Farmacología del páncreas E insulina.

FARMACOLOGÍA DEL PÁNCREAS, INSULINA Y AGENTES HIPOGLUCEMICOS

ORALES.

PANCREAS

• El páncreas es un órgano glandular del aparato digestivo y del sistema endocrino. Funciona como glándula endocrina segregando hormonas muy importantes

PANCREAS ENDOCRINO

• Es la parte del páncreas que desempeña la función endocrina y que constituye aproximadamente entre el 2 y el 3 % de la masa total de este órgano. Esta compuesto por los islotes de Langerhans. Hay aproximadamente 1 millón de islotes (grupos de células especializadas).

ISLOTES DE LANGERHANS • son un grupo de células especiales en la parte

endocrina del páncreas. Estas células segregan hormonas que regulan la cantidad de glucosa en la sangre como así también la actividad endocrina del mismo.

Tipos celulares % APROX. MASA DE ISLOTES Productos secretadosCELULAS A (ALFA) 20 PROGLUCANO, GLUCAGONCELULAS B (BETA) 75 INSULINA, PEPTIDO C,

PROINSULINA, POLIPEPTIDO AMILOIDE DE LOS ISLOTES

CELULAS D (DELTA) 3 A 5 SOMATOSTATINACELULAS F (CELULAS PP) -2 POLIPEPTIDO PANCREATICO

• INSULINA: HORMONA ALMACENADORA Y ANABOLICA DEL CUERPO

• POLIPEPTIDO AMILOIDE DE ISLOTE: SU FUNCION METABOLICA ES INDEFINIDA

• GLUCAGON: FACTOR HIPERLUCEMICO QUE MOVILIZA LAS RECERVAS DE GLUCOGENO

• SOMATOSTATINA: INHIBIDOR UNIVERSAL DE LAS CELULAS SECRETORAS

• POLIPEPTIDO PANCREATICO: PEQUEÑA PROTEINA QUE FACILITA EL PROCESO DIGESTIVO

INSULINA

• HORMONA SEGREGADA POR LA PARTE ENDOCRINA DEL PÁNCREAS. IMPIDE QUE LOS NIVELES DE GLUCOSA EN LA SANGRE SUBAN POR ENCIMA DEL VALOR MÁXIMO NORMAL (120). TIENE UN PESO MOLECULAR DE 5808, CONTIENE 51 AMINOACIDOS DISPUESTOS EN 2 CADENAS (A Y B) UNIDAS POR PUENTES DE DISULFURO

SECRECION DE LA INSULINA• LA INSULINA ES PRODUCIDA POR LAS CÉLULAS BETA (ß)

PANCREATICAS CON UN INDICE BASAL BAJO Y UNA TASA ESTIMULADA MUCHO MAS ALTA COMO RESPUESTA A DIVERSOS ESTIMULOS, ESPECIALMENTE A LA GLUCOSA. SU EFECTO EN EL ORGANISMO ES OPUESTO AL EFECTO DEL GLUCAGON. LA INSULINA ES SINTETIZADA POR LAS CÉLULAS BETA A PARTIR DE MOLÉCULAS PRECURSORA PROINSULINA POR MEDIO DE LA ACCIÓN DE LAS ENZIMAS PROTEOLÍTICA CONOCIDAS COMO PROHORMONA CONVERTASA (PC1 Y PC2). DURANTE LA DIGESTIÓN DE ALIMENTOS RICOS EN CARBOHIDRATOS, LA LIBERACIÓN DE INSULINA DESDE EL PÁNCREAS A LA SANGRE NO ES CONTÍNUA, SINO QUE OSCILA EN PERÍODO DE 3 A 6 MINUTOS.

DEGRADACION DE LA INSULINA

• EL HIGADO Y LOS RIÑONES SON LOS ORGANOS PRINCIPALES QUE ELIMINAN LA INSULINA DE CIRCULACION, MEDIANTE LA HIDRÓLISIS DE PUENTES DE DISULFURO, POR LA ENZIMA GLUTATION INSULINA TRANSHIDROGENASA (INSULINASA). SE ORIGINA DEGRADACION ULTERIOR POR PROTEOLISIS.

DIABETES SACARINA

• MANIFESTACIONES: METABOLISMO DESORDENADO E HIPERGLUCEMIA.

