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¿En qué escenarios clínicos está
indicada la antiagregación
en neonatos y niños?
Mª Ángeles Dasi Carpio
Unidad de Hematología Pediátrica
Hospital Universitario y Politécnico La Fe.
Valencia 1
Antiagregación en niños
Escasa evidencia
• La epidemiología
• Sistema hemostático
• Farmacocinética fármacos
• Dificultad diagnostico: anestesia general
• No hay formulaciones pediátricas
• Diferencias en la dieta RN/lactante /niño
• Cumplimiento en el tratamiento (niños/adolescentes)
Aunque la fisiología y la patogenia difiere significativamente
de la del adulto,
el manejo terapéutico es similar
en general extrapolado
debido a los escasos estudios de calidad realizados en niños.
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Antiagregación en adultos / niños (1)
Fisiología Plaquetar
Agregación ADP, Trombina, epinefrina y tromboxanoA2
TH : VCM, Hto; multimeros del FVW
PFA-100 en sangre de cordón
• Cuanto dura ? persiste a los 2 meses de edad
(Ichinose F et al. 1999)
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Antiagregación en adultos / niños (2)
Patología: Factores de Riesgo Adultos Arteriosclerosis
Hipercolesterolemia
Hipertensión
Diabetes mellitus
Tabaquismo
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• Incidencia: 3-13 /100.000 niños / año
• Consecuencias:
– mortalidad 3% - 10% (< adulto)
– Secuelas neurológicas y cognitivas permanentes > 70%
• Causas:
– Cardiogénica 25%
– Vasculopatia 15-50%
– F Protromboticos 13- 40%
– Infección: 30-50%
– A. sistemicas: SS, deshidratación, inflamación 30-50%
– Sin causa aparente 15-30%
En la formación del trombo no influye la arteriosclerosis
En adultos el 75% arterioesclerosis 20% cardioembolismo
Accidente cerebrovascular isquémico
ACVI
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Accidente cerebrovascular isquémico
ACVI
• El tratamiento inicial pretende limitar la extensión de la trombosis
y la recurrencia temprana
• A largo plazo: evitar la recurrencia.
• Recurrencia:
• Varia del 5-30% a los 5 años
– El papel de la trombofilia hereditaria no esta aclarado
– Es mayor en las semanas y meses iniciales y persiste varios años
La recurrencia puede ser infartos silentes con ACVI criptogenicos,
solo detectables por neuroimagen
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• El tratamiento antiplaquetar, antioagulante u otros,
estan en función de los factores de riesgo asociados
International Pediatric Stroke Study (IPSS) :
ACVI
No hay estudios randomizados, controlados, del tratamiento
antitrombotico en ACVI en niños
Varios estudios de cohortes evaluaron la seguridad y las tasas de
fracaso de los agentes antitromboticos
135 niños con ACVI se trataron con
AAS 2-5 mg/kg/d frente a
dosis profilactica de HBPM
con resultados similares a los 36 meses de seguimiento.
Recurrencia del 9% en cada grupo
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28%
27%16%
29%
AP AC AC+AP No tto
171
177 189
103
ACVI International Pediatric Stroke Study Group: 30 centros, 661 niños , 2003-2007
Decisión de anticoagular:
SI : Disección arterial: (OR, 14.09; 95% CI, 5.78-37.01)
p<0·0001
Cardiopatía : (OR, 1.87; 95% CI, 1.20-2.92). p=0·01
NO: SS (OR, 0.12; 95% CI, 0.02-0.95) p=0·04
Centro de EEUU (OR, 0.56; 95% CI, 0.39-0.80) p=0·002
Decisión de antiagregar:
SI: Moyamoya (4·88, 2·13–11·12; p=0·0002)
NO: Diseccion (0·47, 0·22–0·99; p=0·047),
Bajo nivel de consciencia (0·45, 0·31–0·64;
p<0·0001)
Isquemia bilateral (0·32, 0·20–0·52; p<0·0001)
Goldenberg NA Lancet Neurop
2009;8:120-1127
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Tratamiento fase aguda: Antiagregación / anticoagulación
Hay estudios sobre seguridad pero no en cuanto efectividad
ACVI
A falta de estudios, guías basadas en opinión de expertos
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• Para los niños con ACVI agudo, con o sin trombofilia, se recomienda
HBPM, HNF o AAS inicialmente hasta que la disección o
cardioembolismo hayan sido descartados (Grado 1C).
