FARMACOCINÉTICA

Profa. Elisabeth Maróstica

Universidade Federal Fluminense Depto. Fisiologia e Farmacologia Disciplina de Farmacologia Básica

I. INTRODUÇÃO

Farmacocinética Farmacodinâmica

Terapêutica e

Toxicologia

Fármaco → Corpo Corpo → Fármaco

Farmacocinética

INTRODUÇÃO

Biotransformação

Excreção Absorção Fármaco livre

ligado

Metabólitos

Local de ação (receptores)

livre ligado

Reservatórios (tecidos)

livre ligado

Sg

Transportador Difusão através Canal aquoso

Difusão através de lipídeos

Extracelular

Intracelular

Membrana

II. Transporte através de membranas

Transporte através de membranas

Difusão Passiva:

Transporte através de membranas

• Mediada por transportador

• Sem gasto de ATP

• seletivo para fármacos específicos

• Necessário para compostos endógenos

(difusão simples muito lento)

• Não ocorre contra o gradiente eletroquímico

Difusão facilitada:

Transporte através de membranas

Transporte ativo:

• Caracterizado pela seletividade

• Inibição competitiva

• Gasto energético

• Saturável

• Contra o gradiente eletroquímico

• Alguns fármacos em membranas neurais, cel.

tubulares renais e hepatócitos

• Importantes na de ação de fármacos sujeitos a

esse processo

III. Etapas Farmacocinéticas

1. ABSORÇÃO

É a passagem do fármaco do local de administração até o sangue, atravessando

barreiras biológicas

BIODISPONIBILIDADE

BIODISPONIBILIDADE DA DROGA

Variabilidade individual

Concentração da droga

Fluxo sanguíneo local

Área de superfície de absorção

Formas farmacêuticas

Solubilidade da preparação

Propriedades físico-químicas (ác. ou base, pH, etc)

Vias de administração

1.1. Fatores que influenciam na absorção:

Absorção

Formas farmacêuticas

Fatores que alteram a absorção

Solução > suspensão > cápsula > comprimido > drágeas

Solubilidade da preparação tb é importante

Grau de ionização e influência do pH

pKa = pH + log [ HA ] [ A- ]

Equação de Henderson-Hasselbalsh:

HA

HA

Plasma pH 7,4

Suco gástrico pH 1,4

A- + H+

A- + H+

[ 1 ]

[ 1 ]

[ 1000 ]

[ 0,001 ]

(ác. fraco)

Fatores que alteram a absorção

pKa = pH + log [ BH+ ] [ B ]

Fatores que alteram a absorção - pH

Base fraca (pKa 4,0) Ka

B + H+ BH+

Ácido fraco (pKa 4,0) Ka HA H+ + A-

50% 50% 50% 50% pH=4,0

(pH=3,0): Ka

B + H+ BH+

(pH=3,0):

Ka HA H+ + A-

90% 10% 10% 90%

(pH=5,0): Ka

B + H+ BH+

(pH=5,0):

Ka HA H+ + A-

10% 90% 90% 10%

Fatores que alteram a absorção - pH

Vias de administração:

a. Oral

b. Subcutânea

c. Intramuscular

d. Endovenosa

e. Retal

f. Sublingual

g. Inalatória

h. Tópica

i. Intradérmica

j. Intratecal

k. Intrarterial

l. Intraperitoneal

Fatores que alteram a absorção

a. Via Oral:

padrão de absorção variável

efeito de 1a. passagem (fígado) ↓ biodisponibilidade

mais conveniente e econômica

via mais segura

requer cooperação do paciente

Fatores que alteram a absorção - vias

b. Subcutânea

absorção rápida de sol. aquosas

absorção lenta e sustentada de preparaçóes de ação prolongada

viável para algumas suspensões insolúveis e pellets sólidos

inviável para grandes volumes e subst. irritantes

inviável para sol. oleosas e subst. insolúveis

Fatores que alteram a absorção - vias

c. Intramuscular

absorção rápida de sol. aquosas absorção lenta e sustentada de preparações de ação prolongada

sol. oleosas e algumas subst. irritantes volumes moderados

interfere em teste diagnóstico (CK)

Fatores que alteram a absorção - vias

d. Endovenosa

não há absorção; efeito imediato

permite titulação de dosagem

requerida para proteínas de ↑ PM e peptídeos

para grandes volumes e subst. irritantes

inviável para sol. oleosas e subst. insolúveis

↑ risco de efeito adverso

administração lenta

Fatores que alteram a absorção - vias

Vias de

Administração

de fármacos

Efeito 1a. passagem

2. Distribuição

Etapas Farmacocinéticas

1a. Fase: (tec. + perfundidos/min.)

coração, fígado, rim, cérebro

2a. Fase: (horas)

músculo e outras vísceras

3ª. Fase: acúmulo e redistribuição

Sangue Tecidos

Plasma (7,4) Interstício (7,4) Intracelular (7,0)