• CLASIFICACION: DIABETES SACARINA INSULINODEPENDIENTE (DSID) Y DIABETES SACARINA NO INSULINODEPENDIENTE (DSNID)

DIABETES TIPO I

• MANIFESTACIONES: TRASTORNO CATABOLICO EN EL CUAL LA INSULINA CIRCULANTE ESTA CASI AUSENTE,EL GLUCAGON PLASMATICO ESTA ELEVADO Y LAS CELULAS B PANCERATICAS NO RESPONDEN A NINGUN ESTIMULO INSULINOGENO.

DIABETES TIPO II

• MANFESTACIONES: LA INSULINA CIRCULANTE ES SUFICIENTE PARA PREVENIR LA CETOACIDOSIS, PERO CON FRECUENCIA ES SUBNORMAL DEBIDO A LA INSENSIBILIDAD TISULAR.

INSULINA EXOGENA

• SE UTILIZA PARA REVERTIR EL ESTADO CATABOLICO,PREVENIR LA CETOSIS Y REDUCIR LA HIPERGLUCAGONEMIA, ASI COMO LA CONCENTRACION ELEVADA DE GLUCOSA EN LA SANGRE.

PREPARACION ESPECIE FUENTE CONCENTRACION

REGULAR (NOVO NORDISK) PORCINA 100U

“PURIFICADA”

REGULAR (NOVO NORDISK) PORCINA O HUMANA 100U

ISOFANO NPH (NOVO NORDISK) BOVINA 100U

“PURIFICADA”

LENTA HUMULIN HUMANA 100U

NOVOLIN 70:30 (NOVO NORDISK) HUMANA 100U

ESTANDARULTRALENTA (NOVO NORDISK) BOVINA 100UPURIFICADA

ULTRALENTA(NOVO NORDISK) BOVINA 100U

ALGUNAS PREPARACIONES DE INSULINA DISPONOBLES EN E.U.A

INSULINAS DE ACCION BREVE ESTANDAR

INSULINAS DE ACCION INTERMEDIAESTANDAR

INSULINAS PREMEZCLADAS

INSULINA DE ACCION PROLONGADA

TRATAMIENTO CON INSULINA

• ESTE SE APLICA ALOS PASIENTES QUE PADESEN DIABETES TIPO I, QUE SON LOS INSULINO DEPENDIENTES.

SIATEMA DE ENTREGA DE INSULINA• INYECTORES PORTATILES EN FORMA DE PLUMA• SISTEMAS DE CIRCUITO CERRADO• SISTEMAS DE CIRCUITO ABIERTO (BOMBAS DE INSULINA)• ADMINISTRACION DE INSULINA NASAL

VENTAJAS

• UTILIZANDO INYECCIONES DE SNSULINA (66%) O BOMBAS (34%) EN UN GRUPO INTENSIVO.

• EN UN GRUPO TRATADO DE MODO CONVENCIONAL NO SE USARON MAS DE 2 INYECCIONES.

RESULTADO• EN LA MITAD DE LOS SUJETOS SE LOGRO UN VALOR

MEDIO DEHEMOGLOBINA GLUCOSILADA DE 7.2% (NORMAL, <6%) Y UNA CONCENTRACION DE GLUCOSA SANGUINEA DE 155MG/DL CON LA TERAPIA INTENSIVA.

• EL GRUPO CONVENCIONA LA HEMOGLOBINA GLUCOSILADA PROMEDIO 8.9%, CON GLUCOSSA SANGUINEA DE 225MG/DL

DEVENTAJAS

• HIPOLUCEMIA---- ADMINISTRAR GLUCOSA• INMUNOPATOLOGIA DEL TRTAMIENTO CON

INSULINA----ALERGIA A LA INSULINA, RESISTENCIA INMUNITARIA A LA INSULINA

• LIPODISTROFIA EN LOS SITIOS DE INYECCION-----PRESENTA ATROFIA DEL TEJIDO GRASO SUBCUTANEO EN EL SITIO DE LA INYECCION---SE CORRIGE CON LIPOSUC ION.

HIPOGLUCEMICOS ORALES

• LOS UNICOS FARMACOS ORALES PARA LA HIPERGLUCEMIA EN DIABETICOS SON LA CLASE CONOCIDA COMO SULFONILUREAS. QUE AUMENTAN LA LIBERACION DE INSULINA ENDOGENA Y MEJORAN SU EFICACIA PERIFERICA.

