protokoll naponta 40 ml/ttkg plaz-ma aferezisét jelenti a tünetek javulásáig, de minimumegy hétig. Újabb adatok arra hívják fel a figyelmet,hogy a gyógyulás nem definitív, a betegek 27%-ában10 éven belül recidíva észlelhetõ (11).

2. Guillain-Barré-Strohl szindróma (3,7,8) mely álta-lában banális infekciót (az esetek 30%-ában EBV,CMV), vakcinációt követõ, gyorsan progrediáló akutparalízis, és amely általában caudál felõl craniál feleterjed. A betegek harmadában alakul ki légzési elég-telenség. A betegséget az autonóm idegrendszer za-vara is kíséri (arrhythmiák, vegetatív zavarok, RRingadozás, etc.). E betegségben a plazmacsere effek-tivitásának elsõ leírása 1978-ra nyúlik vissza. A be-tegség patofiziológiai alapjai mindmáig nem kellõ-en tisztázottak. Patológiai leletként jellemzõ az el-szórt foltos gyulladásos demyelinizált gócok jelen-léte a perifériás idegeken. A folyamatban mind acelluláris, mind a humorális autoimmun tényezõkis részt vesznek. Az autoimmun folyamat csökken-

Adszorpciós hemoperfúzió anyagai

Dextrán-szulfát és LDL, ATIII, C3a,DNS kötõ oszlop Antifoszfolipid, antitest

DNS antitest, stb.

Rizikó: Komplement aktiváció

IMPH-350/IMTR 350 antiDNS EA,(polivinyl alk.+ Immunkomplex, Fibrinogén+fenylalanin, tryptofán) antifoszfolipid EA.,

ReumafaktorRizikó: oszlop-kapacitás 2,5 l (hamar kimerül)

Protein A: Staphylococcus IgG1,2,4, IgM (IgG3 csak kisaureus fal pr. mennyiségben)

Rizikó: Ig hiány, fogékonyság fertõzésre

3. táblázat

Plazmaferezis effektivitása egyes betegségekben

Betegség effektivitás

GBS A respirátor kezelés rizikója 1/2-recsökken, késõi progrediáló eseteket ismeggyógyíthat

TTP Mortalitás 80%-ról 10%

Goodpasture sz. Mortalitás 80%-ról 13%

Myasthenia G. napokon belül pár hetes teljestünetmentesség

Szepszis Ellentmondásos adatok(Mortalitás 87%-ról 36%)

4. táblázat

A plazmaferezis elfogadott indikációi

1995-ben interneten amerikai egészségbiztosító által közzétettanyag:

1. Myasthenia Gravis

2. Hyperviscositas szindróma 3. Thrombotikus Thrombocytopéniás Purpura

4. Életveszélyes rheumatoid arthritis

5. Goodpasture szimdróma6. Antibazálmembrán antitest mediálta glomerulonephritis

7. Kezelésre nem reagáló életveszélyes polyneuropathia

8. Kezelésre nem reagáló scleroderma9. Kezelésre nem reagáló polymyositis

10. Guillain-Barré-Strohl szindróma

11. Szisztémás Lupus Erythematosus

1998-ban a Kidney Internationalben megjelent indikációkHematológiai: TTP / HUS/HELLP

Goodpasture szindróma

Neuromuszkuláris: Guillain-Barré-Strohl szindrómaMyasthenia gravis

Potenciális: Szepszis

5. táblázat

32


A plazmaferezis és a CAVH hatása a szeptikus sokkmortalitására

Terápia Mortalitás

Konvencionális kezelés 80%

Folyamatos arteriovenózus hemodialízis (CAVH) 50%

PE 36%

6. táblázat

Plazmaferezis ...

tésére alkalmazott plazmacsere effektivitását többnagy vizsgálat is igazolta. A respirátor dependensállapot kialakulását PE alkalmazásával közel 50%-al lehetett csökkenteni (42,6% versus 21, 4%). A te-rápiás rezsim 5 plazmaferezist (40 ml/ttkg) jelent 2napos idõközökben.A betegség kezelésére alkalmazható továbbá a ma-gasdózisú (400 mg/ttkg) intravénás immunglobulin(IvIg) is. A két terápiás metodika eredménye közti kü-lönbség folyamatos élénk vita tárgya. Konkrét „hard”adat mind a mai napig nem áll rendelkezésre.A plazmaferezist lehetõleg a klinikai tünetek meg-jelenését követõ 10 napon belül meg kell kezdeni.Egyes szerzõk a PE-vel egyidõben adagolt IvIg ked-vezõ hatását találták (3,7). E megfigyelés elfogadá-sához további bizonyítékok szükségesek. Kedvezõesetben a betegség négy héten belül regrediál. Akórlefolyás 4 fõ típusa különíthetõ el.VI. gyors progresszió - jó terápiás válaszIII. gyors progresszió - jó terápiás válasz recidívávalIII. lassú progresszió - jó terápiás válasz de hosszabb

kezelés szükségesIV. gyors progressszió - rossz terápiás válasz, ké-

sõbb ismételt PE szükséges lassú regresszióval3. Myasthenia gravis: (8,10) az acetilkolin észteráz in-

hibitorokkal kontrollálhatatlan betegségben a két hétalatt elvégzett 5 kezelés (40 ml/ttkg) jó effektusú,azonnali tranziens javulást okoz.

4. A Goodpasture szindróma: (2,10) patofiziológiaiesszenciája a közönséges antigének által kiváltottautoantitest képzés az alveoláris és renális bazál-membrán ellen. A szindróma mortalitása a PE keze-lés bevezetése elõtt 80% volt, míg az autoantitestekplazmacserével történõ eltávolítását követõen egy-idejû szteroid-immunszuppresszív terápia mellett13%-ra esett (10). Figyelemmel kell lenni arra, hogyrelapszus akkor is elõfordulhat ha a keringésben máraz autoantitestek nem detektálhatóak.

5. A PE effektivitása hyperviscositás szindrómákban(paraproteinaemiák) nem szorul külön magyarázatra.

6. Szepszis során elméletileg a citokinek, a felszabadu-ló káros anyagok (MDF, endothelin, etc.) eltávolítá-sával a plazmaferezis igen effektív. Az elméleti meg-fontolásokat a gyakorlat nem támasztja egyértelmû-en alá (1,6,12). A szeptikus sokk mortalitása PE alkal-mazását követõen egy 11 fõs beteganyagon 87%-ról36%-ra esett (6. táblázat)(1). Ugyanakkor egy másikvizsgálat során (12 fõs beteganyag) nem sikerült te-rápiás effektust kimutatni a PE alkalmazását köve-

tõen (6). E jelenségnek oka lehet a szepszis különbö-zõ immunfázisaiban végzett kezelés eltérõ hatása apro-, illetve antiinflammatórikus faktorokra. Abbanazonban általában egyetértés van, hogy a szeptikussokk késõi szakaszában a PE lényegesen nem befo-lyásolja a kimentelt. (A plazmaferezissel eltávolítha-tó mediátorok listáját a 2. táblázat foglalja össze).

A plazmaferezisnek, mint minden terápiás eljárás-nak szövõdményei is vannak. A szövõdményekincidenciája azonban rendkívül kicsi. 10 évvel korábbiadatokat vizsgálva a súlyos szövõdmények incidenciája0,8% volt ami napjainkra 0,3%-ra csökkent. Az elmúlt 3évben mindössze három halálesetrõl érkezett jelentés a„Canadian Apheresis Group” nyilvántartásába (8).

A leggyakoribb szövõdmények között az FFP ada-golással kapcsolatos allergiás ill. infekciózus szövõdmé-nyek szerepelnek (láz, hidegrázás, hemodinamikai in-stabilitás, stb.).

Annak ellenére, hogy a modern rendszerek már csak2-300 ml vért tartalmaznak extrakorporálisan, a kompen-zációs lehetõségeitõl megfosztott, zavart hemodinamikaistátuszú betegek keringése gyakran 2-300 ml intravascu-láris folyadékveszteségtõl is dekompenzálódik.

A többi szövõdmény inkább csak esettanulmányoktémája: a koagulációs paraméterek elcsúszása, diffúztrombózis, a duplalumenû centrális vénás kanül általokozott vénasérülés (akár súlyos vérzést is okozhat).

Minden betegségre egyértelmûen nem bizonyított,de Sclerosis Multiplexben szenvedõ betegek plazmafe-rezisét követõen kb. 7 nappal az immunglobulinok kom-penzatórikus emelkedése figyelhetõ meg (a ferezist kö-vetõen azonnal megkezdett citotoxikus / immundep-resszív terápia kivédi) mely akár az alapfolyamatra iskáros hatással lehet.

Klinikánkon 1997 és 1999 június között 23 betegetrészesítettünk plazmaferezis terápiában.

A betegek megoszlása a következõ volt: 7 beteg szep-tikus sokkban, 9 beteg MAHA-ban (2 TTP, 7 HELLP), 4beteg Guillain-Barré szindrómában, 1 beteg Goodpastureszindrómában, 2 Myasthenia gravisban szenvedett. A 4GBS (Guillain-Barré-Strohl szindrómá)-ban szenvedõ be-teg közül 2, a betegsége kezdetét ill. az akkor sikertelenülalkalmazott plazmaferezist követõen több mint 6 héttelkerült klinikánkra. Egy HELLP-ben szenvedõ beteg sú-lyos, kamrába törõ intracerebrális vérzéssel került felvé-telre praktikusan az agyhalál állapotában.

Az idejében megkezdett PE terápia következtében,az 1 intracerebrális bevérzéssel felvett beteg kivételévelvalamennyi MAHA diagnózisssal osztályunkon ápoltbeteg otthonába távozott.

A négy GBS beteg közül kettõ a klasszikus tünetekkel,laboreredményekkel érkezett osztályunkra.

A két naponként (öt alkalommal) végzett 40 ml/ttkg vo-lumenû ferezis terápiára gyors javulás következett be. (I. cso-port). Két betegünk azonban tetraparetikus állapotban érke-zett, s korábban (több mint 6 héttel a felvételt megelõzõen)sikertelen PE terápián estek át. Tekintettel arra, hogy a diag-nózis egyik esetben sem volt kétséges és a betegek állapota nem

33


javult „ultimum refugium” ismételt plazmaferezis „kúrát”végeztünk. A kúra 10. (5.dózis) napján mindkét betegnél sze-rény, de egyértelmû javulás volt megfigyelhetõ, amibenttartózkodásuk alatt lassan, de egyértelmûen javult. A kétbeteg további 3, illetve 4 hónapi ápolást követõen hagyta el azosztályt, az áthelyezés pillanatában mindkét beteg segítséggel,de mobilis és lélegeztetõgép independens volt. Az irodalmi hi-vatkozásokban gyakran található utalás arra, hogy a GBS terá-piájának kulcseleme a korai ferezis. Nem áll rendelkezésünkreirodalmi anyag a késõi plazmaferezist illetõen, GBS esetén.

Az osztályunkon végzett PE efektivitását tekintve meg-felelt a nemzetközi irodalomnak. Az azonban figyelemre mél-tó, hogy az egyszer már PE-vel szemben terápia refrakter GBSesetekben esetleg egy késõi ismételt PE széria jelentõs javu-lást hozhat.

A myasthenia gravis terápiájában gyors javulástészleltünk. Miután a kezelt betegek nem kórházunkbankerülnek további gondozásra, az utánkövetés nehezenvolt megoldható, így a recidíva rátát, illetve a remissziósidõtartamot nem sikerült ellenõriznünk.

A Goodpasture szindrómában szenvedõ pácienskét standard kezelést követõen, nagy volumenû tüdõ-vérzés közben exitált.

A szeptikus betegek közül 5 beteg hunyt el annakellenére, hogy a ferezis következtében a tudati és fiziká-lis állapotuk átmenetileg egyértelmûen javult.

A pancreatitisben szenvedõ betegek esetében aplazmaferezis indikációját pancreatitis indukálta szep-szisben két szervelégtelenség megjelenése, a szepszisklasszikus kritériumai:

• FVS>10 000 G/l,• maghõmérséklet >38,5 Co,• a szepszis klinikai képének együttes megléte,

valamint a szisztolés vérnyomás <100 Hgmm, pulzus>100/min, gépi lélegeztetés indikációja vagy 25/minfeletti légzési frekvencia, oligoanuria, thrombocytaszám<100 000 G/l, vagy BE <-10 közül három tényezõ egy-idejû megjelenése képezte.

A klinikai kép objektivizálásához a beteg állapotá-nak súlyosságát gyakorlatilag permanensen követõ szé-rum procalcitonin szintet használtuk. A szepszis klini-kai képének megfelelõnek tartottuk a fentiek szerint, haaz infekciós góc és a fenti tünetek mellett a szérumprocalcitonin szint 2 ng/ml felett volt.

A ferezist követõen többek közt a Horrowitz kvó-ciens nõtt, a presszoramin igény és nyugtalanság csök-kent. A kis esetszám mellett, figyelemre méltó követke-zetességgel következett be ez a ferezist követõ, egy-kétnapig tartó állapot javulás. Egy-két nap idõnyereség agyorsan progrediáló folyamatok esetén életmentõ lehet.Egy pancreatitisbõl kiinduló szepszisben szenvedõ be-teg, egyidejû hypertrigliceridaemiában is szenvedett,melynek látványos megoldása volt a PE. A második ke-zelésre gyakorlatilag teljes mértékben normalizálódotta vér lipidtartalma.

A plazmaferezis hatását szepszisben két beteg kórtörté-netén keresztül kívánjuk bemutatni:1. B.I. 58 éves férfibeteg (2. ábra) felvételére a prog-

resszív betegellátás keretében került sor szeptikémia,

szeptikus sokk, terápia rezisztens keringési elég-telenség miatt. Anamnesisében 4 nappal felvételétmegelõzõen icterus kialakulása miatt végzett Vaterpapilla excisiót és pancreas farok rezekciót végez-tek, pancreatico-jejunostomia képzésével. A közvet-len posztoperatív szakban nagymennyiségû vérzésmellett keringésösszeomlás lépett fel, melyet reani-máció és reoperáció követett. A reoperáció soránsplenectomiát végeztek és a vérzés tamponálásárakényszerültek. Megérkezése után észleltük szepti-kus állapotát, tudata fluktuáló volt, keringését csakextrém dózisú (10 µg/ttkg/min Arterenol) presszo-ramin alkalmazásával tudtuk fenntartani, procalci-tonin szintje 23,8 ng/ml volt. A beteg kezelésének 2.napján oliguriás lett. Kombinált antibiotikus terápi-át kezdtünk, a beteg lélegeztetõgéppel oxigenizál-ható volt. Akut pancreatitis és súlyos szeptikus (lásd.fenti kritériumok) állapota miatt plazmaferezist, azo-témiája miatt hemodialízist végeztünk felváltva. Abeteg vitális paraméterei ezt követõen lényegesenjavultak, a presszoraminok dózisa csökkenthetõ volt,a szérum procalcitonin szint 11,1 ng/ml-re csökkent(ennél nagyobb arányú csökkenés nem volt elérhetõsugallva a kedvezõtlen kimenetelt), a metabolikus aci-dózis csökkent, a kontaktuskészség javult. Kezelésé-nek 6. napján a reoperációt követõen a benthagyotttamponok eltávolításra kerültek. A következményesszivárgó vérzés miatt ismételt operációra került sor.Kezelésének 8. napján ismét szivárgó vérzés lépettfel, a beteg tenziója instabillá vált, a presszoraminokdózisát emelni kellett és a kezelés 9. napján terápiarezisztens keringés összeomlását követõen beállt ahalál.

2. S.M. 38 é. hölgy beteg (3 db kép), gravis szeptikussokk állapotában, kiterjedt purpurákkal, légzésielégtelenség jellegzetes tünetei közt került felvétel-re. Gépi lélegeztetést igényelt, keringése csak nagydózisú presszoramin alkalmazásával volt tartható,procalcitonin szintje 222 ng/ml. Betegségének hát-terében v.s. promielocytás leukémia állt, ezért azalapbetegség és a szeptikus állapot miatt plazmafe-rezist kezdtünk. Az elsõ ferezist követõen a betegkeringése a presszoraminok dózisának jelentõs csök-kentése mellett is fenntartható volt, a procalcitonin

A plazmaferezis szepszisben B.I. 58 é.

2. ábra

NA

PCT

APACHE

Az aláhúzott napokon végeztünk plazmaferezist

34


�

szint 73,6 ng/ml-re csökkent. A második ferezis utánpedig a presszoraminok gyakorlatilag teljes mérték-ben elhagyhatóak voltak.

Összefoglalás

Összefoglalva megállapíthatjuk tehát, hogy aplazmaferezis megfelelõ indikációval rendkívül hasznosterápiás eszköz a kritikus állapotú betegek kezelésében.A sajátos beteganyag miatt a PE terápiára kontrolláltvizsgálatot nem lehet tervezni. Ezért fontos a klinikaitapasztalatok gyûjtése, azok megfelelõ interpretációja ésa megfelelõ következtetések levonása.

Tapasztalataink szerint a GBS kezelése sikerrel ke-csegtethet akkor is ha a betegség lassan progrediál és akonvencionális terápiával már egy sikertelen kisérlettörtént. Több mint 6 héttel a betegség kezdetét követõ-en alkalmazott PE terápiát követõen hónapokig tartólassú de egyértelmû remisszió kezdõdött.

