Cecilia Calvo Pita

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Curso Temas Candentes en Farmacoterapia. Pamplona, 23 de abril de 2013

Fenotipos en la EPOC: ¿sirven para decidir el tratamiento

farmacológico? El “extraño” posicionamiento de roflumilast en

(algunas) guías de práctica clínica

Diagnóstico de la EPOC

SÍNTOMASTos, expectoración, disnea

ESPIROMETRÍA

FEV1/FVC post-broncodilatación < 0,7Limitación del flujo no

completamente reversible

Exposición a factores de riesgoTABACO

Agonistas adrenérgicos beta2

Agonistas beta2 de acción corta (SABA)

Agonistas beta2 de acción larga (LABA)

Anticolinérgicos

Anticolinérgicos de acción corta (SAMA)

Anticolinérgicos de acción larga (LAMA)

Corticoides inhalados (CI)

Metilxantinas: teofilina

Inhibidores de la fosfodiesterasa 4: roflumilast

Fármacos para el tratamiento de la EPOC estable

Tratamiento de la EPOC estable (en 2010)

El Comprimido Nº 22, septiembre de 2011

Espirometría con valor

diagnóstico

Espirometría como criterio determinante para la selección del

tratamiento

•La EPOC es una enfermedad heterogénea

•El FEV1 no se correlaciona bien con la gravedad de los síntomas como la disnea, la limitación al ejercicio o el deterioro del estado de salud•Necesidad de caracterizar diferentes subgrupos de pacientes con implicaciones pronósticas•¿Se pueden afinar las características que determinan la respuesta al tratamiento farmacológico?

Más allá de la valoración espirométrica…

Valoración de los síntomas

Valoración del riesgo de

exacerbaciones

Fenotipos

Nuevas guías de práctica clínica para la EPOC

Actualización 2013 de la Guía GOLD

GOLD 2013: Criterios para la clasificación de la EPOC

Los pacientes se clasifican por grupos de gravedad (A, B, C o D) según:

•FEV1: GOLD 1, 2 , 3, 4

•Síntomas: escalas mMRC o CAT

•Número de exacerbaciones anuales: riesgo alto si el paciente presentó ≥ 2 exacerbaciones en el último año

mMRC: escala de disnea modificada del Medical Research CouncilCAT: COPD Assessment test

GOLD 2013: Clasificación de la EPOC

Ries

go(C

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GO

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o, F

EV1)

Ries

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)> 2

1

0

(C) (D)

(A) (B)mMRC 0-1CAT < 10

4

3

2

1

mMRC > 2CAT > 10

Síntomas(mMRC or escala CAT))

GOLD 3 ó 4, alto riesgo de

exacerbaciones y síntomas moderados

GOLD 3 ó 4, alto riesgo de

exacerbaciones y síntomas acusados

GOLD 1 ó 2, bajo riesgo de

exacerbaciones y síntomas moderados

GOLD 1 ó 2, bajo riesgo de

exacerbaciones y síntomas acusados

Nº

de e

xace

rbac

ione

s an

uale

s

> 2

1

0

mMRC 0-1CAT < 10

GOLD 4

mMRC > 2CAT > 10

GOLD 3

GOLD 2

GOLD 1

SAMA prno

SABA prn

LABA o

LAMA

CI + LABAo

LAMA

A B

DCCI + LABA

y/o LAMA

GOLD 2013: Tratamiento de 1ª elección

En los pacientes exacerbadores aconseja que primero se adicione un CI a un broncodilatador de acción larga antes que asociar dos broncodilatadores de acción larga (LABA + LAMA)

> 2

1

0

mMRC 0-1CAT < 10

GOLD 4

mMRC > 2CAT > 10

GOLD 3

GOLD 2

GOLD 1

LAMA o

LABA o

SABA + SAMA

LAMA + LABA o

LAMA + roflumilast o

LABA + roflumilast

CI + LABA + LAMA o

CI + LABA + roflumilast o

LAMA + LABA o

LAMA + roflumilast

LAMA + LABA

A

DC

B

Nº

de e

xace

rbac

ione

s an

uale

s

GOLD 2013: Tratamiento alternativo

Esquemas combinados con roflumilast como tratamiento alternativo en pacientes exacerbadores