=SULFONILUREAS=

• LOS COMPUESTOS SON LAS ARILSULFONILUREAS CON SUSTITUCIONES EN LOS GRUPOS BENCENO Y UREA.

SULFONILUREAS ESTRUCTURA QUIMICA DOSIS DIARIA DURACION DE ACCION

TOLBUTAMIDA (ORINASE)

0.5 A 2G EN DOSIS DIVIDIDA

6 A 12 HR

TOLAZAMIDA (TOLINASE)

0.1 A 1G DOSIS UNICA O DIVIDIDA

10 A 14 HR

ACETOHEXAMIDA (DIMELOR)

0.25 A 1.5G DOSIS UNICA O DIVIDIDA

12 A 24 HR

CLOROPROPAMIDA(DIAVINESE)

0.1 A 0.5G COMO DOSIS UNICA

HASTA 60HR

GLIBURIDO (GLIBENCLAMIDA)

0.00125 A 0.02G

10 A 24HR

GLIPICIDA (GLIDIACINAMIDA)

0.005 A 0.03G 10 A 24HR

MECANISMO DE ACCION

• SE HAN PROPUESTO 3 MECANISMOS DE ACCION

1.- LIBERACION DE INSULINA APARTIR DE CELULAS B

2.- REDUCCION DE LAS CONCENTRACIONES SERICAS DE GLUCAGON

3.-EFECTO EXTRAPANCREATICO PARA POTENCIAR LA ACCION DE LA INSULINAEN SUS TEJIDOS BLANCO.

LIBERACION DE INSULINA APARTIR DE CELULAS B

• LAS SULFONILUREAS SE FIJAN EN UN RECEPTOR ESPECIFICO QUE SE RELACIONA CON UN CONDUCTO DE POTASIO EN LA MEMBRANA DE LAS CELULAS B. ESTO INHIBE EL FLUJO DE IONES DE POTASIO ATRAVES DEL CONDUCTODESPOLARIZANDOSE. ESTO ABRE UN CONDUCTO DE CALCIO Y LIBERA LA INSULINA PREFORMADA.

• IMPLICA UNA INHIBICION INDIRECTA DEBIDO A LA POTENCIACION EN LA LIBERACION TANTO DE INSULINA COMO DE SOMATOSTATINA, QUE INHIBE LA SECRECION DE LAS CELULAS A.

REDUCCION DE LAS CONCENTRACIONES SERICAS DE GLUCAGON

EFECTO EXTRAPANCREATICO PARA POTENCIAR LA ACCION DE LA INSULINAEN SUS TEJIDOS BLANCO.

• AUMENTO EN LA FIJACION DE LA INSULINA A LOS RECEPTORES TISULARES DURANTE LA ADMINISTRACION IN VIVO DE SULFONILUREAS A PASIENTES DIABETES TIPO II.

ESTA ACCION PODRIA POTENCIAR EL EFECTO DE LAS CONCENTRACIONES BAJAS DE INSULINA DEL PASIENTE ASI COMO EL DE LA INSULINA EXOGENA.

• EN LOS INSULINODEPENDIENTES SIN SECRECION DE INSULINA ENDOGENA, EL TRATAMIENTO EL TRAMIENTO AUN NO A DEMOSTRADO QUE MEJORES EL CONTROL DE LA GLUCOSA SANGUINEA, POTENCIE LA SENCIBILIDAD A LA INSULINAADMINISTRANDO O AUMENTANDO LA FIJACION A RECEPTORES DE INSULINA.

EFICACIA Y SEGURIDAD• 1970 UGDP “EL NUMERO DE MUERTES

DEBIDAS A ENFERMEDAD CARDIOBASCULAR EN DIABETICOS TRATADOS CON TOLBUTAMIDA FUE EXCESIVO EN COMPARACION CON LOS PASIENTES TRATADOS CON INSULINA O PLACEBOS.

• 1984, FDA SE COLOCO EN LOS EMPAQUES DE SULFONILUREAS UN AVISO SOBRE EL ALTO RIESGO DE PRESENTAR ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR

TOLBUTAMIDA

• SE ABSORBE BIEN, PERO SE OXIDA CON RAPIDEZ EN EL HIGADO.

