fármacos que actúan en la unión neuromuscular1
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Fármacos que actúan en la unión neuromuscular y en los ganglios
autónomos
Juan José Martínez Limas
El receptor de Ach nicotínico denominado Receptor de acetilcolina nicotínico, media la neurotransmisión postsináptica en la unión neuromuscular y ganglios autónomos periféricos
Existen distintos subtipos de receptores nicotínicos
La unión de la Ach en el receptor inicia el potencial de la placa terminal en el musculo o un potencial postsináptico excitador en los ganglios periféricos
Consta de 4 subunidades distintivas (2α, 1β, 1γ y 1δ)
En las placas terminales del musculo maduro inervado, la subunidad γ es reemplazada por una subunidad ε.
Receptor de acetilcolina nicotínico
Las 5 subunidades están dispuestas alrededor de un pseudoeje de simetría para circunscribir un conducto
Se encuentra en la superficie extracelular
Existen lugares de unión a los agonistas en las interfaces de las subunidades, esta interfaz contribuye a la especificidad del ligando
Los cambios mediados por agonistas en la permeabilidad iónica ocurren a través de un conducto catiónico intrínseco a la estructura del receptor
Constan de pentámeros de uno, dos o más tipos de subunidades.
La secuencia tipo α junto con β, δ y ε son abundantes en el músculo.
Subtipos α2-α9 están presentes en tejidos neuronales.
Composición del receptor nicotínico neuronal
Subtipos α3/β4 y α3/β2 predominan en ganglios periféricos.
Subtipo α4/β2 es más frecuente en el cerebro.
Las selectividades distintivas de los subtipos de receptor para Na y Ca indican que determinados subtipos poseen funciones diferentes a las de la señalización transináptica rápida.
Bloqueantes neuromusculares
Dos clases
Despolarizantes
Competitivos o no
despolarizantes.
Sólo un fármaco despolarizante, la succinilcolina, tiene aplicación clínica general.
El curare es un veneno de flechas que utilizaban los aborígenes de Sudamérica.
La muerte se debe a parálisis de los músculos estriados.
Derivan de especies del género Strychnos, que contiene alcaloides bloqueantes neuromusculares cuaternarios.
Historia, fuentes y características químicas
Aplicaciones clínicas del curare derivan de 1932, cuando se utilizaron fracciones en pacientes con tétanos y espásticos.
Griffith y Johnson describieron su uso para relajación musculares en la anestesia.
King estableció la estructura de la tubocurarina. Su derivado, la metocurina, tiene una potencia de dos a tres veces mayor.
Semillas de Erythrina contienen eritroidina.
La galamina es un sustitutivo sintético descrito por Bovet.
Los estudios sobre estructura y actividad llevaron al desarrollo de polimetileno bis-trimetilamonio.
Los fármacos competitivos (tubocurarina, bencilisoquinolinas, esteroides del amonio y clorofumaratos) son moléculas voluminosas y rígidas.
Los fármacos despolarizantes (decametonio) tienen estructuras más flexibles.
Relaciones entre estructura y actividad
Propiedades FarmacológicasAcción sobre órganos y sistemas
MUSCULO ESTRIADO
• Se combinan con el receptor de Achnicotínico en la placa terminal y bloquen en forma competitiva la fijación de Ach.
Antagonistas competitivos
• Despolariza la membrana al abrir los conductos igual que la Ach, pero persiste por mas tiempo en la unión neuromuscular por su resistencia a la AChE.
Despolarizantes
(Succinilcolina)
Cuando se aplica el fármaco directamente en la placa terminal de una fibra muscular aislada:
La célula muscular se vuelve insensible a los impulsos del nervio motor y a la ACh aplicada
El resto de las membranas de la fibra retiene su sensibilidad normal a la despolarización por K y a la estimulación eléctrica directa.
La despolarización prolongada causada por laSuccinilcolina, acompañada de un bloqueo de latransmisión neuromuscular y parálisis flácida, provocaun breve periodo de excitación repetitiva quedesencadena una excitación muscular transitoria yrepetitiva(fasciculaciones).
Se origina debido a que después de una abertura inicial los conductos de Na en torno a la unión se cierran y no se vuelven a abrir hasta que se repolarizala placa terminal.
