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Enfermería en el postoperatoriodel trasplante hepático en UCICatalina Martín Castaño, Mª del Rosario Alcalde Villa, Mª Ángeles Carbonell deSena, Maribel Martín Castaño.

Enfermeras. Unidad de Cuidados Intensivos. HH. UU. Virgen del Rocío. Sevilla.

Introducción

El trasplante hepático ha revolucionado la hepatología habiéndose incorporado a la rutinaterapéutica de nuestro hospital. Ello ha sido posible gracias a una mejor selección del recep-tor, a una mejora de las técnicas quirúrgicas y anestésicas, mejores cuidados postoperatoriosy al desarrollo de la inmunológica y la farmacología. El trasplante hepático se considera el tra-tamiento de elección en casi todos los pacientes con hepatopatías graves que no responden aotro tratamiento, como son hepatopatías crónicas avanzadas, insuficiencia hepática agudafulminante, tumores hepáticos no resecables y enfermedades metabólicas de origen hepático.

Aspectos psicológicos

El proceso de donación-trasplante esta cargado de aspectos psicológicos que comienza conla labor de sensibilización de nuestra sociedad y que a veces se ve mermada por leyendasurbanas, mitos o publicaciones sensacionalistas. Para luchar contra todo esto y lograr elbuen fin de devolver la salud a quien por derecho le corresponde y no la tiene, solo conta-mos con la labor de un grupo de profesionales a la cabeza de los cuales se coloca el lla-mado coordinador de trasplantes.

Es muy significativo el sentir del receptor y su familia ya que su vida depende de que otrapersona muera. Por lo que al sentimiento de miedo, temor y ansiedad por la enfermedad sele une un sentimiento de alegría y culpa cuando se les comunica la donación. Si el sentir elreceptor y su familia es significativo, más aún lo es el paciente trasplantado, ya que ademásde miedo, ansiedad y culpa tiene un órgano al que a veces tarda en aceptar como suyo.

Para luchar contra todo esto, el paciente y su familia cuenta con el personal sanitario quelos atiende, que pondrán de su parte todos los cuidados necesarios para que desaparezcantodos estos temores y que utilizaran las armas más adecuadas PACIENCIA, AMABILIDAD,CARIÑO, IMAGINACIÓN Y TIEMPO con el único fin de conseguir que el trasplantado y sufamilia sepan disfrutar de la nueva vida que les ha regalado la generosidad, solidaridad,valentía y coraje de un donante anónimo y su familia.

Información y comunicación

Es de vital importancia para que el proceso de trasplante se desarrolle de una manera flui-da que todos los equipos que participan en él, se comuniquen de forma continua. Cuandoel coordinador de trasplantes comunica a los médicos intensivistas la realización de un tras-plante hepático estos inmediatamente lo comunican al personal de enfermería de UCI(enfermeras y auxiliares) que se encargara de la preparación del box para recibir al pacien-te tras su salida de quirófano. El personal de enfermería se pondrá en contacto con el equi-

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po de quirófano (anestesistas) para que estos le indiquen datos físicos del paciente, monito-rización empleada (PICCO, Swan) y medicación que precisara el paciente a su llegada a UCI(drogas vasoactivas, analgesia) y así tenerla preparada para facilitar la recepción de este.

Disponibilidad de recursos - preparación del Box

La Unidad de Trasplantes de UCI de nuestro hospital se distribuye en:

-Sala de sucio: Lugar donde se almacena toda la lencería y material utilizado así como pordonde el trasiego de personal no necesita de ningún tipo de medidas de asepsia ni aislamiento.

-SSala semilimpia: Lugar donde se encuentran el material fungible ya esterilizado y la medi-cación y donde también se lleva a cabo la preparación de los tratamientos prescritos paraadministrar.

-AAntesala limpia: Aquella donde se encuentra el monitor central, mesa de personal e histo-rial médico. Este lugar está ubicado de tal forma que permita la clara visualización de todoslos boxes y su acceso está limitado sólo al personal sanitario de UCI y familiares (que duran-te las visitas acceden vestidos con la indumentaria correspondiente)

-44 boxes individuales cada uno de los cuales está compuesto por todo lo necesario paraatender a cada paciente de manera individual. La unidad está rodeada por un pasillo exte-rior con ventanas que siempre permanecen cerradas y a través de las cuales los familiaresverán a los pacientes, estando restringida la entrada a la unidad a solo dos familiares, dosveces al día durante media hora.

Esta disposición tiene como principal fin el aislamiento protector, también denominado aisla-miento inmerso, con él se pretende proteger de infecciones a los pacientes con defensas bajaso inmunodeprimidos. Las medidas establecidas a seguir en este tipo de aislamientos son: lava-do de manos antes de todo tipo de contacto con el paciente, uso obligado de guantes, usode bata, mascarilla, calzas y cambio de pijama diario, uso de material desechable y estéril.

Para evitar las infecciones hospitalarias, además de estas medidas se utilizan otras medidasde saneamiento que intentan reducir al máximo los gérmenes que las ocasionan; estas medi-das son: -Esterilización de material se esteriliza todo el material perceptible de serlo (lence-ría, material fungible). -Desinfección de material: se desinfecta todo el material que por suscaracterísticas no puede ser esterilizado (monitores, camas, paredes, cristales, suelo...).Recursos necesarios para la recepción del paciente en UCI:

Humanos: medico intensivista, dos enfermeros y un auxiliar de enfermería.

Materiales: el box debe estar dotado de:

• Un respirador artificial comprobado y programado, filtro antimicrobiano.• Monitor programado con diversos módulos.• Sistemas de sueros conectados a banco de llaves y colocados en palos de suero. • Aspiradores de alto y bajo vacío conectados a pared y comprobados.• Bombas de perfusión y volumétricas.• Urinómetro.• Sistemas de medición cruenta de presiones (arterial, venosa, pulmonar): Cápsulas,

traductores, cables y soportes• Sistema de medición PICCO y BIS• Manguitos de presión para la administración de sueros

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• Fonendoscopio individual para cada paciente• Pulsioxímetro• Electrocardiógrafo• Termómetro• Sondas aspiración de varios calibres• Material de extracción de sangre y cultivos• Carro de curas.• Cables de monitorización, electrodos• Ambú, alargadera y humidificador de oxígeno• Carro de parada y desfibrilador revisado.• Gráficas de UCI.• Cama dotada de superficies de manejo de presión (colchón o colchoneta antiescaras)

Características del paciente

El paciente llega a la UCI bajo efectos anestésicos, hipotérmico, sometido a intubación orotraqueal, con una vía central canalizada (subclavia, yugular), una arteria canalizada (radial,femoral), una vía venosa periférica, un catéter de Swan-Ganz o sistema de Picco, una sondauretral y naso-gástrica, una herida abdominal cubierta, tres drenajes abdominales conectadosa bolsa (subfrénico derecho, subfrénico izquierdo y subhepático), un drenaje biliar en T de Kehrconectado a bolsa y medias elásticas e inflables de plástico. Actualmente y dependiendo de latécnica quirúrgica podrá no presentar el drenaje en T de Kehr y uno de los subfrénicos.

Ingreso en el BOX de UCI

• Se procede a la desconexión del respirador portátil y a la conexión del tubo oro tra-queal al respirador preparado en el box, se auscultan campos pulmonares por partedel médico.

• Monitorizamos FC, PA, PAP, PVC, SO², FR, GC, IC, RVS, SvO², EVLW, ITBV…• Conectamos banco de llaves a vía venosa central, prestando especial atención al sola-

pamiento entre la medicación de quirófano y la nuestra (drogas vasoactivas, analgésicos)• Conectamos sueros a vía periférica.• Conectamos drenajes abdominales a bolsas o urinómetro.• Conectamos SNG a aspiración suave.• Conectamos sonda vesical a urinómetro.• Conectamos medias de plástico a sistema de llenado de aire• Realizamos EKG• Solicitamos Rx de tórax• Realizamos extracción de sangre para analítica (hemograma, estudio de coagula-

ción, bioquímica, pruebas hepáticas, gasometría, nivel de glucosa)• Realizamos analítica de orina.• Extraemos cultivos (sangre, orina y aspirado bronquial)• Administramos tratamiento prescrito• Registro en gráfica de controles y tratamiento (cada 15 minutos las primeras 2-3h,

cada 30 minutos las siguientes 4-6 h y horarios cuando el enfermo se estabilice)• Localizamos y comprobamos los hemoderivados que se han bajado de quirófano. Se

devolverán al banco de sangre los que no sean necesarios.

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Una vez el paciente esta controlado y estabilizado no podemos olvidar que este viene acompa-ñado de una familia que debe conocer su estado y poder visitarlo en la mayor brevedad posibley a la que enfermería deberá atender como una parte más del paciente. En este sentido se leofrecerá toda la información necesaria para que su estancia en UCI sea lo más satisfactoria posi-ble y que siempre tenga la seguridad de que su familiar y ellos mismos estarán bien atendidos.