Irodalomjegyzék:

1. Barzilay E. et al: Use of extracorporeal supportive techniqes asadditional treatment for multiple organ failure patients. Crit. CareMed. 17, 634-637, 1989

2. Berlot G. et al: Plasmapheresis in the critically ill patient. KidneyInternational, Vol.53., Suppl. 63, 178-181, 1989

3. Bril V. et al: Pilot trial of immunoglobulin versus plasma exchangein patients with Guillain-Barre sy.. Neurology, 46, 100-103, 1996

4. Bulletin No. S-11C March-13, 1995, Pheresis therapy. 5. Dau P.C.: Increased antibody production in peripheral blood

mononuclear cells after plasma exchange therapy in multiplesclerosis. Neuroimmunology, 62, 197-200, 1995

6. Nieter B. et al: Plasma austausch bei septisch-toxischenKrankheitsbildern. Nieren Hochdruckkrankheit, 20, 155-159, 1991

7. Plasma exchange / Sandoglobulin Guillain-Barre‘s Syndrome.Lancet, 349, 225-230, 1997

8. Rock G., Buskard N.A.: Therapeutic plasmapheresis. Curr. Opin.Hematol., 3, 504-510, 1996

9. Samtleben W. et al: Plasma therapy at Klinikum Grosshadern: a15 year. Artif. Org., 20(5), 408-13, 1996

10. Schneider K. M.: Plasmapheresis and immunoadsorption: differenttechniques and their current role in medical therapy. Kidney In-tern., Vol. 53., Suppl. 64, 61-65, 1998

11. Schumak Kh. et al: Late relapses in patients succesfully treated forthrombotic thrombocytopenic purpura. Ann. Intern. Med., 122,569-572, 1995

12. Stegmayr B.G.: Plasmapheresis in severe sepsis or septic shock.Blood Pur., 14(1), 94-101, 1996

35

2000. március • Különszám A splanchnicus ...

A splanchnicus perfúzió fontos szerepet játszik akritikus állapotú betegek patofiziológiájában. Az inadek-vát splanchnicus perfúzió a sokszervi elégtelenség (multiorgan failure) kialakulásához és fenntartásához vezethet.Szeptikus állapotú betegeknél a perctérfogat és ezért asplanchnicus perfúzió is emelkedett. A megemelkedettperfúzió ennek ellenére csak részlegesen tudja kielégíte-ni a megemelkedett metabolikus szükségletet, különösena splanchnicus keringés területén. A splanchnicus perfú-ziót nemcsak az alapbetegség, hanem a terápia során alélegeztetés, a katecholaminok adása is befolyásolja. Vizs-gálatunk célja az volt, hogy a szeptikus betegek kezelésesorán megfigyeljük, hogy mely gyógyszer hogyan befo-lyásolja a vérátáramlást a splanchnicus rendszerben.

Néhány olyan vizsgálat eredményét szeretném is-mertetni, mely során a hepatosplanchnicus perfúziótvizsgáltuk a lélegeztetés, katecholaminok és egy szin-tetikus prosztaciklin (Iliomedin, Schering, Germany)származék adása során.

A splanchnicus rendszer vérátáramlását mindenvizsgálatnál steady state indocianinzöld módszer se-gítségével végeztük. A vena jugularis internán keresz-tül Swan-Ganz katétert helyeztünk az egyik májvéná-ba. A katéteren keresztül folyamatosan indocianinzöldinfundálása történt, mely csak a májon keresztül, az át-áramlás mértékétõl függõen metabolizálódik. Az infú-zió sebességébõl és az arterio-hepatovenózus gradiens-bõl kiszámítható a splanchnicus perfúzió. A gyomor-mucosa pCO2 meghatározása és ebbõl a pCO2 grádienskiszámítása további adatként szolgál a splanchnicusperfúzió becsléséhez.

A vizsgálatokat a következõ protokoll szerint végeztük(1. ábra):

A mérés kezdetét követõ elsõ 90 percben nem tör-tént manipuláció. A 90. percben végeztük az 1. mérést.Ezt követõen különbözõ jellegû beavatkozások történ-nek (PEEP, vazopresszorok adása, stb.), majd újabb 90perc után következett a 2. mérés. Az ismételt alaphely-zet kialakítását követõ 90. percében történt a 3. mérés. Amérési intervallumok utolsó 30 percében végeztük azindocianinzöld (ICZ) infundálását. 20, 25, 30 perccel azICZ infúzióját követõen vérvétel történt a hepatikus ar-tériából és vénából. A számításokhoz a három vérmintaátlagértékét használtuk fel.

PEEP alkalmazása során a megemelkedettintrathoracalis nyomás a vénás visszaáramlást csökkenti,és ezáltal a perctérfogat is csökken. A csökkent perctér-fogat a splanchnicus perfúzió csökkenését eredménye-zi (2.ábra).

Vizsgálati protokoll

90’ Alaphelyzet

90’ Beavatkozás

30’ ICZ Infúzió ➠ Mérések

90’ Alaphelyzet



1. ábra

➤➤

➤➤

➤➤

Pat 1Pat 2Pat 3Pat 4Pat 5Pat 6

PEEPPerctérfogat

Car

dia

c In

dex

l/m

in/m

2

Baseline PEEP Baseline

2. ábra

6 ARDS-ben szenvedõ betegnél, akik a terápia so-rán nem igényeltek katekolamint, vizsgáltuk a PEEP5H2Ocm-es emelkedésének hatását a splanchnikus ke-ringés szempontjából. A PEEP értékét 10H2Ocm-rõl15H2Ocm-re növeltük. A mérések során a percvolumenszignifikáns változását nem észleltük. 2 betegnél enyhepercvolumen csökkenést mértünk, a többi betegnél gya-korlatilag nem volt változás (3.ábra).

A továbbiakban sem a splanchnicus vérátáramlás,sem pedig az arteria-gyomormucosa pCO2 gradiensszignifikáns változását nem lehetett kimutatni. A bete-gek egy részénél a javuló splanchnicus vérátáramlást ésa pCO2 grádiens csökkenését lehetett megfigyelni. A

A splanchnicus perfúzió klinikai vizsgálataDr. Peter Kiefer


36


PEEP

Splanchnicus véráramlás

PEEP

pCO2 grádiens

Spla

nchn

icus

vér

áram

lás

l/m

in/m

2

pCO

2 gm

-pC

O2a

rt

kPa

Baseline PEEP Baseline Baseline PEEP Baseline

Pat 1

Pat 2

Pat 3

Pat 4

Pat 5

Pat 6

3. ábra

PEEPNyomásgrádiens

Nyo

más

grád

iens

(Hep

atik

us v

énás

nyo

más

/CV

P) H

gmm


Baseline PEEP Baseline

4. ábra


Baseline pCO2 Baseline

pCO

2 gm

-pC

O2a

rt

kPa

HyperkapniaSplanchnicus vérátáramlás

5. ábra


pCO

2 gm

-pC

O2a

rt

kPa

Baseline pCO2 Baseline

HyperkapniapCO2 grádiens

6. ábra

A splanchnicus ...

perctérfogat és a splanchnicus perfúzió változása, vala-mint a pCO2 grádiens nem mutatnak egymással korre-lációt (4.ábra).

A perctérfogat és a splanchnicus perfúzió állandó-ságát a máj vénás nyomása és a centrális vénás nyomásközötti grádiens biztosítja, mely megfelelõ töltõvolumenesetén nem bír jelentõséggel. Matuschack és mtsai-nak,valamint Brieza és mtsai-nak vizsgálatai szerint a15H 2Ocm-es PEEP alkalmazása során kialakulósplanchnicus perfúzió csökkenés volumenszubsztitúciósegítségével helyreállítható.

A permisszív hyperkapnia az ARDS terápiájábanáltalánosan elfogadott kezelési irányelv. Az emelkedettpCO2-nek hemodinamikai szempontból több hatása is-mert, mint például a kivérköri vazokonstrikció vagy acerebrális erek vazodilatációja (5.ábra).

6 ARDS-ben szenvedõ betegnél vizsgáltuk a pCO215%-os emelkedése során a splanchnicus perfúziót. A kí-vánt hyperkapniát a holttér növelésével értük el, a lég-zési térfogat és a légzési frekvencia azonos maradt, így asplanchnicus perfúzió légzésvolumen és frekvenciafüg-gõ változásait kiküszöböltük. A splanchnicus perfúzióterületén nem észleltünk szignifikáns változást (6. ábra).A 6 beteg közül 5 betegnél a pCO2 emelkedése során apCO2 grádiens csökkenését észleltük.

A katecholaminterápia az intenzív terápia egyiksarokköve. Az általános hemodinamikai státusz stabili-zálása mellett a katecholaminoknak jelentõs befolyásavan a regionális perfúzióra, mely a globális hemodina-mikai paraméterekbõl nem számítható ki (7.ábra).

Phenylephrin

Szívindex 4,3 (4,0–7,0) 4,3 (3,9–6,2) 4,2 (3,9–6,9)(l/min/m2)

MAP (Hgmm) 72 (68–79) 72 (67–77) 73 (66–76)

Szívfrekvencia 107 (79–136) 102 (77–124) 109 (82–137)

7. ábra

6 szeptikus sokkban szenvedõ betegnél alkalmaz-tunk noradrenalint (α-mimetikus hatás, β-mimetikuskomponenssel), illetve phenylephrint (tiszta α-mime-tikus hatás).

A phenylephrin adagolása úgy történt, hogy a glo-bális hemodinamikai paraméterek azonosak maradtak.

A splanchnicus perfúzió vizsgálata során jelentõs,szignifikáns perfúzióesés volt észlelhetõ, mely miatt a6 beteg vizsgálatát követõen a további vizsgálatoktóleltekintettünk.

Vizsgálatainkból úgy tûnik, hogy a β-mimetikuskomponens a splanchnikus perfúzió fenntartásában lé-nyeges szerepet játszik.

NA PE NA

37

2000. március • Különszám A splanchnicus ...

12 szeptikus sokkban szenvedõ betegnél vizsgál-tuk a dobutamin β1-mimetikus hatását a splanchnicusperfúzió szempontjából. Az arteriás középnyomás fenn-tartását (>60Hgmm) folyamatos noradrenalin adago-lásával biztosítottuk (8.ábra).

A dobutamin hatásra történõ 20-30%-os percvolu-men emelkedés a splanchnicus perfúzió szignifikánsemelkedését okozta. A pCO2 grádiens változása nembizonyult szignifikánsnak.

A dopexamin β2 és dopaminerg D1, D2 hatássalrendelkezõ katecholamin. Állatkísérletes modellekben,illetve humán szívsebészeti beavatkozásoknál a dopex-amin emeli a perctérfogatot, illetve a vérátáramlás re-disztribúcióját okozza a splanchnicus rendszerben. A do-pexamin a szeptikus betegek terápiája során ideális ka-techolaminnak tûnik.

A korábbi protokollnak megfelelõen végezve avizsgálatot, a perctérfogat emelkedését észleltük, min-denek elõtt a frekvencia növeledése által (9.ábra).

A perctérfogat emelkedése a splanchnicus perfú-zió szignifikáns növekedését mutatta. Ez a növekedésnem a splanchnicus terület vérvolumenénekredisztribúciója során történik, hanem a frakcionált vér-átáramlás szignifikáns csökkenése által (10.ábra).

A pCO2 grádiens nagy egyéni variációkat mutatszignifikancia nélkül (11. ábra).

l/m

in/m

2

Baseline Dobutamin

8. ábra

Dobutamin

szív

inde

x l/

min

/m2

Frek

venc

ia S

/min

Baseline Dopexamin Baseline Baseline Dopexamin Baseline

DopexaminSzívperctérfogat

Pat 1

Pat 2

Pat 3

Pat 4

Pat 5

Pat 6

Pat 7

Pat 8

Pat 9

Pat 10

Pat 11

Pat 12

DopexaminSzívfrekvencia

9. ábra

Baseline Dopexamin Baseline Baseline Dopexamin Baseline

10. ábra

Spla

nchn

icus

vér

átár

amlá

s l/m

in/m

2

Qsp

l/H

ZV %

Pat 1

Pat 2

Pat 3

Pat 4

Pat 5

Pat 6

Pat 7

Pat 8

Pat 9

Pat 10

Pat 11

Pat 12

DopexaminSplanchnicus vérátáramlás

DopexaminFrakcionált vérátáramlás

Pat 1

Pat 2

Pat 3

Pat 4

Pat 5

Pat 6

Pat 7

Pat 8

Pat 9

Pat 10

Pat 11

Pat 12

pCO

2gm-p

CO

2art

kPa

Baseline Dopexamin Baseline

DopexaminepCO2 grádiens

11. ábra

A szintetikus prosztaciklin egy új, nem receptor-függõ vazodilatátor. A már ismert protokoll szerint vizs-gáltuk szeptikus sokkos betegeknél a prosztaciklin ha-tását a splanchnicus perfúzióra.

A prosztaciklin dozírozása során a perctérfogat 10-20%-os emelkedését értük el. Egy betegnél a perctérfo-gat kezdeti növekedését a perctérfogat csökkenése kö-vette. A perctérfogat növekedése együtt jár a középarté-riás nyomás és a frekvencia enyhe, klinikailag nem rele-váns csökkenésével (12.ábra).

A splanchnicus perfúzió szignifikánsan emelkedik.Másokkal ellentétben a frakcionális vérátáramlás csakegy betegnél mutatott enyhe csökkenést, míg a többibetegnél részben állandó maradt vagy jelentéktelenemelkedést mutatott (13.ábra).

Frek

venc

ia S

/min

szív

inde

x l/

min

/m2

ProsztaciklinSzívperctérfogat

ProsztaciklinSzívfrekvencia

Baseline Prosztaciklin Baseline Baseline Prosztaciklin Baseline

12. ábra

Pat 1Pat 2Pat 3Pat 4Pat 5Pat 6Pat 7Pat 8Pat 9Pat 10Pat 11Pat 12

szívindex

splanchnicusvéráramlás

38


Pat 1

Pat 2

Pat 3

Pat 4

Pat 5

Pat 6

Pat 7

Pat 8

Pat 9

Pat 10

pCO

2gm-p

CO

2art

kPa

ProsztaciklinpCO2 grádiens

Baseline

Baseline

Prosztaciklin

14. ábra

Qsp

l/H

ZV %

Spla

nchn

icus

vér

átár

amlá

s l/m

in/m

2

ProsztaciklinSplanchnicus vérátáramlás

ProsztaciklinFrakcionált vérátáramlás

Baseline Prosztaciklin Baseline Baseline Prosztaciklin Baseline

13. ábra

Pat 1Pat 2Pat 3Pat 4Pat 5Pat 6Pat 7Pat 8Pat 9Pat 10Pat 11Pat 12

A pCO2 grádiens nem mutatott szignifikáns válto-zást. Azoknál a betegeknél, akiknél a kezdeti pCO2 gra-diens 1kPa-nál nagyobb volt, a grádiens csökkenése kö-vetkezett be prosztaciklin adagolását követõen (14. ábra).

A fenti vizsgálatok eredménye az alábbiakban foglalha-tó össze:

1. 15H2Ocm-ig a PEEP emelése lényeges változást nemokoz a splanchnicus perfúzió változásában.

2. A permisszív hyperkapnia a splanchnicus perfúzi-ót nem befolyásolja.

3. A katecholaminterápia során a β-mimetikus kom-ponens lényeges szerepet játszik a splanchnicus per-fúzióban

4. Jelenleg a dobutamin és az arterenol képezi a szep-sis standard terápiáját

5. A dopexaminnak nincs preferált hatása a splanchni-cus perfúzióra

6. A prosztaciklin alternativát jelenthet a katechola-min terápia során

�

A splanchnicus ...

M e g r e n d e l õ l a p(Focus Medicinae)

Alulírott postai úton megrendelem a Focus Medicinae címû kiadvány .............................................. számát, ............példányban 600,- Ft/pld. áron.

Megrendelõ neve: .......................................................................................................................................................

Címe: .........................................................................................................................................................................

Megrendelését az alábbi címre kérjük elküldeni: Dursusz Bt.1106 Budapest, Juhász u. 47/A.Telefon/Fax: 262-8688

39


talitás (64). Az 1. táblázat a leggyakoribb Candida speci-eseket mutatja, a fertõzésre hajlamosító tényezõk és azantifungális rezisztencia felsorolásával.

A Candida speciesek a normál bõr-, és bélflóra tag-jai. Kevés élesztõgomba normálisan is jelen van, de anti-biotikus kezelés hatására, illetve immunszupprimált ál-lapotban szaporodnak (5,25). Candida speciesek gyak-ran találhatók a köpetben, a nõi genitális traktusban, éskatéteres betegek vizeletében. A fertõzések leggyakrab-ban endogének. A fungaemiát rendszerint Candida ko-lonizáció, vagy szuperficiális infekció elõzi meg (69,85).Candida keresztinfekciókból eredõ kis járványokat egyregyakrabban jelentenek az intenzív osztályok (29,84). Azintenzív osztály személyzete gyakran hordoz Candidaspeciest, mely a keresztinfekciók forrása lehet (79). Aszívsebészeti mûtõ kontaminációjából származó jár-ványt (sternotomiás sebek infekciója) két alkalommal isleírtak. Az elsõ esetben 8 betegnél lépett fel C. tropicalis

Az utóbbi idõben a gombafertõzések incidenciájá-nak emelkedése észlelhetõ, melynek oka az immun-komprimált betegek növekvõ száma (41). Magas a gom-bafertõzések kockázata az intenzív osztályos betegek kö-rében, a hematológiai malignus illetve rákos betegek(különösen õssejttranszplantáción átesettek, illetve leu-kémiások) esetén az elhúzódó neutropénia, a szteroidterápia, a centrális vénás kanülök elterjedése és a szélesspektrumú antibiotikus kezelés korai használata miatt(61). A leggyakoribb patogének a Candida és Aspergillusspeciesek, de gyakoribbá váltak a ritkább organizmu-sok (Mucorales, Fusarium speciesek) által okozott fer-tõzésekrõl szóló beszámolók is (39,41,61).

Egyre gyakrabban találkozhatunk candidiasissal akórházban kezelt betegeknél. A disszeminált candidiasisgyakorisága a 80-as években 11-szeresére nõtt (0,013-ról0,15-re 1000 kórházi felvételre számolva)(32). A 80-asévekben az USA kórházaiban a nosocomiális patogének6,2 %-a Candida volt (26). A Candida species a kórházibetegek hemokultúrájából leggyakrabban kitenyésztettorganizmusok között az 5., az intenzív betegeknél a 4.helyen áll (26,35,50). A pozitív Candida eredmények rit-kán laboratóriumi kontaminációk.