Estos conductos cerrados protegen al resto el músculo de la actividad de la placa terminal motora.
Bloque de la fase 1
Combinación de compuestos despolarizantes y competitivos. En este caso:
Mecanismo dual
El compuesto despolarizante produce
fasciculaciones
Potenciación de la contracción
espasmódica máxima
Después, ocurre un bloqueo neuromuscular
de inicio rápido, potenciado por
anti-AChE
La respuesta a la estimulación periférica durante el bloqueo de fase II es parecida a la de los compuestos competitivos, la abolición de este bloqueo es mediante la administracion de anti-AChE
•Conforme se incrementan concentraciones de succinilcolinadespués de un tiempo
• El bloqueo de fase I despolarizante
• Bloqueo de fase II no despolarizante.
Una dosis apropiada de bloqueante competitivo por vía intravenosa produce una parálisis flácida total.
Los músculos pequeños se relajan primero
-ojos
-mandíbula
-laringe
Secuencia y características de la parálisis
Después se relajan los de las extremidades y el tronco; músculos intercostales
Por ultimo el diafragma
El restablecimiento de los músculos ocurre inversamente
Después de una dosis intravenosa de 10 a 30 mg de succinilcolina, se presentan fasciculaciones musculares breves.
Alcanza el grado máximo en 2 min
Desaparece en 5 min.
La administración continua de succinilcolina puede producir hiperpotasemia.
la tubocurarina y otros bloqueantes musculares cuaternarios no penetran la barrera hematoencefálica; no tiene efectos centrales.
Sistema nervioso central
Cuando la tubocurarina se inyecta por vía intravenosa algunas respuestas como:
-broncoespasmo
-hipotensión
-secreción bronquial
- Secreción salival excesiva
Se deben a la liberación de histamina; que suele ser una acción directa del relajante muscular sobre la célula cebada.
Células cebada y liberación de histamina
La succinilcolina, el atracurio y el mivacurio también producen acetilcolina, pero con menor grado
Los compuestos despolarizantes pueden liberar K con rapidez; puede ser un factor de los varios efectos tóxicos clínicos de estos fármacos.
Liberación de K celular
Absorción, distribución y eliminación
Los bloqueantes neuromusculares que contienen amoniocuaternario no se absorben muy bien el tubo digestivo .
La absorción es muy adecuada desde las zonasintramusculares. El rápido inicio de acción se logra con laadministración intravenosa.Los compuestos mas potentes, desde luego debenadministrarse en concentraciones muy bajas.
Cuando se administran bloqueantes competitivos de acciónprolongada (ejemplo: D-tubocurarina y pancuronio) elbloqueo puede disminuir después de 30 minutos debido a laredistribución del fármaco, sin embargo, persisten el bloqueoresidual y las concentraciones plasmáticas del fármaco.
Los fármacos de acción prolongada puede acumularse en dosismúltiples.
Farmacología clínica.“Selección del fármaco”
La selección terapéutica de un bloqueante neuromuscular debebasarse en el logro de un perfil farmacocinético compatible conla duración del procedimiento y en minimizar la afectacióncardiovascular u otros efectos secundarios, prestando atencióna los mecanismos de eliminación específicos del fármaco en lospacientes con insuficiencia renal o hepática.
Para distinguir los efectos secundarios y el comportamientofarmacocinética de los bloqueantes neuromusculares sonútiles 2 características:
La primera tiene que ver con la duración de la acción delfármaco.
Estos compuestos se clasifican balo las categorías de: Acción prolongada Acción intermedia Acción breve
La segunda clasificación útil se deriva de las característicasclínicas de los fármacos y comprende:
Alcaloides naturales: duración de acción mas breve yreducida de efectos secundarios.
Esteroides de amonio: prácticamente no provoca laliberación de histamina, sin embargo bloquea a losreceptores muscarinicos y este antagonismo se manifiestaprincipalmente en un bloqueo vagal y taquicardia.
Las bencilisoquinolinas: están desprovistas de acciónbloqueante vagoliticas y ganglionares, pero muestran unaligera propensión a causar liberación de histamina.
Los clorofumaratos.