> 2

1

0

mMRC 0-1CAT < 10

GOLD 4

mMRC > 2CAT > 10

GOLD 3

GOLD 2

GOLD 1 Teofilina

SABA y/o SAMA

Teofilina

Carbocisteína

SABA y/o SAMA

Teofilina

SABA y/o SAMA

Teofilina

A

DC

B

Nº

de e

xace

rbac

ione

s an

uale

s

GOLD 2013: Otros posibles tratamientos

Guía GesEPOC GuíaSalud

Autoría y metodología de las GPC españolas

GesEPOC Guía SaludAutoría

•Proyecto GesEPOC: Iniciativa de la SEPAR, con participación de varias sociedades científicas, del CNPT, del Foro Español de Pacientes y de la UETS de la extinta Agencia Laín Entralgo

•Laboratorios farmacéuticos como socios estratégicos y colaboradores

•Programa de Guías de práctica clínica en el SNS (Plan de Calidad para el SNS – Ministerio de Sanidad)

•Surge como iniciativa del proyecto GesEPOC

•Elaborada por la UETS de la extinta Agencia Laín Entralgo

Metodología

•Incluye algunas de las recomendaciones de la GPC de GuíaSalud y el resto de recomendaciones son las de la guía SEPAR-SemFYC 2010 actualizadas

•No sigue la metodología GRADE: no constan la calidad de la evidencia ni el grado de recomendación

•Sigue el Manual metodológico de elaboración de GPC de GuíaSalud

•Estructurada en preguntas clínicas

•Metodología GRADE: calidad de la evidencia y grado de recomendación

Fenotipos de la EPOC: definición

Aquellos atributos de la enfermedad que solos o combinados describen las diferencias entre

individuos con EPOC en relación a parámetros que tienen significado clínico (síntomas, agudizaciones,

respuesta a tratamiento, velocidad de progresión de la enfermedad o muerte)

Guía GesEPOC. Archivos de Bronconeumología 2012;48(Supl 1):2-58.

El fenotipo debería ser capaz de clasificar a los pacientes en subgrupos con valor pronóstico y que permitan determinar la terapia más adecuada para lograr mejores resultados clínicos

Fenotipos de la EPOC: clasificación

Las guías GesEPOC y GuíaSalud proponen los cuatro fenotipos siguientes • Mixto EPOC-asma• No agudizador, con enfisema o bronquitis crónica• Agudizador con enfisema• Agudizador con bronquitis crónica

Fenotipo agudizador: 2 o más exacerbaciones al año, separadas al menos 4 semanas desde el final del tratamiento de la exacerbación previa o 6 semanas desde el inicio de la misma si no se recibió tratamiento, para diferenciar el nuevo evento de un fracaso terapeútico

previo.

Guía GesEPOC: selección del tratamiento

Fenotipos Valoración de la gravedad multidimensional: BODE o BODEx

Archivos de Bronconeumología 2012;48(Supl 1):2-58.

¿Qué dice GuíaSalud?

¿Las recomendaciones de tratamiento farmacológico en función del fenotipo del

paciente son un salto en el vacío?

•El fenotipo mixto EPOC-asma no se contempla en la Guía GOLD

•Fenotipo no agudizador: recomendaciones similares ya que no se contempla el tratamiento antiinflamatorio en ninguna de las dos guías en caso de ≤ 2 exacerbaciones en año previo

•En los fenotipos agudizadores, GesEPOC pone al mismo nivel la adición de un CI a un broncodilatador de acción larga que la asociación de LABA + LAMA

•Fenotipo agudizador con enfisema no contemplado en la Guía GOLD

•Fenotipo agudizador con bronquitis crónica: GesEPOC recomienda a roflumilast al mismo nivel que los CI (la Guía GOLD siempre recomienda roflumilast como segunda opción tras los CI). Más combinaciones con roflumilast en GesEPOC

Diferencias GOLD-GesEPOC

¿Sirven los fenotipos para decidir el tratamiento farmacológico de los pacientes con EPOC?

¿Está justificada la diferente consideración de roflumilast en las Guías?

RoflumilastInhibidor de la fosfodiesterasa-4 por vía oral

¿Es roflumilast una teofilina mejorada?

Roflumilast: autorización

•Autorizado por la EMA en julio de 2010 con restricciones con objeto de garantizar su uso seguro y efectivo

Para el tratamiento de mantenimiento de la EPOC grave (FEV1 post-broncodilatador inferior al 50% del normal) asociada a bronquitis crónica en pacientes adultos con un historial de exacerbaciones frecuentes y como terapia adicional a un tratamiento broncodilatador

Roflumilast: indicación clínica

¡Indicación

restringida!