Evolución

A partir de su ingreso en UCI es enfermería quien va a pasar el mayor numero de horas allado del paciente por lo que muchas veces será la primera en detectar alteraciones en suestado y por esto es de vital importancia que establezca un plan de cuidados adecuado paraque la recuperación sea lo más pronta posible.

Primeras horas

En las primeras horas en UCI enfermería realizara una valoración inicial del paciente paraconocer su estado actual y el estado previo al trasplante, esto nos ayudara a establecer elPlan de cuidados que tendrá como objetivo lograr una pronta estabilidad hemodinámica y evi-tar la aparición de complicaciones. En este plan de cuidados se prestara especial atención ala realización de escalas de riesgo de UPP y a la instauración del protocolo de prevención deestas, a la valoración de características y cuantía de drenajes, bilis y herida y al protocolo deadministración y extracción de niveles del tratamiento inmunosupresor escogido así como laextracción de diferentes analíticas y niveles de glucemia, se instaurará el protocolo de con-trol del dolor (Remifentanilo- Mórfico), y el protocolo de control de la temperatura.

Se activaran diagnósticos de enfermería como:

• 00051: Deterioro de la comunicación verbal r/c: vía aérea artificial

• 00047: Riesgo de deterioro de la integridad cutánea r/c: Factores mecánicos, hume-dad, medicación, inmovilidad física.

Las primeras 24 horas

Una vez el enfermo esté estabilizado, comience a despertar y tenga buen flujo pulmonar,procederemos al destete y a la extubación, que deberán ser lo mas temprana posible paraevitar complicaciones. Así como a la retirada de catéter de arteria, Swan-Ganz, sistemaPicco, cambio y cultivo de vías, cambios de sistemas de sueros, palos y llaves, retiradamedias de plástico, aseo general, cura de herida quirúrgica. Iniciaremos FTR. Si el pacien-te no presenta sintomatología abdominal se procede a pinzar la SNG; se extraerá analíti-ca, niveles de inmunosupresión y se administrara el tratamiento.

A partir de las primeras 24 horas la toma de constantes se espaciaran a cada 2 horas, las curasde la herida quirúrgica a cada 48 horas si sus características lo permiten, el aseo general serádiario y aprovecharemos este para la valoración de la piel (ictericia, palidez, edemas, hema-tomas. deshidratación) y la aparición de UPP. Retiraremos de forma progresiva la analgesia connarcóticos y las drogas vasoactivas y comenzaremos el apoyo psicológico del paciente.

Se valoraran por turno y de manera continua las características y cuantía de los distintosdrenajes prestando especial atención a signos de hemorragia y a cambios en el color, visco-sidad y cantidad de bilis.

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Es de vital importancia la revisión diaria del tratamiento prescrito por el médico incidiendoen los cambios del tratamiento inmunosupresor. La administración de este estará protoco-lizada así como la extracción y envío de sus niveles diariamente.

En estas horas se activaran otros diagnósticos y se procederá a intervenciones y actividadesespecificas.

• 00146: Ansiedad r/c: amenaza de muerte, estrés, amenaza de cambio de rol

Déficit de autocuidados: 00102: alimentación ,00108: baño/higiene ,00110: uso delwc r/c limitación total o parcial para el movimiento

• 00095: Deterioro del patrón del sueño/c: ansiedad, ambiente poco propicio, males-tar, dolor mal controlado.

En estas primeras horas se realizara una Ecografía a pie de cama para verificar el flujo de arte-ria hepática, vena porta y vena cava, que más tarde se complementará con un Eco- Doppler.

En las 48 próximas horas el paciente iniciara tolerancia y dieta y se procederá a la retira-da de SNG, medias de compresión, retirada y cultivo de drenajes sufrénicos e insistiremosen la FTR y la valoración neurológica del paciente (desorientación, agresividad,…)

A las 72 horas de su estancia en UCI el paciente deberá haberse levantado al sillón pre-viamente fajado, esto favorecerá una pronta recuperación de la función respiratoria y mejo-rara su estado de ánimo y el de su familia.

Entre el 4º - 5º día retiraremos la sonda vesical siempre que el paciente evolucione favora-blemente y su función renal lo permita. Así evitaremos infecciones y favoreceremos el confort.

Al 5º - 6º día realizamos la COLANGIO-GRAFIA TRANS-KEHR, si el paciente tiene drenajede Kehr. La colangiografía consiste en un estudio radiográfico de las vías biliares, intra y extra-hepáticas, mediante la introducción de forma estéril de un contraste radiopaco a través deldrenaje en "T"de Kehr para tratar de diagnosticar posibles fístulas o fugas biliares, estenosisu obstrucciones. Si el tubo en T esta bien colocado y no existen complicaciones procedere-mos al pinzamiento del drenaje de KEHR y a partir de ahora debemos valorar cualquier cam-bio en el aspecto (tinte bilioso) del drenaje subhepático. Si el drenaje subhepático se tiñe debilis se procederá a la apertura del Kehr para que la bilis vuelva a salir al exterior. Si el pacien-te no presenta drenaje de Kehr el diagnostico de complicaciones biliares se realizara a tra-vés de una ganmagrafía hepatobiliar que consiste en la administración de un radiofármacopor vía venosa ( HIDA).Este estudio se realiza en la unidad de medicina nuclear por lo quedebemos preparar al paciente para ser trasladado (monitor de traslado, bala de oxigeno,mascarilla de filtro, maletín de traslado con medicación, ambú, celador, médico y enferme-ra que acompañaran al paciente durante su estancia fuera de la UCI.

Entre el 7º - 8º día y si no existe contraindicación retiramos y cultivamos el drenajes subhe-pático.

A partir de ahora el paciente esta preparado para recibir el ALTA A PLANTA. En el momen-to de marcharse se retira la monitorización, se coloca mascarilla de filtro, se avisa a la fami-lia y la planta donde será trasladado. El paciente irá acompañado de su historia, el altamédica y el alta de enfermería de UCI.

Durante el postoperatorio del trasplante hepático en UCI pueden surgir numerosas COM-PLICACIONES que enfermería deberá afrontar como parte de un equipo multidisciplinario.

Complicaciones Respiratorias: derrame pleural, atelectasia, neumotórax, ARD

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Las intervenciones de enfermería para evitarlas van desde 3300:Ventilación mecánica, hastala 3320:Oxigenoterapia pasando por 3160:Aspiración vías aéreas,3180:Manejo vías aére-as artific,3200:Evitar la aspiración,3230:FTR,3270:Desintubación endotr, 3310:Destete dela ventilación,3350:Monitorización respiratoria,3390:Apoyo a la ventilación

Complicaciones Cardiacas: Trastornos iónicos, EAP, HTA

Las intervenciones de enfermería serán: 4210: Monitorización hemodinámica invasiva,4040: Cuidados cardiacos, 4064: Cuidados circulatorios ,2020: Control de electrolitos

Complicaciones Abdominales: Íleo paralítico, hemorragia intraabdominal o gastrointestinal,diarrea.

Las intervenciones de enfermería incluyen: 1874 Cuidados sonda nasogástrica, 1870:Cuidados de drenaje, 3660: Cuidados de la herida, 0430: Control de evacuación intestinal,4020: Disminución de la hemorragia, 4022: Disminución de la hemorragia .gastrointestinal.

Complicaciones Metabólicas: hiperglucemia, hipo e hiperkaliemia, hipo e hipernatremia,hipoclorémica, hipomagnesemia, hipocalcemia, hipofosforemia, acidosis metabólica, alcalo-sis metabólica.

Las intervenciones de enfermería serán: 1911-1914: Manejo Acido-base

2001-2010: Control de electrólitos, 2000: Manejo de la hiperglucenia, 2130: Manejo de lahipoglucemia.

Complicaciones Renales: oligoanuria, anuria, poliuria

Las intervenciones de enfermería serán: 1876: Cuidados del catéter urinario,

4170: Manejo de la hipervolemia, 4180: Manejo de la hipovolemia, 2100: Terapia deHDFFVVC, hemodiálisis.

Complicaciones Vasculares: vena porta (estenosis y trombosis), vena Cava (estenosis y trom-bosis), arteria hepática (estenosis y trombosis) Las intervenciones de enfermería en este casoserán: 2300:Admón. Medicación, 7690: Interpretación de datos de laboratorio, 5340:Presencia y 0960: Transporte a las distintas pruebas (ECO DOOPLER, TAC, RM,Arteriografía...), 2930: Preparación quirúrgica

Complicaciones Biliares: fugas y ffístula biliar, estenosis biliar, obstrucción biliar.

Las intervenciones de enfermería requeridas serán: 1870: Cuidados del drenaje, 5340:Presencia y 0960: Transporte a las distintas pruebas (ganmagrafía hepatobiliar), 2930:Preparación quirúrgica, realización de colangiografía trans-Kher.