Egy 1997-ben megjelent tanulmányban (34), 1986-1995 közti idõszak (1986-1989 és 1990-1995) nosocomiálisinfekcióit értékelik (tízezres nagyságrendû esetekkel).

A respirátoron szerzett pneumonia kórokozói közötta patogén gombák gyakorisága az elsõ idõszakban 5%volt, ami a második vizsgálati periódusban 6,4%-raemelkedett.

A centrális vénás katéterekhez társuló fertõzések kö-zül gomba 12,3%-ban, illetve 11%-ban fordult elõ.

A hólyagkatéterhez társuló húgyúti infekció kóroko-zói közül patogén gombát 22,1%, illetve 29,3%-ban di-agnosztizáltak.

A kitenyésztett gomba leggyakrabban Candidaalbicans, illetve egyéb Candida species volt, de Aspergil-lus speciest és ritkábban elõforduló gombákat is találtak.

Több, mint 150 Candida species ismert, de a né-hány jelentõs humán patogént leszámítva, más speciesáltal okozott fertõzést ritkán jelentettek (5,25). A klini-kai candidiasisok jelentõs részéért a Candida albicansfelelõs, de manapság egyre növekvõ gyakorisággal fi-gyelnek meg non-albicans Candida fertõzést (67,89,92).Amennyiben ez beigazolódik, aggasztóak lehetnek anon-albicans specieseknél tapasztalt gyakoribb komp-likációk, az antifungális rezisztencia és a nagyobb mor-

Invazív gombaszepszis kezelésének nehézségeiProf. Pénzes István*, Dr. Hermann Csaba*, Dr. Hauser Balázs*, Dr. Soltész Ibolya**

** Semmelweis Egyetem Anaesthesiológiai és Intenzív Therápiás Klinika, Budapest** Országos Korányi TBC és Pulmonológiai Intézet, Budapest

A klinikai szempontból fontos Candida speciesek

Species Hajlamosító tényezõk Antifungális rezisztenciaC. albicans A leggyakoribb fertõzést Néha amphotericin B

okozó Candida species rezisztencia.Primer és szekunderflucytosin rezisztenci-át is jelentettek,A legtöbb HIV ésnéhány daganatosbeteg rezisztensfluconazolra.

C. tropicalis Neutropéniás betegek. Néha amphotericin BA többi speciessel rezisztencia.szemben a kolonizációitt leggyakrabbanfertõzést is jelent.

C. glabrata Relatíve alacsony Parciális fluconazolvirulencia; betegek rezisztenciaszolid tumorral; Néha amphotericin BGI sebészet; rezisztencia.húgyúti infekciók

C. parapsilosis iv. katéterek; TPN; Néha fluconazoliv. drogélvezõk rezisztencia.

C. krusei Neutropéniás betegek; Primer fluconazollehetséges a kapcsolat rezisztenciafluconazol profilaxissal

C. lusitaniae Immunszupprimált amphotericin Bbetegek rezisztencia (primer és

szekunder)

1. táblázat

Invazív gomba ...

40


fertõzés (48). Egy takarítónõ ujjain és oropharynxábanhordozta a kórokozót. A gyanúba került személy eltá-volítását követõen a járvány megszûnt. A második jár-ványnál szintén egy takarítónõ okozta a Candidaalbicans sebfertõzést (66). A feltételezett járvány eseteiközti összefüggés bizonyítására bonyolult molekulárislaboratóriumi vizsgálatok szükségesek.

Az aspergillosis összes formáját nézve a leggyako-ribb kórokozó az Aspergillus fumigatus (85%), majdAspergillus flavus (5–10%), Aspergillus niger (2–3%) ésaz Aspergillus terreus (2–3%). Egyéb Aspergillus speci-esek is okoznak fertõzést.(22)

A nyugati világban az aspergillosis incidenciája nõa kortikoszteroidok használata és a korábban fatális be-tegségek jobb kezelése (pl. AIDS) következtében. Japán-ban és Észak-Amerikában 1980 és 1988 között a gombásfertõzések 30%-át Aspergillus okozta (6). Franciaország-ban 1978 és 1992 között az összes boncolás során a gom-bás fertõzések gyakorisága 1,5-rõl 6%-ra nõtt, melyenbelül az Aspergillus a korábbi 17% helyett 60%-ban volta korokozó (41). Münsterben a leukémiás gyermekek-ben 4,5%-ban fordult elõ invazív aspergillosis 1987 és1991 között (75).

Patogenezis

A Candidák elleni normális védekezési mechaniz-musok magukba foglalják az intakt kültakarót (bõr, nyál-kahártyák), a normál endogén flórát és a polymorfonuk-leáris sejteket (25). Azok a betegek, akiknek lymphocy-taszáma csökkent (pl. AIDS), vagy lymphocyta-funkci-ójuk rossz (pl. krónikus mucocutan candidiasis), fogé-konyak bõr és nyálkahártya candidiasisra. Valószínû-leg a Candida törzsek adhéziós karakterisztikája a leg-fontosabb a különbözõ szövetek és szervek Candidakolonizációja és fertõzése szempontjából (25,53). A kór-házi betegek Candida fertõzését elõsegítõ faktorokatsorolja fel a 2. táblázat.

Intenzív, széles spektrumú antibiotikus terápia (azantibiotikumok száma és az alkalmazásuk ideje is lé-nyeges) elnyomja a normál flórát és a Candidák prolife-rációját segíti elõ, elsõsorban a gastrointestinális trak-tusban. A gastrointestinális traktus a candidiasis gya-kori forrása. Ezt a tényt számos állatkísérletben és hu-mán tanulmányban igazolták (15).

A komplikált gastrointestinális sebészeti beavatko-záson átesett betegek peritoneális és disszemináltcandidiasisának kockázata magas, egyrészt a sebészetitrauma által okozott viscerális mucosa integritás sérü-lése, másrészt az antibiotikumok alkalmazása által elõ-segített Candida túlszaporodás következtében (11). Sa-ját tapasztalatunk szerint ebbõl a szempontból különö-sen a nyelõcsõrák miatti radikális mûtéten átesett bete-gek veszélyeztetettek.

Citotoxikus kemoterápián átesett, antibiotikus ke-zelésben részesült betegek disszeminált candidiasisrafokozottan hajlamosak a Candidák túlszaporodása és abélnyálkahártya károsodása miatt.

Szeptikus thrombophlebitisben Candida infekcióforrásaként elsõsorban a bõr jön szóba, de hematogénút (iv. katétereken található fibrinthrombusok vagy aTPN során alkalmazott tápoldatok kontaminációja) islehetséges, de teljes parenterális táplálással kapcsolatosC. parapsilosis járványt is leírtak (35).

Súlyos égések estén Candidák gyakran a mucosálisfelszínek és az égett bõr predomináns organizmusáváválnak, ha a normál flórát széles spektrumú antibioti-kus kezeléssel kiirtják. Ezeknél a betegeknél sikeresantbibakteriális terápiát gyakran követ Candida szuper-infekció (25).

Az invazív aspergillosis kialakulásának kockázati ténye-zõi közül a legjelentõsebbek (37,38,59,62):• súlyos neutropénia (<100 · 106/L)• elhúzódó neutropénia (>12 nap)• a neutrofil funkciók zavara (leggyakrabban makro-

fág funkciózavarral és egyéb celluláris immundefi-cienciával jár) a krónikus granulomatosus betegsé-geknek megfelelõen

• szuprafiziológiás kortikoszteroid terápia• graft-versus-host reakció• a transzplantátum rejekciója• feltételezett CMV fertõzés transzplantált betegeknél• elõrehaladott AIDS.Kevésbé fontos faktorok:• diabetes mellitus• infuenza• alkoholizmus• koraszülöttség• Cushing-kór• nagyfokú Aspergillus expozíció (pl.: marihuana szí-

vása, farmerek)• COPD szteroiddal kezelve

Az elõzetes kolonizáció is veszélyes lehet egyes be-tegcsoportoknál (nazális kolonizáció akut leukémia ke-moterápiája elõtt).

Az antibiotikus terápia az invazív aspergillosis ki-alakulásának egyik legfontosabb kockázati tényezõje. A

A kórházi betegek Candida fertõzésére hajlamosító faktorok

Antibakteriális terápiaiv. katéterek és nyomásmérõkKorábbi Candida kolonizációTPNGépi lélegeztetésHaemodialízis, peritoneális dialízisMûbillentyû beültetéseKiterjedt hasi-, és szívmûtétSzervtranszplantáció (elsõsorban máj, tüdõ)Malignus daganatos betegségekDaganatellenes kemoterápiaNeutropéniaKortikoszteroid terápiaiv. drogabúzusKoraszülött csecsemõMás betegek Candida fertõzése ugyanazon intenzív osztályon(keresztinfekció)A gyógyító személyzet kontaminációjaHyperalimentális oldatok kolonizációjaSúlyos égések

2. táblázat:

Invazív gomba ...

41


kortikoszteriodok gátolják a pulmonális makrofágok kil-ler tevékenységét. A kortikoszteroidok direkt módon eme-lik az A. fumigatus és az A. flavus növekedési ütemét.

A candidiasis klinikai manifesztációja

Az orális, oesophageális és vaginális candidiasisklinikai manifesztációját és terápiáját már többen rész-letesen tárgyalták és a legtöbb klinikus ismeri (5,25).Malignus tumoros betegeknél a gastrointestinális rend-szer nyálkahártyáján (a szájüregtõl az anusnyílásig bár-hol) Candida léziók keletkezhetnek. Endoszkópia, sebé-szeti beavatkozás vagy boncolás során pszeudomemb-ránnal rendelkezõ vagy nem rendelkezõ fekélyek (fe-hér plakkok) figyelhetõk meg. A Candida fekélyek rit-kán perforálhatnak is a nyelõcsõben, gyomorban, vé-konybélben és vastagbélben.

Disszeminált candidiasis

Disszeminált candidiasis diagnosztikáját a követ-kezõ tényezõk nehezítik meg: a vérbõl nyert minták te-nyésztésének relatív érzéketlensége; a kereskedelmi for-galomban elterjedt nem tenyésztésen alapuló (szeroló-gia) diagnosztikus tesztek alacsony szenzitivitása; azegyéb helyekrõl (köpet, vizelet, széklet, bõr, sebek) nyertpozitív tenyésztések alacsony prediktív értéke (25,26).

A legtöbb publikált tanulmány arra utal, hogy ahemokultúrák szenzitivitása disszeminált candidiasisesetén is kisebb 50 %-nál, még speciálisan a Candidákkimutatására kifejlesztett tenyésztési technikák (lízis/centrifugálás, kétfázisú üveg, stb.) alkalmazásával is(51,88). Egy közelmúltban készített tanulmányban ahemokultúrák 13 %-a (18 a 135-bõl) volt csak pozitívszövettanilag igazolt mély candidiasisban (88). Az iro-dalomban már leírtak egy sor ígéretes, gombaantigénilletve metabolit kimutatásán alapuló diagnosztikustechnikát (12,88). Kellõ szenzitivitás eléréséhez gyakranismételt vizsgálatok szükségesek, de ezek a gyakorlóorvosok számára elérhetetlenek.

A disszeminált candidiasisra leginkább fogékonybetegek: daganatos (különösen akut leukémia), sebészeti(különösen szervtranszplantációk után), szívsebészeti,GI sebészeti és égett betegek.

Az iowai egyetem tanulmányában a nosocomiáliscandidiasis legfontosabb kockázati tényezõi a követke-zõk voltak (91):• a gombafertõzés elõtt kapott antibiotikumok száma• a véren kívül egyéb helyrõl kimutatott Candida spe-

ciesek• megelõzõ haemodialízis• Hickman katéter

A candidaemiával foglalkozó legtöbb tanulmány aziv. katéterek szerepének jelentõségét hangsúlyozza. Can-didaemia fontos orvosi és gazdasági problémát jelent.

Wey és mtsai tanulmányában az összes nosocomiá-lis haematogén fertõzés 10 %-a candidaemia volt 38 %-os morbiditással és 57 %-os mortalitással (90). A candi-daemiát túlélt betegek kórházi kezelése szignifikánsan

hosszabb volt (átlagosan 70 nap a 40 nappal szemben).Fraser és tsai hasonlóan magas mortalitást (57 %) jelen-tettek, a halálesetek 23 %-a a candidaemia detektálásá-tól számított elsõ 48 órában következett be. A magasmortalitással a magas APACHE II pont, a 2 napnál to-vább tartó candidaemia és a gyorsan fatális kimenetel-hez vezetõ alapbetegség állt összefüggésben (33).

A disszeminált candidiasisban szenvedõ betegek-nél általában számos szervrendszer érintett: leggyak-rabban a vese, az agy, a myocardium és a szem, egye-bekben pedig a máj, lép, bõr, GI traktus, tüdõk, és másszervek. Az irodalomban közölt disszeminált candidia-sisoknál a halál elõtt felállított diagnózis gyakoriságaalacsony volt (a legtöbb cikkben 50 %-nál kevesebb). Szá-mos kísérlet (különbözõ tenyésztési technikák és szero-lógiai módszerek) történt a diagnosztika hatékonyságá-nak növelésére jelentõs eredmény nélkül. A disszemináltcandidiasisok kezelésének kulcsa még mindig a klini-kai gyanú és az empirikus terápia.

Disszeminált candidiasisban noduláris, erythema-tosus bõrléziók jelentkezhetnek, melyek már a haemato-gén disszeminációra utalnak. Mivel az elváltozás nemspecifikus, biopszia és szövettani vizsgálat nyújtja a leg-biztosabb diagnózist. Disszeminált candidiasissal kapcso-latban erythema gangrenosum és purpura fulminánshozhasonló léziókat is leírtak (5,25). Nodularis bõrléziókkaljáró akut myositis is egy jól dokumentált manifesztáció.

Központi idegrendszeri candidiasis

Disszeminált hematogén candidiasisban Candidameningitis és parenchymális mikrotályogok jelentkezhet-nek, klinikai manifesztációja meningitis vagymeningoencephalitis (36). Diagnózist hemokultúra és/vagy liquortenyésztés adhat. Candida meningitis kam-radrén fertõzõdése, lumbálpunkció, fejtrauma, idegsebé-szeti beavatkozás vagy bakteriális meningitis után jelent-kezhet. Újszülötteknél és AIDS-ben szenvedõ betegeknélfokozott a Candida meningitis kockázata. A terápiaamphotericin B-t és flucytosint foglal magába. Az azolokszerepe bizonytalan, de a magas liquor-szint és a Cryp-tococcalis valamint Coccidioides immitis meningitis te-rápiájával szerzett tapasztalatok miatt a fluconazol fontosalternatíva lehet Candida meningitis esetén.

Tüdõcandidiasis

Candida törzsek gyakran kimutathatók a köpet-ben (3-84 % a populációtól és a vizsgálómódszertõl füg-gõen), de pneumonia forrásaként ritkán bizonyíthatók.C. albicans és C. tropicalis mutatható ki elsõsorban pneu-monia esetén, a többi speciest csak ritkán találták (13).Candida pneumonia endobronchiális aspiráció (primerpneumonia) vagy haematogén disszemináció következ-tében alakulhat ki (1.sz.eset). Az elõbbi lokális vagy dif-fúz bronchopneumonia, az utóbbi diffúz noduláris in-filtrátum képében jelentkezik (43). Nekrotizáló pneumo-niát, tüdõtályogot, mycetomát, tranziens infiltrátumotés Candida okozta szekunder empyemát is leírtak

Invazív gomba ...

42


okozta tüdõgyulladása esetén is korábbi üregekben vagynekrotizált tüdõszövetben alakul ki. A Candida pneu-monia klinikai és radiológiai tünetei nem specifikusak.A rutin köpet-, vagy BAL tenyésztés a diagnózisra nemalkalmas, transthoracalis mintavétel (tenyésztés) vagyszövettani vizsgálat szükséges (65). Malignus tumorbanszenvedõ betegek boncolása során csak 2,1 %-ban talál-tak Candida pneumoniát. Ezek a páciensek az alapbe-tegségük miatt már végstádiumhoz közel voltak, a Can-dida pneumonia egy preterminális esemény volt. Haronés mtsai 31, boncolással igazolt Candida pneumoniátírtak le rákos betegeknél, és a fertõzés a betegek 84 %-nál direkt kapcsolatban állt a halálos kimenetellel (43).Egy nemrég leközölt, nosocomiális candidiasisról szólótanulmány a postmortem vizsgálatoknál leggyakrabbantüdõérintettséget talált (33).

A pulmonális candidiasis gyakran feltételezett, deritkán bizonyított immunkomprimált és/vagy géppellélegeztetett betegeknél. A leggyakoribb kép: perzisztensláz, széles spektrumú antbiotikus kezelés, mellkasfel-vételen látható elváltozások, Candida törzsek kimuta-tása köpetbõl és tracheaváladékból. A gyakori oropha-ryngeális kolonizáció miatt az invazív pulmonális Can-dida fertõzés diagnózisa, a szöveti invázió kimutatásanyílt, vagy transzbronchiális biopsziával (2.sz.eset).

(13,78). A Candida pneumonia többszörös pulmonálisnodulusainak kimutatására a CT a mellkasfelvételhezképest szenzitívebb. Mycetoma az Aspergillus pneumo-niához hasonlóan a neutropéniás betegek Candidiasis

1.sz. eset: S.J. 32 é m. 1 éven keresztül csaknem folyamatosan kezelték pneu-monia miatt. A pneumonia hátterében achalasia okozta krónikus aspirációállt. Szeptikus sokkban került felvételre. Mellkasfelvételen mindkét oldalonkifejezett infiltráció látható

1. sz eset: Hemodinamikai állapotának stabilizációja után az achalasia mûté-ti megoldására került sor, melynek kapcsán a tüdõbõl szövettani vizsgálatraanyagvétel történt. A szövettani vizsgálat eredménye: candidiasis pleuro-pulmonális

1. sz. eset: Tartós antimycotikus (amphotericin B + fluorocytosin) kezelésután gyógyult, a tüdõkben lévõ infiltráció felszívódott

2.sz. eset: Nyitott tüdõbiopszia szövettani vizsgálatának eedménye: Crypto-coccosis pulmonalis

2.sz. eset: B.L. 45 é f. Dg.: SLE. Tartós immunszuppresszív kezelés. Anti-biotikus kezelésre nem reagáló kétoldali tüdõinfiltrátummal került felvételre

Invazív gomba ...

