V ENFERMEDADES GLOMERULARESDR. RAIMUND H. PICHLERDR. STUART J. SHANKLAND

Clasificacin clnica de la enfermedad glomerularDiversas enfermedades inflamatorias y no inflamatorias pueden afectar la integridad y funcin del glomrulo. En general, los nefrlogos usan el trmino glomerulonefritis para referirse a las enfermedades glomerulares que resultan de un proceso inflamatorio; estas enfermedades suelen tener tambin un componente inmunolgico. Ejemplos importantes de enfermedades glomerulares que no son causadas por procesos inflamatorios incluyen a la nefropata diabtica, la nefroesclerosis hipertensiva, la amiloidosis y las nefropatas hereditarias (v.gr., sndrome de Alport). La nefropata diabtica y la nefroesclerosis hipertensiva son las causas ms comunes de insuficiencia renal crnica y afeccin renal terminal en los Estados Unidos.El enfoque clnico de las enfermedades glomerulares suele parecer ms complicado de lo que es en realidad. Esto se debe en parte a la variedad de sistemas de clasificacin empleados para la enfermedad glomerular, que clasifica estos padecimientos con base en criterios diversos, sndromes clnicos, patologa renal subyacente (incluyendo el porcentaje de glomrulos afectados), mecanismos moleculares de lesin subyacentes, localizacin de depsitos inmunes, niveles de complemento srico, y anticuerpos especficos involucrados. Adems, aunque las enfermedades glomerulares individuales pueden denominarse de acuerdo con los datos histolgicos descriptivos, como la glomerulonefritis proliferativa, los nombres clsicos no distinguen entre la afeccin renal primaria (i.e., la que se limita al rin) y la que es secundaria a una enfermedad generalizada.Para simplificar este aspecto, en este captulo se clasifica a la enfermedad glomerular en dos grupos principales segn su presentacin clnica: sndrome nefrtico (causado por glomerulonefritis) y sndrome nefrtico. En ocasiones un paciente tiene datos de los dos sndromes (sndrome nefrtico-nefrtico). Deben mencionarse otros dos aspectos. Primero, aunque los pacientes tpicamente presentan un sndrome nefrtico o nefrtico, pueden presentar datos de una enfermedad sistmica subyacente, como lupus eritematoso generalizado (LEG) o vasculitis sistmica.Adems, en las fases tempranas de las enfermedades glomerulares los pacientes pueden presentar solo hematuria o proteinuria de grado bajo antes de desarrollar un sndrome nefrtico o nefrtico florido. La deteccin temprana de este proceso patolgico, el envo del paciente al nefrlogo, la realizacin de biopsia en caso necesario y el inicio del tratamiento adecuado son indispensables para prevenir una lesin renal progresiva. Segundo, los pacientes pueden presentar complicaciones de enfermedad glomerular, como hipertensin, alteraciones de electrolitos y edema.Independientemente de la presentacin clnica, los mdicos deben correlacionar los sndromes clnicos con los eventos fisiopatolgicos subyacentes.

EpidemiologaLos padecimientos del glomrulo son las causas ms comunes de nefropata terminal en todo el mundo. En los Estados Unidos las principales enfermedades glomerulares que causan dao terminal incluyen la diabetes mellitus (43 %), la hipertensin (26 %) y la glomerulonefritis (9 %). La principal causa de nefropata en todo el mundo es la glomerulonefritis, quiz por la prevalencia de enfermedades infecciosas en los pases en desarrollo. Se calcula que solo el 10 a 20 % de los casos de glomerulonefritis tienen sntomas clnicos, por lo tanto, es posible que la prevalencia de enfermedad glomerular sea subestimada.

PatogeniaCada rin adulto contiene alrededor de 1 milln de glomrulos. Los glomrulos son estructuras complejas que incluyen una serie de asas capilares que inician con la arteriola aferente y terminan con la arteriola eferente. Existen cuatro tipos de clulas en el glomrulo: la clula mesangial, la clula del endotelio glomerular, el podocito (tambin llamada clula epitelial visceral) y las clulas

epiteliales paritales. Cada tipo celular tiene funciones diferentes y la lesin de cada tipo celular causa un patrn histolgico de dao y cuadro clnico diferentesLa velocidad de filtracin glomerular (VFG) normal es de 80 a 120 ml/min. Alrededor del 30 % del flujo plasmtico se filtra a nivel del glomrulo. La principal barrera para la filtracin de los constituyentes del plasma lo constituye la pared capilar glomerular, que consiste en las clulas endoteliales, la membrana basal glomerular (MBG) y el podocito. La tasa normal de excrecin de protena es menor de 150 mg/da, de la que menos de 20 mg es albmina. La barrera de filtracin normal limita el paso de las molculas por tamao y seleccin de carga. La carga negativa de las clulas endoteliales glomerulares, la MBG y los podocitos limita el paso de sustancias aninicas, como la albmina. En la mayora de las enfermedades glomerulares existe alteracin en la seleccin tanto por tamao como por carga, lo que ocasiona proteinuria.La enfermedad glomerular puede ser causada diversos mecanismos, incluyendo inmunolgicos, hemodinmicos (v.gr., hipertensin menor masa renal), metablicos (v.gr., diabetes, sndrome metablico) y hereditarios (v.gr., defectos en la MBG en el sndrome de Alport. La lesin inmunolgica es la causa ms comn de glomerulonefritis.Dos mecanismos causan el dao glomerular mediado por anticuerpos. El primero consiste en el depsito de anticuerpos circulantes dirigidos contra antgenos especficos en el glomrulo. El principal ejemplo es el sndrome de Goodpasture, en el que un anticuerpo es dirigido contra la porcin no colgena de la cadena 3 de la colgena de tipo IV en la MBG. Otro ejemplo puede ser el de un anticuerpo dirigido contra un antgeno glomerular intrnseco en trastornos como la nefropata membranosa idioptica, en la que el anticuerpo est dirigido contra un antgeno del podocito. En forma alternativa, la afeccin glomerular puede ser causada cuando los complejos antgeno-anticuerpo que circulan en el torrente sanguneo se depositan en el espacio subendotelial o el mesangio durante el proceso de filtracin normal.Ejemplos de este depsito de complejos inmunes incluyen a la glomerulonefritis posestreptoccica (GNPE) y a la glomerulonefritis membranoproliferativa (GNMP) por hepatitis C.Los complejos inmunes generalmente activan las vas alterna o clsica de la cascada del complemento, iniciando as el dao. El sitio de los complejos inmunes determina el tipo de clula glomerular que se lesiona y, por lo tanto, las manifestaciones clnicas.En contraste con los mecanismos mediados por complejos inmunes, ciertas enfermedades glomerulares se desarrollan principalmente por inmunidad mediada por clulas. Se postula que clulas T sensibilizadas a antgenos exgenos o endgenos en el glomrulo reclutan macrfagos hacia el glomrulo, causando una reaccin de hipersensibilidad tarda.Un ejemplo clsica en la enfermedad de cambios mnimos, que se ha postulado que ocurre cuando los productos de la clula T daan los podocitos e inducen un defecto en la permeabilidad.

DiagnsticoAunque la biopsia renal constituye la herramienta diagnstica definitiva en la enfermedad glomerular, es indispensable realizar una evaluacin clnica cuidadosa para determinar la etiologa y naturaleza de estos casos.

HISTORIA CLINICAUna historia clnica cuidadosa puede ayudar a definir la posible causa de una enfermedad glomerular. La historia familiar de nefropata puede sugerir sndrome de Alport, en especial si los individuos afectados tienen hipoacusia u otra de las manifestaciones que son caractersticas de este sndrome; existen tambin otras

formas familiares de nefropata por IgA, glomeruloesclerosis focal y segmentaria (GEFS) y sndrome hemoltico-urmico.Diversas enfermedades glomerulares pueden ser causadas por frmacos o toxinas. Por ejemplo, la enfermedad de cambios mnimos se ha asociado con el uso de antinflamatorios no esteroides (AINE) e interfern. El oro, la penicilamina, los AINE y el mercurio pueden causar nefropata membranosa. La microangiopata trombtica se ha asociado con el uso de ciclosporina, tacrolimus, mitomicina C y anticonceptivos orales.Ciertas enfermedades glomerulares se asocian con neoplasias. Estas incluyen nefropata membranosa, que se asocia con cncer de pulmn, mama y gastrointestinal; enfermedad de cambios mnimos con enfermedad de Hodgkin, GNP asociada a linfoma no Hodgkin y amiloide con carcinoma de clulas renales.

SIGNOS Y SINTOMASLos pacientes con enfermedad glomerular pueden estar asintomticos o presentar manifestaciones que varan desde datos mnimos hasta un sndrome nefrtico o nefrtico francos. Muchos pacientes tienen solo proteinuria leve a moderada (150 mg a 3 g/24 h) o hematuria microscpica (> 2 eritrocitos por campo seco fuerte). Otros presentan hematuria macroscpica no dolorosa. El ejemplo clsico lo constituye la hematuria que va seguida de inmediato por una infeccin intercurrente, como ocurre en la nefropata por IgA. La hematuria que inicia 2 a 3 semanas despus de una infeccin es tpica en la glomerulonefritis posinfecciosa. Los pacientes con glomerulonefritis rpidamente progresiva (GNRP) presentan falla renal de inicio rpido en das o semanas, con hematuria y proteinuria.Los pacientes con glomerulonefritis crnica generalmente tienen hipertensin, insuficiencia renal y proteinuria. En el ultrasonido renal los riones son un poco ms pequeos de lo normal y muestran mayor ecogenicidad.