Complicaciones Neurológicas: Patología cerebro vascular, encefalopatía difusa, síndrome dedesmielinización osmótica, crisis epilépticas, lesiones del sistema nervioso periférico, efectosneurotóxicos de los inmunosupresores. Las intervenciones de enfermería serán: 2620:Control y seguimiento neurológico, 2680: Actuación ante ataques convulsivos, 2660:Actuación ante la sensibilidad periférica alterada, 1800-1804: Ayuda en los auto cuidados,2210: Admón. analgésicos.

Complicaciones Infecciosas: Entre el 40 - 60% de los pacientes presentan al menos un epi-sodio infeccioso en el postoperatorio inmediato. Es una importante causa de morbimortali-dad. Los gérmenes más frecuentes son las bacterias y los hongos.

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Las intervenciones de enfermería ara evitarlas son: 2440: Mantenimiento de dispositivos deacceso venoso, 6540: Control de infecciones1870: Cuidados del drenaje, 1874: Cuidadosde la sonda gastrointestinal, 1876: Cuidados del catéter urinario, cuidados de herida qui-rúrgica, cuidados oculares y bucales, cuidados respiratorios, 2300.

Complicaciones Hematológica: Trombocitopenia, Leucopenia, Anemia Las intervenciones deenfermería ara evitarlas son: 4030: Administración de productos sanguíneo, 4238: Flebotomías

Otras complicaciones: rechazo de injerto, este puede ser de tres tipos atendiendo al tiempoque tarda en producirse.

• Hiperagudo: deterioro brusco de la función del injerto después de un corto periodode buena función hepática. Puede relacionarse con edad avanzada del donante,tiempo de isquemia fría y el uso de aminas.

• Agudo: suele aparecer entre el sexto día y la sexta semana postrasplante. Puede serasintomático o presentar ictericia y bilis por Kehr en menor cantidad y peor calidad.Fiebre. Diarreas. Su diagnostico definitivo será por BIOPSIA HEPÁTICA (prueba queconsiste en tomar una muestra del hígado y mandarla a analizar a anatomía pato-lógica)

• Crónico: se manifiesta entre la tercera semana y el sexto mes, suele ir precedido devarios episodios de rechazo agudo que no han respondido bien al tratamiento y sudiagnostico definitivo será por BIOPSIA HEPÁTICA.

El tratamiento del rechazo abarca desde el aumento o cambio de los inmunosupresores,administración de glucocorticoides y en última instancia el retrasplante.

BIBLIOGRAFIA.- - HH. UU. Virgen del Rocío. Comisión de trasplantes. Actualizaciones en trasplantes 2006.SEVILLA 2006- V. Cuevas-Mons, J. L. del Castillo-Olivares. Introducción al trasplante de órganos y tejidos. Madrid 1994.- E. Monge, L. Fernandez - Quero, J. Navia. Complicaciones postoperatorias precoces del trasplante hepático ortotópico en adultos. Rev. Esp. Anestesia

Reanim. 2003.- Proyecto de intervenciones IOWA. Clasificación de intervenciones de enfermería. Madrid 1999.- Protocolos de enfermería de UCI del HH. UU. Virgen del Rocío de Sevilla.

Estado de paciente a su llegada a UCI. En primer plano las medias de plástico inflables.

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Vista general de los boxes de aislamiento.

Fístula biliar diagnosticada en

colangiografía.

Técnica de colangio-grafia trans Kehr

Localización de los distintos drenajes

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Fracaso renal agudo en eltrasplante renal de hígadoCarmen Martín Herrera, Virginia Cabello Chaves, Margarita Díaz Pedrero, RafaelHinojosa Pérez*, Maria José Marco Guerrero, Miguel Ángel Gentil Govantes

Servicios de Nefrología y Medicina Intensiva*. HHUU Virgen del Rocío. Sevilla.

Introducción.-

El transplante hepático ha pasado, en las últimas décadas, a ser una opción terapéuticapara un gran número de pacientes que sufren enfermedades hepáticas irreversibles agudaso crónicas. La progresiva mejoría de sus resultados, con reducción importante de la morbili-dad y mortalidad, ha llevado a que una gran mayoría de los pacientes transplantados ten-gan una buena calidad de vida y un grado de reinserción laboral aceptable. Actualmente lasupervivencia al año está en torno al 90%. Estos resultados son consecuencia de la mejo-ría de la técnica quirúrgica y del soporte médico, tanto antes como después de la interven-ción.

La introducción de la ciclosporina A como medicamento inmunosupresor, ha sido decisiva enla mejora de los resultados a corto plazo en todo tipo de transplante. A pesar de los avan-ces, el transplante hepático es un proceso complejo en el transcurso del cual aparecen dife-rentes complicaciones que amenazan la vida del paciente. Entre estas complicaciones, lainsuficiencia renal es una de las mas frecuentes constituyendo además, una de las variablespronósticas invocadas como predictora de la mortalidad de estos pacientes. Esta elevadafrecuencia de fracaso renal agudo, asociada al transplante hepático, viene dada por laestrecha relación que existe entre el hígado y el riñón, la magnitud de la intervención qui-rúrgica a que son sometidos los pacientes, pudiendo sufrir alteraciones del flujo renal por losanestésicos, durante el clampaje de la cava, por hemorragias debidas a problemas técnicoso alteraciones de la coagulación, y la nefrotoxicidad de los fármacos utilizados durante elprocedimiento, fundamentalmente los anticalcineurínicos. Estudios en animales, handemostrado que los anticalcineurínicos, tanto la ciclosporina como el tacrólimus, causanvasoconstricción de la arteriola aferente y eferente del glomérulo y descenso en el flujo renaly en el filtrado glomerular. No se conoce el mecanismo exacto por el que se producen estoscambios, aunque parece que ocasionan un daño a la célula endotelial con la consiguienteproducción reducida de sustancias vasodilatadoras como prostaglandinas y óxido nítrico, yaumento de sustancias vasoconstrictoras como endotelina y tromboxano.

El daño renal, en el contexto del transplante hepático, puede aparecer en el periodo pre-transplante, por la existencia de síndrome hepato-renal o debido a lesiones estructuralescomo glomerulonefritis en pacientes portadores de virus C o hepatopatía alcohólica, en elpostoperatorio inmediato o bien en el postoperatoria tardío.

En este capitulo revisaremos las características principales del FRA en el transcurso deltransplante hepático, incidencia, etiología, la patogenia, factores predisponentes, evolucióny tratamiento.

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Incidencia.-

La incidencia de fallo renal en el postoperatorio de los pacientes sometidos a transplantehepático, es muy variable según los estudios analizados y puede oscilar entre el 17 y el 94%.Esta diferencia se debe fundamentalmente a que no existe una definición homogénea deFRA, siendo muy diversos los criterios utilizados para describirlo. En la literatura, encontra-mos más de 30 definiciones diferentes de fracaso renal agudo y esto crea confusión y hacedifícil la comparación entre diferentes estudios. Una definición uniforme sería considerar elFRA únicamente cuando se requiera algún tratamiento sustitutivo de la función renal, perocon este criterio se subestima la incidencia real de esta complicación. En la tabla I se expo-nen las definiciones mas utilizadas de FRA.

Tabla I. Definiciones más utilizadas de Fracaso Renal Agudo

- Aumento de la creatinina plasmática mayor o igual a 0,5 mg/dl sobre valores

basales

- Aumento del doble de la creatinina basal

- Aumento de la creatinina plasmática por encima de 2 mg/dl con función

renal previa normal

- Pérdida de función renal que requiere tratamiento sustitutivo

La mayoría de las definiciones de FRA contienen en su concepto los valores de la creatininaplasmática y el volumen de la diuresis. El nivel de creatinina plasmática, en general, no esun buen marcador de función renal aunque sus repetidas determinaciones sí nos pueden ser-vir para ver la evolución del filtrado glomerular. El flujo de orina es un parámetro importan-te en la definición de FRA pero solo cuando está muy disminuido o ausente. En los últimosaños, se ha creado un comité de expertos que ha creado un sistema de clasificación de fra-caso renal en distintos niveles, según la gravedad, en un intento de resolver esta diversidadde conceptos.