43


Egy tanulmányban immunkomprimált betegek tüdõin-filtrátumánál gyakran kimutatták a Candidát, de egyesetben sem sikerült a patogén szerepét bizonyítani (68).A BAL vagy a védett hörgõkefe kvantitatív tenyésztésikritériumai még nem elfogadottak a Candida tüdõin-fekciókra. Amennyiben immunkomprimált betegektüdõinfekciójánál BAL segítségével nyert minta tenyész-tése során Candida nõ ki, a Candida pneumoniát felté-teles diagnózisként elfogadhatjuk. Ilyen betegeknél acoagulopathia gyakran kontraindikálja biopszia elvég-zését. A pozitív hemokultúra is esetleg csak másodla-gos Candida fertõzésre utal, mert immunkomprimált be-tegeknél gyakori a ko-infekció és a szuperinfekció.

A tüdõcandidiasis elsõdleges terápiája amphoteri-cin B flucytosinnal együtt, vagy nélküle. Nem tudni, hogyaz azolszármazékok alkalmasak-e a tüdõinfekció gyó-gyítására.

Kardiális candidiasis

Az irodalomban jól ismert a Candida endocarditis,myocarditis és pericarditis (25). Disszeminált candidia-sisban gyakori a diffúz myocarditis hypotenzióval, sokk-kal, EKG eltérésekkel. Gombás endocarditist leggyak-rabban Candida okoz különösen mûbillentyûk beülte-tése, hosszan alkalmazott iv. katéterek és iv. drogabú-zus esetén (63). A nagy vegetációk embolizációja jellem-zõ a Candida endocarditisre. Antifungális terápiávalkombinált sebészeti kezelés a lényeg, mivel a gyógysze-res terápia mortalitása önmagában magas. Számos eset-tanulmányt közöltek azonban a Candida endocarditis(elsõsorban jobb szívfélben) sikeres fluconazol kezelésé-rõl.

Húgyúti candidiasis

A húgyúti candidiasis incidenciája az öregedõ po-puláció, a diabetes növekvõ prevalenciája, a Foley katé-terek alkalmazásának elterjedése, és a széles spektru-mú antibiotikus kezelés miatt nõ. Nosocomiális húgy-úti infekció esetén a C. albicans a 4. leggyakoribb izolá-

2.sz. eset: Cryptococcus, HE 400x, Cryptococcus Grocott 1000x)Tartós antimycotikus kezelésre (amphotericin B + fluorocytosin) gyógyult.

tum és intenzív osztályon kezelt betegeknél 25%-ban ahúgyúti infekció oka (50). A legtöbb Candida izolátumnem jelent veseinváziót. A kvantitatív vizelettenyészté-sekkel nem lehet egyértelmûen elkülöníteni a kolonizá-ciót az invazív fertõzéstõl (23). Ultrahang, CT, vagy iv.pyelogramm kimutathat gombás gócot, papillanekró-zist, perinephricus tályogot, vagy emphysematosus pye-lonephritist, és a cisztoszkópia demonstrálhatja ahólyagmucosa gombás eredetû penészszerû bevonatát(25). A legtöbb pozitív tenyésztéssel rendelkezõ beteg-nél csak kolonizáció vagy egyszerû cystitis áll fenn, deinvazív vesecandidiasis is jelentkezhet ascendáló mó-don, vagy gyakrabban haematogén disszemináció út-ján. A vese az egyik leggyakrabban érintett szerv dissze-minált candidiasisban. A posztkatéterizációs aszimpto-matikus candidúria leggyakrabban jóindulatú és spon-tán szûnik, de tartós fennállása esetén kezelni kell, fõ-leg neutropéniás és vesetranszplantált betegeknél.

A renális infekciót leggyakrabban iv. amphotericinB-vel kezelik, de fluconazol értelmes alternatíva. A Can-dida cystitis amphotericin B irrigálással, rövid idejû iv.amphotericin B-vel, orális flucytosinnal vagy fluconasollalkezelhetõ. A rövid (5-7 nap) orális fluconazol manapsága leginkább preferált terápia (28,30,49).

Vasculáris fertõzés

Perifériás és centrális vénás Candida phlebitist isleírtak már. A legjellemzõbb a tartós candidaemia és aziv. bemenetnél thrombotizált véna. A perifériás szepti-kus Candida phlebitis klinikai manifesztációja megté-vesztõen benignusnak tûnhet, így sebészeti feltárásszükséges a fertõzött véna eltávolítása és a folyamat ki-terjedésének megállapítása céljából.

A Candida fertõzés gyakori TPN során. Az infekcióleggyakrabban a katéter mellett ascendál, de lehetséges aTPN oldatok intrinsic kontaminációja is, elsõsorban C. pa-rapsilosis által. A katéter beszúrásának helyén használt lo-kális antibiotikus krém prediszponálhat a bõr Candida ko-lonizációjára (és egyúttal a katéter fertõzésre is). Általá-nosságban, az iv. katéter fertõzés terápiája az eszköz eltá-volítása, de alkalmanként sikeres gyógyszeres terápiárólis beszámoltak prolongált candidaemia kapcsán (55).

Intraabdominális candidiasis

Gyakran számoltak be Candida peritonitisrõl GIsebészet után, illetve folyamatos ambuláns peritoneálisdialízis (CAPD) kapcsán. CAPD esetén fellépõ Candidafertõzés terápiája a dialíziskanül eltávolítása (25). Bár amúltban a sebészeti betegeknél a peritoneumról izoláltCandidákat gyakran nem vették figyelembe, manapságaz irodalom azt sugallja, hogy sok ilyen betegnél prog-resszív gombás peritonitis alakulhat ki, elsõsorban is-mételt mûtétek, pancreatitis vagy pancreassebészet, vagymár a kezdeti tenyészetben invazívan növõ Candidákesetén (11). Biliáris candidiasis gyakori epeúti drainekesetén malignus alapbetegségnél, de nem túl ritkán bak-teriális cholangiitis terápiáját is komplikálhatja (25). Máj-

Invazív gomba ...

44


lép candidiasist (más néven krónikus disszemináltcandidiasist) kemoterápia által okozott neutropéniás be-tegeknél írtak le (55). Perzisztens láz, hasi fájdalom,magas ALP a tünet, diagnózist CT vagy MRI segítségé-vel vizualizált léziók, és alkalmankénti finomtû biopsziaés tenyésztés hozhat. Hosszan alkalmazott antifungáliskezelés válhat szükségessé. Nem ritkán a hosszú ideigalkalmazott amphotericin B is sikertelen lehet. Ígéreteseredményekrõl számoltak be fluconazol és liposzomálisamphotericin B alkalmazásával (2).

Okuláris candidiasis

Candida egyrészt direkt inokuláció (sebészi, trau-más), vagy haematogén úton fertõzheti meg a szemet (25).Haematogén Candida endophtalmitist egyre gyakrabbantalálnak, és ha azt nem azonnal kezelik, vaksághoz vezet-het (26). Szedált vagy súlyosan beteg intenzív osztályonkezelt páciens nem mindig képes a vizuális panaszait el-mondani. Minden disszeminált candidiasis gyanúja ese-tén ophtalmoscopiát kell végezni. Okuláris candidiasisesetén azonnali szemészeti konzílium javasolt.

Candidaemia

A candidaemia kezelésének megközelítése az el-múlt 20 évben változott. Korábban elsõsorban a„benignus” (pl.: katéter indukálta, terápiát nem igény-lõ) candidaemiát próbálták a nagy kockázatútól elkülö-níteni, míg mostanában a betegek nagy része antifun-gális kezelésben részesül (26). Számos faktor felelõs ezérta változásért:(1) a candidaemia által érintett páciensek alapbetegsé-

gei súlyosabbak, életkoruk magasabb lett ;(2) még a „benignus” candidaemia is szignifikáns mor-

talitással jár;(3) a „benignus” candidaemia késõi komplikációit fe-

dezték fel: endophtalmitis, osteomyelitis, arthritis,endocarditis;

(4) kevésbé toxikus vegyületek állnak rendelkezésre(fluconazol, liposzomális amphotericin B).Kezelés nélkül is biztos túléléssel járó benignus can-didaemia elõfordul, de nincs megbízható klinikaivagy laboratóriumi módszerünk, mely prospektíveképes ezeket az eseteket a magas kockázatúaktól el-különíteni.Az iv. katéterek eltávolítása alapvetõ a candiaemiásbetegek kezelésében, mert ez megnövelheti a terá-piás siker valószínûségét és csökkentheti a mortali-tást. Újabb hemokultúrák szükségesek, mivel a ka-téter eltávolítását követõen is perzisztáló candidae-mia komplikált lefolyásra utalhat, és a pozitív ered-mények a terápia hosszát is diktálhatják.

Tüdõaspergillosis

A kezdeti radiológiai elváltozások idején a bete-gek 30 %-ának még nincs klinikai tünete. Csak a neutro-péniás betegeknél jelentkezik magas láz. A mellkasi fáj-

dalom gyakori, de nem specifikus. Bronchospazmus isfelléphet, elsõsorban korábbi légúti betegeknél. Haemo-ptoe nem súlyos, de fõleg AIDS esetén akár fatális is le-het (70). Dyspnoe elsõsorban diffúz betegségnél jelent-kezik, PTX is kialakulhat. A magas légzésszámtól, tachy-cardiától és láztól eltekintve az invazív aspergillosisnaknincs specifikus jele. A tüdõhallgatózás során legtöbb-ször még pleurális dörzsölés hallható.

A diffúz betegségben szenvedõk hypoxiások, hy-pokapniások. A fehérvérsejtszám legtöbbször normális.A szérum bilirubin és májfunkciós tesztek esetenkéntemelkedettek, de nem specifikusak. Disszeminált beteg-ségnél a DIC-hoz hasonló alvadási zavar látható.

A pulmonális aspergillosis radiológiai képe extrémheterogén (60,77). Noduláris árnyékok üregekkel vagynélkülük és alveoláris konszolidáció látható. AIDS éskrónikus nekrotizáló aspergillosis esetén vastag-, vagyvékonyfalú kavernák a felsõ lebenyben tipikusak. Inva-zív aspergillosisra jellemzõ a pleurális alapú ékformájúbeszûrõdés, mely CT-vel látható legjobban. Súlyosan im-munkomprimált betegekben az alsó lebeny finom ár-nyékoltsága a jellemzõ.

Az invazív aspergillosis elején a negatív MRTGgyakorisága 10 %, így a korai diagnózis felállításában aCT játszhat fontos szerepet. A CT felvételen kicsi nodu-lusok, pleurális bázisú, éles szélû árnyékok, illetve a halojel a jellemzõ. Amennyiben üregek képzõdnek, levegõ-félhold jelenik meg. A fenti elváltozások elsõsorban as-pergillosisra jellemzõek, de Mucorales, Trichopsoron,Blastomyces és Fusarium speciesek is okozhatnak ha-sonlót (9).

Akut invazív Aspergillus rhinosinusitis

Csaknem kizárólag leukémiás betegeknél fordulelõ citosztatikus terápiát követõen, illetve csontvelõtranszplantáció után, aplasztikus anaemiában, AIDS-ben(22). Gyorsan progrediálhat (pl. neutropéniás betegek-ben) vagy krónikussá válhat (pl.: AIDS-ben). Klinikaitünetek: láz, köhögés, epistaxis, fejfájás, sinus-, vagyszemfájdalom, duzzadt orr, fogfájás. A száj illetve az orrvizsgálata során fekélyek, ill. hyperaemiás, nekroti-zált,vagy sötét nyálkahártya látható. A röntgen a sinusfedettségét mutatja. A CT vizsgálat alapvetõ a betegségkiterjedésének (csontinvázió) megítélése érdekében.Gyakran tör be a szájba, orbitába és az agyba.

Cerebrális aspergillosis

A disszeminált aspergillosis legsúlyosabb követ-kezménye (7,42). Csontvelõ-, illetve májtranszplantációnátesett betegek esetén a kockázat különösen magas. Ál-talában stroke képében jelentkezik lázzal kísérve, de amentális status megváltozása és görcsök is gyakoriak.A legtöbb betegnél egyéb helyen is kimutatható asper-gillosis, általában a tüdõben, de alkalmanként a fülbenés a sinusokban. A CT vagy hypodens területeket mutat(embóliás infarktusok), vagy kör alakú halmozódást (tá-lyog). Differenciáldiagnózisként Candida, Nocardia, il-

Invazív gomba ...

45


letve bakteriális eredet jön szóba, de Cryptococcusra, to-xoplasmosisra és lymphomára is kell gondolni. A liquor-lelet abnormális, de nem specifikus.

Az aspergillosis diagnosztikájában a CT vizsgálat,bronchoscopia (szövettanhoz, tenyésztéshez és antigéndetektáláshoz adhat anyagot), biopszia és szövettan,tenyésztés (immunszupprimált betegeknél pozitív leletigen szignifikáns), szerológia, Aspergillus DNA kimu-tatása jön szóba (9,16,20,24,46,72,76,80,82,87).

Az invazív aspergillosis kezelése

Az invazív aspergillosis granulocytopéniás bete-gekben 95 %-os mortalitással jár (86). A rossz terápiáseredmények javításához pontosabb diagnózisra, de leg-inkább az agresszív gombaellenes kezelés gyors meg-kezdésére van szükség (3. 4. táblázat).

A terápia késõi kezdete fatális lehet. A legtöbb be-tegben a gomba a tüdõt és a sinusokat támadja meg. Azextrapulmonális disszemináció az esetek 25 %-ában fi-gyelhetõ meg (3.sz.eset)(17).

Az invazív aspergillosis diagnózisának gyanújaazonnal fel kell, hogy merüljön nagy kockázatú, lázasés/vagy légzési tünetekrõl (köhögés vagy tipikus pleu-rális fájdalom noduláris infiltrátumokkal) panaszkodóbetegeknél. A CT mutathat jellegzetes elváltozásokat:halo-tünet, noduláris infiltrátumok félhold alakú leve-gõvel. Aspergillus okozta légúti betegségnél a CT lehetfals negatív is, a diagnózist a bronchoscopia erõsíthetimeg. Aspergillus fertõzés gyanúja esetén a gombaelle-nes terápiát azonnal meg kell kezdeni. A diagnózis bi-zonyítását azonban meg kell kísérelni. Mivel a bronchos-

Invazív aspergillosis kezelésének indikációjaneutropénia (< 500 · 106/L) esetén

Bármely a következõk közül1. Aspergillus izolálása a következõ helyekrõl: orr, vér, BAL

stb.; vagy a gombafonalak vizualizálása BAL-ból vagybiopsziából

2. Új infiltrátum a mellkasfelvételen3. A mellkas CT által mutatott alábbi infiltrátumok:

– halo vagy levegõ-félhold– pleurális bázisú éles határú lézió– pleurális bázisú lézió + PTX

4. Perzisztáló láz (> 7 nap), mely nem reagál antibiotikumraés az alábbi tünetek közül bármelyikkel jár:– mellkasi fájdalom– száraz köhögés– arc/sinus fájdalom– orrvérzés– rekedtség– aspergillosisra utaló új bõrlézió

5. Minden hirtelen intracraniális történés, stroke lázzal vagyanélkül

6. Pozitív Aspergillus antigén teszt vagy emelkedett szérumfibrinogén

3.táblázat

Az invazív aspergillosis kezelésének elsõként ésmásodikként választott szerei

Szer Kezdõ dózis Megjegyzésamphotericin B 0,8-1,5 mg/kg Elsõként választandó, dedesoxycholat /nap iv. nagy a sikertelenség

aránya; cyclosporinnalszignifikáns interakció

itraconazol 3x200 mg Hatásos, ha a beteg4 napon át, táplálható és nem szed P-majd 2x200 mg po. 450-et serkentõ szereket;

cyclosporinnal szignifi-káns interakció; szérum-szint monitorizálása azoptimális kezelés szem-pontjából szükséges

amphotericin B 4-6 mg/kg/nap iv. Kevésbé nefrotoxikus,kolloidális mint az amphotericin Bdiszperzió desoxycholatLiposzomális 1-5 mg/kg/nap iv. Kevésbé nefrotoxikus,amphotericin B mint az amphotericin B

desoxycholatamphotericin B 5 mg/kg/nap iv. Kevésbé nefrotoxikus,lipid komplex mint az amphotericin B

desoxycholat

4.táblázat

3. eset: N.L. 16 é m. Dg.: Burkitt lymphoma St.p.chemotherapiam, ARDS.Mellkasfelvételen csaknem teljes fedettség látható. 18 napos respiráltatás utánexitus.

3. eset: Kórszövettani vizsgálat: Aspergillus okozta szepszis; gombafonál azagyban.

Invazív gomba ...

46


copia gyakran nem képes az invazív aspergillosis bizo-nyítására, a noduláris infiltrátumok percutan vagy trans-bronchiális biopsziája javasolt, szükség esetén nyitottmintavétel is indokolt. Súlyosan neutropéniások ésthrombocytopéniás betegek biopsziája a thrombocyta-szám rendezõdését követõen elvégezhetõ, de a terápiamegkezdése nem halasztható. Centrálisan lokalizáltinvazív aspergillosis esetén a fertõzõ góc azonnalirezekciója kísérelendõ meg, mivel nagy a kockázata abronchusok, a trachea vagy a nagyerek felé történõ in-vázió által okozott halálos kimenetelnek (21).

Az invazív aspergillosis kezelésének kulcsa a kon-vencionális amphotericin B. A pulmonális aspergillosis50%-ban reagál a gyógykezelésre, a cerebrális aspergil-losis gyakran fatális. Az amphotericin B ajánlott dózisa1-1.5 mg/ttkg. A lipid formátumú amphotericin B kevésbétoxikus, de az optimális dozírozása még nem tisztázott,ezen formánál a nagyobb dózis tûnik hatásosabbnak(57).