BIOPSIA RENALLa herramienta diagnstica final en muchas enfermedades renales es la biopsia, que se realiza con una aguja percutnea bajo anestesia local o como una biopsia abierta bajo anestesia general. La biopsia renal debe realizarse solo despus de que el paciente haya sido evaluado por un nefrlogo, pero tambin debe ser oportuna porque el inicio pronto del tratamiento es indispensable para conservar la funcin renal y prevenir una lesin posterior del rin, potencialmente irreversible.Aunque la biopsia renal suele ser un procedimiento seguro, las complicaciones incluyen hematoma, hematuria macroscpica, fstulas arteriovenosas e infeccin. En casos raros la biopsia renal causa complicaciones que requieren de intervencin quirrgica.Cuatro situaciones obligan a considerar una biopsia renal: (1) sndrome nefrtico (excepto en nios, que puede suponerse que tienen sndrome de cambios mnimos, y en diabticos, que es posible que tengan nefropata diabtica), (2) afeccin renal como parte de un trastorno sistmico (v.gr., LES, mieloma, amiloide o vasculitis), (3) insuficiencia renal aguda en el caso de enfermedad glomerular y (4) alteraciones renales en receptores de trasplante renal (cuando existe posibilidad de rechazo o de enfermedad glomerular recurrente o de novo). Algunos pacientes con proteinuria no nefrtica, hematuria e insuficiencia renal crnica tambin pueden beneficiarse de una biopsia renal para fines diagnsticos y pronsticos.La biopsia renal establece un diagnstico, determina si el dao es mediado por anticuerpos o complemento y ayuda a determinar el uso de tratamiento especfico. Tambin proporciona informacin importante sobre el grado de fibrosis glomerular e intersticial. Esto ltimo es importante como ndice

pronstico. El reporte de patologa incluye una descripcin del rin por microscopa de luz, inmunofluorescencia y microscopa electrnica.

Microscopa de luzLa microscopa de luz describe la celularidad glomerular, esto es, si el nmero de clulas glomerulares es normal o est aumentado (hipercelularidad). Con frecuencia por microscopa de luz se distingue el tipo celular aumentado (clulas glomerulares o clulas infiltrantes, como los neutrfilos), si la MBG est engrosada y si las asas capilares estn permeables, colapsadas o llenas con material (por ejemplo, hialino) y la presencia o ausencia de glomeruloesclerosis (cicatrizacin). Aunque el glomrulo es el principal sitio de lesin en la enfermedad glomerular, los tbulos y el intersticio deben ser revisados con cuidado porque el grado de fibrosis tbulointersticial es el mejor predictor pronstico en la enfermedad renal.La microscopa de luz tambin se usa para clasificar la enfermedad glomerular. Si estn afectados menos del 50 % de los glomrulos la enfermedad se denomina focal, si estn afectados el 50 % o ms ser difusa. Si una pequea porcin de cada glomrulo est afectada la enfermedad se describe como segmentaria, si la mayora de cada glomrulo est daado ser global.Por microscopa de luz se detectan tambin medias lunas glomerulares. Estas son capas de clulas (epiteliales paritales, podocitos, linfocitos y macrfagos) en el espacio de Bowman, y su presencia significa enfermedad severa.

InmunofluorescenciaLa inmunotincin por inmunofluorescencia determina la presencia o ausencia de un proceso inmunolgico subyacente.La tincin est dirigida contra anticuerpos especficos (v.gr., IgG, IgA y anti-MBG) y componentes individuales del complemento (v.gr., C3, C4 y C5-9). El patrn de los componentes inmunes tambin es diagnstico. Un patrn granular es tpico de complejos antgeno-anticuerpo, como en la nefropata membranosa, mientras que el patrn lineal ocurre en la enfermedad anti-MBG. La localizacin del anticuerpo o del complemento (v.gr., en el mesangio en la nefropata por IgA) tambin proporciona datos para el diagnstico. La inmunotincin puede determinar la presencia de protenas de la matriz (tincin de plata), fibras amiloides (rojo Congo) e inclusiones virales.

Microscopa electrnicaLa microscopa electrnica proporciona informacin sobre la presencia y la localizacin subcelular de los complejos inmunes (que se observan como depsitos electrodensos), el grado de lesin de las clulas glomerulares y la consistencia de la membrana basal. Por microscopa electrnica se detectan tambin fibrillas y se obtiene informacin sobre la ultraestructura del rin, como el desprendimiento y aplanamiento de podocitos, que no se detecta con facilidad por microscopa de luz.

Manejo general

PRINCIPIOS DE TRATAMIENTOCuatro principios gobiernan el tratamiento de la enfermedad glomerular. Primero, tratar cualquier complicacin aguda de la falla renal, como pericarditis, hipercalemia, acidosis, hipertensin con o sin crisis miocrdica, cerebral o de otros lechos vasculares, y sobrecarga de volumen que cause edema pulmonar. Segundo, usar agentes teraputicos especficos para tratar cualquier afeccin glomerular primaria y secundaria. Tercero, reducir el riesgo de ms dao glomerular, usar estrategias no especficas para disminuir la presin capilar intraglomerular, disminuir la presin arterial sistmica y los niveles elevados de

colesterol srico. Cuarto, anticipar y tratar las complicaciones potenciales del sndrome nefrtico, como hipercoagulabilidad, infeccin y alteraciones esquelticas.

TRATAMIENTO NO ESPECIFICOPara disminuir la presin de filtracin glomerular y la proteinuria, deben administrarse inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), bloqueadores de los receptores de angiotensina II (BRA) o ambos. El objetivo del tratamiento consiste en disminuir la proteinuria a menos de 1 g/24h. La recoleccin de orina de 24h sigue siendo el estndar de oro para evaluar la proteinuria, pero para conveniencia del paciente puede vigilarse la proteinuria con la medicin de la relacin de protena-creatinina en una muestra aleatoria de orina. En estos casos se miden tanto la concentracin de protena como la de creatinina en mg/dl. La divisin de la concentracin de protena por la de creatinina permite calcular la cantidad de protena excretada en gramos por 24h.La hipertensin requiere de tratamiento agresivo. El objetivo ser mantener la presin arterial en menos de 130/80 mm Hg. La hiperlipidemia se trata con una estatina, y se tratar de mantener el nivel de colesterol de lipoprotenas de baja densidad (LDL) en menos de 100 mg/dl. Adems de disminuir los niveles de lpidos, las estatinas reducen la proteinuria y ayudan a evitar la progresin de la enfermedad glomerular por mecanismos independientes del control de lpidos.

Enfermedades glomerulares especficas

ENFERMEDADES QUE SE PRESENTAN COMO SINDROME NEFRITICOLas caractersticas clnicas del sndrome nefrtico son causadas por inflamacin severa y generalmente aguda del glomrulo, lo que causa menor funcin renal. Adems, los pacientes presentan hematuria, proteinuria, hipertensin y aumento en los niveles de creatinina. La hematuria en el sndrome nefrtico puede ser macro o microscpica. Los eritrocitos y los cilindros hemticos en la orina, que se conocen como sedimento urinario activo, son patognomnicos de glomerulonefritis. La proteinuria en el sndrome nefrtico suele ser menor de 3.5 g/24 h. Por otro lado, el sndrome nefrtico se distingue por un marcado aumento en la permeabilidad glomerular y proteinuria mucho ms severa (> 3.5 g/24h).Las principales complicaciones del sndrome nefrtico son hipertensin, sobrecarga de volumen, hipercalemia y acidosis metablica. Los pacientes pueden presentar una o ms de estas. La menor perfusin glomerular en el sndrome nefrtico causa retencin importante de sal y agua, lo que ocasiona hipertensin y edema. Los pacientes pueden desarrollar una crisis hipertensiva aguda con falla cardiaca, insuficiencia cerebral o edema pulmonar. La reduccin aguda en la VFG puede provocar hipercalemia y acidosis metablica.Las enfermedades glomerulares descritas a continuacin con las formas ms comunes de glomerulonefritis que se presentan con sndrome nefrtico. Pueden clasificarse a su vez con base en el mecanismo de lesin subyacente: mediada por complejos inmunes (v.gr., glomerulonefritis posinfecciosa, nefropata por IgA), inducida por anticuerpos (v.gr., enfermedad anti-MBG) y pauci-inmune (v.gr., vasculitis asociada con anticuerpos anticitoplasma de neutrfilos [ANCA]). La evolucin clnica de las enfermedades glomerulares individuales puede variar. Por ejemplo, la GNPE suele ser aguda y autolimitada, la nefropata por IgA es intermitente y crnica y la enfermedad anti-MBG y la vasculitis asociada a ANCA tienen un inicio rpido y son progresivas, causando falla renal terminal cuando no se tratan.