• Para los niños con ACVI agudo, sugerimos, una vez que la disección y
cardioembolismo estén excluidos, profilaxis con AAS un mínimo de 2
años sobre la anticoagulación (Grado 2C).
• Si recibiendo AAS tiene ACVI recurrente o transitorios se sugiere
cambiar a clopidogrel o anticoagulación con HBPM o AVK (Grado
2C)
• No se recomienda la trombolisis (tPA) o trombectomía mecánica fuera
de los protocolos de investigación específicos (Grado 1C).
Recomendaciones
ACVI
P Monagle Chest 2012 MA Dasi Montanya 2013 10
• Incidencia: 1/ 4.000 RN
• En el periodo neonatal: asintomáticos
• Sintomatología: hemiparesia (focal) 4-12 meses de vida
• TC : lesión isquemica antigua
• Cerebral media izquierda y arterias pequeñas. Acompaña de hemorragia
• Secuelas: epilepsia 50 -75% . Déficit sensitivo motor
• Recurrencia en el periodo neonatal muy rara
ACVI perinatal
Sugerencias
1.- En ausencia de cardiembolismo : Tto de soporte sobre AAS o
antocoagulación (Grado 2C).
2.- Si hay cardioembolismo documentado: anticoagulación con
HNF o HBPM (Grado 2C).
3.- Para los neonatos con AIS recurrente, se sugiere terapia
anticoagulante o aspirina (Grado 2C).
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Moyamoya
• Es la vasculitis cerebral mas grave. Es una vasculopatia cerebral progresiva y bilateral que produce estenosis y oclusión de la porción distal de las carótidas internas y los vasos colaterales
• La presentación clínica es de ictus o ACVI transitorios o progresiva pérdida cognitiva debidos a infartos recurrentes, algunos silentes, por hipoperfusión crónica o la oclusión
• El riesgo de recurrencia se estima en 66%.
• Procedimientos de revascularización directos e indirectos
– En un meta-análisis de 1.000 niños con cirugía confiere beneficio en casi 90% de los niños.
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Recomendaciones
Para los niños con ACVI aguda secundaria a Moyamoya, sugerimos
aspirina VS ningún tratamiento como terapia inicial (Grado 2C).
Para los niños con Moyamoya, sugerimos que sean remitidos a un
centro apropiado para la consideración de la revascularización
La anticoagulación se utiliza con menos frecuencia por miedo al
sangrado
La antiagregación común. Pocos datos del beneficio a corto o largo
plazo, aunque algunos estudios sugieren que la terapia médica es
importante durante el período perioperatorio para reducir el riesgo
de accidentes cerebrovasculares asociados al procedimiento, que
son comunes.
Moyamoya
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Enfermedad de Kawasaki
Kawasaki es una vasculitis autolimitada del niño que se caracteriza
por fiebre (5 días), conjuntivitis bilateral, eritema labial y mucosa oral
(lengua frambuesa), edema en manos, eritema palmoplantar,
exantema, linfoadenopatias cervicales.
Niños de 6 m-5 años. Etiología desconocida
Formación de aneurismas en coronarias en el 15-25 % de los niños
no tratados, infarto de miocardio , muerte súbita o insuficiencia
coronaria crónica
La EK es la causa más frecuente de cardiopatía adquirida en niños
en los países industrializados. 20-39 /100.000
Durante la fase aguda, puede causar arteritis de vasos medios y grandes
aneurismas arteriales, valvulitis, y miocarditis
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E. Kawasaki: Tratamiento
Antiagregación: AAS a dosis bajas (1-5 mg/kg/d x 6-8 semanas) (1B) Se
mantiene 6 semanas sin aneurismas o hasta su resolución
Aneurisma moderado o gigante: AVK (INR 2,0 - 2.5) + AAS (2C) .
Es infrecuente la resolución total
Aneurisma gigante y trombosis arteria coronaria: trombolisis o intervención quirurgica (2C)
Inicialmente: reducir la inflamación
Antiinflamación: AAS 80-100 mg/kg/d x 14 días
IgGIV: (2 g/kg) dentro de los 10 días del inicio de los síntomas (1A)
AAS+AVK: 91% libre de eventos cardíacos en 10 años.
complicación hemorrágica del 1,7% anual.
