el cáncer: características de la célula cancerosa. alteraciones a nivel cromosómico....
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El cáncer: características de la célula cancerosa.
Alteraciones a nivel cromosómico. Citogenética
del cáncer. Población principal y número modal.
Genes relacionados con el cáncer: oncogenes y
genes supresores. Mecanismos de control del
crecimiento celular. Activación de los
protooncogenes. El cáncer como proceso
multisecuencial.
Cáncer: familia de enfermedades caracterizada por la
proliferacón celular incontrolada (neoplasia) que
provoca la formación de un tumor (neoplasma) maligno
y con capacidad de metástasis.
Enfermedad muy frecuente (1/3)
Enfermedad muy heterogénea (250 tipos)
De origen genético (<10% origen familiar)
Clasificación: Carcinomas (tejido epitelial)
Sarcomas (tejido mesenquimático)
Leucemias (hematopoyéticas)
GENERALIDADES
CARACTERÍSTICAS DE
LA CÉLULA TUMORAL
Las células de un tumor descienden de un célula
común fundadora, que sufre una Transformación
Capacidad de proliferación sin límite
Capacidad de evitar la apoptosis
Inmortalidad, ignoran el proceso de senescencia
Capacidad de estimular la angiogénesis
Capacidad de invadir otros tejidos y órganos
(Metástasis)
Inestabilidad cromosómica y genómica*
ALTERACIONES EN
CÉLULAS TUMORALES
A nivel cromosómico A nivel genético
Presentan todo tipo de alteraciones cromosómicas:
numéricas (aneuploidías) y/o estructurales
Cariotipos tumorales:
•homogéneos (alteraciones únicas y
específicas)
• mezclas citogenéticas (abundantes
alteraciones, difícil encontrar 2 células
con el mismo cariotipo)
• estadios intermedios
ALTERACIONES A NIVEL CROMOSÓMICO
Las alteraciones más comunes son muy variadas y
no se dan al azar
Las alteraciones específicas sólo las encontramos
en algunos tipos de leucemias o tumores sólidos
En las alteraciones muy variadas:
Población principal: Número modal
Poblaciones secundarias
Cromosomas marcadores
(reordenamiento cromosómico)
Teoría monoclonal del cáncer
ALTERACIONES A NIVEL CROMOSÓMICO
Cariotipo con todo tipo de alteraciones cromosómicas
73,XXY,…
ALTERACIONES A NIVEL CROMOSÓMICO
ALTERACIONES PATOGNOMÓNICAS
EN LEUCEMIAS
*
*
*
*
ALTERACIONES PATOGNOMÓNICAS
EN LEUCEMIAS
ALTERACIONES A NIVEL GÉNICO
El cáncer puede producirse por diferentes
tipos de mutaciones en los genes que
controlan la proliferación y la muerte celular:
Oncogenes (ganancia de función)
Genes supresores de tumor
(pérdida de función)
PROTOONCOGENES Y ONCOGENES
Protooncogenes: genes que codifican proteínas que
de algún modo influyen en el ciclo celular
Protooncogén alterado = Oncogén
Oncogén: gen mutante cuya función provoca una
estimulación anormal de la división y la proliferación
celular
ONCOGENES
En todos los casos su EXPRESIÓN ES
DOMINANTE, es decir, su alteración genotípica
siempre tiene expresión fenotípica
Los podemos agrupar según su actividad biológica en :
I. Factores de crecimiento (solubles, activan señales
quinasa que conducen a la activación del ciclo celular y
proliferación. Ej TNFb)
II. Receptores para los factores de crecimiento
(receptores de membrana estimuladores del crecimiento, c-
erb B)
ONCOGENES
Ruta mitogénica
ONCOGENES
III. Moléculas transductoras de señales intracelulares (transmiten señales desde el receptor hasta su diana, es el
grupo más amplio):
III.a) Proteínas G ( familia ras, proteínas G que han
perdido su capacidad GTPasa)
III.b) Proteínas quinasas (MAPK)
IV. Proteínas involucradas directamente en la progresión del ciclo celular (bcl-1)
V. Proteínas involucradas directamente en la regulación de la muerte celular (bcl-2)
VI. Telomerasas (transcriptasa inversa responsable de alargar
los telómeros en los extremos de los cromosomas)
*
Mutación puntual: el más frecuente (Ej. cambio del nucleótido 12 y 69 en el gen ras)
Amplificación génica: multiplicación génica →numerosas copias de un gen; (visible al M.O.).