Enfermedades glomerulares asociadas con infeccinDiversas infecciones bacterianas (Streptococcus, Staphylococcus aureus, Salmonella, Escherichia coli, Legionella y Mycoplasma), infecciones virales

(hepatitis B, hepatitis C, VIH y citomegalovirus), infecciones parasitarias (Schistosoma, Plasmodium, Trypanosoma) e infecciones micticas (Aspergillus, Histoplasma, Candida) pueden causar glomerulonefritis aguda. La afeccin renal asociada con infeccin tpicamente se relaciona con complejos inmunes. Los complejos inmunes se forman con antgenos del agente infeccioso y anticuerpos del husped dirigidos contra dichos antgenos.La enfermedad glomerular posinfecciosa clsica es la GNPE, que presenta una histologa glomerular diferente a la de la mayora de las otras formas de glomerulonefritis posinfecciosa. En la actualidad la hepatitis C y el VIH son las causas principales de glomerulonefritis asociada a infeccin en los pases desarrollados, mientras que la GNPE sigue siendo la ms comn en otras partes del mundo. La glomerulonefritis asociada a hepatitis C y la GNPE tpicamente se manifiestan por sndrome nefrtico, mientras que el VIH causa sndrome nefrtico.

Glomerulonefritis asociada a hepatitis C La enfermedad glomerular es una manifestacin extraheptica comn de la infeccin crnica por el virus de la hepatitis C. La infeccin por virus de hepatitis C es la causa principal en la actualidad de crioglobulinemia mixta esencial. Los pacientes afectados pueden presentar sndromes histolgicos y clnicos diferentes, y la afeccin renal tiene el peor pronstico. Alrededor del 40 a 50 % de los pacientes con nefropata tienen signos sistmicos de crioglobulinemia, manifestada por la trada de artralgias, prpura y debilidad. El 50 % de los pacientes solo tiene manifestaciones renales, en forma de proteinuria, microhematuria o disfuncin renal. La proteinuria puede ser nefrtica (> 3.5 g/ 24 h) o no nefrtica (< 3.5 g/24 h). La mayora de los pacientes tienen hipocomplementemia (niveles bajos de C3 y C4) y aumento en los factores reumatoides (que indican las crioglobulinas). En ocasiones los pacientes presentan signos de vasculitis severa y reduccin rpida en la funcin renal. Sin embargo, la afeccin heptica franca no es comn.

Glomerulonefritis posestreptoccica La GNPE tpicamente es un padecimiento autolimitado que ocurre despus de una infeccin farngea o cutnea (v.gr., imptigo o pioderma) con ciertas cepas de estreptococos del grupo A. Algunos casos se han asociado con estreptococos del grupo C. La enfermedad suele afectar nios de 2 a 10 aos y es dos veces ms frecuente en hombres que en mujeres. Suele ser espordica, pero puede ocurrir en epidemiasLa GNPE es una forma clsica de glomerulonefritis mediada por complejos inmunes. La lesin glomerular se produce cuando los complejos inmunes preformados y circulantes (constituidos por el antgeno estreptoccico y el anticuerpo dirigido contra l) se depositan en el mesangio y el subendotelio. Dos antgenos estreptoccicos son los que con ms probabilidad participan en la patogenia de la GNPE: la protena receptora de plasmina (relacionada con el antgeno de preabsorcin y la endostreptosina) y el cimgeno estreptoccico (exotoxina B). Los anticuerpos contra estos antgenos correlacionan con la enfermedad clnica, ambos antgenos se han localizado en el glomrulo en un gran porcentaje de los pacientes. La formacin de complejos inmunes explica el retraso tpico de 2 a 3 semanas entre la infeccin estreptoccica y el inicio de la GNPE.La GNPE causa afeccin glomerular difusa al microscopio de luz. La caracterstica histolgica consiste en hipercelularidad glomerular, que se debe a proliferacin de las clulas residentes mesangiales y endoteliales y llegada de clulas infiltrantes, como neutrfilos. En los casos severos, que ocurren en menos del 5 % de los pacientes se forman medias lunas en el espacio de Bowman y el cuadro clnico es el de una GNRP

Existen tres patrones de tincin inmunofluorescente en la GNPE, denominados de cielo estrellado, en ramillete y mesangial. El 30 % de los pacientes tienen el

patrn clsico de cielo estrellado de depsitos inmunes, que consiste en depsitos granulares finos de IgG y C3, sin C1q y C4, sobre todas las paredes capilares y el mesangio. El patrn en ramillete consiste en depsitos granulares burdos y grandes de IgG y C3 a lo largo de las asas capilares, con pocos depsitos mesangiales, tambin se encuentra en el 30 % de los pacientes. El 40 % restante tiene un patrn mesangial de depsito de IgG, con frecuencia asociado con proliferacin de las clulas mesangiales.La microscopa electrnica muestra depsitos de complejos inmunes mltiples, con forma de domo y que se conocen como jorobas subepiteliales por su localizacin en la base de los podocitos. Los depsitos subepiteliales tambin ocurren en la nefropata membranosa, la nefritis lpica y la GNMP de tipo III. Las biopsias obtenidas en etapas tempranas pueden demostrar depsitos de complejos inmunes mesangiales y subendoteliales.Aunque la GNPE se manifiesta como una enfermedad aguda, existe una fase latente entre la faringitis inicial (en promedio 10 das) o la infeccin cutnea (en promedio 21 das) y el inicio del sndrome nefrtico. Los pacientes presentan edema importante, con frecuencia en la parte superior del cuerpo, reduccin en la diuresis, orina obscura o turbia que contiene eritrocitos y cilindros hemticos, y signos y sntomas de hipertensin.La concentracin de creatinina srica suele ser normal y su aumento refleja insuficiencia renal aguda. La proteinuria tpicamente es menor de 500 mg/da durante la fase aguda. Los cultivos farngeo y de piel suelen ser negativos, pero las medidas serolgicas de infeccin estreptoccica reciente, como la antiestreptolisina O, se elevan durante 3 a 6 meses.Los ttulos de antiestreptolisina O pueden bloquearse por el uso reciente de antibiticos y estn menos elevados despus de las infecciones cutneas. Debido a que la GNPE es inducida por complejos inmunes a travs de la va alterna, los pacientes tienen reduccin importante en los niveles de CH50 y C3, no as C1q, C2 o C4, que son activados por la va clsica del complemento. La reduccin en el nivel de C3 que dura ms de 8 semanas debe sugerir otra causa.El tratamiento antibitico no es til en la GNPE, porque la infeccin causal tpicamente ocurri semanas antes y los complejos antgeno-anticuerpo ya se han formado. El manejo debe ser de apoyo. La mayora de los pacientes (>95 %) recuperan una funcin renal normal; sin embargo, el resto desarrolla insuficiencia renal terminal. Aunque la hematuria macroscpica y el edema suelen resolverse en 2 semanas, la hematuria microscpica puede persistir hasta por un ao. El 20 % de los pacientes sufrir proteinuria en rango nefrtico, tpicamente durante la fase de recuperacin de la enfermedad, que se resuelve en forma espontnea. Sin embargo, la proteinuria en el rango no nefrtico puede durar hasta 2 aos. La GNPE recurrente es excepcionalmente rara.

Otras formas de glomerulonefritis posinfecciosa Las infecciones bacterianas (v.gr., endocarditis infecciosa, derivaciones infectadas, y abscesos viscerales ), as como ciertas infecciones virales (v.gr., hepatitis B y hepatitis C ) pueden causar GNMP, que se asocia con hipocomplementemia por activacin de la va alterna caracterizada por C3 bajo y C4 normal. El tratamiento antibitico elimina la infeccin en la endocarditis y permite la resolucin de la respuesta inmunolgica. El C3 persistentemente bajo sugiere que la infeccin no se ha resuelto del todo.

Nefropata por IgALa nefropata por IgA deriva su nombre del depsito glomerular de IgA, que causa una respuesta inflamatoria nociva.La nefropata por IgA es la principal causa de glomerulonefritis en los pases en los que se usa la biopsia renal como herramienta diagnstica.28 Es especialmente prevalente en Asia y el sur de Europa y menos comn en los

Estados Unidos y Canad, lo que sugiere una posible predisposicin gentica a la enfermedad. La nefropata por IgA ocurre con ms frecuencia en hombres que en mujeres (relacin 3:1) y en nios y adultos jvenes. Aunque la mayora de los casos de nefropata por IgA son idiopticos, diversas enfermedades se han asociado con este tipo de dao renal [ver tabla 2] y tambin se han descrito formas hereditarias.