Az orális Itraconazol az Amphotericin B-hez hasonlóeredményeket hozhat invazív pulmonális aspergillosis-ban, ha az adekvát szérumszintet fenntartják (18). Ha avérszint alacsony, a válasz is kevésbé optimális. Az As-pergillus ellen tudottan hatásos voriconazol multricetri-kus kipróbálása jelenleg zajlik. Neutropéniás betegeknélaz amphotericin B mellett növekedési faktorok (pl. G-CSF,GM-CSF) alkalmazása is megfontolandó a neutropéniaidejének csökkentése és a fagocitafunkció javítása céljá-ból. G-CSF és szteroid mobilizálta granulocyták transz-fúziója is esetleg elõnyös lehet (45).

Az invazív aspergillosis mortalitása 50-100%, a kime-netelt befolyásoló tényezõket az 5. táblázat foglalja össze (74).

3. eset: Kórszövettan: Aspergillus okozta szepszis; gombafonál a vesében

3. eset: Kórszövettan: Aspergillus okozta szepszis; gombafonál a szívben

3. eset: Kórszövettan: Aspergillus okozta szepszis; gombafonál az érben

3. eset: Kórszövettani vizsgálat: Aspergillus okozta szepszis; a tüdõbenCMV is volt a gombafonál mellett 5.táblázat

Az invazív aspergillosis kimenetelét befolyásolótényezõk

Faktorok Javít RontA beteg A neutropénia javulása Perzisztáló

neutropéniaA leukémia remissziója Leukémia relapszusaSzív-, vagy vese- Csontvelõ-, májtranszplantáció transzplantáció

AIDSAz organizmus Nem fumigatus vagy A.fumigatus vagyés betegség flavus infekció flavus infekció

Magas és perzisztálóantigén titerMagas szérumfibrinogén (> 9 g/L)

Szervi Fokális pulmonális Nagyereket érintõmanifesztáció betegség (perifériás) fokális betegség

Bõr aspergillosis Diffúz pulmonálisbetegségSúlyos hemoptoeCerebrálisaspergillosis

Terápia Korai kezdet Késõi diagnózis/terápia

Sikertelenség esetén Alacsony vagyváltás detektálhatatlanMegfelelõ sebészi Itraconazol szintbeavatkozás

Invazív gomba ...

47


A nagy eltérés oka a beteganyagban keresendõ. Leuké-mia esetén a komplett remisszió elérése a túlélés szem-pontjából kritikus. A cerebrális aspergillosis mortalitásaimmunkomprimált betegekben még mindig meghaladjaa 96 %-ot. Proximális tüdõbetegségnél a súlyos hemoptoesebészi megakadályozása nagyon fontos.

Invazív Candida fertõzések kezelése

A Candida fertõzés terápiájának komoly problé-mái: növekvõ rezisztencia az elérhetõ gombaellenes sze-rekkel szemben és a non-albicans törzsek elõretörése,melyek intrinsic módon rezisztensek az azolderivátu-mokkal szemben (27).

A candidaemia mortalitása 40-60 %. Minden be-tegnek, akinél a hemokultúrából Candidát mutattak ki,azonnal gombaellenes terápiában kell részesülnie a neut-rofilek számára való tekintet nélkül (86).

Egy prospektív vizsgálatban a fluconazol és azamphotericin B egyformán hatásosnak bizonyult nemneutropéniás betegekben (3,73). Klinikailag stabil bete-gek számára, haematogén szóródásra utaló jelek nélkül,napi 400 mg fluconazol megalapozott, míg klinikai prog-resszió estén 600-1200 mg/nap lehet adekvát. Azamphotericin B dózisa klinikai stabilitás esetén 0,5-0,7mg/ttkg/nap, életveszélyes állapotokban 0,8-1,2 mg/ttkg/nap. Bizonyított Candida infekció esetén 5-fluorocytosin 100-150 mg/ttkg/nap dózisban indikáltlehet (27). Az iv katéterek eltávolítására a patogéneksokkal gyorsabban tûnnek el a vérbõl. A gombaelleneskezelésnek az utolsó pozitív tenyésztéstõl számított 14napig kell tartania.

Empirikus terápia intenzív kezelésre szoruló betegekgombás fertõzésének kockázata esetén

A neutropéniás daganatos betegek magas mortali-tásának javításában a korai diagnózis kritikus szerepetjátszik. Mivel a jelenleg rendelkezésre álló diagnosztikustechnikák szenzitivitása és specificitása korlátolt, a gom-baellenes szereket leggyakrabban empirikusan, az invazívgombafertõzés klinikai gyanúja esetén adják. A nuklein-sav, ill. antigén detektáláson alapuló szenzitívebb diag-nosztikus technikák kifejlesztése nagy jelentõséggel bír.

Antifungális gyógyszerek empirikus használata(elsõsorban amphotericin B) neutropéniás betegek eseté-ben antibiotikus kezelés ellenére fennálló elhúzódó lá-zas állapotban jól körülírt. Ezen betegeknél feltételez-hetõ a gombás fertõzés, tenyésztési eredmény nélkül is.

Hematológiai (immunszupprimált), neutropéniásbetegek kezelése kapcsán a széles spektrumú AB keze-lés ellenére fennálló 3 napon túli lázas állapot esetén a4. 5. napon a meglévõ mikrobiológiai és klinikai leletekújraértékelése szükséges, és az 5-7 napon túl fennállólázas állapot alkalmával a kezelés amphotericin B-vel valókiegészítése indokolt. (IDSA ’97) (47).

Mivel az egyhetes antibiotikus terápiára nem rea-gáló, lázas, neutropéniás betegek harmadának Candidavagy Aspergillus okozta szisztémás mycosisa van, a te-

rápia amphotericin B-vel való empirikus kiegészítése el-fogadott gyakorlat. Természetesen minden erõfeszítéstmeg kell tenni a szisztémás gombafertõzés igazolásáravagy kizárására (bõrléziók biopsziája, mellkas, sinus rtg,CT, tenyésztések, szerológia, stb.) az amphotericin B al-kalmazása elõtt, mert az empirikus adagolás elkezdéselényegesen könnyebb, mint a felfüggesztése. Ugyanak-kor a gyógyszer adása nem elõzi meg a gombás fertõ-zés fellépését.

Az európai ajánlásban (58) ugyanezen állapot te-rápiájával kapcsolatban az alábbi fejtegetés olvasható.

A mikrobiológiailag korán dokumentált infekciók-ban a Gram kórokozók 50%-ban, míg a Gram -ok40%-ban fordulnak elõ. A késõi tenyésztésekbõl (5 na-pon túli lázas állapot) a gomba>50%-os, Gram :25%-os, Gram :25%-os gyakorisággal izolálható. Pulmonálisinfiltrátum esetében a kórokozók megoszlása ettõl je-lentõsen különbözik, ugyanis már a korai szakban a fo-nalas gombák domináltak. A kezdeti empirikus 3-as anti-biotikus kombinációval az esetek 50%-ában láttak klini-kai javulást, míg gombaellenes szerrel kiegészített terá-pia kapcsán 75%-ban lett „célzott” a nyitó kombináció.

Javaslatuk szerint: 72-96 óráig tartó sikertelen kez-deti AB kombináció esetén a terápia gombaellenes szer-rel való kiegészítése indokolt. Pulmonális infiltrátumkapcsán a korai parenterális gombaellenes kezelés (fo-nalas gombákat is lefedi!) javasolt.

Ismételten hangsúlyozni kell, hogy neutropéniás be-tegek esetében a megfelelõ gombaellenes szer kiválasz-tására a klinikailag jelentõs faktorokat kell figyelembevenni: alapbetegség, iv katéterek használata, a neutro-pénia súlyossága és fennállásának ideje, gombaellenesprofilaxis korábbi alkalmazása, epidemiológiai szem-pontok. Stabil neutropéniás rákos betegek számára a flu-conazol terápia megfelelõ lehet, amennyiben korábbannem részesültek fluconazol profilaxisban és semmi nemutal invazív fertõzésre.

Non-albicans fertõzésre utaló bizonyítékok eseténa fluconazol érzékenység szignifikánsan alacsonyabb le-het, ezért C. glabrata v. krusei izolátumoknál amphote-ricin B a választandó szer, mivel ezek a speciesek intrinsicmódon rezisztensek fluconazolra.

Klinikai romlás esetén (haematogén szórásra utalótünetekkel, vagy anélkül) fluconazol lehet az elsõként vá-lasztandó szer, de sokan az amphotericin B – 5-fluorocytosinkombinációt részesítik elõnyben. A fluconazol és azamphotericin B kombinációjának hatásosságát vizsgáljákjelenleg az USA-ban. Általánosságban 800 mg/napfluconazol és legalább 0,7 mg/ttkg/nap amphotericin Bdózis javasolt (27). A gombaellenes terápia a neutropéniamegszûnéséig tartson a relapszusok megelõzése céljából.A nem neutropéniás betegeknél a terápia, mint már emlí-tettük, az utolsó pozitív tenyésztéstõl számított 14 napigindokolt. Rekombináns G-CSF vagy GM-CSF indikáltigazolt candidiasisban a neutropénia idejének csökken-tése és a fagociták Candida ellenes funkcióinak javításacéljából. A gombaellenes kezelés mellett neutropénia il-letve rossz granulocyta funkció esetén granulocyta transz-fúzió is megfontolandó (45).

Invazív gomba ...

+

+

48


Hematológiai malignus és daganatos betegségekesetén invazív gombafertõzések kezelésére alkalmazottgombaellenes szereket a 6.táblázat foglalja össze (44).

Szomorú irodalmi adat, hogy a csontvelõ-transz-plantáltak szisztémás gombafertõzései praktikusan100%-os mortalitásúak, míg egyéb hematológiai bete-geknél a mortalitás 13-100% között változik.

Mivel a candidiasis kimutatása céljából alkalma-zott diagnosztikus technikák érzékenysége alacsony, anem neutropéniás, intenzív betegek invazív candidiasisánakigazi prevalenciája ismeretlen.

1990 óta a már bakteriális fertõzésüknek megfele-lõ antibiotikus kezelésben részesülõ, nem neutropéniássebészeti és belgyógyászati intenzív osztályos betegek eseté-ben az általunk alkalmazott antifungális kezelés elveitaz alábbiakban foglaljuk össze.A betegek részletes felmérése:– a láz okaként kizárunk alternatív fertõzéseket és nem

infekciós eredetet– hemokultúrák vétele, hasi, paranazális sinus CT (gé-

gészeti vizsgálat után) készítése;– mélyvénás trombózisok és tüdõembóliák keresése;– az összes intravazális katéter cseréje;– bronchoscopia és bronchoalveolaris lavage gépi lé-

legeztetés és pulmonális infiltrátum esetén;– a feltételezetten gyógyszerlázat okozó gyógyszerek

elhagyása;– egyéb diagnosztika a klinikai kép alapján.

Ha ezek az intervenciók nem szüntették meg a lá-zat, vagy az etiológiát kimutatni nem sikerült, akkor fõ-leg ismert Candida kolonizáció esetén antifungális keze-lést indítunk vagy fluconazollal (400 mg/nap) iv., vagyamphotericin B-vel (0.3-0.5 mg/ttkg) 3-5 napon át. Ha abetegség reagál a kezelésre, a terápiát 14 napon át foly-tatjuk fluconazollal, gyakran orálisan, vagy 300-500 mgösszdózisú amphotericin B-vel. Amennyiben a betegekfluconazolra nem reagálnak, vagy ismert lett olyan élesz-tõgombás kolonizáció (C. krusei, C. glabrata), melyfluconazolra rezisztens lehet, amphotericin B-t adunk.

Hematológiai betegek mycotikusfertõzéseinek összegzése

A kezdet vagy az elõfordulás ideje. Bármikor elõfor-dulhatnak (a hematológiai kezelés elõtt, alatt vagy után).Szubklinikus gombafertõzés kerülhet a felszínre neut-ropénia hatására. A gombás fertõzések tüneteire a keze-lés teljes idõtartama alatt különös tekintettel kell lenni.

Észlelés (detektálás). Immunszupprimált betegek in-fekcióinak legalább harmadrészéért gombák a felelõsek.Leggyakrabban elhúzódó (>20 nap) neutropénia vagykrónikus immunszuppresszió esetén fordulnak elõ. Mi-vel nehéz a korai definitív diagnózis, ezért a gyanúnakmindvégig fenn kell állnia.

Lokalizáció. Bár egyes gombafajtáknak jellegzetes el-oszlásuk van (Candida- GI rendszer, Aspergillus – tüdõ),az invazív mycosisok bármely szervben a test bármelyrészén megjelenhetnek. Malignus betegségben szenve-

Invazív gombafertõzések kezelésére alkalmazottgombaellenes szerek hematológiai malignus,

illetve daganatos betegségek esetén

Gyógyszer Osztály Érzékeny Napi dózis Mellékhatáspatogének

Amphotericin B Polyén Empirikus 0,5-1 mg/ttkg Vesetoxicitás,desoxycholat terápia azotaemia,

Candida, 0,5-1 mg/ttkg hányinger,Aspergillus, 1-1,5 mg/ttkg hányás, throm-Mucorales, 1-1,5 mg/ttkg bophlebitis,Alacsony Akut reakcióérzékenység: (rigor,Fusarium hidegrázás,Más: láz,Cryptococcus tachypnoe)HistoplasmaBlastomyces

Lipid-komplex Polyén Candida Lásd. fenn deAmphotericin B Aspergillus ritkábban

Csont-fájdalom

– Ambisome 1-7,5 mg/ttkg Cave:– ABCD 1-7,5 mg/ttkg leukostasis– ABLC 1-5 mg/ttkg Gtx együttes

alkalmazásá-nál

5-fluorocytosin Fluorinált Candida 100-150 Emelkedettpyrimidin Aspergillus mg/ttkg/nap LFT,

Cryptococcus (másodlagos hemato-rezisztencia toxicitásgyakori → hasmenés,kombinációs hányinger,kezelés hányásajánlott)

Fluconazol Azol Candida 200-400 Hányinger,(intrinsic mg/nap hányás, hasirezisztencia C. C. tropicalis v. diszkomfort,krusei, C. parapsilosis: hasmenés,glabrata), 600-800 kiütés,Cryptococcus mg/nap emelkedett

600-800 LFTmg/nap

Itraconazol Azol Candida Telítõ: 600 mg Hányinger,Aspergillus 4 napon át, hányás, hasiCryptococcus majd 400 mg diszkomfort,

(szérumszint ödéma,kontroll!) allergiás

kiütés,hypokalémia,emelkedettLFT

Voriconazol Azol Candida, 1. nap: Látászavarok,Aspergillus 6 mg/ttkg 12 EmelkedettCryptococcus óránként, majd LFT,

4 mg/ttkg erythema,12 óránként kiütés

LFT – májfunkciós teszt, Gtx – granulocyta transzfúzió

6. táblázat

Invazív gomba ...

49


dõknél a bármilyen atipikus lokalizációjú (kp-i idegrend-szer, orbita, lép, vesék, myocardium) fertõzés, fel kell,hogy vesse a gombás eredet lehetõségét. A diagnózisfelállításához gyakran invazív módszerek szükségesek.

A disszemináció formája. A klinikailag jelentõs gom-bás fertõzések kb. harmada disszeminálttá válik. Akutés krónikus formáik elkülönítése különös jelentõségû aterápia szempontjából.

Domináns kórokozó. Az invazív mycosisok gyakranpolimikrobás fertõzések részei, elõfordulhat kettõs gom-bás fertõzés is (Aspergillus+Candida). Ugyanakkor ál-talában mégis egyfajta gomba uralja a klinikai képet. Azidõben történõ kezelés pedig alapvetõen befolyásolja abeteg prognózisát.

Mortalitás. A systemás mycosisok mortalitása 75%,a localis mycosisok mortalitása minimális. Ugyanakorimmunszupprimált betegnél mind a szisztémás, minda lokális formát a hematológiai kezelés minden szaka-szában potenciális életveszélyként kell kezelni.

Terápiás alapelvek. Az invazív mycosisok sikeres te-rápiájához szisztémás, kombinált antifungális kezelés,a hematológiai és immunológiai státusz idõbeni ren-dezõdése és egyes esetekben sebészeti kiegészítõ keze-lés szükséges. A sikertelen terápia leggyakoribb oka aperzisztáló neutropénia.

A terápia mellékhatásai. Tekintettel a gyakori pyrogénés nephrotoxicus valamint a ritkább myeloszupresszív,illetve aritmogén mellékhatásokra valamint az egyregyakoribb rezisztenciára a nem megfelelõ indikációvalalkalmazott antifungális terápia a gyógyszeres „túlke-zelés” legkerülendõbb formája.

A gombás fertõzések gyógyszerei

A konvencionális amphotericin B-t több, mint 40 évehasználják, és a mai napig a bizonyított ill. klinikailaggyanított invazív gombafertõzések standard terápiájátképezi. A legutóbbi idõkben új azolvegyületeket, ésliposzomális, illetve lipid-komplex amphotericin B ké-szítményeket sikerült elõállítani és invazív gombafer-tõzésben szenvedõ betegek egy részénél eredményesenalkalmazták õket (3,27,52).

Amphotericin B

Az amphotericin B-t 1953-ban fedezték fel, így szá-mos tapasztalat létezik az in vitro és in vivo hatásossá-gáról, tolerálhatóságáról és az ellene fellépõ reziszten-cia kialakulásáról (83).

A makrociklikus polyén antibiotikum, az ampho-tericin B széles hatásspektrummal rendelkezik, melymagába foglalja az Aspergillus és a Candida specie-seket, melyek a hematológiai malignus betegségbenszenvedõ betegek gombafertõzéseinek kb. 90 %-áértfelelnek (41). A szer ezen felül hatásos még a Blasto-myces dermatitidis, a Coccidiodes immitis, a Cryp-tococcus neoformans, a Histoplasma capsulatum és aMucorales bizonyos speciesei ellen. Az amphotericinB az érzékeny gombák membránjának ergosteroljához

kötõdik elsõsorban, mely által a barrierfunkció káro-sodik, a gombasejtek elvesztik alkotórészeiket, me-tabolikus zavarok, majd sejthalál lép fel. A humánsejtek koleszteroljához való kötõdés felelõs az amphote-ricin B toxicitásáért.