Como hemos comentado, la creatinina plasmática no es un reflejo real del filtrado glomeru-lar en situaciones agudas, como el FRA. Pequeños cambios en la creatinina pueden reflejarimportantes descensos del filtrado glomerular y por otra parte la secreción y reabsorcióntubular de creatinina, además de factores no renales presentes en pacientes con FRA hacenque no podamos inferir el grado de función renal, a partir de la creatinina en sangre.Especialmente, en los pacientes con enfermedad hepática, tiene inconvenientes utilizar lacreatinina plasmática como medida del filtrado glomerular, ya que con frecuencia es más unindicador de desnutrición proteica, ausencia de masa muscular o síntesis hepática defec-tuosa que una señal de la capacidad excretora renal. Además, la elevación de la bilirrubinaplasmática que estos pacientes suelen presentar interfiere con la determinación de la crea-tinina pudiendo obtenerse cifras erróneamente bajas de la misma. Por esta razón cuando sesospeche una alteración de función renal en un paciente con insuficiencia hepática, tanto enel periodo pretransplante como en el postoperatorio inmediato por disfunción del injerto,seria conveniente utilizar métodos alternativos al aclaramiento de creatinina para estimar elfiltrado glomerular tales como el aclaramiento de inulina o el de agentes de contraste comoel Iotalamato-I 125 o Iohexol. En estudios recientes, la cistatina C sérica parece emergercomo un buen marcador de deterioro agudo de la función renal.

En un estudio realizado en la Universidad de Pittsburgh, con una cohorte de 493 pacientescon transplante hepático, la incidencia de FRA, definido como aumento del doble de la cre-

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atinina basal u oliguria que requiere diálisis, fue de 19% en el periodo pretrasplante inme-diato y del 30% en la etapa postrasplante. Esta incidencia se reducía al 12% si se consi-deraba como FRA solo los casos que requieren tratamiento sustitutivo. En nuestro medio, lafrecuencia de FRA en el postoperatorio inmediato es del 36 % y se reduce a un 10 % si seconsidera solo los casos de FRA que requieren diálisis.

Etiología.-

Generalmente en un mismo paciente suelen darse varias situaciones que pueden deteriorarla función del riñón pero siempre que sea posible debemos etiquetar el FRA de acuerdo conla causa principal que lo ocasiona y lo definiremos como FRA multifactorial solo cuando estono sea factible. En la tabla II se recoge, por orden de frecuencia, la etiología del FRA en eltransplante hepático. La necrosis tubular aguda (NTA) isquémica aislada o asociada a otrosfactores es la causa principal de FRA tanto en el periodo pretrasplante inmediato como enel postrasplante. La hipotensión mantenida, la hipovolemia, la disfunción del injerto y la sep-sis son con frecuencia los factores implicados en su desarrollo. Es de señalar que el síndro-me hepato-renal es causa de FRA pretrasplante en un porcentaje que en algunas series llegaal 43% mientras que en el postrasplante, la toxicidad por anticalcineurínicos ocupa elsegundo lugar como etiología del daño renal.

Tabla II. Causas mas frecuentes de FRA en el trasplante hepático

FRA PRETRANSPLANTE FRA POSTRANSPLANTE

NTA isquémica NTA isquémica

S. hepato-renal Toxicidad por anticalcineurínicos

NTA tóxica NTA tóxica

La NTA tóxica es debida fundamentalmente al uso de antibióticos. A este respecto, debenevitarse los antibióticos nefrotóxicos, ajustar la dosis al grado de función renal o sustituirlospor otros menos tóxicos para el riñón. Pueden darse otras situaciones de fallo renal como elFRA pre-renal y el síndrome hepato-renal postrasplante por escasa función del injerto, peroson situaciones poco frecuentes.

El tratamiento con ciclosporina o tacrólimus pueden también contribuir a la aparición de unsíndrome hemolítico urémico, bien por injuria endotelial directa o por aumento de la agre-gación plaquetaria. Este cuadro se caracteriza por anemia hemolítica microangiopática,trombopenia e insuficiencia renal aunque en ocasiones el dato mas llamativo puede ser latrombopenia o la insuficiencia renal que con frecuencia es reversible con la discontinuacióndel fármaco.

Patogenia.-

El paciente que recibe un injerto hepático, generalmente es un paciente con cirrosis, quedurante los primeros días del postrasplante, y hasta que el injerto va funcionando paulati-namente, mantiene la circulación hiperdinámica que presentaba antes del transplante y queestá caracterizada por vasodilatación periférica, aumento del gasto cardíaco e intensa vaso-constricción renal. No sabemos el mecanismo final que produce las alteraciones renales enel paciente cirrótico, aunque se ha demostrado que existe una activación de los sistemas

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vasoconstrictores (sistema renina-angiotensina-aldosterona y sistema nervioso simpático) ehipersecreción no osmótica de ADH. El resultado es la conocida retención de sodio y aguaasí como una disminución de la perfusión renal que va a contribuir al inicio y mantenimien-to del FRA. En esta situación de vasoconstricción e hipoperfusión, el riñón está indefensoante cualquier agresión antes, durante o después de la intervención. Por otra parte el usode anticalcineurínicos, potencia la vasoconstricción ya existente, y la severa isquemia resul-tante puede llevar a una necrosis tubular. De esta manera, no es sorprendente que la causaprimera de fallo renal agudo, en el transplante hepático, tanto en el periodo pre como en elpostrasplante, sea la necrosis tubular aguda isquémica, como ya hemos comentado.

Factores predisponentes.-

La mayoría de los pacientes que desarrollan FRA en el postoperatorio del transplante hepá-tico lo hacen partiendo de una función renal previa normal. Pero hay una serie de factoresque pueden favorecer el daño del riñón y que podemos dividir en factores operatorios y pos-toperatorios.

a) Factores operatorios: La laparotomía que hay que realizar en los pacientes con asci-tis al inicio de la intervención, es una depleción brusca de volumen que puede dete-riorar aún más la perfusión de un riñón que ya está comprometido hemodinamica-mente, como hemos comentado en el apartado anterior. Durante la fase de hepa-tectomía puede haber pérdidas importantes de sangre, por adherencias o hiperten-sión portal, y en la fase neohepática, los trastornos de coagulación o el síndromepost-reperfusión, pueden ocasionar inestabilidad hemodinámica. Pese a todo, losavances quirúrgicos han hecho que cada vez se conceda menos importancia a estosfactores, en el desarrollo del fallo renal agudo.

b) Factores postoperatorios: Los factores mas importantes en el desarrollo de FRA en elpostoperatorio son el uso de anticalcineurínicos, la función del injerto y la apariciónde sepsis. De los tres, el primero está siempre presente por lo que lo que es el factormás frecuente e importante.

La administración de ciclosporina o tacrolimus inhibe la producción de prostaglandinas vaso-dilatadoras lo que lleva a una vasoconstricción de la arteriola aferente y descenso del filtra-do glomerular. Este es el mecanismo de toxicidad aguda de los anticalcineurínicos, que gene-ralmente es reversible en 48-72 horas tras su retirada o reducción de dosis. En ocasionespueden ocasionar una necrosis tubular aguda, por toxicidad celular directa o por manteni-miento prolongado de su efecto vasoconstrictor, manteniéndose el daño renal por mas tiem-po.

El funcionamiento del injerto hepático incide directamente en la función del riñón, pudiendodesarrollarse un cuadro parecido al síndrome hepato - renal en los casos de disfunción gravedel hígado transplantado, requiriéndose tratamiento de soporte hasta que mejora la funciónhepática. En estos casos es difícil el uso de anticalcineurínicos porque incluso a dosis míni-mas pueden alcanzar niveles tóxicos. Para estas situaciones se han desarrollado protocoloscon introducción tardía de anticalcineurínicos, usando micofenolato. El uso de protocoloslibres de anticalcineurínicos a base de Sirolimus no está muy generalizado en el transplantehepático por mayor incidencia de infección de la herida y trombosis arterial.

La sepsis y el shock séptico continúan siendo complicaciones muy frecuentes y la principal

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causa de muerte durante el primer año postrasplante. Además de las alteraciones hemodi-námicas, tanto sistémicas como renales, originadas en el curso de la sepsis, el uso de anti-bióticos nefrotóxicos para tratar muchos de estos cuadros constituye un factor adicionalpara el desarrollo de FRA.

Diagnóstico y evolución.-

El diagnóstico de FRA, se establecerá de acuerdo con alguna de las definiciones enumera-das en la tabla I y la etiología se basará en la determinación analítica habitual, de los índi-ces urinarios, fundamentalmente la concentración de sodio y del sedimento de orina. Hayque recordar, sin embargo, que en el FRA del transplante hepático, los parámetros clásicosde FRA pre-renal (concentración de Na en orina < 20 mEq/l y FENA < 1%) pueden apa-recer aunque ya se haya establecido una necrosis tubular, así como en la toxicidad agudapor ciclosporina o en el síndrome hepato renal de novo por disfunción grave del injerto. Portanto, estas determinaciones son orientativas pero no diferenciaran entre una situación pre-renal o de daño renal ya establecido.