•15 años de desarrollo clínico del fármaco: 18 ECAs

•Indicación sustentada por 6 ECAs: 2 pivotales realizados en una población igual a la de la indicación clínica y 4 de apoyo

•En los sucesivos ECAs se han ido modificando los criterios de inclusión de los sujetos, el diseño del estudio y las variables de resultado

•Duración de los ECAs: 24 a 52 semanas

•Ensayos frente a placebo: no se compara con teofilina ni con corticoides inhalados

•Población excluida de los ECAs y en las que no se recomienda su uso: pacientes con insuficiencia cardiaca NYHA grados 3 y 4, pacientes con cáncer (salvo carcinoma de células basales), pacientes con enfermedades inmunológicas graves, pacientes con infecciones agudas graves o latentes y pacientes tratados con inmunosupresores

Roflumilast: ensayos clínicos

Ensayo clínico Sujetos (n)

Media del FEV1 de

los pacientes al inicio

del estudio (%

del teórico)

Criterios de inclusión de los sujetos en el estudio

Duración del ensayo (semanas)

Brazos de tratamiento

Otros fármacos para el tratamiento de la EPOC permitidos durante el

estudio

Resultados*

Presencia de

bronquitis (tos

productiva crónica)

Exacerbaciones en el año previo

Incremento del FEV1 al final del

estudio(pre-

broncodilatador)

Diferencia en el número de

reagudizaciones anuales

(roflumilast vs. placebo)

No publicado(M2-111) 1.173 36 NO NO 52

Roflumilast vs. placebo

CI (≤ 2.000 mcg de beclometasona o equivalente) y SAMA si ya eran empleados antes de entrar en el estudio. SABA como medicación de rescate.

51 mLn.s.

(moderadas o graves)

Calverley 2007(M2-112) 1.513 41 NO NO 52

Calverley 2009(M2-124) 1.523 38 SÍ SÍ 52

Roflumilast vs. placebo

LABA y SAMA si ya eran empleados al inicio del estudio. SABA como medicación de rescate.

39 mL1,08 vs. 1,27

(moderadas o graves)

Calverley 2009(M2-125) 1.568 35 SÍ SÍ 52 58 mL

1,21 vs. 1,49(moderadas o

graves)

Fabbri 2009(M2-127) 933 55

79% con tos productiva

crónicaNO 24

Roflumilast + salmeterol vs.

placebo + salmeterol

SABA como medicación de rescate.

49 mLn.s.

(exacerbaciones totales)

Fabbri 2009(M2-128) 743 56 NO NO 24

Roflumilast + tiotropio vs.

placebo + tiotropio

80 mLn.s.

(exacerbaciones totales)

•Sólo se ha visto una modesta reducción de las exacerbaciones moderadas en la población de pacientes con EPOC a la que se ha restringido la indicación

•El incremento en la FEV1 alcanzado no se considera clínicamente relevante

¿Sabemos algo de la eficacia de roflumilast en los siguientes esquemas terapéuticos recomendados en las guías?

LABA + CI + roflumilast

LAMA + CI + roflumilast

LABA + LAMA + roflumilast

LABA + LAMA + CI + roflumilast

Roflumilast: el ensayo que falta por hacer

Roflumilast: el ensayo que falta por hacer

Perfil de seguridad en la fase de investigación

Plan de gestión de riesgos muy extenso

Material informativo para el

prescriptor y para el paciente

Vol6, Issue 6, Jan 2013

Perfil de seguridad en la fase post-autorización

¿Este posicionamiento de roflumilast en la Guía GesEPOC se corresponde con la evidencia disponible acerca de su eficacia y seguridad?

No hay evidencia de la eficacia y seguridad de roflumilast en el fenotipo mixto EPOC-asma

Roflumilast no se puede posicionar a la misma altura que los CI en el fenotipo reagudizador con bronquitis crónica porque se desconoce si es al menos igual de eficaz que estos

No se puede recomendar la adición de roflumilast a determinados regímenes terapéuticos porque éstos no se han empleado en los ensayos clínicos

El perfil de seguridad completo de roflumilast todavía es desconocido, pero las RAM detectadas son preocupantes

¿Por qué no es razonable el “generoso” posicionamiento de roflumilast

en la Guía GesEPOC?

Gracias