Az orális alkalmazás során a biológiai hozzáférhe-tõség kevesebb, mint 5 %. A szokásos dózis (0,5-1 mg/ttkg) parenterális alkalmazásakor 1-2 mg/l szérumszintalakul ki. A szer eliminációs felezési ideje kb. 2 hét. Abeadott dózis kevesebb, mint 10 %-a marad a vérben,amphotericin B csúcskoncentráció mérhetõ a májban, lép-ben, vesékben és a tüdõben. A cerebrospinális folyadék-ban csak minimális koncentráció mérhetõ. Ezidáig egyet-len metabolitot sem sikerült azonosítani, de feltételez-hetõ, hogy az amphotericin B a májban metabolizálódik.A vizelettel és széklettel változatlan formában kismennyiség (5-7 %) ürül (83).

Az amphotericin B mellékhatásai gyakoriak (7.táb-lázat). A legsúlyosabb mellékhatás a vesetubulusok ká-rosodása, mely acidózishoz, kálium-, és magnézium-vesztéshez vezet. A kezelt betegek több, mint 50 %-ánálemelkedik a szérum kreatinin szint (31). A csecsemõkés gyermekek kevésbé érzékenyek az amphotericin B ve-sekárosító hatására. Irreverzibilis vesekárosodást 4-5gramm feletti összdózist (kumulatív) kapott betegek-nél észleltek. A vesekárosodás az amphotericin B elõttadott iv. sóinfúzióval mérsékelhetõ (86). Az iv.amphotericin B azonnali mellékhatása: láz, hidegrázás,rigor, hányinger, hányás. Ezen mellékhatások az alkal-mazás elsõ napján a legkifejezettebbek, és valószínû-leg TNF-α felszabadulásával állnak kapcsolatban. Azinfúzióval kapcsolatos reakciók többsége átmeneti, ésegymást követõ amphotericin B dózisok esetén toleran-cia fejlõdik ki.

Vitás eredmények születtek a gyors (1-2 órás)amphotericin B infúzió biztonságosságáról (54). Csök-

Az amphotericin B alkalmazása kapcsán fellépõmellékhatások

Az infúzióval kapcsolatos mellékhatások

Általánosan megfigyelt

Láz, hidegrázás, hányinger, hányás, myalgia, fejfájás, phlebitis

Ritkán megfigyelt

Anaphylaxia, kamrai arrhytmia, hypotenzió, hypertenzió,akut tüdõödéma és vérzés

Nem infúzióval kapcsolatos mellékhatások

Általánosan megfigyelt

Veseelégtelenség, hypokalaemia, hypomagnesaemia,normocrom-normocytás anaemia

Ritkán megfigyelt

Thrombocytopénia, leukopénia, hepatotoxicitás,cardiomyopathiája, hallásvesztés, perifériás neuropathiája,más neurológiai mellékhatások

7.táblázat

Invazív gomba ...

50


kent vesemûködés esetén elhúzódó infúziós adagolás(4-6 óra) javasolt a kálium kiválasztásának zavara és akövetkezményes kamrai ritmuszavarok elkerülése cél-jából. Az amphotericin B adagolásának irányelveit a 8.táb-lázat foglalja össze.

Az amphotericin B rezisztencia miatt hatástalan te-rápia ritkán fordul elõ.

Lipid-komplex amphotericin B

A konvencionális amphotericin B maradt a bizonyí-tott, vagy feltételezett gombafertõzések standard terá-piája a széles spektrumú (Candida és Aspergillus speci-eseket is beleértve) gombaellenes hatása miatt. A toxici-tás csökkentésére számos eszköz áll rendelkezésünkre,pl.: az amphotericin B dózisának lassú emelése, illetve ahagyományos amphotericin B elegyítése a parenterálistáplálásra használt lipidoldatokkal (10). Az amphotericinB lipidemulziójának használatát azonban kritizálják,mivel az amphotericin B-t nehezen lehet zsíroldatokkalelegyíteni (14).

Egy utóbbi idõben megjelent randomizált vizsgá-lat összehasonlította a hagyományos és a liposzomálisamphotericin B-t két különbözõ dózist alkalmazva (1, il-letve 3 mg/ttkg). Az ismeretlen eredetû láz esetén a 3mg/kg dózisban adott liposzomális amphotericin B ha-tásosabb volt a konvencionálissal szemben (71). Eddigazonban még sohasem hasonlították össze a hagyomá-nyos és a liposzomális amphotericin B-t igazolt invazívgombafertõzésben.

Konklúzióként elmondható, hogy a konvencioná-lis és a liposzomális amphotericin B összehasonlításáraújabb adatra van szükség. Jelenleg a liposzomális ampho-tericin B indikációja a fennálló vesebetegség, vagy azamphotericin B, illetve más gyógyszer okozta vese-toxicitás (57).

Azol derivátumok

Az azolok potens gombaellenes szerek, melyek a14-α-lanosterol demetilázt támadják meg, így az ergo-sterol képzõdését akadályozzák meg, metilált sterolokhalmozódnak fel, és a sejtmembránhoz kötött számosfunkció zavart szenved.

A gombaellenes triazolok közül a múltban afluconazolt használták legszélesebb körben. A fluconazoljól penetrál az emberi szövetekbe, így a központi ideg-rendszerbe is, és a vesén át ürül. Kiváló az orális bioló-giai hozzáférhetõsége, a gyomorsavtól független. A flu-conazol hatásos a Candidák ellen (kivétel: C. glabrata éskrusei, melyek intrinsic rezisztenciával rendelkeznek)és nem hat a fonalas gombákra. Mellékhatások általá-ban enyhék: hányinger, hányás, májenzimek átmenetiemelkedése (52).

Itraconazol a másik jól ismert triazol széles gom-baellenes spektrummal, mely magába öleli a Candi-dakat és az Aspergillusokat. Az itraconazol enterális fel-szívódása inkomplett, függ az egyéntõl és a gyomorsavasságától. A szer koncentrációja a szövetekben ma-gasabb, mint a szérumban. A máj metabolizálja, a ve-sén kevesebb, mint 1 % ürül. A legtöbb betegnél azitraconazol mellékhatásai enyhék: hányinger, fejfájás,hasi fájdalom, a májfunkciós értékek átmeneti emelke-dése. Amennyiben a betegek párhuzamosan vinca al-kaloidokat is kapnak, a vincristin okozta nefrotoxicitáskifejezettebb lesz (8). cyclosporin A–val (CSA) kezeltbetegeknél a CSA szintjét szorosan monitorozni kell,

Az amphotericin B adagolásának irányelvei

• 5%-os elektrolitmentes cukoroldattal, kell elegyíteni

• Ne használjon in-line szûrõt; nincs szükség az infúzió leár-nyékolására

• Adjon 1 mg tesztdózist 20 ml-ben, 30 perc alatt premedikációnélkül az anaphylaxia, ritmuszavarok kimutatása céljából

• A követõ infúzióban hígítsa az oldatot l mg/ml töménysé-gûre

• Lehetõleg centrális vénába adja a szert. Perifériás vénábatörténõ infúzió esetén adjon 1000 egység heparint az infúzió-hoz a phlebitis megakadályozása céljából

• 4-6 órán át adja az infúziót. Infúzióval összefüggõ reakciótmutató betegeknél a lassabb adás a célszerû, a többieknél a4 óra elégséges

• Mérje fel a volumenstátuszt a terápia elõtt; állítsa le adiuretikumokat; ha lehetséges, ne szorítsa meg a nátrium-bevitelt

• Minden egyes dózis elõtt adjon 500 ml 0,9%-os sóoldatot 1órán át.

• Szubakut-krónikus fertõzésnél kezdjen 0,2 mg/ttkg dózis-sal és naponta emelje a beadott mennyiséget ugyanazonmértékkel a kívánt adag eléréséig. Csak akkor használjonpremedikációt, ha szükséges

• Életet veszélyeztetõ fertõzéseknél a kívánt optimális napidózist 24 órán belül adja be. Premedikációt kell adni az elsõdózis elõtt

• Határozza meg a kiinduló CN/kreatinin szintet, elektrolito-kat, magnéziumot, vérképet, májfunkciós teszteket. Napon-ta monitorozza a CN/kreatinin és elektrolit szinteket stabilállapot eléréséig, utána hetente 2-3x; hetente ellenõrizze avérképet, magnéziumot; klinikailag indokolt esetben ellen-õrizze a májfunkciós értékeket

• Premedikáció (amennyiben szükséges): acetaminophen (650mg), dyphenhydramin (50 mg), prochlorperazin (25 mg); ha nemhatásos, 25-50 mg hydrocortison iv. azonnal; sz.e. 50 mgmeperidin

• Amennyiben a kreatinin szint megkétszerezõdik, becsüljemeg újra a volumenstátuszt, elektrolitokat határozza meg,növelje a nátrium bevitelét; ha a kreatinin szint csökken, foly-tassa a terápiát

• A terápia optimális idõtartamát a gombás fertõzés különbö-zõ formái határozzák meg, a totál dózis 250 mg és 2 g közöttváltozhat a betegség súlyosságától, az immunszuppressziófokától, az igazolt vagy gyanított szöveti inváziótól függõen

8.táblázat

Invazív gomba ...

51


mivel a CSA is a cytochrom P-450-en keresztül meta-bolizálódik.

Voriconazol, egy új triazol gombaellenes szer, in vitroés in vivo hatásos a Candida és Aspergillus speciesekellen (4). Orális és iv alkalmazás is lehetséges. Egy fázisII. vizsgálat klinikailag hatásosnak találta invazívaspergillosisban. Mellékhatások általában enyhék: látás-zavarok, májtoxicitás, bõrreakciók. Jelenleg egy fázis III.vizsgálatban hasonlítják össze a voriconazol és azamphotericin B hatását és biztonságosságát immunkomp-rimált betegeknél bizonyított vagy feltételezett invazívaspergillosisban.

Egyéb, ígéretes azolderivátumok (SCH56592,Ly303366) klinikai kipróbálása jelenleg a második fázis-nál tart. Más azolderivátumok preklinikai tesztelése iszajlik (44).

5-fluorocytosin

Az 5-fluorocytosin egy szintetikus fluorizált pirimi-din, mely az érzékeny gombasejtekbe a citozin permeázsegítségével jut be. Intracellulárisan fluorouracillá alakulát, mely beépül az RNS-be és hibás fehérjék szintézisé-hez vezet. A szer Candida, Cryptococcus neoformans ésnéhány Aspergillus speciessel szemben hatékony. Az 5-fluorocytosin orális biológiai hozzáférhetõsége jó, és a szé-rumfehérjékhez alig kötõdik. Így koncentrációja acerebrospinális folyadékban magas szintet ér el. Ember-ben a szer minimális mennyisége metabolizálódik, vagyváltozatlan formában a vesén ürül. Az ajánlott iv. dózis100-150 mg/ttkg naponta. A szérumszint monitorozásajavasolt, elsõsorban csökkent vesefunkciók esetén.

Mellékhatások: emelkedett májfunkciós tesztek, he-matotoxicitás, hasmenés, hányinger, hányás.

Az 5-fluorocytosinnal szemben másodlagos rezisz-tencia gyorsan kifejlõdik, elsõsorban amphotericin B-velkombinálva alkalmazzák.

Az 5-fluorocytosint mélyen ülõ Candida fertõzésekés Cryptococcus meningitis kezelésére adják, az invazívaspergillosis esetén hatásossága kérdéses (86). Mivel acerebrospinális folyadékba jól penetrál, központi ideg-rendszeri aspergillosisban is hatékony lehet.

Más gombaellenes szerek

Az elmúlt 5 évben számos ígéretes gombaellenesvegyületet fejlesztettek ki élesztõ-, és penészgombákellen, néhányuk hatásosságát és a biztonságát már kli-nikailag tesztelik.

Echinocandin B egy ciklikus lipodepsipeptid, me-lyet Aspergillus kultúrákból izoláltak. Manapság a sze-miszintetikus pneumocandinok, melyek a β-1,3 glukánszintetázhoz kötõdnek, a sejtfalakban levõ polimerglukán szintézisének potens inhibitorai. A gomba sej-tek falában levõ fõ alkotórész, a β-1,3 glukán, hiányamegváltozott steroltartalomhoz vezet (40). Pneumocan-dinok széles hatásspektrumot mutatnak Candida, As-pergillus és Pneumocystitis carinii ellen, de nem hatnaka Cryptococcusokra (1,56).

Nikkomycin Z egy másik sejtfal poliszacharid, a ki-tin vízoldékony inhibitora. Jól hat a Histoplasma cap-sulatum, a Blastomyces dermatitidis, a Geotrichum can-didum és a Sporothryx ellen, de mésékelten hatásos aCandida albicanssal szemben, és nem hat az egyéb élesz-tõgombákra. A kitin szintetáz inhibitorok klinikai hasz-nálhatósága korlátozott a rossz farmakokinetika miatt,a felezési idõ csak 2-3 óra (81).

Pradimicin egy dihidrobenzonaphtacenequinon,mely a gombák sejtfalának terminális D-mannozidjátismeri fel, és hatására a sejtfal integritása megbomlik.Pradimicin in vitro hat a Candida, az Aspergillus, aZygomyces, A Cryptococcus neoformans és részben aFusarium speciesekre. In vivo egérben jól hatott dissze-minált candidiasisban és aspergillosisban (44).

Sordaricin derivátumok egy új gombaellenes osz-tályt képviselnek, a 2. elongációs faktor gátlói. Igen ha-tásosak a C. albicans, a C. tropicalis, a Pneumocystis cari-nii, a Histoplasma capsulatum és a Blastomyces derma-tidis ellen, de nem hat az Aspergillus fumigatus, a Fu-sarium, a Candida krusei és a Candida parapsilosis spe-ciesekre.

Egyéb új, ígéretes gombaellenes szerek válnak el-érhetõvé a közeljövõben (pl.: a DNS szintézis gátlása atopoizomeráz, illetve a dehidrofolátreduktáz enzimekenkeresztül).

A jövõ perspektívái

Az immunszupprimált betegek fertõzéses eredetûmorbiditásának és mortalitásának jelentõs oka az invazívgombafertõzés. Az elmúlt idõszak legfõbb fejlõdései: azamphotericin B lipid vezikulumokba csomagolása, melycsökkenti a mellékhatásokat, és megengedi magasabbdózisok alkalmazását; nagyon effektív azolderivátumokkifejlesztése. Ráadásul más gombaellenes szerek (echi-no-, és pneumocandin, nikkomycin Z, pradimicin) továbberõsíthetik a gombaellenes arzenált. Rekombinánscitokinek (G-CSF, GM-CSF) segítenek a neutropénia ide-jének csökkentésében és a neutrofil funkciók javításá-ban. Citokin-mobilizált granulocyták transzfúziója egykorlátozott betegkörben ígéretes hatásokat mutatott.Szenzitív diagnosztikus metódusok kifejlesztése segít-heti a nagy kockázatú betegeknél az új terápiás stratégi-ák kidolgozását (pl.: PCR-/stratified/ preemptiv gom-baellenes kezelés).

Konklúzió

Az immunszupprimált, sebészeti és intenzív osz-tályos betegeknél megfigyelt gomba fertõzések gyako-riságának növekedése kihívást jelent a kezelésükbenszerepet vállaló intenzív osztályos orvosok számára. Alegnagyobb problémát a disszeminált gombafertõzésekdiagnosztikájának limitált volta, a non-albicans infekci-ók gyakoriságának emelkedése és az antifungális rezisz-tencia gyakoribbá válása jelenti. Ezen kihívások legyõ-zéséhez a klinikusokat új terápiás gyógyszerek és stra-tégiák segíthetik.

Invazív gomba ...

52


Irodalomjegyzék:

1. Abruzzo G.K., Flattery A.M., Gill G.J. et al.: Evaluation of water-soluble pneumocandin analogs L-733560. L-705589 und L-731373with mouse models of disseminated aspergilosis, candidiasis andcryptococcosis. Antimicrob. Agents Chemother., 39, 1077-1081,1995

2. Anaissie E., Bodey G.P., Kantarijan H. et al.: Fluconazole therapyfor chronic disseminated candidiasis in patients with leukemiaand prior amphotericin B therapy. Am. J. Med., 91, 142-150, 1991

3. Anaissie E.J.: Darouiche R.O., Abi-Said D.: Management of invasivecandidal infections: Results of a prospective, randomized,multicenter study of fluconazole versus amphotericin B andreview of the literature. Clin. Infect. Dis., 23, 964-972, 1996

4. Barry A.L., Brown S.D.: In vitro studies of two triazole antifungalagents against Candida species. Antimicrob. Agents Chemother.,40, 1948-1949, 1996

5. Bodey G.P.: ed. Candidiasis, 2nd ed.New York, Raven Press 1993 6. Bodey G., Bueltmann B., Duguid W. et al.: Fungal infections in cancer

patients: an international autopsy survey. Eur. J. Clin. Microbiol.Infect. Dis., 1, 99-109, 1992

7. Boes B., Bashir R., Boes C., et al.: Central nervous systemaspergillosis. J. Neuroimaging, 4, 123-129, 1994

8. Böhme A., Just-Nübling G., Bergmann L. et al.: Itraconizole forprophylaxis of systemic mycoses in neutropenic patients withhaematological malignancies. J. Antimicrob. Chemother., 38, 953-961, 1996

9. Caillot D., Casasnovas O., Bernad A., et al.: Improved managementof invasive aspergillosis in neutropenic patients using earlythoracic computed tomographic scan and surgery. J. Clin. Oncol.,15, 139-147, 1997

10. Caillot D., Reny G., Solary E. et al.: A controlled trial of the toleranceof amphotericin B infused in dextrose or in intralipid in patientswith hematologie malignancies. J. Antimicrob. Chemother., 33,603-613, 1994

11. Calandra T., Bille J., Schneider R., et al.: Clinical significance ofCandida isolated from peritoneum in surgical patients. Lancet,16, (December):1437-1439, 1989

12. Christensson B., Wiebe T., Pehrson C. et al.: Diagnosis of invasivecandidiasis in neutropenic children with cancer by determinationof d-arabinitol/l-arabinitol ratios in urine. J. Clin. Microbiol., 35,636-640, 1997

13. Chu F.E., Armstrong D.: Candida species pneumonia. In SarosiG.A., Davies S.F. eds. Fungal Diseases of the Lung. New York,Raven Press, 125-131, 1993

14. Clearly J.D.: Amphotericin B formulated in lipid emulsion. Ann.Pharmacother., 30, 409-412, 1996

15. Cole G.T., Halawa A.A., Anaissie E.J.: The role of the gastrointestinaltract in hematogenous candidiasis: From the laboratory to thebedside. Clin. Infect. Dis., 22 (Suppl 2): S73-88, 1996

16. Denning D.W.: Diagnosis and management of invasiveaspergillosis. In Remington J., Schwartz M.N. eds. CurrentClinical Topics in Infectious Diseases. Blackwell, 277-301, 1996

17. Denning D.W.: Therapeutic outcome in aspergillosis. Clin. Infect.Dis., 23, 608-661, 1996

18. Denning D.W., Lee J.Y., Hostetler J.S. et al.: Mycoses Study GroupMulticenter Trial itraconazole therapy for invasive aspergillos. J.Med., 97, 135-144, 1994.