• LA DURACION DE SU EFECTO ES BREVE (6-10HRS) POR ESO ES MAS SEGURA PARA ADMINISTRARSE A DIABETICOS DE EDAD ABANZADA

• SE ADMINISTRA MEJOR EN DOSIS DIVIDIDA,

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA

• TOLBUTAMIDA ES UNA SULFONILUREA QUE ACTÚA ESTIMULANDO EL TEJIDO PANCREÁTICO PARA SECRETAR INSULINA. LA ADMINISTRACIÓN DE TOLBUTAMIDA AUMENTA LA CONCENTRACIÓN DE INSULINA EN LA VENA PANCREÁTICA, CAUSA DESGRANULACIÓN DE LAS CÉLULAS BETA, UN FENÓMENO ASOCIADO A LA MAYOR PRODUCCIÓN DE INSULINA Y; POR OTRO LADO, POTENCIA LOS EFECTOS TISULARES DE LA INSULINA, INCREMENTANDO LA PENETRACIÓN DE LA GLUCOSA EN EL INTERIOR DE LAS CÉLULAS.

• SE ABSORBE FÁCILMENTE POR EL TRACTO GASTROINTESTINAL, SE PUEDE DETECTAR EN LA SANGRE A LOS 30 MINUTOS DE SU AD MINISTRACIÓN ORAL; LAS CONCENTRACIONES MÁXIMAS SE ALCANZAN DE 3 A 5 HORAS.

• LA DROGA ESTÁ LIGADA A LAS PROTEÍNAS DEL PLASMA.• TOLBUTAMIDA SE OXIDA EN EL ORGANISMO A BUTIL-P-CARBOXIFENIL

SULFONILUREA, QUE ES UN PRODUCTO DE EXCRECIÓN IMPORTANTE. SU EXCRECIÓN ES POR VÍA RENAL.

• SU VIDA MEDIA ES APROXIMADAMENTE DE 6 HORAS.• TOLBUTAMIDA SE METABOLIZA EN EL HÍGADO.

MACANISMO DE ACCION

• LA TOLBUTAMIDA ES UN SECRETAGOGO, UN TIPO DE ANTIDIABÉTICO ORAL QUE DISMINUYE LA CONCENTRACIÓN DE GLUCOSA EN EL PLASMA SANGUÍNEO, PUES ACTÚA COMO BLOQUEADOR DE LOS CANALES DE POTASIO, ESTIMULANDO AL PÁNCREAS A QUE SECRETE MÁS INSULINA. PARA QUE EL MEDICAMENTO TENGA EFECTO, EL PÁNCREAS DEBE SER FUNCIONAL, POR ESA RAZÓN NO SE INDICA LA TOLBUTAMIDA EN PACIENTES CON DIABETES MELLITUS TIPO 1, NI PACIENTES CON TIPO 2 QUE TENGAN MUCHOS AÑOS DIAGNOSTICADOS Y CUYO PÁNCREAS HAYA PERDIDO LA CAPACIDAD SINTETIZANTE DE INSULINA.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

• ORAL.• SE DEBE TOMAR EN CUENTA SU USO SOLO O

COMBINADO CON OTRO AGENTE HIPOGLUCEMIANTE.

• DOSIS INICIAL: 1 A 2 G AL DÍA, PUEDE DISMINUIRSE O AUMENTAR SEGÚN LA RESPUESTA DEL PACIENTE, ES IMPORTANTE SU ADMINISTRACIÓN JUNTO CON LOS ALIMENTOS DE PREFERENCIA ANTES DE CADA ALIMENTO. NO SE RECOMIENDAN DOSIS MAYORES DE 3 G.

CONTRAINDICACIONES:

• En pacientes con hipersensibilidad a TOLBUTAMIDA, cetoacidosis diabética con o sin coma diabético y en diabetes tipo I.

• Se ha observado que la administración de TOLBUTAMIDA aumenta el riesgo de mortalidad cardiovascular, por lo que su uso en pacientes con enfermedad cardiovascular ha sido limitado

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

• NO ES RECOMENDABLE DURANTE EL EMBARAZO, YA QUE SE HA ASOCIADO SU ADMINISTRACIÓN CON LA ALTA INCIDENCIA DE MALFORMACIONES CONGÉNITAS.