Patogenia e histologa La lesin de las clulas mesangiales en la nefropata por IgA se debe al depsito de esta inmunoglobulina en el mesangio [ver figura 4].29 La tendencia de recadas de hematuria macro o microscpica despus de una infeccin mucosa (v.gr., de vas respiratorias superiores o del intestino) indica que la enfermedad glomerular puede iniciarse por una respuesta alterada de la IgA de la mucosa a la infeccin. Sin embargo, los estudios han sugerido que la IgA derivada de la mdula sea puede estar aumentada en estos pacientes y que la eliminacin heptica de la misma est disminuida, lo que puede en parte deberse a su glucosilacin anormal.30Las lesiones glomerulares secundarias al depsito de IgA son variables.29 La lesin caracterstica es la proliferacin de clulas mesangiales [ver figura 5], que se observa al microscopio de luz como hipercelularidad mesangial [ver figura 6].La afeccin puede ser focal o difusa. En los casos severos que progresan a dao renal terminal se observa cicatrizacin mesangial. En ocasiones se forman medias lunas glomerulares y, como en la mayora de las formas de dao glomerular, existe fibrosis tbulointersticial en los pacientes que desarrollan falla renal.La tincin inmunofluorescente es positiva para IgA [ver figura 4] y en ocasiones para IgG e IgM en el mesangio; suele detectarse C3 sin C1q ni C4, lo que sugiere la activacin de la va alterna del complemento. Los depsitos inmunes mesangiales pueden observarse como zonas electrodensas en el microscopio electrnico.Datos clnicos y de laboratorio La nefropata por IgA tiene seis diferentes patrones clnicos de presentacin:31 hematuria macroscpica episdica, hematuria microscpica asintomtica y proteinuria en rango no nefrtico, sndrome nefrtico, insuficiencia renal aguda, insuficiencia renal crnica e hipertensin, y enfermedad sistmica concomitante.

La presentacin clsica, que ocurre en el 40 a 50 % de los pacientes, consiste en hematuria macroscpica episdica, con frecuencia con cilindros hemticos, a las 24 horas de una infeccin mucosa, generalmente de vas respiratorias superiores. A este cuadro clnico se le conoce como hematuria sinfarngea. La hematuria macroscpica episdica difiere del inicio tardo de la hematuria de la GNPE, que ocurre 2 a 3 semanas despus de la faringitis. La hematuria macroscpica suele resolverse en forma espontnea en das y con frecuencia ocurre hematuria microscpica entre las infecciones mucosas.El 30 a 40 % de los pacientes presentan hematuria microscpica asintomtica y proteinuria en rango no nefrtico.Ocurre sndrome nefrtico en el 5 % de los casos. Puede ocurrir insuficiencia renal aguda en menos del 5 % de los pacientes, asociada a medias lunas o quiz como resultado de la necrosis tubular aguda por hematuria excesiva. En raros casos ocurre nefropata por IgA como parte de una enfermedad sistmica [ver tabla 2].Los estudios de laboratorio no suelen ser tiles en el diagnstico de la nefropata por IgA. Los niveles sricos de IgA aumentan en alrededor de la tercera parte de los pacientes y existen agregados de IgA-fibronectina en aproximadamente la mitad. Se encuentran depsitos mesangiales de C3 en ms de la mitad de los pacientes. Los niveles de complemento srico suelen ser normales. En realidad, el diagnstico es clnico y apoyado por la biopsia renal.El diagnstico diferencial de la hematuria glomerular microscpica aislada persistente incluye glomerulonefritis hereditaria (sndrome de Alport), glomerulonefritis posinfecciosa, enfermedad de membrana basal delgada, LEG, GEFS y enfermedad de cambios mnimos. Una consideracin importante en el diagnstico diferencial de la nefropata por IgA es la prpura de Henoch-Schnlein (PHS). La PHS es una vasculitis sistmica que se caracteriza por depsito en el tejido de complejos inmunes que contienen IgA y que comparte muchas caractersticas con la nefropata por IgA.32 La prpura de Henoch-Schnlein se manifiesta clnicamente por la ttrada clsica de erupcin purprica (tpicamente en las extremidades), artralgias (en rodillas y tobillos), dolor abdominal y afeccin renal. Aunque la PHS es ms comn en nios menores de 5 aos, la afeccin renal predomina en nios de mayor edad y adultos. Como la nefropata por IgA, la PHS suele ser secundaria a una infeccin de vas respiratorias altas. Un dato tpico en la orina es la proteinuria leve como sedimento urinario activo (que contiene eritrocitos y cilindros hemticos) temporal. La mayora de los pacientes estn asintomticos y tienen nivel de creatinina normal o ligeramente elevado; sin embargo, en el 20 % de los casos se desarrolla sndrome nefrtico. El diagnstico de PHS se hace por clnica. La confirmacin requiere de la evidencia de depsito tisular de IgA en la biopsia de piel (que demuestra una vasculitis leucocitoclstica) o la biopsia renal (que muestra inmunotincin para IgA con una distribucin mesangial tpica). La PHS se analiza en detalle en otro captulo [ver 10: VII Enfermedades vasculares del rin].Tratamiento Aunque se han probado diversas estrategias de tratamiento, el manejo de la nefropata por IgA sigue siendo desalentador.33 Varios estudios sugieren que el uso de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), incluso en pacientes normotensos, puede retrasar la progresin al reducir la presin intraglomerular y la proteinuria.34-36 La combinacin de inhibidores de la ECA con BRA puede aumentar el efecto antiproteinrico y retrasar an ms la progresin de la afeccin renal.37 En los pacientes con nefropata por IgA agresiva o progresiva, puede detenerse o disminuirse la progresin de la enfermedad con la combinacin de agentes citotxicos (ciclofosfamida oral, 1.5 mg/kd por da por 3 meses y despus azatioprina) y prednisolona.38 Los estudios clnicos que evalan la eficacia del aceite de pescado han dado resultados contradictorios y un meta-anlisis concluy que era probable que tuvieran un pequeo efecto benfico.39

Todos los pacientes con nefropata por IgA deben recibir tratamiento con un inhibidor de la ECA, un BRA o ambos. El tratamiento esteroideo por 18 a 36 meses puede asociarse con menos proteinuria y mejor evolucin.40-43 Sin embargo, los estudios que muestran beneficio con el tratamiento esteroideo fueron realizados antes del uso agresivo de los antagonistas de la angiotensina. Un subgrupo de pacientes con proteinuria sin hematuria (por lo general con sndrome nefrtico y cambios glomerulares mnimos en la microscopa de luz y desprendimiento de los procesos podocitos en el microscopio electrnico) parecen responder muy bien al tratamiento esteroideo. Algunos expertos recomiendan tratamiento esteroideo solo para los pacientes con sndrome nefrtico y cambios mnimos en la histologa, enfermedad activa y progresiva a pesar del uso de inhibidores de la ECA, BRA o ambos, o enfermedad severa en la biopsia.44Pronstico La mayora de los pacientes con nefropata por IgA tienen un curso indolente, con hematuria crnica intermitente. Los factores de riesgo de progresin para la enfermedad incluyen elevacin en la creatinina srica e hipertensin arterial en el momento del diagnstico (aunque estos pueden reflejar enfermedad severa), proteinuria persistente (> 1 g/da), edad avanzada y fibrosis intersticial en la biopsia renal. Por motivos an no claros, en la mayora de los estudios se ha demostrado que la hematuria macroscpica recurrente tiene mejor pronstico que la hematuria microscpica y la proteinuria persistentes. Los niveles de IgA y el gnero no son factores pronsticos. La nefropata por IgA es una causa significativa de insuficiencia renal terminal, y 20 % de los pacientes requieren de tratamiento sustitutivo 20 aos despus del diagnstico.

Enfermedad antimembrana basal glomerularEpidemiologa La enfermedad anti-MBG es rara, con una incidencia calculada en la raza blanca de 0.5 a 0.9 casos por milln cada ao e incluso menor en no caucsicos. La mayora de los pacientes son varones y se encuentran en la segunda a tercera o sexta a sptima dcadas de la vida. Sin embargo, la enfermedad se ha reportado tanto en hombres como en mujeres y en todas las edades. La exposicin a toxinas pulmonares, como hidrocarbonos, aumenta laincidencia de enfermedad anti-MBG.Patogenia e histologa La enfermedad anti-MBG es causada por un anticuerpo nefritognico contra un eptope especfico en el dominio no colgena (NC1) de la cadena 3 de la colgena tipo IV en la MBG.9,45 La colgena tipo IV tambin existe en la membrana basal alveolar, de modo que estos anticuerpos producen tambin afeccin pulmonar.Enfermedad anti-MBG es el trmino usado si el padecimiento se limita al rin (enfermedad renal primaria). Sndrome de Goodpasture se refiere a la asociacin de glomerulonefritis, hemorragia pulmonar y anticuerpos anti-MBG46 [ver 10: VII Enfermedades vasculares del rin].El dato caracterstico en la biopsia renal es una lesin proliferativa necrosante difusa (con mayor celularidad por la proliferacin) y medias lunas )capas de clulas en el espacio de Bowman que pueden ser clulas epiteliales apritales, podocitos, macrfagos y leucocitos) en ms del 50 % de los glomrulos [ver figura 7]. Aunque la lesin inicial ocurre dentro del penacho glomerular, las rupturas en la MBG permiten que los productos del plasma se muevan desde los capilares al espacio de Bowman [ver figura 8]. Las medias lunas, que al inicio son celulares y despus fibrosas, comprimen el penacho glomerular [ver figura 8], de modo que la severidad de la enfermedad se relaciona en parte con la magnitud de las medias lunas. Los datos patognomnicos en la biopsia renal son el depsito lineal de IgG y C3 a lo largo de la MBG tanto en la enfermedad anti-MBG como en el sndrome de Goodpasture [ver figura 9]. Estos datos contrastan con el

patrn granular de la inmunotincin de IgG en la GN por complejos inmunes (v.gr., GNPE, neuropata por IgA, GNP y nefritis lpica).