La mayoría de los FRA en el transplante hepático, se producen en la primera semana delpostoperatorio y suelen presentarse con oliguria y una excreción baja de sodio en orina, pesea un balance de líquidos positivo durante la cirugía. No suele haber respuesta a la expan-sión de volumen debido a las bajas resistencias vasculares sistémicas durante los primerosdías del postoperatorio y es frecuente el uso de diuréticos para mantener un balance hídri-co adecuado. En la analítica de sangre suele haber mayor aumento de urea que de creati-nina, hecho que puede reflejar no solo un descenso del filtrado glomerular sino también lasituación hipercatabólica típica del postoperatorio, la utilización de nutrición parenteral eincluso una creatinina falsamente baja en presencia de hiperbilirrubinemia. El restableci-miento paulatino de la función hepática, facilita la recuperación del volumen circulante efi-caz y la normalización de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona, con loque mejora la perfusión renal y se facilita la normalización de la función renal. Esta evolu-ción favorable puede verse alterada por diversos motivos como hipotensión por sangrado,toxicidad por anticalcineurínicos, uso inadecuado de diuréticos, sepsis, toxicidad por anti-bióticos etc.

El porcentaje de episodios de FRA en el curso del transplante hepático, que acaban requi-riendo tratamiento sustitutivo, varía entre el 10 y el 50%. En nuestro hospital aproximada-mente un 30% de los episodios de fallo renal requirió alguna modalidad de tratamientodepurativo. En general, una vez superado el episodio, existe una recuperación completa dela función renal aunque un pequeño porcentaje, en algunas series el 1,4%, puede evolucio-nar a la insuficiencia renal crónica. En estudios sobre el desarrollo de insuficiencia renal cró-nica en transplantados no renales, el análisis multivariante muestra que el haber padecidoFRA en el postoperatorio dobla el riesgo de sufrir un deterioro a largo plazo de la funciónrenal.

La aparición de FRA en el transcurso del transplante hepático influye en la morbilidad y mor-talidad del proceso. En general la mortalidad asociada a FRA es del 41%. Esta mortalidadaumenta dependiendo del uso o no de métodos sustitutivos para el tratamiento y del perio-do en que se utilizan, como queda reflejado en la figura 1. los pacientes que no reciben tra-tamiento sustitutivo, presentan una mortalidad del 4%, los que reciben dicho tratamientoen el postoperatorio inmediato elevan la mortalidad al 29% y aquellos que son tratados con

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técnicas depurativas en el postoperatorio tardío tienen una mortalidad del 66%. En estosúltimos casos el fallo renal suele estar asociado a disfunción multiorgánica.

Además, los pacientes que requieren tratamiento sustitutivo, prolongan su estancia en UCI asícomo el tiempo de ventilación mecánica, lo que facilita la aparición de complicaciones. Portanto la aparición de FRA va a repercutir también en la eficacia del transplante.

Factores de riesgo y pronósticos.-

Debido a la influencia del fracaso renal agudo, en la evolución del enfermo sometido a untransplante hepático, se han realizado estudios multivariantes para intentar predecir la apa-rición del fallo renal. En dichos estudios, se ha puesto de manifiesto que el principal factorpreoperatorio, para el desarrollo de FRA, es la elevación de la creatinina basal por encimade 1,5 mg/dl; este hecho multiplica por 4,4 el riesgo de sufrir FRA. Debido a esto, algunosautores desaconsejan el transplante en aquellos pacientes con síndrome hepato - renal(SHR) hasta que la función renal no sea normalizada. La presencia de SHR previo al trans-plante, efectivamente aumenta la necesidad de diálisis tras el transplante y empeora lasupervivencia del paciente, pero aun así, la supervivencia es mayor que si no se trasplanta.Incluso el SHR que requiere diálisis pretrasplante, no debe quedar excluido del transplante.No sabemos qué pacientes con SHR van a quedar dependientes de diálisis y teóricamentebeneficiarse de un doble transplante hígado-riñón. Quizás lo mas conveniente sería trans-plantar a esta población con una selección muy cuidadosa del donante y evitar los antical-cineurínicos hasta que la función del injerto sea correcta.

La disfunción grave del injerto, multiplica por nueve la probabilidad de sufrir FRA postras-plante, erigiéndose así, en el principal factor de riesgo después de la cirugía.

Por último, el factor intraoperatorio mas importante, asociado a la aparición de daño renalque requiere tratamiento depurativo en el postrasplante, es la administración de un núme-ro elevado de concentrados de hematíes durante el acto quirúrgico.

Medidas preventivas.-

Se han utilizado distintas medidas para evitar el desarrollo de FRA en el transplante hepáti-co. En general son de dudosa eficacia, por lo que no se recomienda su uso de forma gene-ralizada. No obstante, comentaremos algunas de las que han sido mas utilizadas.

La dopamina, a dosis bajas, fue el primer fármaco utilizado como nefroprotector. Este fár-maco, aumenta el flujo sanguíneo renal, tanto en animales como en hombres sanos, por loque sería útil para prevenir la lesión renal secundaria a hipoperfusión.

En un estudio, no aleatorizado, con 33 pacientes, se demostró una menor incidencia de FRA(definido como deterioro de la función renal que requiere diálisis) cuando se usaba dopami-na a 2 mcg/kg/min, antes de comenzar la cirugía. Estudios posteriores no han podido confir-mar estos hallazgos.

La administración de calcioantagonistas, puede prevenir la vasoconstricción de la arteriolaaferente. Sin embargo, un estudio aleatorizado y a doble ciego, no logró demostrar la efica-cia nefroprotectora del verapamilo.

La prostaglandina E1 y sus análogos, en teoría podrían restablecer el equilibrio vasodilatador

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intrarrenal, evitando o disminuyendo la nefrotoxicidad por ciclosporina. Se han realizadoalgunos ensayos clínicos y a partir de ellos un metaanálisis, en que se afirma que estos fár-macos no son eficaces.

La urodilatina es un péptido natriurético, producido en el riñón, que produce vasodilataciónde la arteriola aferente y vasoconstricción de la eferente con el consiguiente aumento del fil-trado glomerular. Se ha utilizado para evitar el FRA en el transplante hepático. A unos estu-dios iniciales alentadores, siguió un ensayo clínico en el que no se encontró diferencias entreel uso o no de dicho fármaco.

Tratamiento.-

Siempre debemos tener en cuenta, para manejar correctamente un FRA, que es una situa-ción clínica cambiante y que las medidas terapéuticas deben modificarse con esos cambios.

La primera regla en el tratamiento, una vez diagnosticado el FRA, es asegurar una adecua-da perfusión renal mediante el empleo de volumen e inotropos si fuera necesario e iniciar lashabituales maniobras diagnósticas. En general, la respuesta a la expansión de volumen sueleser escasa, pero siempre es un paso previo al uso de diuréticos que empezaran a utilizarsesi el paciente se mantiene en oliguria. En general utilizaremos la furosemida en perfusión con-tinua a dosis máximas de 500 mg/día y si en 24-48 horas no hay respuesta no debemosinsistir y retirarlos del tratamiento. Hay que tener en cuenta, que la furosemida entra a laluz tubular por secreción en el túbulo proximal y este proceso secretor, parece estar dañadoen la cirrosis, quizás debido a una inhibición competitiva o tóxica por compuestos retenidos,como las sales biliares. El resultado es, que podemos encontrarnos en estos pacientes con unefecto natriurético limitado, que podemos corregir en parte, añadiendo albúmina al trata-miento, pues se crea un complejo albúmina-diurético que puede aumentar la secreción deldiurético de asa y su eficacia.

En caso de sospecha de nefrotoxicidad se puede disminuir o incluso suspender por un perio-do corto de tiempo los anticalcineurínicos. Esta simple medida es suficiente para que se res-tablezca la diuresis si aún no se ha establecido una necrosis tubular aguda.

El tratamiento del fallo renal en el postrasplante hepático inmediato exige una especial aten-ción a la sobrecarga hídrica, ya que durante la cirugía, el paciente puede hacer un balancepositivo que puede llegar a oscilar entre 10 y 20 litros. Por tanto, si tras 48-72 horas de laintervención no se consiguen volúmenes adecuados de diuresis, con o sin tratamiento far-macológico, se deben utilizar técnicas de depuración renal para extraer el exceso de volu-men. Estas técnicas pueden ser continuas o intermitentes. Hasta hace unos años, la hemo-diálisis era la única alternativa terapéutica en el FRA de este tipo de pacientes, siendo latolerancia hemodinámica de la misma especialmente mala si se empleaba un baño de diá-lisis con acetato. Las técnicas de depuración continua, hemofiltración arterio-venosa o veno-venosa continua y la hemodiafiltración arterio-venosa o veno-venosa continua, son las masutilizadas, permitiendo la extracción del exceso de líquido sin repercusión hemodinámica. Sinembargo la eficacia depurativa de estas técnicas es más limitada que la de la hemodiálisispor lo que en ocasiones hay que combinar los diferentes tratamientos.

Además de la sobrecarga de volumen, otras situaciones como la hiperpotasemia, acidosissevera, elevación excesiva de productos nitrogenados... pueden requerir tratamiento sustituti-vo siendo, en estas ocasiones, la hemodiálisis con baño de bicarbonato la modalidad indicada.