19. Denning D.W., Lee J.Y., Hostetler J.S. et al.: NIAID Mycoses StudyGroup multicenter trial of oral itraconazole therapy of invasiveaspergillosis. Am. J. Med., 97, 135-144, 1994

20. Denning D.W., Mrinus A., Cohen J. et al.: Risk factors and outcomefrom invasive Aspergillosis (IA). 36th Interscience Conferenceon Antimicrobial Agents and Chemotherapy, New Orleans,Louisiana, 1996.

21. Denning D.W., Stevens D.A.: Antifungal and treatment of invasiveaspergillosis: Review published cases. Rev. Infect. Dis., 12, 114,1990

22. Drakos P.E., Nagler A., Or R., et al.: Invasive fungal sinusitis inpatients undergoing bone marrow transplantation. Bone MarrowTransplant., 12, 203-208, 1993

23. Drutz D.J.: Fungal infections of the kidney and urinary tract. InSchrier RW. Gottschalk CW eds. Diseases of the Kidney 5th

ed.Boston, Little, Brown, 929-957, 199324. Duthie R., Denning D.W.: Aspergillus fungemia. Two cases and

review. Clin. Infect. Dis., 20, 598-605, 199525. Edwards J.E.: Candida species. In Mandell GL, Bennett JE Dolin

R Eds. Principles and Practice of Infectious Diseases 4th ed. NewYork, Churchill Livingstone Publishers, 2289-2306, 1995

26. Edwards J.E.: Invasive Candida infections: Evolution of a fungalpathogen. N. Engl. J. Med., 325, 1060-1062, 1991

27. Edwards J.E., Bodey G.P., Bowden R.A., et al.: Internationalconference for the development of a consensus on themanagement and prevention of sevcre candidal infections. Clin.Infect. Dis., 25, 43-59, 1997

28. Fan-Havard P., O’Donovan C., Smith S.M., et al.: Oral fluconazoleversus amphotericin B bladder irrigation for treatment of candidalfunguria. Clin. Infect. Dis., 21, 960-965, 1995

29. Finkelstein R., Reinhertz G., Hashman N.: Outbreak of Candidatropicalis fungemia in a neonatal intensive care unit. Infect.Control Hospital Epidemiol., 14, 587-590, 1993

30. Fisher J.F., Newman C.L., Sobel J.D.: Yeast in the urine: Solutionsfor a budding problem. Clin. Infect. Dis., 20, 183-189, 1995

31. Fisher M.A., Talbot G.H., Maislin G. et al.: Risk factors forampotericin B associated nephrotoxicity. Am. J. Med., 87, 547-552, 1989

32. Fischer-Hoch S.P., Hutwagner L.: Opportunistic candidiasis: Arepidemic of the 1980s. Clin. Infect. Dis., 21, 397-904, 1995

33. Fraser V.J., Jones M., Dunkel J., et al.: Candidemia in a tertiary carehospital: Epidemiology, risk factors, and predictors of mortality.Clin. Infect. Dis., 15, 414-21, 1992

34. Fridkin S.K. et al.: Magnitude and prevention of nosocomialinfections in the intensive care unit. Inf. Dis. Clin. North Am., 11,479-496, 1997

35. Fridkin S.K., Jarvis W.R.: Epidemiology of nosocomial fungalinfections. Clin. Microbiol. Rev., 9, 499-511, 1996

36. Gelfand M.S.: Candidiasis: Imlications for Intensivists andPulmonologists Seminars in Respiratory and Critical Care Med.,vol.18. No3., 1997

37. Gerson S.L., Talbot G.H., Hurwitz S.: Prolonged granulocytopenia:The major risk factor for invasive pulmonary aspergillosis inpatients with acute leukemia. Ann. Intern. Med., 100, 345-51, 1984

38. Gonzalez-Crespo M.R., Gomez-Reino J.J.: Invasive aspergillosis insystemic lupus erythematosus. Sem. Arth. Rheum., 24, 304-314,1995

39. Grauer M.E., Bokemeyer C., Welte T. et al.: Successful treatment ofMucor pneumonia in a patient with relapsed lymphoblasticleukemia after bone marrow transplantation. Bone MarrowTransplant., 12, 421, 1993.

40. Graybill J.: The future of antifungal therapy. Clin. Infect. Dis., 22,166-178, 1996

41. Groll A.H., Shah P.M., Mentzel C. et al.: Trends in the postmortemepidemiology of invasive fungal infections at a universityhospital. Infect., 3, 23-32, 1996

42. Hagensee M.E., Bauwens J.E., Kjos B. et al.: Brain abscess followingmarrow transplantation: Experience at the Fred HutchinsonCancer Research Center. 1984-1992. Clin. Infect. Dis., 19, 402-408,1994

43. Haron E., Vartivarian S., Anaissie E. et al.: Primary Candidapneumonia: Experience at a large cancer center and review ofthe literature. Medicine 72, 137-142, 1993

44. Hebart H., Bokemeyer C., Loffler C. et al.: Management of InvasíveFungal Infections in Oncological Patients. Onkologie, 22, 192-197,1999

45. Hester J.P., Dignani M.C., Anaissie E.J., et al.: Collection an fusionof granulocyte concentrates from primed with granulocytestimulating factor sponse of myelosuppressed patients with estinfection. J. Clin. Apheresis, 10, 188-193, 1995

46. Horvath J.A., Dummer S.: The use of respiratory-tract cultures inthe diagnosis of invasive pulmonary aspergillosis. Am. J. Med.,100, 171-178, 1996

47. Hughes W.T., Armstrong D., Bodey G.P. et al.: 1977 guidelines forthe use of Antimicrobial agents in neutropenic patients withunexplained fever. Clin. Inf. Dis., 25, 551-573, 1997

48. Isenberg H.D., Tucci V., Cintron F. et al.: Single-source outbreak ofCandida tropicalis complicating coronary bypass surgery.J..Clin. Microbiol., 27, 2426-2428, 1989

49. Jacobs L.G.,Skidmore E.A., Freeman K. et al.: Oral fluconazolecompared with bladder irrigation with amphotericin B fortreatment of fungal urinary tract infections in elderly patients.Clin. Infect. Dis., 22, 30-35, 1996

50. Jarvis W.R.: Epidemiology of nosocomial fungal infections withemphasis on Candida species. Clin. Infect. Dis., 20, 1526-1530,1995

51. Jones J.M.: Laboratory diagnosis of invasive candidiasis. Clin.Microbiol. Rev., 3, 32-45, 1990

52. Kauffman C.A., Carver P.L.: Antifungal agents in the 1990s. Drugs,53, 539-549, 1997

Invazív gomba ...

53


53. Klotz S.A.: Fungal adherence to the vascular compartment: Acritical step in the pathogenesis of disseminated candidiasis. Clin.Infect. Dis., 14, 340-347, 1992

54. Kintzel P.E., Smith G.H.: Practical guidelines for preparing andadministering amphotericin B. Am. J. Hosp. Pract., 49, 1156-1164,1992

55. Kulak K., Maki D.G.: Treatment of Hickman catheter-relatedcandidemia without removing the catheter. Program andabstracts of the 32nd Interscience Conference on AntimicrobialAgents and Chemotherapy, Anaheim, California, Washington,DC, American Society for Microbiology, 831 (Abstract), 1992

56. Kurtz MB, Bernard EM, Edwards FF et al.: Pneumocandins areeffectiv model of pulmonary aspergillosis. Antimicrob.Chemother., 39, 1784-1789, 1995

57. Martino P., Girmenia C.: Are we making progress in antifungaltherapy? Curr. Opin. Oncol., 9, 314-320, 1997

58. Maschmeyer G., Hiddemann W., Link H. et al.: Management ofinfectiions during intesive treatment of hematologicmalignancies. Ann. Hematol., 75, 9-16, 1997

59. McWhinney P.H.M., Kibbler C.C., Hamon M.D. et al.: Progress inthe diagnosis and management of aspergillosis in bone marrowtransplantation: thirteen years experience. Clin. Infect. Dis., 17,397-404, 1993

60. Miller W.T. Jr., Sais G.J., Frank I. et al.: Pulmonary aspergillosis inpatients with AIDS. Clinical and radiographic correlations. Chest,105, 37-44, 1994

61. Morrison V.A., Haake R.J., Weisdorf DJ.: Non-Candida fungalinfections after bone marrow transplantation: Risk factors andoutcome. Am. J. Med., 96, 497-503, 1994

62. Mouy R., Fischer A., Vilmer E. et al.: Incidence severity andprevention of infections in chronic granulomatous disease. J.Pediatr., 114, 555-560, 1989

63. Nguyen M.H., Nguyen M.L., Yu V.L. et al.: Candida prosthetic valveendocarditis: Prospective study of six cases and review of theliterature. Clin. Infect. Dis., 22, 262-267, 1996

64. Nguyen M.H., Peacock J.E., Morris A.J. et al.: The changing fact ofcandidemia: Emergence of non-Candida albicans species andantifungal resistance. Am. J. Med., 100, 614-623, 1996

65. Ognibene F.P.: Diagnosis of fungal pneumonias. In Shelhamer J.H.,moderator. The laboratory evaluation of opportunistic pulmonaryinfections. Ann. Intern. Med., 124, 585-99, 1996

66. Pertowski C.A., Baron R.C., Lasker B.A. et al.: Nosocomial outbreakof Candida albicans sternal wound infections following cardiacsurgery traced to a scrub nurse. J. Infect. Dis., 172, 817-22, 1995

67. Pfaller M.A.: Nosocomial candidiasis: Emerging species,reservoirs, and modes of transmission. Clin. Infect. Dis., 22 (Suppl2), 589-94, 1996

68. Pisani R.J., Wright A.J.: Clinical utility of bronchoalveolar lavagein immunocompromised hosts. Mayo Clin. Proc., 67, 221-227,1992

69. Pittet D., Monod M., Suter P.M. et al.: Candida colonization andsubsequent infections in critically ill surgical patient. Ann. Surg.,220, 751-758, 1994

70. Pragano L., Ricci P., Nosari A. et al.: The Gimema Infection Prog-ram: Fatal haemoptysis in pulmonary filamentous mycosis: anunderevaluated cause of death in patients with acute leukaemiain haematological complete remission. A retrospective study andreview of the literature. Br. J. Haematol., 89, 500-505, 1995

71. Prentice H.G., Hann I.M., Herbrecht R.,et al.: A randomizedcomparison of liposomal versus conventional amphotericin Bfor the treatment of pyrexia of unknown origin in neutropenicpatients. Br. J. Haematol., 98, 711-718, 1997

72. Reddy L.V., Kumar A., Kurup V.P.: Specific amplification ofAspergillus fumigatus DNA by polymerase chain reaction. Mol.Cell Probes, 7, 121-26, 1993

73. Rex J.H., Bennett J.E., Sugar A.M. et al. : A randomized trialcomparing fluconazol amphotericin B for the treatment ofcandidemia in patients without neutropenia. Candidemia Groupand the National Institute. N. Engl. J. Med., 331, 1325-1330,1994

74. Ribrag V., Dreyfus F., Venot A. et al.: Prognostic factors of invasivepulmonary aspergillosis in leukemic patients. Leuk. Lymph., 10,317-21, 1993

75. Ritter J., Roos N.: Special aspects related to invasive fungalinfections in children with cancer. In Neunier F ed.ClinicalInfectious Diseases: Invasive Fungal Infections in Cancer Patients,London, Philadelphia, Sydney, Tokyo, Toronto, Balliere Tindall,179-204, 1995

76. Röhrlich P, Sarfati J, Mariani P et al.: Prospective sandwich enzymelinked immunosorbent assay for serum galactomannan: earlypredictive value and clinical use in invasive aspergillosis. Pediatr.Infect. Dis. J., 15, 232-237, 1996

77. Sallustio G., Pagano I., Barbera E.O.L. et al.: Pulmonary aspergillosisin patients with hematologic malignancies: clinicoradiologiccorrelation. Rays, 19, 465-478, 1994

78. Shelly M.A., Poe R.H., Kapner L.B.: Pulmonary mycetoma due toCandida albicans: Case report and review. Clin. Infect. Dis., 22,133-135, 1996

79. Strausbaugh L.J., Sewell D.L., Ward T.T. et al.: High frequency ofyeast carriage on hands of hospital personnel. J. Clin. Microbiol.,32, 2299-2300, 1994

80. Stynen D., Goris A., Sarfati J., Latgé J.P.: A new sensitive sandwichenzyme-linked immunosorbent assay to detect galactofuran inpatients with invasive aspergillosis. J. Clin. Microbiol., 33, 497-500, 1995

81. Tariq V.N., Devlin P.L.: Sensitivity of fungimycin Z. Fungal Genet.Biol., 20, 4-11, 1996

82. Tomee J.F., Mannes G.P., van der Bij W. et al.: Serodiagnosis andmonitoring of Aspergillus infections after lung transplantation.Ann. Intern. Med., 125, 197-201, 1996

83. Van Burik J.A., Bowden R.A.: Standard antifungal treatment,including role of alternative modalities to administeramphotericin B. Bailliere’s Clin. Infect. Dis., 289, 109, 1995

84. Vaudry W.L., Tierney A.J., Wenman W.M.: Invertigation of a clusterof systemic Candida albicans infections in neonatal intensive careunit. J. Infect. Dis., 158, 1375-1379, 1988

85. Voss A., Hollis R.J., Pfaller M.A. et al.: Investigation of the sequenceof colonization and candidemia in nonne atropenic patients. J.Clin. Microbiol., 32, 975-80, 1994

86. Walsh T.J.: Management of immunocompromised patients withevidence of an invasive mycosis. Hematol. Oncol. Clin. NorthAm., 7, 1003-1026, 1993

87. Walsh T.J., Francesconi A., Kasai M.: PCR and single-strandconformational polymorphism for recognition of medicallyimportant opportunistic fungi. J. Clin. Microbiol., 33, 3216-3220,1995

88. Walsh T.J., Hathron J.W., Sobel J.D. et al.: Detection of circulatingCandida enolase by immunoassay in patients with cancer andinvasive candidiasis. N. Engl. J. Med., 324, 1026-31, 1991

89. Weems J.J.: Candida parapsilosis: Epidemiology, pathogenicityclinical manifestations, and antimicrobial susceptibility. Clin.Infect. Dis., 14, 756-66, 1992

90. Wey S.B., Mori M., Pfaller M.A. et al.: Hospital-acquiredcandidemia: The attributable mortality and excess length of stay.Arch. Intern. Med., 148, 2642-2645, 1988

91. Wey S.B., Mori M., Pfaller M.A. et al.: Risk factors for hospital-acquired candidemia. Arch. Intern. Med., 149, 2349-2353, 1989

92. Wingard J.R.: Importance of Candida species other than C.albicansas pathogens in oncology patients. Clin. Infect. Dis., 20, 115-25,1995

�

Invazív gomba ...

54


Hozzászólások

Prof. Rák Kálmán

A thromboembolia mai kezelése(Egy vagy több konszenzus?)[hozzászólás Prof. Sas Géza Hypercoagulatioval járóállapotok az intenzív terápiás gyakorlatban(thromboemboliák, DIC) cikkéhez]

Az igényes és tartalmas lapként bemutatkozóFOCUS elsõ számában több értékes írást olvashattunk.Szükség is van a sok új információ és adat közötti szak-szerû eligazításra. Úgy vélem, hogy a gyakorló orvosokszempontjai az elsõdlegesek, ezért fokozottan ügyelniérdemes az esetleges félreértések elkerülésére.

Az egyik dolgozat a hypercoagulatio (thromboem-bolia, DIC) ellátásának mindig aktuális kérdéseivel fog-lalkozik. Szerzõje (Sas G.) tanulságos áttekintés után akezelés gyakorlatát foglalja össze didaktikus szándék-kal. Erre azért is szükség van, mert sokszor kritikus ál-lapotok helyes ellátása a tét. A terápia öt kérdésköréttaglalja, szabad legyen mindegyikhez sorjában megjegy-zést fûznöm.

1. “Kétségtelen, hogy az akut mélyvéna trombózis ke-zelésében a ’konvencionális’ SK terápia élvez priori-tást” – írja. Késõbb: ha nincs ellenjavallat, s a betegvárhatóan vállalja a tartós antikoaguláns kezelést, azSK-ra esik a választás. – Az 1998-as, még aligha el-avult, konszenzus nyilatkozat szerint a súlyos tüne-tekkel járó (“masszív”) tüdõembólia és a phlegmasiacoerulea dolens, a cava-t érintõ, a vena renalis-t fe-nyegetõ alsó végtag trombózis a trombolízis javalla-ta. A szerzõ is nagyon helyesen írta a dolgozat össze-foglalójában: “A mélyvénás trombózis súlyos esetei-ben trombolítikus (streptokinase) kezelést alkalma-zunk, egyébként a heparinadás (i.v. vagy s.c.) képezia bázis-terápiát.” Ez utóbbi a helyes.