Datos clnicos y de laboratorio La reduccin rpida en la funcin renal en un paciente con sedimento urinario activo (i.e., que contiene eritrocitos, cilindros hemticos y en ocasiones cilindros granulares) y proteinuria leve, con o sin complicaciones de hemorragia pulmonar, es la manifestacin clnica tpica de la enfermedad anti-MBG. Existe relacin directa entre la concentracin de creatinina en plasma al inicio y el porcentaje de glomrulos con medias lunas. Existen medias lunas en ms del 75 % de los glomrulos cuando la concentracin de creatinina en plasma es superior a 5 mg/dl.Los pacientes con sndrome de pulmn-rin (ejemplificado por el sndrome de Goodpasture) presentan hemorragia pulmonar, insuficiencia renal aguda y anemia. Estos pacientes pueden tener historia de infeccin viral o exposicin a toxinas pulmonares, como humo de cigarro o hidrocarbonos.47 Los pacientes suelen tener deficiencia de hierro por la prdida de sangre en la hemorragias pulmonar.El diagnstico se confirma por un aumento en los ttulos de anticuerpos anti-MBG. Los niveles de complemento srico son normales y los ANCA son positivos en el 20 a 30 % de los pacientes. A pesar de la presencia de ANCA en algunos pacientes, la enfermedad anti-MBG no se clasifica como vasculitis renal.Tratamiento y pronstico Los pacientes con enfermedad anti-MBG requieren tratamiento urgente para evitar el deterioro progresivo en la funcin renal. El tratamiento de eleccin es triple y consiste en plasmafresis, prednisona y ciclofosfamida. La justificacin es que la plasmafresis elimina los anticuerpos circulantes anti-MBG y otros mediadores de la inflamacin, mientras que la prednisona y la ciclofosfamida minimizan la formacin de nuevos anticuerpos. Los esteroides en pulsos (metilprednisolona, 30 mg/kg o 1,000 mg IV) se administran por 3 das, seguido de prednisona oral en dosis altas (1 mg(kg/da) durante varios meses, con plasmafresis (4 L/da) diario o en das alternos hasta que los anticuerpos anti-MBG no sean detectables.48,49 Se administra ciclofosfamida en dosis de 2 mg/kg/da. El tratamiento suele continuarse por 9 a 12 meses.Ms del 70 % de los pacientes tratados recuperan la funcin renal. La presencia de oliguria y de creatinina srica mayor de 6 mg/dl son datos de mal pronstico, y los pacientes con un nivel de creatinina tan alto no suelen considerarse candidatos al esquema triple. Debe evitarse el trasplante renal hasta que no se detectan anticuerpos anti-MBG durante 12 meses.

Vasculitis renal y sistmicaEl rin suele afectarse en las vasculitis sistmicas, y son ejemplos la poliangetis microscpica, la granulomatosis de Wegener, el sndrome de Churg-Strauss y la glomerulonefritis pauci-inmune de medias lunas. Estas enfermedades se analizan con detalle en otros captulos [ver 10: VII Enfermedades vasculares del rin y 15: VIII Sndromes de vasculitis sistmicas].

Glomerulonefritis rpidamente progresivaLa GNRP, un sndrome nefrtico agudo, se distingue de otras formas de sndrome nefrtico por su presentacin clnica, histologa glomerular y etiologa [ver figura 10].50La GNRP se diagnostica clnicamente como la duplicacin de la creatinina srica en un periodo de 3 meses por una glomerulonefritis subyacente.50 Con frecuencia la funcin renal se deteriora en das o semanas. La mayora de los especialistas exigen la presencia de medias lunas glomerulares en la biopsia renal para confirmar el diagnstico.

Tpicamente, si ms del 50 % de los glomrulos contienen medias lunas, la funcin renal disminuye en forma aguda (i.e., en das a semanas). La GNRP constituye una urgencia mdica.La GNRP puede ocurrir como un trastorno renal primario o como consecuencia de una enfermedad sistmica. En forma convencional, la GNRP se clasifica de acuerdo con el mecanismo de la enfermedad subyacente en una de tres categoras: 50 % de los casos corresponden a enfermedad pauci-inmune, que suele asociarse con ANCA, 30 % se deben a enfermedad por complejos inmunes (v.gr., glomerulonefritis posinfecciosa, nefritis lpica, nefropata por IgA y GNMP), y 20 % de los casos son enfermedad anti-MBG.51

ENFERMEDADES QUE SE PRESENTAN COMO SINDROME NEFROTICO

El sndrome nefrtico se caracteriza por proteinuria importante (> 3.5 g/24 h), hipoalbuminemia (< 3 g/dl), edema perifrico, hiperlipidemia (niveles elevados de colesterol total y de LDL) y lipiduria (cuerpos ovales grasos en el sedimento urinario). El sndrome nefrtico se explica por aumento marcado en la permeabilidad glomerular a protenas y otras macromolculas. Aunque la lesin glomerular suele ser severa en las enfermedades que causan sndrome nefrtico, no es habitual que los pacientes presenten reduccin en la funcin renal pronto durante la evolucin de la enfermedad. El aumento en la creatinina srica es una caracterstica tpica de la enfermedad avanzada. En el sndrome nefrtico puro el sedimento urinario suele no tener eritrocitos ni leucocitos y se denomina inactivo. Este contrasta con el sedimento activo del sndrome nefrtico. Sin embargo, algunos pacientes presentan un cuadro combinado nefrtico-nefrtico y tienen sedimento urinario activo. En los pacientes con incremento marcado en los lpidos sricos pueden observarse cilindros creos y de colesterol en la orina por la mayor permeabilidad glomerular.La caracterstica del sndrome nefrtico es la proteinuria mayor de 3.5 g/24 h. Es muy poco comn que una proteinuria de esta magnitud sea causada por un trastorno diferente a un padecimiento glomerular. Si no se cuenta con recoleccin de orina de 24 horas, puede usarse una emisin de orina para calcular el grado de proteinuria.La relacin normal entre protena a creatinina urinaria (mg/mg) es menor de 0.15, lo que indica una excrecin de protena menor de 150 mg/da. Una relacin mayor de 3.5 es compatible con 3.5 g de protenas, lo que define al sndrome nefrtico. La tira reactiva que detecta albuminemia es positiva solo cuando la excrecin de protenas es mayor de 300 a 500 mg/da. Sin embargo, debe tenerse precaucin cuando se interpreten estas tiras porque la tonicidad o gravedad especfica de la orina afectan la medicin. En ciertas circunstancias (v.gr., proteinuria de Bence Jones en el mieloma mltiple), la cinta puede ser negativa para protena.Los grados menores de proteinuria (

por cambios mnimos y la GNMP. Aunque estas enfermedades suelen ser primarias (e idiopticas), cada una puede ser tambin secundaria a un padecimiento generalizado. Sin embargo, la histologa glomerular es indistinguible en las formas primarias y secundarias. La diabetes mellitus y la amiloidosis son las causas principales de sndrome nefrtico secundario.La lesin blanco en la GEFS, en la nefropata membranosa, en la enfermedad de cambios mnimos e incluso en la diabetes es el podocito. Una funcin crucial del podocito, que se localiza en la cara externa de la MBG, es evitar la proteinuria. Adems, como el podocito se localiza en la cara externa de la MBG y por lo tanto no est cerca de los capilares, la lesin del podocito en el sndrome nefrtico no se asocia con eritrocitos, leucocitos o cilindros celulares en la orina.

Principios teraputicos en el sndrome nefrticoCuatro principios guan el manejo del sndrome nefrtico. Primero, tratar cualquier complicacin: reducir la sobrecarga de lquido con diurticos, proporcionar terapia de anticoagulacin para pacientes con riesgo alto de trombosis venosa (v.gr., los que tienen niveles de albmina srica < 2 g/dl), tratar la hipertensin en forma agresiva (como meta < 130/80 mm Hg) y disminuir la hiperlipidemia con estatinas. Segundo, disminuir la proteinuria a menos de 1 g/24 h, idealmente con tratamiento combinado con inhibidores de la ECA y BRA. Tercero, usar cuando sea posible tratamiento especfico para el padecimiento. Cuarto, tratar cualquier causa secundaria.

