farmacología: analgésicos (opiodes)
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Analgésicos (opiodes)
I. Acciones de los opiodes Imitan NT endógenos: endorfinas, encefalinas, dinorfinas ↑ salida de K postsinaptico hiperpolarización ↓ entrada de Ca+2 presináptico no potencial de acción ni liberación de NT
(glutamato) Modulación de la Proteína G ↓ en la actividad de la AC ↓ en la producción de AMPc ↓Ca IC favorece la salida de K: hiperpolarización celular
Normalmente opiodes endógenos se liberan hasta cierto nivel pero no es tan importante así que se libera el GABA actúa sobre el receptor dopaminergico e inhibe la liberación de dopamina (no hay excesiva euforia, liberación de PRL, etc)
Pero cuando entra heroína o morfina inhibe la liberación de GABA (inhibe al inhibidor) mayor liberación de Dopamina (euforia, placer)
II. Receptores de opiodes U (pre y postsináptico) más importante
para analgesia (térmica, química y mecánica) y está relacionado con depresión respiratoria y euforia (sedación)
K (presináptico) analgesia (química, térmica)
Delta (presináptico) conductuales Epsilon
III. Agonistas de opiodes
1. MORFINA
Mecanismo de acción Receptores de Morfina pre y postsináptico Interacción con receptores de opiodes en membranas de células en
SNC, aparato digestivo y vejiga urinaria K receptores láminas I y II de astas posterior de la médula espinal ↓ Liberación de Sustancia P modula percepción del dolor Inhibe liberación de NT excitadores A través de dos canales
Receptor opioide MOR1 = efecto analgésico Receptor opiode MOR1D, estimula el receptor GRPR =
picazón.
Acciones Analgesia (alivio de dolor sin pérdida de conciencia) DOSIS
DEPENDIENTE ↑ Umbral álgico en médula espinal Modifica percepción de dolor en cerebro (se percatan de dolor
pero ya no es desagradable) Anestesia sistémica y raquídea (escasa sedación)
Euforia Sensación de alegría y bienestar Desinhibición de neuronas con dopamina en área
tegumentaria ventral Respiración
Depresión respiratoria ↓ Sensibilidad al CO2 de las neuronas del centro respiratorio Se da en dosis normales en pacientes que no han recibido
opiodes Tolerancia en administración repetida Puede acentuarse cuando la dosis incrementa hasta que no
hay respiración (causa más frecuente de muerte por opiodes) Depresión del reflejo tusígeno
Supresión de tos por diferentes receptores que analgesia Codeína y dextrometorfano son más usados
Miosis (pupilas puntiformes) estimulo de Edinger- Westphal Receptores u y k ↓ Tolerancia Dx diferencial porque otras causas de coma y depresión dan
midriasis Vómitos
Zona de activación de quimiorreceptores en área postrema que induce el vómito
Aparato digestivo Alivia la diarrea por ↓ motilidad ↓peristaltismo ↑ tono del M.liso circular intestinal ↑ tono del esfínter anal Se puede dar difenoxilato y loperamida Estreñimiento con ↓ tolerancia
Se da laxantes para estreñimiento inducido por opiodes: docusato (ablandador de heces) y sena (estimulante)
↑ Presión en vías biliares por contracción de la vesícula biliar y el esfínter de Oddi ↓ secreciones biliares y pancreáticas
CV No tiene efecto importante sobre PA o FC a dosis bajas ↑ dosis hipotensión (ortostática), bradicardia Depresión respiratoria con retención de CO2 dilata vasos
cerebrales ↑ presión del LCR (contraindicado en individuos con traumatismos o lesiones cerebrales)
Tratamiento de edema pulmonar agudo (relacionado con insuficiencia ventricular izquierda) Morfina IV ↓ Disnea, vasodilatador
↓Precarga y post carga, ↓Ansiedad Liberación de histamina (desde mastocitos)
Urticaria Sudoración Vasodilatación Broncoconstricción (CONTRAINDICACIÓN EN ASMA)
Acciones hormonales ↑ Liberación de GH ↑ Secreción de PRL ↑ Secreción de ADH retención urinaria
Farmacocinética Administración
VO abs lenta y errática metabolismo en TG Hay LP para mejores IM, SC o IV mejor respuesta Perfil lineal dosificación + predecible y + flexible
Destino Se conjuga con ácido glucurónido en hígado