2. Heparin-kezeléskor a bolus (5000 E i.v.) adása után azs.c. Ca-heparinnal való folytatás az elõnyös, ahogyana szerzõ is írja, de talán nem a “napi 2 x 10-15 ezeregys.” dózissal, hanem – ahogyan másutt Sas Gézais hangoztatja – a testsúlyra számított mennyiség-gel (ez napi 500 E/kg két dózisban). A félidõben mértAPTI 1,5-2,5-szeres legyen (az 1,5-2,0 helyett.)

3. “Az LMWH terápiás alkalmazásának jogosultsága mamég csak azokban az esetekben fogadható el, ha ahagyományos heparinkezelés kapcsán thrombocy-topénia alakul ki ...”. Ez nyilvánvaló lapsus, komolyzavart kelthet, helyreigazítást igényel. Az LMWH-ktalán egyetlen ellenjavallata ma a heparin-túlérzé-kenység, ezen belül a nem ritka heparin-indukáltthrombocytopénia. Évekkel ezelõtt még ajánlottákaz in vitro aggregációs vizsgálatot, annak eldönté-sére, hogy valamelyik LMWH-készítménnyel a ke-

zelés folytatható-e, ma már valamennyi egyértelmû-en ellenjavallt. A szóbajövõ szerek: hirudin, dana-paroid (Orgaran), argatroban. Elsõ számú ajánlat ahirudin.Nem tûnik úgy, hogy az LMWH-k azért nyerték elegyre többhelyt és egyre általánosabban a konven-cionális heparin helyét és szerepét, mert elõnyeit agyógyszergyárak túlértékelik. Bebizonyosodott,hogy valóban jobbak, elõnyösebben adhatók, nemutolsó sorban kedvezõ az is, hogy nem igényelnekáltalában laboratóriumi ellenõrzést. Kétségkívüldrágábbak, de sokan és sokhelyt elfogadják és ked-vezõnek tartják a cost-benefit arányt. De – úgy vé-lem – igaz az is, hogy nem róható fel senkinek mamég, ha a thromboemboliák ellátásában konvencio-nális heparint használ.

4. A trombózisos beteg otthoni kezelése biztosan nemideális, oka, javallata kell, hogy legyen, de koránt-sem tudományos célú, kontrollált vizsgálat kereté-ben, s fõleg nem gyógyszergyári buzdításra kerülrá sor olykor. Ha valaki, valamiért nem juttathatóintézetbe, miért ne kaphatna – sokszor életmentõ –kezelést otthon? Vagy a valamiért a szokottnál ko-rábban kibocsátott beteg (mert errõl, tehát az “earlydischarge”-ról van általában szó) miért ne juthatnafolytatólagosan heparin-készítményhez, ha arraszüksége van? Valamely alapbetegség vagy a trom-bózis-hajlam vizsgálata késõbb, az akut szak lezaj-lása után szokott sorra kerülni.

5. A kumarin-adagolás korai kezdetét nem a költségkí-mélet, hanem a logika és az ésszerûség indokolja. Haelfogadjuk, hogy a heparin (LMWH) adagolás tarta-ma általában öt vagy öt-hét nap, s hogy a fedés akumarin-készítménnyel négy-öt napos legyen leg-alább, s ezen a téren alig van vita, akkor indokolt, sõtszükségszerû az is, hogy az orális antikoagulánst (ná-lunk a Syncumart) az elsõ vagy a második naponkezdjük adagolni. A szerzõ szerint a heparin-kezeléstartama “legalább négy-hét nap ... és a kezelés 4-6.napján elkezdjük a Syncumar adását”. Mondjunk lea fedésrõl (büntetlenül nem lehet) vagy nyújtsuk mega heparin-adagolást (akkor a 4-7 nap helyett mini-málisan nyolc-tizenegy napig kell, hogy tartson). Más:a heparin a kezelés 4-7. napján kevésbé zavarja azINR-meghatározást, mint az elsõ napokban?

Megengedhetõ, hogy a laboratóriumok “erõsenheparin-szenzitív” thromboplastint használjanak? Avérvétel megfelelõen idõzíthetõ a heparin-kezelésbármelyik napján.

Azt szükséges hangoztatni, hogy a kellõ heparin-hatás elérése után és fenntartása mellett adjunkkumarint, a protein C-csökkenésnek köszönhetõthrombogen (!) effektusa miatt, ezt azonban márkorán, a kezelés tartós sikerének érdekében már az

Hozzászólások

55


elsõ órákban el kell, hogy érjük. (Magunk az elsõnap délután vagy a második nap reggel kezdve napinégy mg Syncumart adunk, az INR-t a kezelés elõtt,majd a harmadik naptól mérjük, s a heparint elhagy-juk, ha az a 4. és az 5. napon 2,0 és 3,0 között van. Adózist és a heparin-kezelés tartamát szükség szerintmódosítjuk.) Ha tudjuk, vagy számítunk rá, hogy aheparin (LMWH) kezelés szokatlanul tartós lesz,helyesen járunk el, ha a Syncumart késleltetve (amínusz 4-5. napon) indítjuk.

Felmerül a kérdés: megfelelõ-e, használható-e az1998-ban készült, de csak késõbb, 1999-ben megfogal-mazott, tehát aligha elavult ún. büki konszenzus, teháta magyar konszenzus nyilatkozat ajánlása? Legutóbb, aGyógyszereink c. lap mellékleteként széles körben ter-jesztett nyilatkozat szerzõi hét centrumot, illetve mun-kacsoportot képviselnek, s ahhoz a szerzõ is a nevét adta.Bizonyos, hogy minden eljárásrend idõnként kisebb-nagyobb módosítást igényel, tehát újabb konszenzusrakell jutni. Netalán kell (lehet) egyidejûleg egynél többajánlás? Nem tûnik úgy, s a kérdés hazai és nemzetköziirodalma sem sugallja, hogy eljött volna az érdemi vál-toztatás szükségének az ideje.

Prof. Sas Géza

A thromboembolia mai kezelése(Egy vagy több konszenzus?)(válasz Prof. Rák Kálmán hozzászólására)

– címmel Rák Kálmán 5 pontban fûz megjegyzésta korábban a FOCUS MEDICINAE elsõ számában meg-jelent közleményemhez (1). Mindenek elõtt megköszö-nöm Rák professzor úr figyelmét és kritikai munkájátés azt, hogy lehetõvé tette az elõzõ dolgozat néhánypontjának kiegészítését. Sietek neki igazat adni: legalábbkét konszenzus van.

Az 1998-ban rendezett büki konszenzus-konferen-cián egy külföldi kongresszus miatt nem voltam jelen,azonban az anyag összeállítója, Blaskó György még azév végén elküldte nekem a Magyar Trombózis és He-mosztázis Társaság ennek alapján összeállított 15 olda-las ajánlását, hogy nézzem át az anyagot, és fejtsem kiróla a véleményem. Ezt az 1999. január 12-én kelt leve-lemben meg is tettem, jelezve, hogy sok pontjával nemtudok egyetérteni. Például a proximális és a disztálistrombózisok megkülönböztetését hiányoltam, és néhányaránytalanságra hívtam fel a figyelmet. Blaskó dr. vála-szában kifejtette, hogy a nagy fáradsággal összeállítottanyagon már nem nagyon lehet módosítani. Mivel va-lóban tudtam, hogy nagy szükség van egy használhatókonszenzus-anyag mielõbbi megjelentetésére, és BlaskóGyörgy valóban komoly érdemeket szerzett annakösszeállításában, belenyugodtam ebbe. A kezelési elvekvégül is csak vázat alkotnak, attól eltérések nemcsakhogy lehetségesek, hanem olykor szükségesek is.

Nagy volt a meglepetésem, amikor a Gyógyszere-ink mellékleteként megjelent anyagot elolvastam; meg-

állapítottam, hogy az nem egyezik, sõt több pontbanlényegesen különbözik a korábban nekem elküldött kéz-irattól. Feltételezem, hogy ez csupán technikai malõrkövetkezménye, talán egy korábbi munkapéldánytküldtek nekem véletlenül, mert minden egyéb eshetõ-ség etikailag, sõt jogilag is elfogadhatatlan. Ilyen elõz-mények után tehát azt kell mondjam, hogy a Gyógysze-reink mellékleteként megjelent konszenzus-anyaghoz anevemet én nem adtam, hanem inkább vették, így az at-tól való eltérésért nem vagyok hibáztatható, annak né-hány kitételével nem értek egyet.

A nekem korábban elküldött és a most megjelentanyag különbözõségét jól tükrözi a Syncumar-terápiakezdésének idõpontjáról leírtak. A korábbiban ez állt:“Nem ajánlott a heparin és a kumarin (acenokumarol)kezelés együttes elkezdése az ellenõrzõ labor-vizsgála-tok megbízhatóságának veszélyeztetettsége miatt sem...A heparin-kezelés 2.-4. napja között kell kezdeni kis dó-zisban.”

A Gyógyszereink mellékletében viszont ez olvas-ható: “A kumarin adását a heparin kezelés 1. vagy 2.napján – már bizonyított heparin-hatás mellett – lehetkezdeni.” Tényleg, hány konszenzus is van? A magamrészérõl továbbra is kitartok a közleményemben mon-dottak mellett, részben az ott bõvebben is kifejtett érvekalapján, részben pedig azért, mert én ott csak az intenzívterápiás osztályon kezelt, tehát súlyos, legalább 7-9 napigheparinnal kezelt trombózisról írtam.

Álláspontom nem egyéni; az egyhetes heparin ke-zelést majd utána a kumarinra való átállást javasolja aBrit. Med. J. szerkesztõségi közleménye is (2). Az orálisalvadásgátlásra való áttérést Syncumarral márpedig 3-4 nap alatt el lehet érni, így fölösleges azt az elsõ naponkezdeni. Csak ismételni tudom, hogy a warfarin és azacenokumarol eltérõ farmakokinetikája miatt az egyesnyugati ajánlásokban szereplõ azonnali warfarin-kez-dést nem lehet a hazai gyakorlatra fenntartás nélkül át-vinni, mivel lassabban, de tartósabban ható warfarinnálunk nincs is gyógyszertári forgalomban (sajnos).

Érzékeny téma a nem-frakcionált és az LMW he-parinok terápiás alkalmazásának kérdése. Rák Kálmánaz álláspontomat lapsusnak és feltétlenül korrigálandó-nak tartja. A Gyógyszereinkben megjelent konszenzusbevezetõjében olvashatjuk, hogy azt egy adott országegészségügyi ellátásának teherbírását figyelembe véveés beépítve kell kialakítani. Nálunk a lakosság jelentõsrésze még az LMW heparinoknál sokkal olcsóbb és sok-szor még annál is fontosabb gyógyszereket sem tudjamegvásárolni, de a kórházak zöme is a gyógyszer-szám-la miatt van szinte permanens csõd-helyzetben.

Még a gazdagabb nyugaton is követelmény, hogyegy újabb és drágább gyógyszert csak akkor szabad atársadalombiztosítónak kifizetnie, ha az a régebbi olcsóthatásában jelentõsen felülmúlja. Ehhez az elvhez nekünkkülönösképpen kell ragaszkodnunk, hogy legalább azéletmentõ gyógyszerekhez hozzájussanak a betegeink,illetve a gyógyintézményeink. Az LMW heparinokkalfolytatott terápia költsége 3-4-szeresen múlja felül a nem-frakcionált heparin kezelését. Rák Kálmán szerint az

Hozzászólások

56


LMW heparinokról bebizonyosodott, hogy valóban job-bak, elõnyösebben adhatók, mint a nem-frakcionáltheparin, és nem igényelnek általában laboratóriumi el-lenõrzést, hogy az árukhoz képest mennyivel múljákfelül hatásosságban és biztonságban az LMW heparinoka nem-frakcionáltat, szó szerint, fordítás nélkül idézema “bizonyító” közlemények összefoglalójából a megál-lapításokat:

“Fixed-dose, subcutaneous low-molecular-weight hepa-rin is as effective and safe as adjusted-dose, intravenous un-fractionated heparin for the initial management of venousthromboembolism, regardless of whether the patient has pul-monary embolism or a history of venous thromboembolism”(3).

“Under the condition of this study, initial subcutaneoustherapy with the low-molecular-weight heparin tinzaparinappeared to be as effective and safe as intravenousunfractionated heparin in patients with acute pulmonaryembolism” (4).

Ez a két, az LMW heparin-gyártók által favorizáltközlemény valóban alátámasztja azt, hogy az LMWheparinok sokkal hatékonyabbak és sokkal biztonságo-sabbak, mint a nemfrakcionált heparin? Kétségtelen,hogy a használatuk egyszerûbb, és vannak szituációk(amire még visszatérek), amikor valóban az elsõkéntválasztott szernek minõsülnek. A laboratóriumi kont-roll állítólagos szükségtelensége azon a tényen alapszik,hogy nincsen megbízható módszer a terápiás nyomonkövetésükre, bár nagyon is kellene egy egyszerû, in vitromódszer az LMW heparinok hatásának “in vivo” meg-ítélésére (5).

Közleményem a trombózis intenzív terápiás ellá-tásával foglalkozott, és Magyarországon ma nincs olyanITO, ahol, vagy annak közvetlen környezetében az APTImérése nem lenne kivitelezhetõ. A laboratórium 24 óránkeresztül való elérhetõsége ugyanis a minimális mûkö-dési feltételei közé tartozik. A “Gyógyszereink”-benmegjelent állásfoglalás is csak ott tartja megengedhetõ-nek az LMWH készítmények elsõvonalbeli alkalmazá-sát, ahol nincs meg a monitorozás lehetõsége. Általá-nosságban is elmondható, hogy azoknak a gyógyintéz-ményeknek sine qua non-ja az alapvetõ alvadási vizs-gálatok elvégezhetõsége, ahol rendszeresen kezelnekmélyvénás trombózisos beteget. Az APTI ezek közé tar-tozik. Az LMW heparinok kedvezõnek tartott cost/benefit számításait pedig olyan országokban végezték,melyekben a költségeket meghatározó tényezõk (bizto-sítási és ártámogatási rendszer, és különösképpen azegészségügyi dolgozók fizetése stb.) nem hasonlíthatókössze a mienkével, következésképp számunkra irrele-vánsak. Persze, akik megengedhetik maguknak, kezel-

jék LMW heparinnal a trombózisos betegeiket; a ma-gyarországi gyógyintézmények többsége biztosan nemtartozik ebbe a kategóriába.

A trombolítikus kezelés vonatkozásában a sajátálláspontom és a konszenzusban foglaltak közt nem lá-tok ellentétet, a friss, súlyos alsóvégtagi (iliofemorális)trombózis mindkettõben szerepel. A heparin-indukáltthrombocytopénia (HIT) kérdésében Rák Kálmán meg-jegyzését jogosnak tartom és elfogadom, mivel a közle-ményem megírása óta a hirudin (Refludan) a magyargyógyszerpiacon is elérhetõvé vált. Igaz azonban az is,hogy én nem a HIT kezelésérõl, hanem a megelõzés ak-kori esetleges lehetõségérõl írtam.

A trombózis otthoni kezelése (a beteg korai haza-bocsátása) nem szerepelt egyik konszenzus nyilatkozat-ban sem, így tehát csak egyéni véleménykülönbségrõlvan szó közöttünk e kérdésben.

A közleményemben felsorolt aggályaimat fenntar-tom, sõt, a Magyar Angiológiai Társaság 1999. évi gyu-lai kongresszusa óta azokat megerõsítettnek érzem. Aze témában elhangzott elõadás után ugyanis a családor-vos kollégák kifejtették, hogy a technikai nehézségekentúlmenõen nem hajandók felvállalni egy esetleges fatá-lis tüdõembólia kockázatát.

Ez még az optimális heparin-kezelés mellett is be-következhet, és akkor a hozzátartozók õket hibáztatják,és perelik a kórházba-küldés elmulasztása miatt. Kollé-gáink félelmét a meghurcolástól nem tartom alaptalan-nak. Ezzel szemben, ha már ismert, hogy a trombózishátterében csak palliative kezelhetõ malignus megbete-gedés áll, véleményem szerint a trombózis otthoni ke-zelése indokolt, és pedig valamelyik LMW heparin ké-szítménnyel. A citosztatikus kezelés analógiájára, azOEP-nek vállalni kellene ezekben az esetekben a keze-lés teljes térítését.

Végkövetkeztetésem: ha nem valódi egy konszen-zus, netán több is van belõle, akkor az inkább nonszen-zus. Ezen azonban lehet, sõt, kell is változtassunk: “Ren-dezni végre közös dolgainkat!”

Irodalomjegyzék:

1. Sas G: Hypercoagulatioval járó állapotok az intenzív terápiás gya-korlatban (thromboemboliák, DIC). Focus Medicinae, 1, 3-8. 1999.

2. McCollum C: Avoiding the consequences of deep vein thrombosis,Brit. Med. J., 317, 696, 1988.

3. The Columbus Investigators: Low-molecular weight heparin in thetreatment of patients with venous thromboembolism. N. Engl. J.Med., 337, 657-662, 1997.

4. Simonneau G, Sors H, Charbonnier B et al: A comparison of lowmolecular-weight heparin with unfractionated heparin for acutepulmonary embolism. N. Engl. J. Med., 337, 663-669, 1997.

5. Béguin S, Welzel D, Al Dieri R, Hemker HC: Conjectures andrefutations on the mode of action of heparins. The limitedimportance of anti-factor Xa activity as a pharmaceuticalmechanism and a yardstick for therapy. Haemostasis, 29, 170-178, 1999.

Hozzászólások

focus medicinae focus medicinae tartalomjegyzékció, ha van behelyezett kanül, akkor egy minta...

Documents