Complicaciones del sndrome nefrticoLas principales complicaciones del sndrome nefrtico incluyen hipoalbuminemia, edema, hipercolesterolemia e hipercoagulabilidad. Aunque el hgado es capaz de sintetizar grandes cantidades de albmina, la proteinuria se asocia con mayor captacin tubular de protena. En los tbulos la protena se cataboliza, ms que se recicla para un uso posterior. Como resultado, disminuyen los niveles de albmina srica. La hipoalbuminemia disminuye la presin onctica del plasma, lo que causa reduccin en el volumen efectivo circulante. Esto es seguido de un aumento en la reabsorcin tubular proximal de sodio por aumento en la angiotensina II, la aldosterona y la epinefrina. El incremento concomitante en los niveles de hormona antidiurtica causa retencin de lquidos, que se manifiesta por edema e hipertensin. Los pacientes hipoalbuminmicos nefrticos suelen ser resistentes a los diurticos de asa como furosemida, porque stos se inactivan al unirse a la albmina en la luz tubular. El edema tambin parece deberse a un defecto preliminar en la excrecin de sodio que causa expansin del volumen plasmtico, seguido de trasudacin de lquido.La sntesis de colesterol y lpidos est aumentada en los pacientes nefrticos, quiz como respuesta a una menor presin onctica. Adems, el catabolismo est disminuido, lo que explica en parte el aumento en los niveles de lipoprotenas de muy baja densidad. La hiperlipidemia constituye un factor de riesgo importante para la enfermedad cardiovascular en los pacientes nefrticos. Tambin parece contribuir a la progresin de la enfermedad glomerular. El tratamiento de la hiperlipidemia debe ser agresivo e incluye agentes reductores de colesterol como las estatinas.Los pacientes con sndrome nefrtico tienen un estado de hipercoagulabilidad: el 10 a 40 % desarrollarn tromboembolias arteriales o venosas. Los factores que explican esta mayor coagulacin incluyen prdidas urinarias del anticoagulante antitrombina, aumento en la activacin plaquetaria y alteraciones en el sistema fibrinoltico. Los pacientes pueden presentar trombosis de miembros inferiores, pulmonares o de la vena renal. La trombosis de la vena renal complica todas las formas de sndrome nefrtico, en especial la nefropata membranosa, y puede presentarse en forma aguda como una reduccin sbita en la funcin renal, dolor lumbar, hematuria o incluso embolia sistmica. Sin embargo, la trombosis de la

vena renal tambin puede ser asintomtica, en especial si se han establecido venas colaterales. El diagnstico se realiza por ultrasonido de la vena renal, ultrasonido Doppler, angiografa por TC o angiorresonancia. El tratamiento incluye anticoagulacin con heparina seguida de warfarina. Muchos especialistas emplean dosis bajas de warfarina profilcticas cuando la concentracin de albmina en plasma es menor de 2 g/dl.Otras complicaciones del sndrome nefrtico incluyen aumento en la susceptibilidad a la infeccin (causada por prdidas urinarias de IgG), afeccin sea (por deficiencia de vitamina D) y prdida de oligoelementos.

Glomeruloesclerosis focal y segmentariaLa GEFS es la causa principal de sndrome nefrtico en los adultos, siendo responsable del 35 % de todos los casos y ms del 50 % de los casos en afroamericanos. Su nombre deriva de los datos histolgicos: se afectan menos del 50 % de los glomrulos (focal) y en cada glomrulo afectado existe un segmento cicatricial (esclertico).Patogenia e histologa La GEFS puede ser primaria, hereditaria o secundaria. Excepto en la GEFS llamada colapsante, los datos histolgicos son los mismos independientemente de la causa. Debido a que la GEFS tpicamente comienza en la unin corticomedular y progresa a la corteza exterior, una biopsia renal inadecuada puede no detectar la lesin. Aunque la esclerosis es visible solo en segmentos de una minora del glomrulo, todos los glomrulos fugan protenas y tienen un roceso de fusin de los podocitos (una alteracin primaria en el podocito).

El mecanismo de GEFS depende de la causa subyacente. La GEFS hereditaria se debe a mutaciones en los genes que codifican las protenas de los podocitos. Se han caracterizado la estructura y funcin de varias protenas de podocitos.La hendidura de diafragma, la barrera de mayor tamao a las molculas en el lado externo de la MBG, incluye una red compleja y activa de protenas denominada nefrina, podocina y CD2AP. Estas protenas envan seales y comunican con el citoesqueleto rico en actina del podocito, que tambin es regulado por la protena que fija actina, o -actina 4.

Las alteraciones de cualquiera de estas protenas pueden causar funcin anormal y, por lo tanto, sndrome nefrtico, que suele caracterizarse por lesin histolgica de la GEFS. En la GEFS idioptica y hereditaria, el blanco principal de la lesin es el podocito y los datos histolgicos son secundarios a esta lesin. Existe evidencia de que un factor de permeabilidad glomerular circulante participa en la gnesis de la lesin del podocito en la GEFS idioptica, pero an no se determina la naturaleza exacta de este papel.Por el contrario, en las formas secundarias de la GEFS la lesin de los podocitos es consecuencia de la enfermedad subyacente. Por ejemplo, la lesin secundaria de la lesin a los podocitos por la mayor presin intraglomerular causa disfuncin progresiva del podocito y al final prdida celular. La obesidad es una causa de GEFS, pero no suele asociarse con proteinuria en rango nefrtico.

La microscopa de luz en la glomeruloesclerosis muestra colapso de los capilares glomerulares, que se llena con material proteinceo. Se cree que los podocitos se desprenden de la MBG, lo que provoca denudacin de la MBG subyacente. Esto promueve la formacin de adherencias entre el penacho glomerular y la cpsula de Bowman, con hipercelularidad mesangial y, en casos severos, fibrosis tbulointersticial.Debido a que la GEFS no es una enfermedad mediada por complejos inmunes, la tincin inmunofluorescente suele ser negativa para IgG y los componentes del complemento. Sin embargo, puede encontrarse cierta cantidad de IgM y C3 en las reas esclerticas como consecuencia de atrapamiento pasivo.Los datos en la microscopa electrnica muestran procesos podocticos fusionados, esfacelados y aplanados. Una caracterstica distintiva entre la GEFS es que la fusin de los procesos podocticos es difusa en la lesin primaria pero localizada al sitio de lesin en la secundaria.Adems de los datos histolgicos clsicos, existe otra variante histolgica conocida como GEFS colapsante o celular.Esta entidad ocurre en la infeccin por VIH, pero tambin se ha descrito con el uso de bifosfonatos. A diferencia de la GEFS clsica, la colapsante se asocia con proliferacin de los podocitos y colapso marcado del penacho glomerular. La reduccin en la funcin renal en los pacientes con GEFS colapsante es acelerada, comparada con la funcin renal de los pacientes con GEFS clsica.Datos clnicos y de laboratorio Alrededor del 90 % de los nios y el 70 % de los adultos con GEFS presentan datos clnicos y de laboratorio de sndrome nefrtico. No es claro por qu la incidencia y severidad de la GEFS es mayor en afroamericanos. Alrededor del 50 % de los adultos sufren hipertensin y hematuria y el 30 % insuficiencia renal. Como en la mayora de las enfermedades que afectan a los podocitos, el examen de orina en la GEFS tpicamente es inactivo, sin cilindros hemticos, leucocitarios o tubulares. Sin embargo, existe hematuria en algunos pacientes. No existen datos de laboratorio especficos para el diagnstico de GEFS. Las pruebas especficas, como las del VIH, pueden ayudar a descartar causas secundarias. Aunque los estudios han demostrado que un factor de permeabilidad est aumentado en muchos pacientes, est prueba no est an disponible en forma comercial.Tratamiento y pronstico Como en todas las enfermedades glomerulares, el tratamiento de la GEFS est dirigido a la enfermedad subyacente y a las complicaciones del sndrome nefrtico. Debe ofrecerse tratamiento especfico a los pacientes con proteinuria en rango nefrtico y cuando el nivel de creatinina en suero sea menor de 3 mg/dl. No est indicado el tratamiento especfico en los pacientes con proteinuria en rango no nefrtico. Es importante enfatizar que la GEFS causada por mutaciones en las protenas especficas de los podocitos es resistente a los esteroides. Sin embargo, las pruebas para diagnosticar estas mutaciones no estn fcilmente disponibles.

La primera lnea de tratamiento especfico en los adultos con GEFS primaria es la prednisona (1 mg/kg/da) por 3 a 4 meses. Para minimizar la toxicidad muchos autores recomiendan 2 mg/kg cada tercer da. En el 55 % de los pacientes que responden la prednisona debe cambiarse despus a 0.5 mg/kg/da por 8 semanas (o 1 mg/kg en das alternos) y reducirse en las siguientes 6 semanas. La duracin del tratamiento es crucial para prevenir las recaas. En el 45 % de los pacientes que son resistentes a esteroides y en los que responden pero recaen, la siguiente opcin teraputica consiste en ciclosporina en dosis de 7 mg/kg/da en dosis divididas, para mantener niveles estables entre 125 y 225 g/L. Los pacientes que han presentado recadas frecuentes y los dependientes de esteroides pueden beneficiarse con ciclofosfamida (2 mg/kg/da) por 3 meses y dosis altas de prednisona (1 mg/kg/da) por 1 mes, seguido de reduccin del esteroide. Iniciar el tratamiento con agentes citotxicos y prednisona no aumenta el beneficio comparado con prednisona sola.El aumento en la protena srica al inicio y la proteinuria importante son indicadores de mal pronstico en la GEFS. El control de la proteinuria se asocia con mayor supervivencia renal que la persistencia de proteinuria en el rango nefrtico.Sorprendentemente, el nmero de glomrulos cicatriciales no es factor pronstico. Sin embargo, la presencia de hipercelularidad mesangial difusa correlaciona con mal pronstico. La progresin a insuficiencia renal en la GEFS no correlaciona en forma significativa con la edad o gnero, o la presencia de hematuria o hipertensin al inicio.Los pacientes con insuficiencia renal terminal por GEFS son excelentes candidatos a trasplante. Sin embargo, la enfermedad recurre en el rin trasplantado en el 20 a 30 % de los pacientes. La plasmafresis ha demostrado ser til en algunos pacientes con GEFS despus del trasplante, lo que hace probable que exista un factor circulante que cause la enfermedad.