• TOLBUTAMIDA PUEDE PASAR A LA LECHE MATERNA, POR LO QUE SE DEBE SUSPENDER LA LACTANCIA O CAMBIAR DE DROGA, SEGÚN EL BENEFICIO PARA EL NEONATO Y LA MADRE.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

• PUEDE CAUSAR HIPOGLUCEMIA: EN PACIENTES CON INSUFICIENCIA HEPÁTICA Y/O RENAL, PUEDE CAUSAR ELEVACIÓN DE LOS NIVELES EN SANGRE DE TOLBUTAMIDA DISMINUYENDO LA CAPACIDAD GLUCONEOGÉNESIS, AUMENTANDO EL RIESGO DE HIPOGLUCEMIA SEVERA.

• A NIVEL GASTROINTESTINAL: EN RARAS OCASIONES, SE HA OBSERVADO COLESTASIS, NÁUSEA, DOLOR EPIGÁSTRICO Y ARDOR.

• REACCIONES DERMATOLÓGICAS: REACCIONES ALÉRGICAS, PRURITO, ERITEMA, URTICARIA, ERUPCIONES MACULOPAPULARES.

• REACCIONES HEMATOLÓGICAS: LEUCOPENIA, AGRANULOCITOSIS, TROMBOCITOPENIA, ANEMIA HEMOLÍTICA, ANEMIA APLÁSICA Y PANCITOPENIA.

• REACCIONES METABÓLICAS: HA SIDO REPORTADA PORFIRIA HEPÁTICA.• REACCIONES ENDOCRINAS: HIPONATREMIA Y SECRECIÓN INA PROPIADA

DE HORMONA ANTIDIURÉTICA.• REACCIONES DIVERSAS: DOLOR DE CABEZA.

TOLAZAMIDA

• ES COMPARABLE A LA CLOROPRAMIDA EN POTENCIA, PERO TIENE UNA ACCION MAS BREVE, SIMILAR A LA DE LA ACETOHEXAMIDA.

• SE ABSORBE CON MAYOR LENTITUD QUE LAS DEMAS SULFONILUREAS, Y SU EFECTO SOBRE LA GLUCOSA SANGUINEA NO APARECE SI NO HASTA VARIAS HORAS DESPUES.

FARMACOCINETICA

• No se ha tipificado la biodisponibilidad absoluta de en los humanos debido a su pobre solubilidad acuosa. En los estudios realizados, tanto en voluntarios sanos como en pacientes con enfermedad de Hansen, el tiempo promedio para alcanzar las concentraciones plasmáticas pico (Tmax) de fluctuaba entre 2,9 y 5,7 horas, lo que indica que se absorbe muy lentamente desde el tracto gastrointestinal. En tanto que la extensión de la absorción (medida por el área bajo la curva [AUC]) es proporcional a la dosis en los sujetos sanos, el pico de concentración observado (Cmax) observado se incrementó en una forma menos proporcional. Esta falta de proporcionalidad en la Cmax, combinada con el incremento en los valores Tmax, sugiere que la pobre solubilidad en un medio acuoso dificulta el porcentaje de absorción. La coadministración de con una comida rica en grasas causa pocos cambios (< 10%) en los valores de la AUC y Cmax; sin embargo, causa un incremento en el Tmax de aproximadamente 6 horas.(1,2)

• En el plasma humano, el promedio geométrico de unión a las proteínas plasmáticas es 55% a 66%. En un estudio farmacocinético en varones adultos seropositivos para VIH que recibían talidomida 100 mg/día, se detectó el fármaco en el semen. (1)

FARMACODINAMIATolazamida es un hipoglucemiantes orales de drogas de la clase sulfonilurea. Tolazamide appears to lower