a. Morfina- 6- g analgésico 2-4 veces mayor que morfina SNC acumulación sedación excesiva y depresión respiratoria
b. Morfina- 3- g (podría ser antagonista de morfina) no analgesia, efectos neuroexcitadores a ↑ dosis
Se excretan en ↑ orina ↓bilis Duración de acción 4-6 h por vía sistémica si se toma por 1°
vez ↑ en vía epidural
↑ Edad más sensibles a analgesia (en ancianos se debe dar ↓ dosis) por:
a. ↓Metabolismob. ↓Masa magrac. ↓Función renal
No a RN por ↓ conjugación Distribución
Penetra en todos los tejidos corporales Incluye tejidos fetales en embarazadas no debe usar
durante trabajo de parto ↓ [ ] atraviesa BHE porque es ↓ lipófila que otros opiodes
como (fentanilo y metadona) Hijos de adictos dependencia física y experimentan
abstinencia Efectos adversos
U agonistas Depresión respiratoria grave Muerte por sobredosis aguda Impulso respiratorio puede suprimirse en pacientes con
enfisema o cor pulmonare ↑ Presión intracraneal por vasodilatación cerebral por el ↑PC02 Contraindicación en Asma, hepatopatía o disfunción renal Si es administrada a pacientes sin dolor:
Disforia Ansiedad Confusión mental
Tolerancia y dependencia física SI:
Efectos depresores respiratorios Analgésicos Euforia Sedación
No Constricción pupilar Estreñimiento
Dependencia física y psicológica síndrome de abstinencia más asintomático pero no suele ser mortal
↑ Tolerancia Síndrome de intoxicación por opiodes:
• Desinhibición Apatía y Sedación• Lentitud Psicomotora• Deterioro de la Atención• Alteración del Juicio• Funcionamiento Personal Alterado• Coexisten: Hipotermia y Depresión de los Reflejos Osteotendinosos• Somnolencia y Disartria• Miosis• Pupilas Puntiformes
• Disminución del Estado de conciencia (Estupor y Estado de Coma)• Depresión Respiratoria• Pérdida del Interés Sexual
Interacciones medicamentosas Poco comunes Acciones depresoras se intensifican con fenotiazinas, IMAO
(Inhibdores de monoaminooxidasa ) y antidepresivos tricíclicos Usos terapéuticos
ANALGESIA Infarto Miocardio Enfermedades terminales Cirugía Procedimientos obstétricos.
TRATAMIENTO DE DISNEA POR EDEMA PULMONAR Resistencia periférica Capacitancia de compartimientos vasculares esplácnicos
2. CODEÍNA Natural Analgésico débil Dolor leve- moderado Se usa con paracetamol para manejar dolor Metabolito activo: morfina por CYP450 2D6 Interacciones medicamentosas altera eficacia, toxicidad, varía en pacientes
(↑ metabolización ↑ sobredosis) Antitusígeno a ↓ dosis reemplazado por Dextrometorfano (no analgesia,
menor abuso)3. OXICODONA
Derivado semisintético Activo VO Se puede dar + AINES o paracetamol VO x2 más analgesia que morfina Metabolilzado por CYP 450 2D6/3A4 Se excreta por riñon Abuso en LP puede ser letal, solo se debe dar LP en tolerantes a opiodes
4. OXIMORFONA Semisintético Vía parenteral x10 más que morfina VO x3 más que morfina Acción inmediata y LP No interacciones medicamentosas NO CYP
5. HIDROMORFONA Análogo semisintético de morfina Activo por VO x8 más que morfina Se prefiere en pacientes con disfunción renal por ↓ acumulación de
metabolitos activos6. HIDROCODONA
Análogo semisintético de codeína
Éter metílico de hidromorfona Débil analgésico VO analgesia = que morfina + Paracetamol o ibuprofeno dolor moderado o intenso Antitusígeno Se metaboliza en el hígado CYP450 2D6 metabolitos como hidromorfona
7. FENTANILO Sintético Relación química con meperidina Analgesia x 100 más que morfina Anestesia se combina con anestésicos locales para anestesia epidural
(trabajo de parto, postoperatorio) IV Anestia por efectos analgésicos y sedantes Lipófilo, de inicio rápido y duración corta (15-30’) Oral transmucosa tratamiento del cáncer en pacientes con dolor
intercurrente tolerantes Parche transdérmico (acción se retrasa 12 h pero es LP) Muerte por
hipoventilación, contraindicación en 1° vez, NO en dolor agudo postoperatorio
8. SUFENTANILO, ALFENTANILO, REMIFENTANILO Sintéticos relacionados con fentanilo Analgesia y sedante en cirugías Sulfentanilo es más potente que fentanilo Alfentanilo y remifentanilo menos potentes que fentanilo, acción más corta Remifentanilo disponible y más importante en Perú