Nefropata asociada al VIHLa infeccin por VIH tambin causa lesiones glomerulares. Generalmente ocurre sndrome nefrtico causado por GEFS. El VIH tpicamente se asocia con la forma colapsante de GEFS, y tambin se conoce como nefropata asociada al VIH (NAVIH). La NAVIH predomina en afroamericanos. Histolgicamente se caracteriza por proliferacin de podocitos y colapso del penacho glomerular. La infeccin por VIH puede causar tambin sndrome hemoltico-urmico y prpura trombocitopnica trombtica, nefropata por IgA, glomerulonefritis mesangial proliferativa y GNMP.Los pacientes con NAVIH suelen tener infeccin avanzada, con cuentas de clulas T CD4+ de menos de 200 clulas/ l. En alrededor del 30 % de los pacientes la NAVIH puede ser el sntoma de presentacin que inicie la investigacin de la infeccin por VIH. Los esteroides, el tratamiento antirretroviral y los inhibidores de la ECA han sido tiles en el tratamiento de la NAVIH.En el pasado la NAVIH se caracterizaba por progresin a enfermedad renal terminal en meses. Sin embargo, con el tratamiento antirretroviral actual muchos pacientes pueden evitar la dilisis por aos. En contraste con el tamao pequeo del rin que caracteriza a la mayora de las formas de enfermedad renal terminal, la nefropata asociada al VIH se asocia con riones grandes.

Nefropata membranosaAunque la nefropata membranosa deriva su nombre del engrosamiento de la MBG que es caracterstico de esta enfermedad, el sitio de lesin primaria es el podocito. A su vez, la disfuncin del podocito causa aumento en la protena de la matriz extracelular, causando el engrosamiento de la membrana basal que es caracterstico.

La nefropata membranosa es la causa ms comn de sndrome nefrtico en adultos de raza blanca y tambin en mayores de 60 aos. En los adultos el 80 % de los casos son idiopticos y el 20 % se debe a causas secundarias. Las causas secundarias ms comunes son el lupus eritematoso generalizado, la infeccin por hepatitis B, los medicamentos (v.gr., oro, penicilamina) y, en los ancianos, los tumores slidos (se detectan neoplasias en el 20 % de los pacientes mayores de 50 aos con sndrome nefrtico). La nefropata membranosa es tpicamente un padecimiento de varones (la relacin hombre a mujer es de 2:1 a 3:1) y tiene una distribucin bifsica de edad de 30 a 40 y de 50 a 60 aos.

Patogenia e histologa Aunque el engrosamiento de la MBG caracteriza a la nefropata membranosa, ocurre en forma tarda durante la evolucin de la enfermedad. El dato patognomnico es el depsito difuso y granular fino de complejos inmunes en la base de los podocitos en la superficie exterior de la MBG, lo que se conoce como depsitos inmunes subepiteliales o subpodocitos. La localizacin de los depsitos inmunes y la evidencia a partir de modelos experimentales de la enfermedad sugiere que el sitio blanco de la lesin es uno o ms antgenos en los podocitos. Sin embargo, el antgeno (o antgenos) desencadenante no se ha identificado an en los humanos. La presencia concomitante de depsitos subendoteliales y mesangiales es ms sugestiva de antgenos circulantes o complejos antgeno-anticuerpo. Anticuerpos como los antineuroendopptidasa se han asociado con el inicio de neuropata membranosa. La enfermedad est mediada por una respuesta inmune humoral, lo que provoca depsito de IgG y C3, pero no C4, lo que indica activacin de la va alterna del complemento. La inmunotincin para C5-9 (el complejo de ataque de membrana) sigue un patrn semejante que el de IgG. Las consecuencias de la lesin por C5-9 a los podocitos incluyen produccin de oxidantes, citocinas, proteasas y factores de crecimiento que daan an ms los podocitos y la MBG subyacente. La presencia de C1q en la biopsia sugiere nefritis lpica clase V como causa secundaria.

En etapas ms tardas existe engrosamiento de la MBG evidente por microscopa de luz. La inmunotincin de plata, que se usa para detectar la matriz organizada, demuestra el patrn caracterstico en espinas de engrosamiento de la membrana que se forman alrededor de los depsitos subepiteliales. La microscopa electrnica muestra aplanamiento, fusin y esfacelacin de los podocitos, lo que aumenta la proteinuria. Como en la mayora de las formas de enfermedad

glomerular progresiva, el mayor deterioro en la funcin renal est causado por fibrosis tbulointersticial progresiva.Datos clnicos y de laboratorio Los pacientes con nefropata membranosa presentan complicaciones por la proteinuria en rangos nefrticos (> 3.5 g/da), incluyendo edema y retencin de lquidos. La proteinuria, que es no selectiva (i.e., incluye no solo albmina sino tambin protenas ms grandes) y suele variar entre 5 a 15 g/da. Sin embargo, el 20 % de los pacientes con nefropata membranosa tienen proteinuria en rango no nefrtico y, por tanto, pueden estar asintomticos. En los pacientes con enfermedades secundarias puede haber datos clave al inicio (v.gr., eritema malar en un paciente con LEG). Se observa hematuria microscpica en el 50 % de los pacientes, aunque la orina no tiene cilindros hemticos ni leucocitos. Debido a que el descenso de la VFG en la nefropata membranosa es muy lento, el 80 % de los pacientes tienen funcin renal normal al inicio. Ocurre hipertensin en el 30 % de los casos.Los estudios de laboratorio y pruebas diagnsticas positivas en la nefropata membranosa idioptica incluyen la evidencia del sndrome nefrtico (hipoalbuminemia, hipercolesterolemia, proteinuria). Aunque un estado de hipercoagulabilidad puede complicar cualquier forma de sndrome nefrtico, la trombosis de la vena renal es ms comn en la nefropata membranosa y puede afectar hasta al 50 % de los pacientes. A pesar de la activacin local de complemento en el glomrulo, el complemento srico total y los componentes individuales son normales en la neuropata membranosa idioptica. Por el contrario, disminuyen cuando existe LES o infeccin por virus de la hepatitis B o C.Deben realizarse estudios para buscar una causa primaria, en especial en pacientes mayores de 50 aos.Tratamiento y pronstico El tratamiento de la nefropata membranosa incluye la correccin de las causas primarias y la prevencin o reduccin de las complicaciones del sndrome nefrtico. El pronstico de la nefropata membranosa idioptica tradicionalmente sigue la regla de los tercios: un tercio de los pacientes tienen remisin espontnea y completa en 3 a 5 aos, con resolucin de la proteinuria y normalizacin de la VFG. Un tercio tiene remisin parcial, con proteinuria persistente o menos de 2 g/da pero con VFG normal, y un tercio progresa a enfermedad renal terminal.Algunos estudios han demostrado que cerca del 50 % de los pacientes progresan a dao renal terminal. En estos pacientes la VFG disminuye en 50 % en 3 a 4 aos. Son indicadores del mal pronstico el sexo masculino, la edad mayor de 60 aos, la hipertensin, la proteinuria que es masiva tanto en cantidad como en duracin (v.gr., > 8 g por 6 meses, > 6 g por 9 meses o > 4 g por 12 meses) y la reduccin en la VFG.La lesin renal puede disminuirse controlando la hipertensin y reduciendo la proteinuria, o por el uso juicioso de inhibidores de la ECA, BRA o ambos. En pacientes con riesgo alto de desarrollar falla renal progresiva debe establecerse tratamiento especfico para la enfermedad adems de las medidas no especficas

Contrario a la GEFS y a la enfermedad de cambios mnimos, la nefropata membranosa no puede tratarse en forma adecuada solo con esteroides. En lugar de ello el tratamiento especfico incluye tanto agentes alquilantes como esteroides. Se emplean dos esquemas. El primero consiste en ciclofosfamida oral (1 a 2 mg/kg/da) con prednisona (0.5 mg/kg/da) por 6 meses. El segundo consiste en ciclos alternos de clorambucil oral (0.1 a 0.2 mg/kg/da) por 1 mes y esteroides por 1 mes (metilprednisolona 1g IV, seguido de 0.4 a 0.5 mg/kg/da de prednisona oral por 27 das).Si los agentes alquilantes estn contraindicados o si el paciente sufre recadas, el tratamiento de segunda lnea incluye inmunoglobulina intravenosa, micofenolato de mofetilo y, recientemente, rituximab. Estos tratamientos deben ser

administrados por un nefrlogo. Debe alentarse el trasplante renal para los pacientes con insuficiencia renal terminal por nefropata membranosa, aunque existe un pequeo riesgo (< 5 %) de recurrencia en el rin donado.

Enfermedad de cambios mnimosLa enfermedad de cambios mnimos deriva su nombre de la ausencia de alteraciones histolgicas en las biopsias renales a microscopa de luz. Es la forma ms comn de afeccin glomerular primaria que causa sndrome nefrtico en los nios y la tercera en los adultos. En los adultos no existe predileccin de sexo, mientras que se afectan el doble de nios que de nias.Aunque la mayora de las formas son idiopticas, deben buscarse causas primarias. La combinacin de sndrome nefrtico e insuficiencia renal debe alertar al cnico a pensar en enfermedad de cambios mnimos inducida por AINE complicada con nefritis intersticial.