the blood glucose acutely by stimulating the release of insulin from the pancreas, an effect dependent upon functioning beta cells in the pancreatic islets. Tolazamida parece reducir la glucosa en la sangre aguda, estimulando la secreción de insulina del páncreas, un efecto que depende funcionamiento de las células beta en los islotes pancreáticos. The mechanism by which tolazamide lowers blood glucose during long-term administration has not been clearly established. El mecanismo por el cual tolazamida disminuye la glucosa en sangre durante la administración a largo plazo no se ha establecido claramente. With chronic administration in Type II diabetic patients, the blood glucose lowering effect persists despite a gradual decline in the insulin secretory response to the drug. Con la administración crónica en pacientes diabéticos tipo II, el efecto hipoglucemiante persiste a pesar de una disminución gradual en la respuesta secretora de insulina a la droga. Extrapancreatic effects may be involved in the mechanism of action of oral sulfonylurea hypoglycemic drugs. extrapancreática efectos pueden estar involucrados en el mecanismo de acción de las sulfonilureas hipoglucemiantes orales. Some patients who are initially responsive to oral hypoglycemic drugs, including tolazamide, may become unresponsive or poorly responsive over time. Algunos pacientes que inicialmente son sensibles a los medicamentos orales hipoglucemiantes, incluyendo la tolazamida, puede dejar de responder o responden mal a través del tiempo. Alternatively, tolazamide may be effective in some patients who have become unresponsive to one or more other sulfonylurea drugs. Por otra parte, tolazamida pueden ser eficaces en algunos pacientes que se han convertido en responder a una o más sulfonilureas otros. In addition to its blood glucose lowering actions, tolazamide produces a mild diuresis by enhancement of renal free water clearance. Además de su acción hipoglucemiante, tolazamida produce una diuresis moderada por la mejora de la depuración renal de agua libre.

MECANISMO DE ACCIÓN

• LA TOLAZAMIDA ES UN SECRETAGOGO, UN TIPO DE ANTIBIOTICO ORAL QUE DISMINUYE LA CONCENTRACIÓN DE GLUCOSA EN EL PLASMA SANGUINEO, ESTIMULANDO ALPANCREASA QUE SECRETE MÁS INSULINA. PARA QUE EL MEDICAMENTO TENGA EFECTO, EL PÁNCREAS DEBE SER FUNCIONAL, POR ESA RAZÓN NO SE INDICA LA TOLAZAMIDA EN PACIENTES CON DIABETES MELLITUS TIPO I, NI PACIENTES CON TIPO 2 QUE TENGAN MUCHOS AÑOS DIAGNOSTICADOS Y CUYO PÁNCREAS HAYA PERDIDO LA CAPACIDAD SINTETIZANTE DE INSULINA.

DOSIS

• LA TALIDOMIDA SE METABOLIZA A VARIOS COMPUESTOS QUE MANTIENEN EFECTOS HIPOGLUCEMICOS.SI SE QUIEREN MAS DE 500MG AL DIA, LA DOSIS DEBE DIVIDIRSE Y ADMINISTRARSE DOS VECES AL DIA. DOSIS MAYORES DE 1000MG DIARIOS NO MEJORAN MAS EL GRADO DE CONTROL DE LA GLUCOSA

CONTRAINDICACIONES• Talidomida está contraindicada en los pacientes que han demostrado hipersensibilidad al fármaco o a

cualquiera de sus componentes.• Talidomida está contraindicada en las mujeres en edad fértil, salvo que se haya considerado como

inapropiadas a otras terapias, y que la paciente cumpla todas las condiciones a continuación (por ejemplo, esencialmente es imposible que la paciente se embarace durante el tratamiento con talidomida):

• La paciente comprende y es capaz de seguir las instrucciones.• La paciente es capaz de cumplir con las medidas anticonceptivas mandatorias, pruebas de embarazo,

registro de la paciente y encuesta de pacientes, como está descrito en el programa del Sistema para educación de talidomida y prescripción segura (STEPS).

• La paciente ha recibido advertencias, tanto orales como escritas, de los peligros de recibir talidomida durante el embarazo y de la exposición fetal al fármaco.

• La paciente ha recibido advertencias, tanto orales como escritas, de un posible fracaso del método anticonceptivo y de la necesidad de utilizar dos métodos anticonceptivos seguros simultáneamente, salvo que se elija la abstinencia continua como método.

• La paciente conoce y certifica por escrito que comprende estas advertencias y la necesidad de utilizar los dos métodos anticonceptivos cuatro semanas antes de iniciar el tratamiento con talidomida, durante la terapia y cuatro semanas después de descontinuar el fármaco.

• La paciente tiene una prueba de embarazo negativa con una sensibilidad de al menos 50 mIU/mL, dentro de las 24 horas previas al inicio de la terapia.

EFECTOS ADVERSOS • Este medicamento puede causar cambios en su nivel de azúcar en la sangre. Usted debe saber reconocer

los síntomas de una baja o de un aumento del nivel de azúcar en la sangre y debe saber qué hacer si se presentan.

