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Fenotipos y endotipos Fenotipos y endotipos en el asma

Ignacio DávilaServicio de Alergia

La variabilidad en el asma

asm

aas

ma

gravedadgravedad

reversibilidadreversibilidad

edad de comienzoedad de comienzo

asm

aas

ma edad de comienzoedad de comienzo

persistenciapersistencia

desencadenantesdesencadenantes

Instauración de las crisisInstauración de las crisis

Variabilidad en la respuesta a fármacos en el asma

3

Malmstrom K y cols. Ann Intern Med. 1999;130:487-495.

Better response to Fluticasone (n= 75)

Better response to Montelukast (n= 24)

Difference in FEV1, response % of baseline (FLU – MON)

La variabilidad en el asmaas

ma

asm

a enfermedad inflamatoria crónica de las vías respiratorias en la que intervienen muchos tipos de células, especialmente los mastocitos, eosinófilos y linfocitos T. En personas susceptibles, la inflamación causa episodios recurrentes de sibilancias, disnea,

enfermedad inflamatoria crónica de las vías respiratorias en la que intervienen muchos tipos de células, especialmente los mastocitos, eosinófilos y linfocitos T. En personas susceptibles, la inflamación causa episodios recurrentes de sibilancias, disnea,

asm

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ma síndrome que

incluye diversos fenotipos clínicos que comparten manifestaciones clínicas similares,

síndrome que incluye diversos fenotipos clínicos que comparten manifestaciones clínicas similares,

recurrentes de sibilancias, disnea, opresión torácica y accesos de tos, especialmente por la noche o por la mañana temprano. Estos síntomas se asocian generalmente con obstrucción difusa y variable al flujo aéreo, que es reversible, al menos parcialmente, de forma espontánea o con tratamiento. La inflamación también causa un aumento de la respuesta bronquial a diversos estímulos (NHLI, 1995)

recurrentes de sibilancias, disnea, opresión torácica y accesos de tos, especialmente por la noche o por la mañana temprano. Estos síntomas se asocian generalmente con obstrucción difusa y variable al flujo aéreo, que es reversible, al menos parcialmente, de forma espontánea o con tratamiento. La inflamación también causa un aumento de la respuesta bronquial a diversos estímulos (NHLI, 1995)

clínicas similares, pero de etiologías probablemente diferentes (GEMA, 2009)

clínicas similares, pero de etiologías probablemente diferentes (GEMA, 2009)

Fenotipos y endotipos• Fenotipo: conjunto de características observables de

un organismo que constituyen el resultado de la interacción entre la carga genética y el medio ambiente

DRAE: manifestación visible del genotipo en un DRAE: manifestación visible del genotipo en un determinado ambiente

• Endotipo: subtipo de una entidad nosológica que viene definido por un mecanismo funcional o fisiopatológico

Anderson GP. Endotyping asthma: new insights into key pathogenic mechanisms in a complex, heterogeneous disease. Lancet 2008;372:1107-19

Fenotipo

Requisitos de un fenotipo• Historia natural unificada y consistente

• Características clínicas y fisiológicas consistentes

• Patobiología subyacente común con biomarcadores identificables

• Bases genéticas similares

• Respuesta predecible al tratamientoLötval J et al. JACI 2011;127:355-60

Búsqueda de fenotipos• Enfoques con parcialidad o sesgo

• Asma extrínseca y asma intrínseca

• Edad de comienzo

• Inducida por ejercicio, relacionada con la • Inducida por ejercicio, relacionada con la obesidad, neutrofílica, paucigranulocítica

• Enfoques no sesgados• Estudio RU y estudio SARP (agrupaciones)

• Estudio europeo (clases latentes)

Wenzel SE. Asthma: defining of the persistent adult phenotypes. Lancet. 2006;368:804-13.