APLICACIONES CLÍNICASRelajación muscular
Se usan como relajante del musculo estriado en la anestesia quirúrgica.
Los bloqueantes neuromusculares de duración breve se usan en: intubación endotraqueal, laringoscopia, broncoscopia, esofagoscopia, corrección de luxaciones, etc.
Se administran casi siempre por vía intravenosa
Son potencialmente peligrosos por lo que se deben administrar donde se encuentren los recursos para reanimación cardiovascular y respiratoria.
Medición del bloqueo neuromuscular
Se lleva a cabo con la estimulación del nervio cubital
Se vigila la tensión y potencial que se genera en el musculo aductor propio del pulgar y se evalúa el bloqueo de la transmisión tras la administración de un fármaco.
Prevención del traumatismo durante el tratamiento del electrochoque
Las convulsiones provocadas pueden causar luxaciones o fracturas por lo que se usan bloqueantes neuromusculares ( succinilcolina, metohexital o tiopental.) para la relajación.
Después de la crisis hay depresión respiratoria o apnea temporal por lo que hay que contar con sonda endotraqueal y oxigeno.
Control de los espasmos y la rigidez musculares.
Las toxinas botulínicas y el dantroleno tienen una acción periférica que reduce la contracción muscular.
• Los anticolinesterásicos nesotigmina, piridostigminay endrofonio, conservan la Ach endógena, se ha empleado en el tratamiento de la sobredosis con bloqueantes competitivos.
• Asi mismo, al concluir una operación se utilizan para neutralizar la duración del bloqueo neuromuscular. Se utiliza al mismo tiempo un antagonista muscarínico para evitar la bradicardia
Sinergias y antagonismos
Muchos anestésicos por inhalación potencian la actividad de los bloqueantes competitivos. En consecuencia cuando se usan como complementos anestésicos se debe de reducir la dosis.
Los antibióticos aminoglucósidicos producen un bloqueo neuromuscular al inhibir la liberación de Ach
Las reacciones adversas importantes de los bloqueantes neuromusculares son: apnea prolongada, colapso cardiovascular, que resultan de la liberación de histamina y pocas veces anafilaxia
Toxicología
Fenómeno desencadenado por la administración de determinados anestésicos y bloqueantes neuromusculares. Las manifestaciones clínicas consisten
Contracturas, rigidez y producción de calor por el musculo estriado ( incremento de 1°C cada 5min), acelera el metabolismo muscular, acidosis metabólica, taquicardia.
Hipertermia maligna
La liberación de Ca+ no controlado del retículo sarcoplsámico del musculo estriado es el fenómeno desencadenante
La mayor parte de los incidentes se origina por la combinación de un bloqueante despolarizante y un anestésico
Parálisis Respiratoria
El tratamiento se origina por una reacción adversa o una sobredosis de un bloqueante neurumuscular.
En caso de bloqueantes competitivos, esto puede acelerarse mediante la administracion de metilsulfatode neostigmina.
Estrategias de intervencion para tratar otros efectos toxicos.
La neostigmina efectivamente antagoniza solo la accion bloqueante del musculo estriado de los bloqueantes competitivos y puede agravar efectos secuandarios tales como hipotension o desencadenar broncoespasmo
Neurotransmisión Ganglionar
Es un proceso complejo en el que participan multiplessistemas de receptor de neurotransmisor .
Principal suceso : Liberacion ACh
Los registros intracelulares
Las neuronas posganglionares pueden desencadenar 4 cambios en el potencial de membrana postsinapticopor la estimulacion ganglionar.
1. Un potencial postsinaptico exitador inicial a travesde los receptores nicotínicos que puede dar por resultado un potencial de accion
2. Un potencial postsinaptico inhibidor mediado por receptores muscarinicos M2
1. Un EPSP lento secundario mediado por receptores muscarinicos M1
2. Un EPSP lento tardioo mediado por una gran cantidad de peptidos.
Fármacos estimulantes ganglionares
Los fármacos que estimulan los receptores colinérgicos en los ganglios autónomos se dividen en dos categorías:
Fármacos con especificidad
nicotínicanicotina
Sus efectos: instauración rápida y son bloqueados por antagonistas de receptor
nicotínico ganglionar
Agonistas de receptor
muscarínico
Muscarina, McN-A-343.
metacolina
Sus efectos: Instauración tardía y son bloqueados por fármacos atropínicos
Nicotina
Tiene importancia medica debido a su toxicidad, la presencia en el tabaco y sus efectos de dependencia a quienes la consumen.