Patogenia e histologa Aunque la etiologa no se conoce del todo, los estudios han demostrado que la enfermedad de cambios mnimos puede ser causada por un defecto en la inmunidad mediada por clulas, en especial las clulas T. Los podocitos son el blanco de la lesin. Aunque no se observan alteraciones en la microscopa de luz y la tincin de inmunofluorescencia es negativa para inmunoglobulinas y complemento, el microscopio electrnico muestra clsicamente aplanamiento, esfacelacin y fusin de los procesos podocitos. La lesin de los podocitos disminuye la produccin de proteoglucanos con carga negativa en la membrana basal subyacente y los procesos podocticos, lo que explica el desarrollo de proteinuria.Datos clnicos y de laboratorio Debido a que el inicio de la proteinuria es tpicamente sbito en la enfermedad de cambios mnimos, los pacientes presentan datos clnicos agudos de sndrome nefrtico. Las alteraciones de laboratorio suelen reflejar el grado de sndrome nefrtico. Ocurren hipertensin y reduccin en la funcin renal en menos del 20 % de los adultos afectados. Tpicamente la proteinuria es masiva (> 6 g/da), el sedimento urinario no es activo y la hematuria es rara.Tratamiento y pronstico Los esteroides son el tratamiento de eleccin para la enfermedad de cambios mnimos. En los adultos debe administrarse prednisona (1mg/kg/da) por 8 a 16 semanas. En los pacientes que responden (> 95 %), la prednisona se cambia a das alternos (en dosis de 1 mg/kg) por 4 semanas, seguido de disminucin en los siguientes meses. La primera recada debe tratarse con otro esquema de esteroides. En los pacientes que recaen con frecuencia (ms de dos veces) despus de terminar el esquema de esteroides y en los pacientes que recaen al disminuir la dosis (i.e., pacientes dependientes de esteroides) debe administrarse ciclofosfamida (2 mg/kg/da) durante 12 semanas, combinando con un aumento en la dosis de prednisona. Las alternativas para el tratamiento citotxico incluyen ciclosporina (4 a 6 mg/kg/da) combinando con prednisona en das alternos. La escasa experiencia publicada con micofenolato de mofetilo sugiere cierto beneficio en pacientes con enfermedad refractaria o con recadas. En los pacientes que no responden a prednisona en 12 a 16 semanas (i.e., pacientes resistentes a esteroides) puede usarse ciclofosfamida o ciclosporina. El levamisol, un inmunoestimulante, se ha usado con cierto xito en

los nios con sndrome nefrtico por enfermedad de cambios mnimos dependientes de esteroides. En los nios con recadas frecuentes despus del tratamiento con agentes alquilantes el levamisol puede servir como una alternativa.

ENFERMEDADES QUE SE PRESENTAN COMO UN SINDROME MIXTO NEFRITICO-NEFROTICO

Glomerulonefritis membranoproliferativaLa GNMP, tambin conocida como glomerulonefritis mesangiocapilar; es una enfermedad glomerular mediada por complejos inmunes. Puede presentarse como un sndrome nefrtico, nefrtico o ambos. Su nombre deriva del hallazgo clsico de divisin de la membrana basal y proliferacin de clulas mesangiales y endoteliales. La GNMP causa el 5 a 20 % de todos los sndromes nefrticos primarios. La incidencia es ms alta en Sudamrica y Africa, y ocurre con igual frecuencia en varones y mujeres. La GMNP principalmente es idioptica, aunque siempre deben investigarse causas secundarias.

Patogenia e histologaLa GNMP se clasifica en tres tipos de acuerdo con los sitios de depsito de los complejos inmunes en el glomrulo (de IgG y C3). Los complejos son preformados, como el de antgenos de hepatitis C y anticuerpos anti-hepatitis C. Cada tipo de GNMP tiene causas diferentes y activa diferentes componentes de la va del complemento, dando origen a diferencias en los niveles del complemento srico.La GNMP tipo I se refiere al depsito de complejos inmunes que son subendoteliales y mesangiales, y se debe a enfermedades caracterizadas por formacin crnica de complejos inmunes que activan la va clsica del complemento. La ms comn de las GNMP tipo I es la hepatitis C, con o sin crioglobulinemia mixta. Son causas menos frecuentes la crioglobulinemia mixta no debida a infeccin por hepatitis C, la infeccin por hepatitis B o la endocarditis bacteriana subaguda. El contorno doble clsico (imagen en vas) que se observa en la histologa se debe a la interposicin de clulas mesangiales, leucocitos o clulas endoteliales en la pared capilar, con sntesis de material de membrana basal nuevo. En la GNMP proliferan las clulas mesangiales y endoteliales residentes, as como clulas infiltrantes. La tincin inmunofluorescente es positiva para IgG, IgM y C3 a lo largo de la pared capilar, con un patrn granular, lo que le distingue del patrn lineal de la enfermedad anti-MBG.

La GNMP tipo II es una enfermedad que se observa principalmente en adultos jvenes y nios. Es causada por activacin de la va alterna del complemento y se asocia con la presencia de depsitos densos en la membrana basal que son positivos para C3 pero negativos para los componentes del complemento de la va clsica (C1q y C4). Por ello, la GNMP tipo II se conoce tambin como enfermedad de depsitos densos. Se desconoce su etiologa, pero parece asociarse con la ausencia de un inhibidor constitutivo de la va alterna del complemento (factor H) o la presencia de un autoanticuerpo circulante (factor nefrtico C3) que se fija y evita la inactivacin de la convertasa de C3 de la va alterna.

La GNMP tipo III tiene lesiones semejantes a las del tipo I, pero con depsitos subepiteliales adicionales. En ocasiones tambin existen depsitos intramembranosos.Datos clnicos y de laboratorio Existen cuatro diferentes presentaciones clnicas de la GNMP: hematuria microscpica y proteinuria no nefrtica, que se observa en 35 % de los pacientes, sndrome nefrtico y disminucin leve en la funcin renal, que ocurre en el 35 % de los casos, glomerulonefritis crnica, por lo general progresiva, en 20 % de los pacientes, e insuficiencia renal aguda con proteinuria y sedimento urinario activo con cilindros hemticos, en 10 %. Una cuarta parte de los pacientes con GNMP tipo II pueden manifestar tambin lipodistrofia parcial que afectan principalmente la cara y parte superior del cuerpo.Aunque los pacientes presentan evidencia de afeccin glomerular, deben buscarse tambin datos de la enfermedad primaria, como crioglobulinemia (v.gr., debilidad, artralgias, prpura), infeccin viral (v.gr., hepatitis B, hepatitis C, VIH), infeccin bacteriana (v.gr., endocarditis, abscesos) y enfermedad heptica. Los estudios de laboratorio para la GNMP pueden clasificarse de la siguiente manera: la presencia de sndrome nefrtico, insuficiencia renal, o ambos, y las complicaciones de los mismos, activacin de la cascada clsica del complemento, con consumo de C1q, C4 y CH50, que hace pensar en GNMP tipos I y III, y activacin de la va alterna (C3 y CH50 bajos con C1q y C4 normales), que son caractersticos de la GNMP tipo II. Adems, el clnico debe buscar datos

sugestivos de la causa primaria, como presencia de complejos inmunes circulantes, crioglobulinas, factor reumatoide y virus especficos (v.gr., ARN para virus de la hepatitis C, marcadores de hepatitis B, VIH).Tratamiento y pronstico La GNMP con crioglobulinemia asociada al virus de la hepatitis C suele tratarse con antivirales (i.e., PEG-interfern alfa-2b y ribavirina, si la funcin renal lo permite). Ocurre remisin hasta en el 60 % de los pacientes, pero el 80 % recae. Otros tipos de GNMP asociados a infecciones suelen responder al tratamiento antibitico especfico, lo que reduce los niveles de antgenos y, por tanto, los complejos inmunes. Los signos persistentes de dao renal y la hipocomplementemia suelen indicar que el tratamiento es inadecuado. Se han administrado esteroides en das alternos en nios con GNMP, pero en los adultos este tipo de manejo es controversial. Con base en estudios peditricos, se ha tratado el manejo con prednisona en dosis bajas y a largo plazo en adultos con proteinuria en rango nefrtico.Para la GNMP asociada con insuficiencia renal rpidamente progresiva con frecuencia se usa el tratamiento combinado con esteroides y agentes citotxicos.El pronstico de la GNMP depende en parte de la presencia de una enfermedad subyacente y susceptible de tratamiento especfico. La GNMP idioptica tiene mal pronstico, el 40 a 50 % de los pacientes progresan a insuficiencia renal en 10 aos. No se ha establecido el tratamiento ptimo. En los adultos los estudios han demostrado beneficios dudosos con el tratamiento antiplaquetario como la aspirina (975 mg/da) y el dipiridamol (225 mg/da), tratamiento de anticoagulacin como warfarina y esteroides. Los estudios controlados de agentes alquilantes no han demostrado beneficio a largo plazo y el beneficio teraputico de la ciclosporina tambin est en duda. La GNMP recurre en los pacientes trasplantados; en el 20 a 50 % de los casos en la tipo I y en el 80 % en la tipo II, pero la enfermedad es ms leve que en el rin original.