A largo plazo: evitar la isquemia coronaria/infarto
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• En un pequeño estudio, los pacientes que fueron tratados con
abciximab (bolo 12 h infusión) + IgGIV+AAS demostró una mayor
regresión en el diámetro del aneurisma que en los pacientes
históricos de control que recibieron la terapia estándar sola.
E. Kawasaki: Tratamiento
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Cardiopatías congénitas
• Afectan al 1% de los RN vivos
• Una de las mayores causas de morbimortalidad son las complicaciones tromboembolicas:
– Embolismo pulmonar
– Trombos intracardiacos
– Embolismo sistémico
– ACV
• Canadian Childhood Thrombophilia Registry, el 19% (75 de 405), de los niños con tromboemboslismo venoso tenían una cardiopatía congénita y una mortalidad asociada del 3%
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La circulación fetal se caracteriza fundamentalmente por la presencia
de la circulación placentaria y la casi total ausencia de la circulación
pulmonar.
El FO y el PCA son dos pasos normales de la sangre
Circulación fetal
PDA
FO
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• La primera etapa, permite que el ventrículo derecho bombee la sangre a los pulmones y el cuerpo sin la necesidad de que el ductus se mantenga abierto. La sangre está canalizada hacia los pulmones a través de una derivación (shunt) Blalock-Taussig. Se debe realizar poco después del nacimiento.
• La segunda etapa (Glenn bidireccional o Hemi-Fontan) se realiza generalmente entre 4 y 12 meses después del nacimiento
• La tercera etapa (túnel lateral de Fontan o Fontan extracardiaco) se realiza generalmente entre 18 meses y 3 años de edad
Cardiopatías congénitas cianogenas
Con frecuencia, requieren una cirugía secuencial paliativa
Aumentar el flujo sanguíneo pulmonar. Shunt sistémico-pulmonar
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Blalock-Taussig
Indicado en:
Atresia tricuspide
Atresia de la arteria pulmonar
Tetralogia de Fallot (en algunos centros)
Hipoplasia de cavidades izquierdas
Neonato
El tubo de injerto puede ser muy pequeño (3-4 mm)
Se trombosa: 1-17%
Factores de riesgo para que se trombose:
edad/ tamaño del paciente
tamaño del injerto
tipo de malformación cardiaca
aumento del Hto
Blalock-Taussig
arteria subclavia
/arteria pulmonar
Problema: oclusión. 146 lactantes (2 meses de edad), dados de alta:
– 21 (14% ) exitus : trombosis del shunt e IM
– Mortalidad de los tratados con AAS: 11%
– Mortalidad sin tratamiento antitrombotico: 12.3%
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Shunt sistémico-pulmonar
Estudio prospectivo, multicentrico, observacional, 1004 lactantes de 8 días
AAS: <20 - >40 mg/d vs no tratamiento
Menor trombosis del shunt : 12 %. (87% menos al año
(HR :0.13; IC 95%:0.03-0.59; p=0.008)
y menor mortalidad x2 =68.71; p<0.001
El uso de AAS disminuía significativamente el riesgo de trombosis y muerte Li JS et al Circulation 2007;116(3):293–297
Multicentrico, randomizado (CLARINET) : 906 niños compara
Clopidogrel: 0,2 mg / kg frente
placebo o (88% AAS a dosis altas de profilaxis)
Trombosis del shunt: 5% y Mortalidad del 13%.