• Usted puede desarrollar hipoglucemia (baja del azúcar en la sangre) mientras toma este medicamento. Su doctor le dirá qué hacer si desarrolla hipoglucemia. Su doctor le recomendará controlar su nivel de azúcar en sangre, comer o tomar alimentos o bebidas que contengan azúcar, como caramelos o jugos de frutas, o solicitar apoyo médico de inmediato. Siga cuidadosamente estas instrucciones si usted desarrolla cualquiera de los siguientes síntomas de hipoglucemia: temblores mareos o vahídos transpiración nerviosismo o irritabilidad cambios súbitos en el comportamiento o estado de ánimo dolor de cabeza adormecimiento o cosquilleo alrededor de la boca

• debilidad• palidez• hambre súbita• movimientos torpes o bruscos• Si la hipoglucemia no es tratada, usted puede desarrollar síntomas graves. Asegúrese de que sus

familiares, amigos y otras personas con las que comparte su tiempo sepan que si usted desarrolla los siguientes síntomas, deben procurar tratamiento médico de inmediato.

• confusión• crisis convulsivas• pérdida de la conciencia

GLIBENCLAMIDA

• Es un medicamento hipoglicemiante oral de la clase de las sulfonilureas, indicado en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2. Para marzo del año2007, la glibenclamida era uno de dos hipoglicemiante orales incluida en el Listado de Medicamentos Esenciales de la OMS. Se vende comercialmente en dosis de 1,25 mg, 2,5 mg y 5 mg. También se presenta en combinación con la metformina.

FARMACODINAMIA• Glibenclamida disminuye la glucosa sanguínea en forma aguda al estimular la

liberación pancreática de insulina, el cual es un efecto dependiente del funcionamiento de las células beta de los islotes pancreáticos. El mecanismo por el que glibenclamida disminuye la glicemia durante una terapia de larga duración no está aún bien dilucidado. Con la administración crónica en los pacientes con diabetes tipo II, el efecto sobre la disminución de la glicemia persiste a pesar de una declinación gradual en la respuesta secretoria de la insulina al fármaco. Los efectos extrapancreáticos se ven involucrados en el mecanismo de acción de los fármacos hipoglicemiantes como las sulfonilureas orales. La combinación de glibenclamida y metformina tiene un efecto sinérgico, puesto que ambos agentes actúan para mejorar la tolerancia a la glucosa por mecanismos diferentes pero complementarios.(1,3)

• Algunos pacientes que responden inicialmente a los fármacos hipoglicemiantes orales, incluyendo glibenclamida, pierden la capacidad de respuesta o su respuesta es pobre con el transcurso del tiempo. Alternativamente, glibenclamida es efectiva en algunos pacientes que han dejado de responder a uno o más fármacos de la familia de las sulfonilureas.(1)

FARMACOCINETICA• Los estudios de dosis únicas con tabletas de glibenclamida en sujetos normales demuestran una

absorción significativa de glibenclamida en una hora, con niveles pico aproximadamente a las 4 horas (2-3 horas para glibenclamida micronizada), y niveles bajos pero detectables a las 24 horas. Los niveles séricos promedio de glibenclamida, como se refleja en las áreas bajo la curva de tiempo de concentración sérica, se incrementan en proporción a los incrementos correspondientes en la dosis. Los estudios de dosis múltiples con glibenclamida en pacientes diabéticos demuestran curvas de tiempo de concentración del nivel del fármaco similares a los estudios de dosis únicas, indicando que glibenclamida no se incrementa en los depósitos tisulares. La disminución de la glibenclamida estándar en el suero de individuos sanos normales es bifásica; la vida media terminal es de aproximadamente 10 horas. En los estudios de dosis únicas en sujetos normales en ayunas, a quienes se les administró glibenclamida estándar, el grado y duración de la reducción de la glicemia es proporcional a la dosis administrada y al área bajo la curva de tiempo de concentración del nivel farmacológico. El efecto sobre la disminución de la glicemia persiste durante 24 horas, después de una dosis única en la mañana, en pacientes en ayunas. Bajo condiciones de administración repetida, en pacientes diabéticos, sin embargo, no existe una correlación confiable entre los niveles sanguíneos del fármaco y los niveles de glicemia en ayunas. Un estudio de un año de duración, realizado en pacientes diabéticos tratados con glibenclamida, no demostró una correlación confiable entre la dosis administrada y el nivel sérico del fármaco.(1,3)

MECANISMO DE ACCION

• La glibenclamida bloquea los canales de potasio dependientes de ATP que hay en las membranas de las células pancreáticas beta, provocando despolarización, entrada de calcio y liberación de insulina. La glibenclamida disminuye además laglucogenolisis hepática y la gluconeogenesis.