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Fig. 1. Mortalidad en los receptores de trasplante hepático. TS: Tratamiento sustitutivo.

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Individualización de lainmunosupresión en el trasplantepediátrico. Trasplante hepáticoPaloma Jara, Loreto Hierro.

Servicio de Hepatología y Trasplante. Hospital Infantil Universitario "La Paz"

Introducción

Las características principales del trasplante hepático en niños son 1) su realización en niñosmuy pequeños (<2 años) en el 50% de los casos, 2) elevada supervivencia a corto-medioplazo (90% a 2-5 años), 3) baja frecuencia de mortalidad tardía (<10% entre 1-10º año)y 4) ausencia de deterioro progresivo del injerto, con habitual función normal y viabilidadaparentemente indefinida.

La biopsia hepática es necesaria para el diagnóstico confirmado de rechazo. El rechazo semanifiesta con disfunción del injerto, ocurre en el 30-60% de los pacientes e incide prefe-rentemente en la 2ª y 3ª semana postrasplante. El rechazo motiva actualmente una tasamuy baja (0-2%) de pérdida del injerto. El rechazo celular (o agudo) tiene signos histológi-cos bien definidos en el postoperatorio inmediato. En el rechazo crónico la biopsia por pun-ción es poco reveladora hasta estados evolucionados; el dato histológico clave (ductopenia,con o sin endarteritis obliterativa) puede no detectarse hasta que es estudiado el hígadoexplantado al efectuar retrasplante. En el rechazo que se desarrolla en periodos alejados deltrasplante los datos histológicos pueden ser los convencionales en el rechazo agudo precoz, oconsistir en signos de inflamación inespecíficos, o focos de necrosis lobulillar. Una fase "hepáti-ca" histológica, no diferenciable de una etiología viral, puede ser el primer hallazgo en unpaciente con evolución a rechazo crónico.

Planteamiento general: individualización de inmunosupresión

En la valoración de resultados, los problemas en los pacientes derivan principalmente de lainmunosupresión. La repercusión sobre el filtrado glomerular es general, aunque con baja fre-cuencia de insuficiencia renal clínicamente significativa. El crecimiento es subóptimo enmuchos pacientes por motivos no bien establecidos, solo en parte dependientes del uso deesteroide. El síndrome linfoproliferativo (PTLD) asociado a la infección por EBV es un riesgopermanente. es necesario prever el pronóstico a un plazo más largo del hoy disponible. Laspautas de inmunosupresión utilizadas, o en investigación, tratan de afrontar esos problemas.La actitud deseada es proporcionar los fármacos más apropiados a las características delpaciente, y a los niveles necesarios, de forma individualizada.

Inmunosupresión en niños despúes de trasplante hepático: Informacióndisponible

1. Inmunosupresión Standard actual: inhibidor de calcineurina y esteroide

Actualmente la pauta de inmunosupresión standard en niños después de trasplante hepáti-

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co consiste en la asociación de esteroide con tacrolimus o ciclosporina. En Japón ha habidoun uso exclusivo de tacrolimus. En Europa coexisten centros con uso mantenido de ciclos-porina y otros que cambiaron a una inmunosupresión basada en tacrolimus. La perspectivaconjunta de 38 unidades de trasplante en USA (1092 niños) desde 1995 a 2002, analiza-dos en la base de datos Studies of Pediatric Liver Transplantation (SPLIT), indica un usomayoritario de inmunosupresión con ciclosporina al comienzo del período, con un cambio alo largo de esos años hacia el empleo de tacrolimus.

Elección de inhibidor de calcineurina: Tacrolimus o ciclosporina?

I. Ensayos comparativos

La inmunosupresión primaria basada en tacrolimus o en ciclosporina se ha comparado recien-temente en un ensayo multicéntrico randomizado. Fue llevado a cabo en centros europeos,en el período 1998-2000. Comparó ciclosporina microemulsión + azatioprina (3meses) en92 niños, con tacrolimus (n=93 niños). Ambas pautas incluyeron esteroides en los primeros3 meses, con retirada o mantenimiento en periodos posteriores a discreción del investigador.

Los datos proporcionados en este estudio fueron:

1) Supervivencia de paciente e injerto sin diferencias significativas (pacientes 92% CsAvs 93% T, injertos 85% CsA vs 92%T)

2) No hubo diferencia notable (p=0.1) en la incidencia de rechazo agudo (60% C,45% T). Evaluando la supervivencia libre de rechazo a lo largo del primer año, fuesignificativamente mayor en niños tratados con tacrolimus.

3) Menor incidencia de rechazo corticoresistente con tacrolimus (26.7% C, 5.5% T,p<0.01) Los rechazos corticoresistentes en el grupo tratado con ciclosporina fueronrescatados en su mayoría con la conversión a tacrolimus.

4) Similar pérdida de injerto por rechazo (0%T, 2%C). 5) Similar tasa de miocardiopatía (3% T, 2% C), HTA (39% T, 47% C) y disfunción

renal aguda (4% en ambos grupos), con similar filtrado glomerular al final del estu-dio. Hubo igual número de pacientes (18%) con efectos adversos de tipo neurológi-co (crisis, agitación, temblor).Hubo diabetes mellitus en 2% de ambos grupos.

6) Las cifras de colesterol sérico fueron menores en niños que recibieron tacrolimus.7) La incidencia de infección bacteriana (55% T, 66% C), fúngica (20% T, 18% C) y

viral (48% T,39% C) fue similar. Hubo infección por CMV en 15% T y 24% C, einfección por EBV en 26% T y 11% C.

8) Los pacientes con tacrolimus sufrieron con más frecuencia infección por EBV(p<0.05). Había significativamente más niños seronegativos EBV pretrasplante en elgrupo tacrolimus, lo que impide considerar esa diferencia. Fue detectado PTLD en2% de niños con tacrolimus y en ninguno que recibiera ciclosporina, aunque hubosíntomas compatibles con PTLD en 6% de los niños del grupo tacrolimus y 1% enlos del grupo ciclosporina (diferencia no significativa).

9) La dosificación de corticoides resultó similar entre ambos grupos (dosis acumulada en1 año) a pesar de ser a discreción del facultativo a partir del 3º mes postrasplante,con posibilidad de retirada.

10)En el grupo tratado con ciclosporina hubo hipertricosis en 28% e hipertrofia gingivalen 9%.

En conclusión, la elección de uno u otro anticalcineurínico carece de consecuencias para lasupervivencia del injerto, si ante rechazo resistente se aplica conversión de ciclosporina a

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tacrolimus. Sin embargo, la elección de tacrolimus ofrece ventajas por mayor probabilidadde supervivencia libre de rechazo y especialmente de rechazo corticorresistente, y su perfilde riesgo cardiovascular podría asociar ventajas en el seguimiento a largo plazo.

II. Experiencia acumulada en uso clínico

La experiencia acumulada con el uso de ciclosporina o tacrolimus es de gran interés. Aportaademás datos a largo plazo, y la apreciación global por parte del paciente y del médico.

1) Beneficio de tacrolimus en el aspecto físico de los pacientes. El tacrolimus no causahipertricosis ni hiperplasia gingival (que en niños se relaciona con alteraciones en laimplantación de los dientes definitivos). En los niños mayores y jóvenes, un fármacosin consecuencias sobre el aspecto corporal es lógico que determine mejor cumpli-miento del tratamiento.

2) Beneficio del tacrolimus en los resultados globales del trasplante hepático en niños.El tacrolimus ha incidido muy favorablemente en la mejoría en la supervivencia delinjerto y del paciente, desde el comienzo de su uso clínico.

El centro pionero en el uso de tacrolimus (desde 1989), Pittsburgh, publicó los resul-tados del trasplante en 808 niños (1981 a 1998), 326 de ellos tratados con tacro-limus. Demostraban la ventaja en la supervivencia del injerto y paciente con inmu-nosupresión basada en tacrolimus, comparado con su experiencia anterior a 1989,en la que la inmunosupresión estaba basada en ciclosporina. Sin embargo, los resul-tados obtenidos con ciclosporina corresponden a la época en que no era disponibleciclosporina en microemulsión. En la experiencia reciente americana, recogida en elregistro SPLIT, la supervivencia del paciente y del injerto no fue influida por la inmu-nosupresión inicial. Puede interpretarse que un episodio de rechazo tiene pocainfluencia en el pronóstico del trasplante hepático.

La ciclosporina permite un menor grado de inmunodepresión, ya que in vivo la inhibi-ción de las respuestas de linfocitos T es 10 veces mayor con tacrolimus. En los pacien-tes tratados con ciclosporina puede efectuarse conversión a tacrolimus si es preciso.Los problemas que indican conversión a tacrolimus predominan en el primer mes pos-trasplante. La conversión a tacrolimus se aplica a un 22.6-60% de los niños que ini-cialmente reciben ciclosporina, para tratar rechazo corticorresistente, disfuncióninespecífica del injerto, o por problemas de regulación de los niveles de ciclosporina.