No Hay diferencias significativas Entre las ramas, tampoco en el Sangrado
Por lo tanto, la adición de clopidogrel (en la dosis elegida) a la aspirina no se
tradujo en un beneficio significativo en niños con sistémico-pulmonar
shunts.2626. Wessel DL, Berger F et al. CLARINET Investigators. Circulation 2010;122:A19459
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Pocos estudios y con resultados contradictorios
Blalock-Taussig
Recomendación
Neonatos y niños: HNF intraoperatoria (Grado 2C)
Profilaxis primaria:AAS o no Tto vs prolongado HBPM o AVK (Grado 2C)
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Fontan Niño
Mortalidad importante
TE elevado, inmediato o en meses años
Indicado en ventrículo único (funcional)
Fontan sangre venosa
sistémica
directamente a la
arteria pulmonar
- Trombos intracardíacos de 17 a 20% (3-16)
- ACVI 3-19%
causa importante morbimortalidad
Hay consenso en que precisan una profilaxis primaria, pero
con variedad de esquemas terapeúticos y pocos estudios
No hay consenso en el tipo o duración del tto antitrombótico
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Fontan Niño
Recomendación. Neonatos y niños
AAS o HNF seguida de AVK vs ningún tratamiento (Grado 1C)
El estudio randomizado, en 111 niños (m edad 3.8 años)
--AAS 5 mg/ kg/d vs
-- HNF seguida de AVK (INR 2,5, rango 2.0-3.0)
No diferencias significativas respecto a efectividad y seguridad de la
profilaxis de la trombosis (21% vs 24% p=0.47) en los primeros 27
meses Monagle P, Circulation 2007; 118 (18) supl: 651
Ejemplos:
- AVK 1 año seguido , - AAS 6 meses,
- AAS o AVK de por vida
El INR también difiere; 2-3 / 3-4.58
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•La aspirina sola o en combinación con clopidrogrel se administra
como profilaxis de eventos tromboembólicos en pacientes pediátricos
con CIA corregida con parche dispositivo oclusor
CIA
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Stents Endovasculares
• En la coartación de aorta, la estenosis de la pulmonar, lesiones traumáticas arteriales, disección arteria cerebrales,enfermedad renovascular enfermedad, estenosis quirúrgica, enfermedad arterial o venosa, desde 1 año de edad
• No existen estudios que evalúen el riesgo de oclusión
• No existen estudios que evalúen el papel de la anticoagulación o antiagregación para evitar la oclusión del stent en los niños.
• La practica más frecuente es HNF en el momento de la inserción del stent seguido de terapia con aspirina.
Recomendación
Para los niños que tienen stents endovasculares
insertados, se aconseja la administración de
HNF perioperatorio (Grado 2C).
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ECMO Y BERLIN HEART.
Dispositivos de Asistencia ventricular
No existe un régimen antitrombótico
estandarizado, sin embargo,
extrapolando del adulto y las consecuencias
catastróficas de la oclusión del circuito o complicaciones embólicas …
No existen estudios de buena calidad que evalúen la seguridad y
eficacia del tratamiento anticoagulante o antiagregante en los
niños con DAV para reducir TE.
Los dispositivos de asistencia ventricular (DAV) se utilizan con más
frecuencia en niños con insuficiencia cardiaca, ya sea como puente
hasta el trasplante o la recuperación cardiaca.
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Recomendación
Para los niños con DAV, se sugiere HNF (Grado 2C).
desde (-48 postimplante (Grado 2C).
Además, sugerimos antiagregación (AAS o AAS+Dipiridamol).
desde 72 h post implante (Grado 2C).
Para los niños con DVA, una vez estabilizados , se sugiere cambiar
de HNF por HBPM o AVK (INR: 3.0, rango, 2.5 - 3.5) hasta
trasplantado o destetados del VAD (Grado 2C).
ECMO Y BERLIN HEART. Dispositivos de
Asistencia ventricular
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agente Fontan
Blalokc aussig
Shunt
endovascular
Cardiopatia
dilatada
Vasculopatias
tromboicas
Biologica
protesis
valvularea
Valvulas
mecanica
s
ASD ACV
AAS si si si SI SI
dipiridamol si Si+AAS
copidogrel si SI + AAS SI
ticlopidina si
Anti IIb/IIIa Abciximab +
IgGIV+AAS
Abciximab
+ heparina
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Antiagregación en Pediatria
Conclusiones
Los avances en los centros de atención pediátrica terciaria han dado lugar a un aumento del número de recién nacidos / niños requieren terapia antiplaquetaria.
Los estudios prospectivos y randomizados son un reto, y las recomendaciones para tratamiento antitrombótico son principalmente extrapolados de los adultos.
Es necesario conocer la farmacocinética básica de los fármacos antiplaquetarios en los niños, especialmente en los recién nacidos en comparación con adultos.
En este momento, la mayoría de los la literatura pediátrica apoyo a las últimas directrices, publicadas en 2012, son informes de casos / serie o en experimentos in vitro.
En conclusión, debido a la falta de recomendaciones sobre medicina
basada en la evidencia,el manejo de la terapia antiplaquetaria en pacientes
pediátricospacientes es todavía difícil y debe ser multidisciplinario, con la
participación neonatólogos, pediatras, cardiólogos pediátricos y
hematólogos.
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