Duración EN MINUTOS!!! Mientras está la infusión, si esta para ya no hay analgesia o dura 3 minutos
SE DEGRADA EN EL MISMO PLASMA y en el mismo tejido Se usa en trasplante, p ejm en corazón:
Dolor por corte Dolor libera catecolaminas afecta ritmo cardíaco Se una remifentanilo si hace depresión respiratoria quita
infusión y pasa la depresión respiratoria
9. METADONA Sintético oral con potencia equianalgésica variable comparable con morfina Conversión no lineal peligro de acumulación depresión respiratoria y
muerte ↓Euforia ↑ Tiempo de acción U receptores Antagonista de NMDA Inhibe recaptura de noradrenalina y serotonina dolor nociceptivo y
neuropático Abstinencia controlada de toxicómanos dependientes de opiodes y heroína VO sustituto del opiode del que se abusa y se disminuye lentamente la
dosis Síndrome de abstinencia de metadona es más leve pero más prolongado (días
o semanas) Se absorbe bien ↑Presión biliar y causa estreñimiento pero menos que morfina No produce metabolitos activos Se puede usar en disfunción renal Farmacocinética:
Se absorbe rápido por VO Biotransformación en hígado Excreta en heces Lipófila se acumula en tejidos adiposos Semivida larga 12-40 h puede extenderse hasta 150 h pero la
duración real de la analgesia es de 4-8h La administración repetida toxicidad y sobredosis Isoenzimas CYP450 pueden haber polimorfismos e interacciones
farmacológicos Mezcla racémica:
Isómero S: agonista de NMDA Dependencia física pero ↓ neurotóxica NO METABOLITOS ACTIVOS Prolonga intervalo QT taquicardia ventricular en entorchado interactúa
con canales de K en corazón10. MEPERIDINA
Sintético de ↓ potencia sin relación estructural con morfina Dolor agudo K agonista, cierta actividad U agonista Lipófila anticolinérgicos ↑ delirio, midriasis
Ach favorece micción, miosis, cronotrópico e inotrópico negativo, aumenta la motilidad, secreción glandular y el peristaltismo gastrointestinal, broncoconstricción, mayor sudoración
↓ Duración se da solo en tratamiento a corto plazo (<48 horas)
Metabolito activo (normeperidina) vía renal Neurotóxica delirio, hiperreflexia, mioclono, convulsiones Contraindicación: ancianos, insuficiencia hepática, afectación respiratoria
previa o administración de IMAO Síndrome de Serotonina por inhibir recaptura de serotonina (ISRS) DOLOR CRÓNICO
IV. Agonistas parciales Se unen a receptor opiode pero con ↓ actividad intrínseca
1. BUPRENORFINA U receptor se une con firmeza acción prolongada 1° vez = morfina Consumidores síndrome de abstinencia ↓ intenso y más breve que
metadona Desintoxicación de opiodes comprimidos (buprenorfina + naloxona) ↓ Sedación, depresión respiratoria o hipotensión Autorizado de manera ambulatoria Parche e inyectable 1 vez por semana para dolor moderado- intenso Metabolismo en hígado excreción bilis y orina Efectos adversos
Depresión respiratoria que no se revierte con naloxona ↓PA Náuseas, mareos
V. Agonistas-antagonistas mixtos Generalmente, agonistas K y antagonistas μ Estimulan un receptor pero bloquean otro Dependen de exposición previa
1° vez agonista analgesia Dependientes Bloqueadores (síntomas de
abstinencia)1. PENTAZOCINA
K receptores agonista y antagonista débil en u y δ receptores No revierte depresión respiratoria inducida por morfina síndrome de
abstinencia Analgesia
Activación de receptores en médula espinal Dolor moderado
↓Euforia ↑ Dosis
Depresión respiratoria ↓ Actividad Gi ↑ PA Alucinaciones, pesadillas, disforia, taquicardia y mareos
Tolerancia y dependencia Precaución ↑PA sistémina y pulmonar, ↑GC
Angina Arteriopatía coronaria
2. NALBUFINA No acción en corazón, no ↑ PA
Nalorfina Nalbufina Pentazocina Ciclazocina Butorfanol
Efecto techo para depresión respiratoria todos antagonistas-agonistas mixtos
Limitado en dolor crónico No VO Efectos psicoticomimétivos < Pentazocina
3. BUTORFANOL Similar a Nalbufina Vía Nasal para cefaleas intensas Si tiene efecto cardíaco