Es uno de los pocos alcaloides líquidos naturales. Es incolora y de base volátil que adquiere un color pardo y el olor a tabaco al ponerse en contacto con el aire.
Acciones Farmacológicas
Puede incrementar la frecuencia cardiaca mediante la excitación de los ganglios simpáticos o por parálisis de los ganglios cardiacos simpáticos o la estimulación de los ganglios cardiacos parasimpáticos.
Los efectos de los quimiorreceptores del cuerpo carotideo y aórtico y sobre el SNC influyen en la frecuencia cardiaca.
La nicotina desencadena una descarga de adrenalina por la médula suprarrenal que acelera la frecuencia cardiaca y aumenta la presión arterial.
Sistema nervioso periferico
La acción principal de la nicotina consiste en la estimulación transitoria seguido de una depresión mas persistente de los ganglios autónomos.
En dosis pequeñas la nicotina estimula las células ganglionares directamente y facilita la transmisión de impulsos.
En dosis altas la estimulación inicial va seguida de un rápido bloqueo de la transmisión.
La nicotina también tiene acción difásica sobre la médula suprarrenal, en dosis pequeñas desencadena la secreción de catecolaminas y por el contrario en dosis altas evita su liberación en respuesta a la estimulación de los nervios esplácnicos.
La nicotina estimula diversos receptores sensoriales los cuales comprenden mecanorreceptores que responden a la distensión o a la presión ejercida sobre la piel, mesenterio, lengua, pulmón, y estomago. Y quimioreceptores, receptores térmicos de la piel y la lengua y receptores de dolor.
La estimulación previa con hexametonio evita la estimulación de los receptores sensoriales por la nicotina.
Sistema Nervioso Central
La nicotina estimula al SNC. • En dosis bajas produce analgesia débil • En dosis altas presenta temblores que desencadenan
convulsiones.
La exposición crónica de la nicotina produce el aumento de la densidad o el numero de receptores nicotínicos y esto contribuye a la tolerancia y dependencia de esta.
Sistema Cardiovascular
Las respuestas cardiovasculares a la nicotina se deben:• Estimulación de los Ganglios simpáticos • Médula Suprarrenal • Secreción de catecolaminas por las terminaciones nerviosas simpáticas
La activación de los quimiorreceptores de los cuerpos aórtico y carotideo originan una respuesta simpaticomimético a la nicotina lo que produce:
-Vasoconstricción, taquicardia, aumento de la presión arterial.
Tubo digestivo
La activación de los ganglios parasimpáticos y las terminaciones nerviosas colinérgicas por la nicotina dan por resultado un incremento del tono y activación motora del intestino.
• Nausea • Vomito• diarrea
En una persona que no ha sido expuesta a la
nicotina se observa:
Glándulas Exocrinas
La nicotina produce una estimulación inicial de la secreción salival y bronquial seguido de una inhibición.
Absorción, distribución y eliminación.
La nicotina se absorbe fácilmente en el sistema respiratorio, las membranas bucales y la piel. Por lo tanto se dice que una intoxicación grave de nicotina se debe a la absorción percutánea.
La nicotina se absorbe en escasa cantidad en el estomago y por el contrario es mas eficiente en el intestino.
El cigarrillo promedio contiene 6 a 11 mg de nicotina y aporta aproximadamente 1 a 3 mg de nicotina hacia la circulación sistémica del fumador.
Aproximadamente el 80% al 90% de la nicotina de modifica en el cuerpo sobre todo en el Hígado, Riñón y Pulmón. El principal metabolito de la nicotina es la cotinina.
La nicotina y sus metabolitos son eliminados con rapidez por el riñón. Y esta también se excreta en la leche de las mujeres en lactancia que fuman. La leche de fumadoras intensas contiene aproximadamente 0.5mg/L
Intoxicación aguda por nicotina
Esto se debe a la ingestión accidental de atomizaciones de insecticida que contiene nicotina o en niños por ingestión de los productos del tabaco. La dosis mortal aguda de nicotina en un adulto es de aproximadamente 60mg.