3) Beneficio del tacrolimus en la prevención de rechazo. En el Hospital King´s College(Londres) revisaron la experiencia de 4 años (1997 a 2000).Los pacientes recibieroninmunosupresión primaria con CsA-ME (n=131) asociada a azatioprina+ esteroideó Tac (n=33) + esteroide (esta pauta era de uso restringido en pacientes con falloagudo ó retrasplante). Hubo conversión de csa-ME a Tac en el 60% de los niños. Enel 81% de esos pacientes la conversión se realizó en el primer mes postrasplante. Losresultados comparativos en 3 grupos de niños (Csa, Tac, ó CsA convertido a Tac) indi-caron: mayor tasa de rechazo precoz (primeros 3 meses) en grupo CsA frente a Tac(67% vs 30%, p<0.001), igual tasa de rechazo incidiendo en postoperatorio tardío(> 3meses postrasplante) e igual supervivencia del injerto y del paciente. Respectoa los efectos adversos, no hubo diferencias en la función renal ni en la incidencia dehipertensión arterial. El síndrome linfoproliferativo afectó a 1.5% de los tratados contacrolimus en inmunosupresión primaria o por conversión, y a ninguno de los que reci-bieron ciclosporina continuada (ns). La tasa de crisis convulsiva, diarrea o eccemasfueron más altas en los grupos con tacrolimus, sin alcanzar diferencias estadística-

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mente significativas. La hiperplasia gingival y el excesivo vello corporal incidieron enun 18 y 16% de niños tratados con ciclosporina. Los autores apoyaron como con-clusión una revisión de su pauta inmunosupresora por los beneficios observados enniños tratados con tacrolimus.

4) Ambos fármacos permiten la retirada de esteroide. El empleo de esteroide es deba-tido. La potencia inmunosupresora de los inhibidores de calcineurina permitió el usode dosis bajas de corticoides, con lo que los efectos adversos de éstos disminuyeronnotablemente comparado con épocas previas. Una retirada completa de esteroidese consideró progresivamente como un objetivo útil y posible. La práctica habitual esadministrarlos en los 3 primeros meses. La retirada en tiempos alejados del tras-plante, en niños con dosis bajas previamente, no incidió significativamente en unamejoría del crecimiento. De esta manera, en muchos centros existe experiencia enlos últimos 5-10 años de paso, durante el primer año o en épocas posteriores, amonoterapia con tacrolimus, monoterapia con ciclosporina, o ciclosporina combina-da con azatioprina, con buenos resultados, sin necesidad de aumentar los nivelesdeseados de anticalcineurínico.

Entre 1997 y 2002 la experiencia en USA muestra la heterogeneidad en la inten-ción por protocolo y/o la aplicabilidad de la retirada de esteroides. El porcentaje deniños que reciben esteroide descendió con el tiempo postrasplante, desde 97% en elmomento del trasplante, 95.4% al día 30, 89.7% al mes 6, 71.5% al mes 12,59.3% al mes 18 y 46.9% al mes 24. La dosis (mediana, en mg/kg) fue de 9.7 endía 1, 0.37 al día 30, 0.22 al mes 6 y 0.18 al mes 12.

Se ha reportado que en pacientes en monoterapia con ciclosporina evaluados histo-lógicamente tras 5 años de trasplante, solamente un 22% mostraban normalidad,hubo un 47% con signos de hepatitis crónica y un 23% con fibrosis o cirrosis. El tra-tamiento con esteroide hizo regresar los signos de hepatitis. No hay estudios del esta-do final histológico en niños que reciben monoterapia con tacrolimus. La retirada deesteroides no es segura en niños trasplantados por hepatitis autoinmune, a la vistade la alta tasa de recaída ocurrida a lo largo del tiempo en niños y adultos. No exis-ten estudios sobre el riesgo de desarrollo de hepatitis autoinmune "de novo" en niñostrasplantados bajo diferentes regimenes inmunosupresores, con o sin corticoides. Laenfermedad responde a tratamiento convencional con esteroide y azatioprina.

5). La patología infecciosa es similar. Los diversos estudios comparativos de niños quereciben tacrolimus o ciclosporina describen tasas de infección semejante.

6). La alergia a alimentos afecta a niños tratados con tacrolimus. El problema de aler-gia alimentaria afecta a niños, trasplantados en edad menor de 1-2 años, que reci-ben tacrolimus. Es raro en otros tipos de trasplante y en adultos trasplantados dehígado. La alergia a alimentos de novo se cree debida a factores del receptor, comola madurez de los mecanismos reguladores inmunológicos. También se ha sugerido unefecto del tacrolimus aumentando la permeabilidad intestinal.

En una casuística en H La Paz (Madrid), entre 1998 y 2004 hubo alergia alimenta-ria en 14 de 97 (14.4%) niños que recibieron tacrolimus, frente a 0 de 30 que reci-bieron ciclosporina. En Bicetre (Paris) observaron alergia alimentaria en 12 de 121(10%) niños tratados con tacrolimus. Los niños habían recibido el trasplante porenfermedades colestásicas crónicas, a una edad media de 1.3 años. Las manifesta-ciones fueron de angioedema, ronquera y/o diarrea. En ocho pacientes la conversióna ciclosporina permitió tolerar los alimentos que anteriormente causaron alergia.

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7) Ambos fármacos tienen un perfil de nefrotoxicidad similar. El patrón de evolución de lafunción renal midiendo el aclaramiento de inulina mostró que los niños trasplantados enconjunto tienen un descenso de FG postrasplante (de 140±11 ml/min/1.73 m2 pre-trasplante a 95±8 al año) que desciende más a lo largo de los 6 años siguientes. Sinembargo en cada individuo no observaron empeoramiento entre los valores al año y al6º año. La nefropatía a medio y largo plazo es atribuida principalmente a la terapia conanticalcineurínicos. No hubo diferencias en los tratados con ciclosporina o tacrolimus.

8) Niveles deseables. Ambos fármacos requieren una monitorización frecuente de nivel.Con frecuencia solamente disponemos de referencias de los valores de nivel deseadode ciclosporina o tacrolimus prefijado en los protocolos de centro, y es poco frecuen-te la descripción de las cifras reales de nivel en los pacientes. Debido a la variabili-dad interindividual e intraindividual de tacrolimus y de ciclosporina, los pacientes tie-nen fluctuaciones sobre el nivel deseado.

9) El riesgo de síndrome linfoproliferativo es similar. En contraste con las descripcionesiniciales de alta frecuencia de PTLD en niños tratados con tacrolimus para rescatede rechazo, el empleo de tacrolimus oral desde el postoperatorio inmediato, o elempleo de tacrolimus en rechazo corticorresistente va acompañado de una tasa dePTLD semejante o ligeramente superior a la observada en niños que reciben ciclos-porina en microemulsión. Según el tiempo de seguimiento de una serie la tasa totalde PTLD oscila entre 0-2% (1 año) a 12-15% (acumulado en 8-10 años). Las pau-tas de prevención de infección EBV activa en el postoperatorio precoz, y las pautasde vigilancia del nivel de viremia de EBV en el seguimiento, acompañadas de des-censo de los anticalcineurínicos y de tratamiento antiviral en los pacientes con nive-les elevados, influyen favorablemente disminuyendo la frecuencia de PTLD.

10) Existen problemas de cumplimiento con ambos fármacos. El mal cumplimiento tera-péutico es un problema frecuente en adolescentes y jóvenes. En USA, la edad delpaciente pediátrico en la cual los padres ceden la responsabilidad de tomar la medi-cación oscila entre 9 y 16 años. A los 12 años el 50% de los pacientes están yaencargados de su medicación, y a los 18 años en todos los casos.

Por otra parte, también en niños pequeños puede haber lesiones por incumplimientode la medicación por parte de los familiares responsables. En un estudio americanoel 46% de los casos totales (40 de 234 trasplantados) en que detectaron incumpli-miento eran menores de 5 años de edad. Un 10% de los pacientes sin cumplimien-to acabaron siendo retrasplantados debido a rechazo crónico.

El incumplimiento puede ser difícil de detectar hasta que ocasiona una disfunción sig-nificativa en el injerto. Esos procesos son severos, causan rechazo crónico o recupe-ración tras meses de tratamiento inmunosupresor intensificado. En la experiencia deBirmingham el incumplimiento en mayores de 10 años fue identificado en un 7% deniños, todos ellos tuvieron rechazo, y 30% evolucionaron con rechazo crónico.

2. Alternativas de inmunosupresión primaria: Tratamientos de inducción

I. Basiliximab/Daclizumab

Su utilización se ha dirigido a a) disminuir la incidencia de rechazo respecto a la pauta con-vencional anticalcineurínico-esteroide, y/o b) evitar esteroide por completo y/o c) retrasar elinicio de la administración de anticalcineurínico para protección renal inicial.