Fenotipos en el asma

Haldar P. Am J Respir Crit Care Med 2008;178: 228–224


Asma atópica

Asma atópica leve a moderada

Asma no atópica de inicio tardío

Moore WC. Am J Respir Crit Care Med 201o;181: 315–323

atópica leve

inicio tardío

Asma atópica grave

Asma grave con obstrucción fija al flujo aéreo


Moore WC. Am J Respir Crit Care Med 201o;181: 315–323

Estudios de fenotipos• No todos estudian las mismas variables

• UK: Eosinofilia en esputo y TBD, pero no FEV1

• SARP: Estudio de función pulmonar, pero no de biomarcadoresbiomarcadores

• Estudio europeo: menor información fenotípica

• Resultados

• Superposición en general con los resultados de estudios con sesgo

• Edad de inicio del asma como factor clave (aunque no atopia o IgE total)

Respuesta Th2 en el asma

Woodruff PS. Am J Respir Crit Care Med 2009;180:388-95

Asma asociada a respuesta Th2

• Eosinofílica de inicio precoz (preadolescencia)

• Eosinofílica de inicio tardío

• Asma inducida por el ejercicioWenzel SE. Nat Med 2012;18:716-25

Asma alérgica de inicio precoz

• De inicio en la infancia

• Asociada a otros factores alérgicos y a enfermedades atópicas

• Presenta niveles más elevados de IgE total y específica

• Puede ser de leve a grave

• Intensa asociación familiar; genes ligados a alergia o al epitelio bronquial

• Marcadores posibles: FeNO, eosinofilia en esputo, periostina

• Buena respuesta a esteroides o moléculas anti-Th2

Asma persistente eosinofílica de inicio tardío

• Eosinofilia en vías respiratorias o sangre periférica

• Asociación con sinusitis, poliposis, AERD

• Repuestas alérgicas no relevantes, aunque frecuentes; menor frecuencia de historia familiarfrecuencia de historia familiar

• Posible asociación de otras vías inmunitarias, como Th17

• No existe una clara asociación genética (leucotrienos en AERD)

• Sin claros biomarcadores

• Respuesta local a corticoides menor (50% individuos con eosinofilia a pesar de tratamiento esteroideo). ALTR. Respuesta posible a anti-IL-5, IL-4, IL-13

Asma inducida por el ejercicio• Asma generalmente leve, con broncoconstricción

por ejercicio

• Más frecuentes en atletas atópicos

• Se asocia con eosinofilia en esputo (no siempre)

• Asociada con mastocitos y sus mediadores

• Sin factores genéticos o biomarcadores concretos

• Tratamiento: antileucotrienos, anti-IL-9

Asma no asociada a respuesta Th2

• Asma relacionada con la obesidad

• Asma neutrofílicaWenzel SE. Nat Med 2012;18:716-25

Asma relacionada con la obesidad• Típicamente se produce en mujeres, generalmente obesas, con asma de

inicio tardío, con escasa presencia de alergia, síntomas muy intensos, pero escasa necesidad de cuidados intensivos

• Se asociada con menores niveles de FeNO, de eosinófilos y menor respuesta a esteroides

• No se conoce bien si la obesidad es un factor en el desarrollo del asma o una enfermedad asociada

• La obesidad se asocia con un estado pro-inflamatorio con producción de TNF-α, IL-6 y leptinas

• No existen biomarcadores específicos

• Mala respuesta a esteroides, respuesta a la pérdida de peso (a diferencia de la obesidad en asma Th2)

Asma neutrofílica• Los datos que apoyan este fenotipo son escasos

• Se observa neutrofilia en pacientes tratados con esteroides

• La neutrofilia se ha asociado con menor función pulmonar, mayor atrapamiento aéreo, engrosamiento bronquial y aumento de metaloproteasasaumento de metaloproteasas

• Mayor uso de recursos terapéuticos

• Puede haber asociación con el tabaquismo

• Menor eficiencia de los corticoides, posible mejor respuesta a los macrólidos

• Posible relación con una inflamación Th17


Wenzel SE. Nat Med 2012;18:716-25

Posibles fenotipos en el asma


Endotipos en el asma

Lötval J et al. Asthma endotypes: A new approach to classification ofdisease entities within the asthma syndrome. JACI 2011;127:355-60

Fenotipos y tratamiento

Thompson NC et al. Lebrikizumab in thepersonalized management of asthma. Biologics: targets and therapy 2012;6:329-35.

“Medicine is a science of uncertainty and an art of probability”.

6/11/201333

Sir William Osler (1849-1919)

Asma grave: características

Wenzel S., Clin Exp Allergy, 2012;42:650–658.

Posibles Fenotipos en el asma grave

Wenzel S., Clin Exp Allergy, 2012;42:650–658.

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