DOSIS• La dosificación debe ser la mínima efectiva y depende del nivel de glucemia buscado. El

tratamiento (habitualmente de larga duración) debe ser monitoreado por el médico. Administración oral. Dosis inicial y regulación de la dosis: la dosis inicial usual es de ½ a 1 comprimido una vez por día. Iniciar el tratamiento con la mínima dosis posible. Si fuera necesario, aumentar la dosis gradualmente con monitoreo regular de la glucemia.

• Rango de dosis en pacientes con diabetes bien controlada; dosis máximas: la dosis individual usual es de ½ a 2 comprimidos. Cada dosis individual no debe exceder de 2 comprimidos. Dividir las dosis diarias mayores en por lo menos dos dosis individuales. La dosis diaria usual es de 1 a 2 comprimidos. Se recomienda no exceder la dosis diaria total de 3 comprimidos. Distribución de las dosis: habitualmente es suficiente una dosis única diaria.

• Ingerir las dosis diarias mayores a 2 comprimidos antes de un desayuno sustancial o antes de la primera comida principal, y cualquier otra fracción remanente de la dosis diaria total antes de la cena. No saltear comidas después de haber tomado los comprimidos. Cambio de otros antidiabéticos orales a Glibenclamida (Daonil): no hay relación exacta de dosificación entre Glibenclamida (Daonil) y otros antidiabéticos orales. Cuando Glibenclamida (Daonil) sustituya a otros antidiabéticos orales se recomienda que el procedimiento sea el mismo que para la dosificación inicial, empezando con dosis diarias de ½ a 1 comprimido.

CONTRAINDICACIONES

• Diabetes mellitus tipo 1 (por ejemplo, diabéticos con antecedentes de cetoacidosis), tratamiento de cetoacidosis diabética, de precoma o coma diabético, disfunción renal seria, disfunción hepática seria, hipersensibilidad a la glibenclamida o a cualquiera de los excipientes, embarazo y lactancia.

EFECTOS SECUNDARIOS• La glibenclamida es una de las principales causas de hipoglucemia

inducida por drogas, por lo que el uso de este medicamento puede causar temblores, mareos o vahídos, dolor de cabeza debilidad y confusión, entre otras. También se ha asociado a ictericia colestasica . Estudios recientes han demostrado que la combinación de la glibenclamida con metformina está asociada a una mortalidad considerablemente mayor que si se combina la glibenclamida con otros estimulantes de la secreción de insulina. De modo que la seguridad de la antes mencionada combinación se ha cuestionado.

• La metformina ha estado implicada en la aparición de una grave condición llamada acidosis lactica. Hay evidencias que sugieren que la glibenclamida tiene un efecto promotor en la aparición de carcinogenesis.

TRATAMIENTOS COMBINADOS

• Puesto que las sulfonilureas no solo aumentan la secrecion de las celulaas B pancreaticas de insulina, si no que tambien restablecen la sencibilidad tisular periferica a esta, se ha apoyado su uso con insulina para reducir la dosis de insulina total que se requiere para controlar para hiperglucemia.

=BIGUANIDAS=

• FENFORMIN, BUFORMIN, METFORMIN

• No es muy recomendable su uso debido a su relacion con la acidosis lactica, en E.U.A ya se retiro del mercado

MECANISMO DE ACCION

• Todavia no se obtiene una explicacion de su mecanismo de accion. Su accion reductora de glucosa sanguinea no depende de la presencia de celulas B pancreaticas funcionales. La glucosa no disminuye en sujetos normales despues de un ayuno de toda la noche, pero las concentraciones sanguineas de glucosa posprandial se reducen considerablemente durante la administracion del fenformin.

METABOLISMO Y EXCRESION

• El fenformin se fija a las proteinas plasmaticas terapeuticas, y las concentraciones plasmaticas terapeuticas oscilan entre 100 a 250ng/ml. Su vida media es de 11 horas. Cerca de una tercera parte se metaboliza mediante la hidroxilacion de un anillo de benceno y, se torna biologicamente inactivo.

• En pacientes con insuficiciencia renal el fenformin no metaboliza y se acumula en altas concentraciones, aumenta el riesgo de acidosis lactica.