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Basiliximab y Daclizumab son anticuerpos monoclonales que se unen a CD25 del receptorde IL2 de los linfocitos T activados. Experiencias clínicas:

1) Basiliximab asociado a ciclosporina (+ esteroide)

Recientemente fueron publicados los datos de Hamburgo con seguimiento de 28-52meses. Entre 1999 y 2001 utilizaron basiliximab 2 dosis (día 1 y 4 postrasplante) en54 niños. Fueron comparados con un grupo histórico de 54 niños trasplantados entre1996 y 1999, que recibieron similar inmunosupresión (ciclosporina y esteroide) sinbasiliximab. No observaron efectos adversos atribuibles a basiliximab. La incidenciade rechazo agudo fue 16.6% en los tratados con basiliximab comparado con 53.7%en los controles (p<0.001). No hubo diferencias en la tasa de rechazo corticorre-sistente ni de rechazo crónico. Las complicaciones infecciosas bacterianas, virales ofúngicas afectaron a una proporción similar de niños.

2) Daclizumab asociado a tacrolimus y micofenolato mofetil (con esteroide)

En USA, un estudio comparó daclizumab 1 mg/kg en días 1 y 14, corticoides y MMFiniciados en postoperatorio inmediato y tacrolimus iniciado al día 7, con una pautaigual sin daclizumab. Hubo significativamente menos incidencia de rechazo en larama daclizumab (9 de 61 pacientes), comparado con la rama sin daclizumab (10de 28 pacientes).

II. Timoglobulina

La globulina antitimocítica de conejo (2-3 mg/kg) ha sido administrada en el periodo perio-peratorio como una estrategia inductora de tolerancia. Tras un seguimiento de 10 meses enlos primeros 33 niños tratados con globulina antitimocítica y tacrolimus, la supervivencia depacientes e injertos fue de 97%, la incidencia de rechazo de 33% al 6 mes y 6% despuésdel 6º mes. Solamente 3 niños recibían esteroide en la evolución y 2/3 de los niños recibíantacrolimus en una sola administración diaria o incluso más espaciadamente.

3. Alternativas de inmunosupresión para protección renal.

En algunos niños, un 15% en la experiencia del H. Infantil La Paz, existe enfermedad renalantes del trasplante, causada principalmente por la hepatopatía (síndrome hepatorrenal), pordaño estructural renal (Síndrome de Alagille, poliquistosis hepatorrenal, hiperoxaluria, tirosi-nemia tipo I) o tratamientos previos requeridos (quimioterapia en pacientes con hepatoblas-toma). El trasplante hepático produce daño renal mediado por hipovolemia (hemorragia) yclampaje de la cava inferior. En el postoperatorio inmediato hay circunstancias frecuentes dedaño renal (hipovolemia, hemorragias, uso de fármacos nefrotóxicos). En conjunto, un 35%de los pacientes tiene filtrado glomerular <60 ml/min en el postoperatorio inmediato, y cercade un 8% requieren hemofiltración o diálisis en ese período. Esos pacientes son tratados deforma individualizada, con descenso del nivel de anticalcineurínicos, con o sin asociación debasiliximab y otros fármacos de baja nefrotoxicidad (azatioprina, micofenolato).

La experiencia en alternativas de inmunosupresión para pacientes con función renal com-prometida se ha concentrado en el seguimiento a largo plazo, en circunstancias en las quela lesión renal es principalmente derivada de los anticalcineurínicos recibidos, rara vez aso-ciada a una enfermedad renal previa al trasplante. El control de la inmunosupresión conciclosporina mediante monitorización de C2 puede mejorar la función renal, pues detectapacientes con niveles tóxicos no apreciables con la monitorización en valle.

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La actitud principal es el descenso del nivel de inhibidor de calcineurina, con lo que es evi-dente la mejoría. La asociación de azatioprina se emplea frecuentemente para compensar elriesgo de rechazo. Más recientemente MMF ha sido asociado para reducir el riesgo de recha-zo del injerto si se emplean niveles de anticalcineurínicos menores de los recomendados.

Los fármacos de mayor interés actual son los inmunosupresores sin efecto nefrotóxico (mico-fenolato mofetil y sirolimus). Su potencia inmunosupresora les permite ser una alternativaque permite la retirada completa del anticalcineurínico.

I. Micofenolato mofetil

El MMF es un inhibidor de la inosina monofosfato dehidrogenasa, lo que interfiere en la sín-tesis del nucleótido guanina y secundariamente disminuye la síntesis de purinas, con efectorelativamente selectivo sobre la proliferación de linfocitos.

La dosis en niños que reciben MMF junto a otros inmunosupresores es 15 mg/kg cada 12horas, con nivel valle de 1.5 -3 mg/L. Si el paciente recibe ciclosporina, la dosis necesaria deMMF es mayor a la que precisan los pacientes medicados con tacrolimus para obtener elmismo nivel de MMF. Experiencias clínicas:

1) Descenso de anticalcineurínico asociando MMF

En un grupo de pacientes con disfunción renal, el descenso de ciclosporina para nive-les C0 de 40-90 microg/L junto con MMF 600 mg/m2 cada 12 horas obtuvo mejoríasignificativa de la función renal, sin episodios de rechazo en un seguimiento de 2 años.

2) Retirada de anticalcineurínico, conversión a monoterapia con MMF.

En Birmingham realizaron un análisis retrospectivo del efecto de modificar la inmu-nosupresión basal en 48 niños con disfunción renal. Los niños comenzaron a recibirMMF: en monoterapia en 36 casos, asociado a tres meses de corticoide en cuatro,y manteniendo ciclosporina o tacrolimus a dosis bajas en ocho casos. La dosis inicialde MMF fue 20 mg/kg/ día en dos dosis.

Si al tercer mes no observaron mejoría aumentaron a 40 mg/kg/día. Observaron mejoría dela función renal desde primer mes después de la conversión, mayor mejoría al segundo mes,y estabilización del filtrado en tiempos posteriores (media 77 ml/min). La mejoría fue másllamativa en niños que habían recibido el trasplante antes de la edad de tres años, y en losque fueron convertidos a MMF antes de la edad de cinco años. El MMF fue bien tolerado,un 15% de los niños tuvo algún efecto adverso gastrointestinal, por lo que se decidió sus-pender MMF solamente en 1 de los 48 casos.

En conclusión, los autores consideraron eficaz el empleo de monoterapia con MMF en niñoscon disfunción renal y recomendaron el empleo de esteroide durante tres meses para evitarel riesgo de rechazo en la retirada del anticalcineurínico. Solamente cuatro niños (8%) tuvie-ron ausencia de mejoría, progresando a la necesidad de trasplante renal o diálisis.

II. Sirolimus

El sirolimus o rapamicina es un antibiótico macrólido derivado de Streptomyces hygroscopi-cus. Su acción consiste en inhibir tirosina kinasa, esencial para la activación y proliferaciónde células T que ocurre después de que IL2 haya interaccionado con su receptor. Su meta-bolización se produce por la familia de enzimas CYP3A y por ello tiene interacciones simila-res a las que ocurren con los inhibidores de calcineurina. Los niveles en valle se correlacio-nan bien con el AUC. Los niveles valle recomendados son de 6 a 12 microgramos /L, con

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toxicidad posible en niveles superiores a 15 microg/L. La administración oral es de una vezal día, separado en caso de que reciba ciclosporina al menos 4 horas entre ambas. En niñoscon trasplante hepático no está autorizado su uso en el postoperatorio inmediato, debido adescripciones de trombosis arterial.

Su empleo como fármaco ahorrador de anticalcineurínicos es aún incipiente en niños. Unaexperiencia en 11 niños americanos con disfunción renal, tratados con reducción de tacro-limus a un 50% de los niveles previos y asociación de sirolimus obtuvo como resultado unamejoría del filtrado glomerular de 63.7 a 84.8 mL/min/1.73 m2. En otros niños se asociósirolimus a tacrolimus para tratar rechazo refractario, obteniendo mejoría. En conjunto, de38 pacientes 20 precisaron retirar sirolimus por efectos adversos como aftas, neutropenia, odisfunción hepática. Los efectos experimentales de sirolimus incluyen una acción antineo-plásica y antifibrótica. Se ha empleado en niños trasplantados por hepatoblastoma

Conclusiones

La individualización de la inmunosupresión es un objetivo útil para los pacientes.Generalmente está dirigida a prevenir o atenuar efectos adversos de los fármacos conside-rando las peculiaridades de cada paciente. La inmunosupresión basada en inhibidores decalcineurina es la mejor sustentada en la experiencia, y es necesaria más evidencia paravalidar opciones diferentes.

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Paloma Jara. Jefe de Servicio de Hepatología y TrasplanteHospital Infantil Universitario "La Paz"Paseo de la Castellana 26128046 MadridTel. 917277065 - Email: pjara.hulp@salud.madrid.org

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