VI. AntagonistasVII. Otros analgésicos
1. TAPENTADOL Metabolitos inactivos (glucuronidación) No es
necesario ajustar la dosis en caso de insuficiencia renal (leve o moderada)
No inhibe o induce CYP450 Acción central U receptor
Inhibición recaptura de noradrenalina dolor neuropático Dolor moderado a intenso crónico y agudo Debe evitarse en pacientes que recibieron IMAO en los últimos 14 días
2. TRAMADOL Acción central U receptor Metabolismo CYP450 2D6 metabolito activo con ↑ afinidad por U receptor Inhibición débil de la recaptura de noradrenalina y serotonina Dolor moderado a intenso Depresión respiratoria < Morfina Naloxona revierte ↓ analgesia por tramadol o su metabolito Rx anafilácticas Sobredosis o interacción con ISRS, IMAO y antidepresivos tricíclicos
TOXICIDAD excita SNC y convulsiones
ANTAGONISTAS: NALOXONA Atropina órganos fosforadosAlcohol etilico para metílicoFlumazenilo benzodiacepinasN acetil cisteína paracetamol
VIII. Antagonistas ↑ afinidad pero no activan receptor No efectos en individuos normales En dependientes contrarrestan agonistas de U
receptores y síndrome de abstinencia: Fase I: hasta 8 horas
Ansiedad Deseo de consumir
Fase II: 8-24 h Ansiedad Insomnio Trastornos GI Rinorrea Midriasis Diaforesis
Fase III: hasta 3 días Taquicardia Náuseas y vómitos Escalofríos Espasmos musculares HTA Temblores Convulsiones Diarrea Fiebre
Tratamiento de la abstinencia por opiáceos: Clonidina 100 a 300 mg vía oral no exceder los 900 mg. Disminuir la dosis si disminuye la PA El tto se mantiene por 12 días Otros derivados opiáceos como la metadona, o la buprenorfina
1. Naloxona Desplaza opiodes de receptores Actúa a los 30 segundos tras inyección IV revertir el coma y la depresión
respiratoria VO no efecto Semivida: 30-80 minutos luego regresión de depresión respiratoria Antagonista competitivo de u, k y δ receptores
i. Con 10 veces más afinidad por u que por kii. Por u ↓ depresión respiratoria
iii. Por k ↓ analgesia (receptores en la médula)
2. Naltrexona Similar a naloxona ↑ duración de acción 1 dosis VO inhibe heroína inyectada hasta por 24 horas Naltrexona + Clonidina (a veces con buprenorfina) desintoxicación Tratar el alcoholismo crónico pero se prefiere benzodiacepinas y clonidina Hepatotoxicidad
IX. Medicamentos que interactúan con opiodes
Agonista Tipo Agonismo Vía Semivida Metabolismo Dolor Contraindicación ComentariosMorfina
Fena
ntre
no
Nat
ural
Potente VO (LI,LP),VR IM, IV, SC AI, SL, AE
Acción: 4-6 h Vía sistémica si es 1° vez
Absorbe en TGIM1°Paso en hígado 90% excretado en orina, el resto en heces
Intenso (cáncer,trauma)
-Presión intracraneal-Asma-Disfunción renal
-Antitusígeno-Metabolitos activos se eliminan por vía renal
Codeína Débil VO, SC CYP450 2D6Se excreta por riñonMetabolito: morfina
Leve-moderado -Cuidado con las interacciones medicamentosas
-Antitusígeno (mayor indicación) pero se reemplaza por dextrometorfano
Oxicodona
Sem
isint
ético
Moderado VO (LI,LC) CYP 450 2D6/3A4
Moderado -LP solo en tolerantes a opiodes sino puede ser letal
x2
Oximorfona Potente VO (LI,LP)IV
No CYP Moderado-intenso
-No interacciones medicamentosas
Vía Parenteral: x10VO: x3
Hidromorfona Potente VO (LI,LP)VRIV,SC,AE,AI
Moderado-intenso
-Se prefiere en pacientes con disfunción renal ↓ acumulación de metabolitos activos
x8
Hidrocodona Potente VO (LI,LP) CYP450 2D6Metabolito:hidromorfona
Moderado-intenso (con paracetamol o ibuprofeno)
- Igual que morfina-Antitusígeno
Fentanilo
Feni
lpip
erid
inas
Sint
ético
s
Potente IV,AE,AI,TDOTFC,SL, bucal, nasal
Acción en minutosDura solo 1 hora
Efecto de primer paso 5%
Intenso Parche transdérmico en 1° vez de uso muerte por hipovent.
x100Tratamiento de cáncer oral en pacientes con dolor intercurrente tolerantes
Sulfentanilo, alfentanilo y remifentanilo
Potente Remi: durante infusión
Remi: no tiene efecto de 1° pasoPor esterasas plasmáticas y tisulares, en
Intenso - Sulfentanilo más potente que fentaniloAlfentanilo y remi: meno potente que fentanilo y son de acción corta
ácido de remifentanilo.