Cromosoma doble minuto
MECANISMOS DE ACTIVACIÓN
DE LOS PROTOONCOGENES
abl
bcr
abl-bcr
Mutación génica: el más frecuente (cambio de bases, etc)
Amplificación génica: multiplicación génica → numerosas
copias de un gen; (visible al M.O.)
Reorganización cromosómica: Gen Híbrido (LMC), o
sobreexpresión de un gen al cambiar a otro lugar por una
traslocación. Ej. Linfoma de Burkitt por mayor expresión del gen
t(8;14)
Virus: Mutación de genes cercanos por inserción y/o ativación
de protooncogén próximo. (Virus de Leuc. Céls T: Japón). Inhibir
GST (Virus de Hepatitis B → C de Hígado)
MECANISMOS DE ACTIVACIÓN
DE LOS PROTOONCOGENES
GENES SUPRESORES DE TUMORES
Su EXPRESIÓN ES RECESIVA: es decir su
alteración genotípica siempre implica la
alteración de los dos alelos
GENES SUPRESORES DE TUMORES
Son muy heterogéneos
Son activadores de procesos apoptóticos o
bloqueantes del progreso del ciclo celular
Se activan por procesos similares a los de
oncogenes
La pérdida o mutación de uno o más GST aparece en
todos los tipos de cánceres
La alteración puede ser heredada en línea germinal
(normalmente se hereda un alelo dañado y el otro se
ve modificado posteriormente)
GENES SUPRESORES DE TUMORES
Se agrupan según su actividad biológica en:
Enzimas de la maquinaria de reparación ADN
Moléculas de transducción de señales de
proliferación o muerte
Factores de transcripción
Proteínas que participan en el control del
progreso del ciclo celular
Proteínas que participan en la regulación de la
apoptosis
*
*
CARACTERISTICAS ONCOGENES GST
Alteración del ciclo celular
Por activación Por inactivación
Expresión Dominante Recesiva
Origen de la mutación
Se origina en tejido somático; no hereditario
Presente en células somáticas
o germinales (hereditario)
GENES IMPLICADOS EN EL CÁNCER
Oncogenes y Genes supresores de tumores
Genes reparadores
Genes relacionados con la senescencia
Genes relacionados con la metástasis: (adhesión)
Genes relacionados con la angiogénesis
GÉNESIS DEL CÁNCER
Teoría estándar: atribuye el origen del cáncer a la
acumulación de mutaciones en genes concretos
(entre 4 y 10), en células somáticas
Progresión tumoral del cáncer de colon
Cáncer familiar
Otras teorías, aneuploidía total: desenlace final
de un proceso caótico
CARCINÓGENOS
• Carcinógenos: sustancias que causan cáncer,
identificados mediante animales de experimentación o
estudios epidemiológicos (S. XVIII: Hollín → Cáncer de
escroto
• Riesgo de padecer cáncer distinto entre poblaciones y
dentro de una misma población es distinto según el
ambiente (Ej. Cáncer gástrico en japoneses)
• Mutágenos: agentes inductores de cáncer, pueden
producir una modificación génica aumentando el
riesgo de padecer cáncer
CARCINÓGENOS
Los agentes mutagénicos pueden ser :
Biológicos: virus
Físicos: rayos X
Químicos: tabaco, aminas
Los carcinógenos pueden funcionar como:
iniciadores (tabaco, luz UV)
promotores (alcohol, hormonas)
LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN Y RESULTADOS
Estudios moleculares masivos, Biochips: Perfil de
expresión o Huella genética
Clasificación molecular de las neoplasias
Pronóstico
Tratamiento personalizado
Se conocen 30 genes responsables de 30 procesos
hereditarios
Terapias muy personalizadas: LMC*
Pronóstico cáncer de próstata: p27
*LCM: Leucemia Mieloide Crónica