Drogas lipossolúveis

Drogas hidrossolúveis

Drogas lipossolúveis

Drogas lipossolúveis

Drogas hidrossolúveis

Drogas hidrossolúveis

Drogas hidrossolúveis

Endotélio capilar

Membrana celular

Carreador

Distribuição

Distribuição

Reservatórios de drogas:

Proteínas plasmáticas

Reservatórios celulares

Tecido adiposo

Osso

Reservatórios transcelulares

Distribuição

Ligação do

fármaco

à proteínas

plasmáticas

3. Biotransformação

Etapas Farmacocinéticas

Essencial para o término da ação e eliminação do fármaco

Inativação

Metabólito ativo da droga ativa

Ativação da droga inativa

Ausência de metabolismo

Biotransformação

3.1. Reações da fase I: (não sintéticas)

introduzem ou expõem um grupo funcional do composto original (prepara p/ fase II)

em geral, perda da atividade farmacológica (retenção; potencialização)

raramente associada a alteração de atividade farmacológica

3.2. Reações da fase II: reações biossintéticas (conjugados ↑ polares)

introduzem um grupo funcional do composto original

em geral, perda da atividade farmacológica raramente associada a alteração de atividade farmacológica

Biotransformação

Reação de fase I

Reação de fase II

Oxidação Hidroxilação Desalquilação Desaminação

Conjugação (ác. glicurônico, glutation)

Fármaco Derivado Conjugado

Biotransformação

* CYPs (sist. citocromo P450 - oxidação/redução)

Biotransformação

Reações de fase I:

I II

Biotransformação

Reação de

fase I

Reação de

fase II

≠s Metabólitos

INIBIDORES E INDUTORES ENZIMÁTICOS

Biotransformação

Biotransformação

Fatores que alteram o metabolismo

Genéticos

Fisiológicos

Farmacológicos

idade sexo nutrição pH urinário Indução enzimática inibição enzimática Interação de drogas

espécie

4. Excreção

Etapas Farmacocinéticas

A eliminação de drogas excreção + metabolismo inativador

Órgãos excretores:

Rim Fígado (bile e fezes) Pulmão

Saliva Leite Lágrima Suor

Eliminam compostos polares mais do que lipossolúveis (exceto pulmão)

Excreção Renal de Fármacos

O rim é o principal órgão excretor

Processos envolvidos :

Filtração glomerular

Secreção tubular

Reabsorção passiva

TÚBULOS COLETORES

Reabsorção de água

TÚBULO DISTAL

Excreção passiva e

Reabsorção de drogas

lipossolúveis

Reabsorção de água

TÚBULO PROXIMAL

Secreção ativa de

drogas eletrofílicas fracas

Reabsorção de água

URINA

ALÇA DE HENLE

Reabsorção de água

CÁPSULA DE

BOWMAN

Filtração de todas

as substâncias

De PM

Fármacos ativamente secretados no túbulo renal

Fatores que influenciam:

Fluxo sanguíneo renal

Ligação à proteínas

Tamanho da molécula

Lipossolubilidade

Grau de ionização

pH urinário (4,5 - 8,0)

Excreção Renal de Fármacos

Diuréticos

Penicilina

Probenicida

Ác. úrico

Digoxina

Aminoglicosídeo

Efeito do pH da urina sobre a excreção de fármacos

HA H+ + A-

(pH alcalino)

“Clearence” (Depuração)

Clearence indica a remoção completa de determinado soluto ou substância de um volume específico de sangue na unidade de tempo. (clearence de creatinina 120mL/min)

A a excreção renal, a biotransformação hepática, eliminação pulmonar e a excreção fecal são processos de eliminação que determinam o clearence total de um fármaco

Um fármaco pode ser excretado na forma inalterada ou parcialmente metabolizada (metabólitos).

Fármacos excretados inalterados na urina

Clearence renal = velocidade de excreção urinária (mg/min) concentração plasmática

Via hepática na eliminação de fármacos

A via hepática não é a via habitual de excreção, mas a capacidade de metabolismo é grande e é estratégica para distribuição e destino das drogas

Insuficiência hepática altera o clearence total das drogas

Doença hepática Indução ou inibição enzimática Estase biliar

Taxa de fluxo sanguíneo hepático (ICC - débito cardíaco)

• Meia vida biológica - tempo necessário para a concentração plasmática ser reduzida à 50%

• Depuração (Clearence) – é a medida da capacidade do organismo de eliminar uma determinada droga

- É extremamente relevante para estabelecer a dose da droga em tratamento de longo prazo.

• Volume de distribuição – medida do espaço aparente do organismo disponível para conter o fármaco

• Biodisponibilidade – percentual do fármaco absorvido inalterado para a circulação sistêmica.

Parâmetros farmacocinéticos

Adequam a posologia, a fim de se obter um efeito desejado.

Adequação da posologia

Manutenção

da

concentração

plasmática

efetiva

constante