Meperidina Potente VO,IV,SCAE,AI
Acción: < de 48 h
Metabolito Normeperidina vía renal
Agudo (k agonista)Crónico
-Ancianos-Insuficiencia renal y hepática-Afectación respiratoria previa-Adm de IMAO
Anticolinérgicos delirio, midriasis
Metadona (agonista parcial)
Dife
nilh
ept
ano
Potente VO, IV, IM, SC
12-40 hAcción: 4-8 h
Conversión no lineal
Dolor nociceptivo y neuropático (ISRS y noradre)
-Si se puede usar en disfunción renal
Equianalgesia variableNo tiene metabolitos activos↓Euforia ↑tiempo de acciónAntagonista NMDA
AI: Anestesia intratecal, AE: anestesia epidural, LC: liberación controlada, OTCF: citrato de fentanilo oral transmucoso
Agonistas parciales
Tipo Agonismo Semivida Metabolismo Dolor Contraindicación Comentarios
Buprenorfina Fenantreno Moderado SL, TD, IM Parche
Acción prolongada
HepáticoExcreta bilis y orina
Moderado- intenso
- -Autorizado ambulatoriamente-Poca sedación, depresión respiratoria o hipotensión-Síndrome de abstienencia más breve que metadona-Si hay depresión respiratoria no se revierte con naloxona
Agonistas- antagonistas
mixtas
Tipo Vía Semivida Metabolismo Dolor Contraindicación Comentarios
Pentazocina Benzmorfeno Agonista KAntagonista u y δ
VO, parenteral
Moderado -Angina-Arteriopatía coronaria↑PA sistémica y pulmonar ↑ GC
No revierte depresión respiratoria por morfina
Nalbufina Fenantreno Agon-ant No VO Limitado en dolor crónico
No efecto cardíaco
Se usa de maneral nasal para cefaleas intensas
Butorfanol Fenantreno Agon-ant No VO Limitado en dolor crónico
Efecto cardíaco
Otros analgésicos Vía Semivida Metabolismo Dolor Contraindicación ComentarioTapentadol VO (LI,LP) Metabolitos inactivos
No inhibe o induce CYP450
Neuropático (inhibe recaptura de noradre)Moderado- intenso (crónico o agudo)
-No es necesario ajustar la dosis en caso de insuficiencia renal leve o moderada-Pacientes que recibienron IMAO en los últimos 14 días
Tramadol Pico máximo: 1-2h
Efecto de 1° pasoFase IN y O-desmetilación (CYP2D6): O-desmetiltramadol (M1).Fase II glucuronidación y sulfoconjugación. 30% se excreta como fármaco inalterado.Metabolito activo más afin por receptor
Moderado- intenso
-Rx anafilácticas-Interacción con ISRS, IMAO y antidepresivos tricíclicos
Menor depresión respiratoria que morfina-Naloxona revierte su analgesia
Antagonistas Vía Semivida Metabolismo Contraindicación ComentarioNaloxona VO nulo efecto
IV30 segundos tras IVAcción:30-81 min
Revertir coma y depresión respiratoria
Naltrexona VO Hepatotoxicidad Mayor duración de acción Inhibe heroína hasta por 24 hDesintoxicaciónAlcoholismo crónico
ESCALERA ANALGÉSICA
Primer nivel de manejo: AINES (ketorolaco), paracetamol, naproxeno, diclofenaco Segundo nivel de manejo: opiodes débiles: tramadol (como analgésico), codeína (no se
emplea como analgésico), dihidrocodeína, dextropopoxifeno Nivel intermedio: OXICODONA, pentazocina, buprenorfina Tercer nivel de manejo: MORFINA, FENTANILO (100 veces más que morfina),
sulfentanilo, alfentanilo y remifentanilo (este último en nuestro medio).Si hay tolerancia a Morfina fentanilo, meperidina
OTC opiodes de venta libre más común DEXTROMETORFANO (amproxol) Morfina, oxicodona, etc. (opiodes mayores) receta especial FDA (B, C-D) mejor no emplear, considerar riesgo beneficio Indicaciones preferible en dolor severo, postquirúrgico, supresión de tos,
antidiarreicos En niños cuando se retiene diarrea infecciosa se puede complicar más por
ejemplo en adultos (diarrea del viajero) CARACTERÍSTICA FC de opiodes: LIPÓFILOS BHE, placenta feto
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