Los síntomas por intoxicación aguda son: • Nausea • Salivación • Dolor abdominal • Sudor Frio• Vómito• Diarrea
• Cefalea • Mareos • Confusión Mental• Debilidad intensa• Alteraciones en la audición y
visión
Seguido de un desmayo acompañado de convulsiones y descenso de la presión arterial e insuficiencia respiratoria y por ultimo la muerte.
El tto consiste en provocar el vómito al paciente o realizarle un lavado gástrico.
Suspensión del tabaquismo
La dependencia a la nicotina posiblemente esta mediada por los subtipos de receptor de ACh nicotínicos neuronales (Nn). Como el subtipo mesolímbico α4β2 de Nn y la liberación de dopamina estimulada por α4β2.
Por lo consiguiente se busca un medicamento que estimule la liberación de dopamina mediada por α4β2 lo suficiente para deducir la avidez durante los periodos de abstinencia pero que ocupe al receptor Nn α4β2 lo suficiente para inhibir el reforzamiento nicotínico mientras se fuma.
La Vareniclina es un medicamento auxiliar en el cese del
tabaquismo, este es un agonista parcial de los receptores α4β2.
Fármacos bloqueantes ganglionares2 categorías bloquean receptores nicotínicos
Primera categoría
La nicotina estimula los ganglios por una acción parecida a la acetilcolina y luego los boquea produciendo una despolarización persistente
Segunda categoría
Alteran la transmisión por competencia con la acetil colina, a los lugares receptores nicotínicos ganglionares o por bloqueo del conducto.
Ej. Trimetafan tiene acción competitiva con la acetilcolina
Hexametonio; bloquea el conducto después que se abre (abrevia la duración del flujo)
Este fue el medicamento prototipo
Sea cual sea el mecanismo; se bloquea el EPSP inicial y se inhibe la transmisión ganglionar.
Propiedades farmacológicas
Casi todas las alteraciones biológicas notadas después de la administración de los bloqueadores ganglionares pueden preverse con precisión aceptable.
El bloqueo de los ganglios simpáticos genera:
Interrupción del control adrenérgico de las arteras
Vasodilatación
Mejor flujo sanguíneo periférico
Disminución de la presión arterial
Bloqueo ganglionar general
Atonía de la vejiga y tubo digestivo Ciclopejia XerostomíaDisminución de la sudoraciónAbolición de las vías reflejas de la circulaciónHipotensión postural
Estas alteraciones limitan la eficacia terapéutica de los bloqueadores ganglionares
Sistema cardiovascular
El tono simpático existente ayuda a determinar el grado en que se reduce la presión arterial por el bloqueo ganglionar.
*disminuye un mínimo en personas normo-tensas en posición yaciente
*Desciende notablemente en posición sedente o de pie
Bloqueó ganglionar completo
Cuando se presenta taquicardia acompañada de hipotensión, se reduce el gasto cardiaco.
Un paciente con insuficiencia cardiaca aumenta el gasto cardiaco.
Con hipertensión disminuye gasto cardiaco, volumen sistólico y trabajo del ventrículo izquierdo.
El flujo sanguíneo del m. estriado no se modifica pero el asplácnico y renal disminuye con el bloqueo ganglionar
Absorción, distribución y eliminación
La absorción de derivados de amonio, sulfinio cuaternarios en el intestino es parcial e imprevisible.
Debido a su capacidad de penetrar en las membranas celulares y abolición de los movimientos propulsivos del intestino delgado y vaciamiento gástrico.
Son excretados sin modificación pro el riñón
Respuestas adversas y reacciones graves.leves
o Alteraciones visualeso Sequedad de la bocao Congestión conjuntivalo Vacilación para caminaro Disminución de la potenciao Sensación de frio subjetivoo Estreñimiento moderadoo Diarrea esporádicao Molestia abdominalo Anorexiao Nauseaso Eructoso Sabor amargoo Hipotensión postural
graves
Hipotensión intensa
Estreñimiento
Íleo paralitico
Retención urinaria
Sincope
ciclopejía