cÁncer de mama. ¿enfermedad crÓnica? tratamiento del cÁncer metastÁsico
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CANCER DE MAMA…¿ENFERMEDAD CRÓNICA?
TRATAMIENTO DEL CÁNCER DEMAMA METASTASICO.
Dra. Natalia Ramírez Merino.Oncología Médica. IMO. Madrid.
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CANCER DE MAMA METASTÁSICO.INTRODUCCIÓN.
• El Cáncer de Mama (CM) es un problema de saludpública de gran relevancia,
• Elevadas tasas de incidencia, prevalencia, y mortalidad,• Patología maligna por excelencia en la mujer,• Cáncer más frecuente en la mujer joven occidental,• Incidencia. 31% de todos los diagnósticos de cáncer
femenino en el mundo.• Mortalidad. 2º ca en mortalidad, tras el cáncer de
pulmón,• Debido a su elevada incidencia, es la causa más
frecuente de muerte por cáncer en la mujer en Europa,EEUU, algunos paises de América Latina, y Australia.
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Globocan 2008
INCIDENCIA Y MORTALIDAD PORCANCER DE MAMA EN ESPAÑA
Años
Nº Nuevos Casos
Nº Muertes
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CANCER DE MAMA METASTÁSICO.INTRODUCCIÓN.
• Incidencia de CM está aumentando en la actualidad,• Mortalidad de CM está disminuyendo,• >>> debido a los avances en diagnóstico precoz y en
opciones de tratamiento, es decir mostrando el beneficiode las técnicas diagnósticas y de tratamientos actualesmás eficaces.
• No obstante: 5 – 10% cancer de mama metastásicoal diagnóstico.
• Estadio IV. Mts a distancia. Enfermedad Incurable.• Intervalo Diagnóstico > Enfermedad Metastásica:Diagnóstico de inicioHasta décadas después. Fenotipo tumoral.
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FACTORES DE RIESGO DE CANCER DEMAMA
GENERO MUJER
EDAD PROGRESIVO
NIVEL SOCIOECONOMICO ALTO
ESTILO DE VIDA SEDENTARIO
RAZA BLANCA/AFROAMERICA
F. HEREDITARIOS BRCA1 /BRCA2
LESIONES PRECURSORAS/PREMALIGNAS
HIPERPLASIA ATÍPICACLIS, CDIS
HORMONAS ESTROGENOS
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Mejor pronóstico Peor pronóstico
• Tumores grandes• Tumores pequeños
• Ganglios positivos• Ganglios negativos
• Grado Histológico III(indiferenciados)
• Grado Histológico I(bien diferenciados)
• Receptores negativos• Receptores positivos
• HER2 sobreexpresadoo amplificado
• HER2 no sobreexpresado
Factores pronóstico
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Supervivencia global
La mediana de supervivenciaglobal de 2,8 años (IC 95%:2,4-3,2) en las pacientes conestadio IV
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• Grado 3• Grado 11. Grado histológico
¿Como seleccionamos eltratamiento?
2. Marcadores IHQ: RE/RP y HER2
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Pocos datos, poca información
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BUENpronóstico
MALpronóstico
Cáncer de mama.
Enfermedad heterogénea.
TRATAMIENTOPERSONALIZADO.
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Molecular portraits of breast cancerPerou & Sorlie et al, Nature 2000
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Objetivos del tratamiento del CMM
Mejorar calidad de vida
Prolongarsupervivencia
Controlsintomático
Curación ?????
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Diagnosis of metastatic breast cancer
Determination of sites and extent of diseaseAssessment of HER2, hormonal receptor status, disease-free interval, age, and menopausal status
No life-threatening disease orhormone-responsive
Hormone-unresponsive orlife-threatening disease
1st-line hormonal therapy 1st-line chemotherapy
Response No Response
2nd-line hormonal therapy
2nd-line chemotherapy
Progression
Progression
Progression
Progression
3rd-line hormonal therapy
Response
No Response
No Response
3rd-line chemotherapy
Supportive care
Metastatic Breast Cancer:Management
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CANCER DE MAMA METASTÁSICO.TRATAMIENTO..
• TRATAMIENTO SISTÉMICO:• TRATAMIENTO HORMONAL.• TRATAMIENTO DE QUIMIOTERAPIA.• TERAPIA ANTI-HER2.• NUEVOS FÁRMACOS.• TRATAMIENTO DE RADIOTERAPIA PALIATIVA
(antiálgica, hemostática, holocraneal…)• PAPEL DEL TRATAMIENTO LOCAL: CIRUGÍA,
TÉCNICAS DE IRRADIACIÓN…(en casosdonde la enfermedad a nivel sistémico estéen respuesta y controlada)
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HORMONOTERAPIAEN CÁNCER DE MAMA
METASTÁSICO.
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CANCER DE MAMA.HORMONOPOSITIVO.
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CANCER DE MAMA METASTÁSICO.HORMONOTERAPIA.
• BLOQUEAR LA ACCION DE LOS ESTRÓGENOS ENLAS CÉLULAS TUMORALES.
• SERM (moduladores selectivos de RE)– Tamoxifeno
• Inhibidores de Aromatasa (POSTMENOPAUSICAS)– Exemestano– Anastrazol– Letrozol
• Agonistas de LHRH (para conseguir castración química)– Leuprolide; Goserelina
• Estrógenos o progestágenos a altas dosis– Estradiol– Acetato de Megestrol
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TRATAMIENTO HORMONAL DEPRIMERA LINEA
Premenopáusicas:Menstruación, Riesgo de la enfermedad, Líneahormonal previa.
¿Análogos de LHRH + TamoxifenoVs
Monoterapia?
¿Análogos de LHRH + TamoxifenoVs
Monoterapia?
n=161Buserelina + Tamoxifeno
Tamoxifeno
Supervivencia3.7 años2.9 años (p=0.01)
Klijn JG. J Natl Cancer Inst 92, 2000
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TRATAMIENTO HORMONAL DEPRIMERA LINEA
Premenopáusicas:
Klijn JG. J Clin Oncol 19, 2001
TasaRespuesta
Duración Resp
SLP
SG
Análogos LHRH + TAM Análogos LHRH
39%
19.4 m
8.7 m
2.9 años
30%
11 m
5.4 m
2.5 años
(p=0.03)
(p=0.02)
METAANÁLISISMETAANÁLISIS
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CANCER DE MAMA METASTÁSICO.HORMONOTERAPIA.
• AGENTES HORMONALES ACTIVOS EN CÁNCER DEMAMA METASTÁSICO EN PACIENTESPOSTMENOPAUSICAS:
• INHIBIDORES DE LA AROMATASA (>)Anastrozol = Letrozol = Exemestano• TAMOXIFENO.(Clásico; pg ósea importante; intolerancia; PD)(TAM: engrosamiento endometrial, ETEV)• FULVESTRANT (Faslodex*)(cont)
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TRATAMIENTO HORMONAL DEPRIMERA LINEA EN POSTMENOPAUSIA
Bonneterre J. Cancer 92, 2001
p=0.022
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CANCER DE MAMA METASTÁSICO.HORMONOTERAPIA.
• FULVESTRANT (Faslodex*):• Antiestrógeno puro• Antagonista competitivo del receptor de estrógenos.• Alta afinidad, comparable al mismo estradiol.• TRATAMIENTO SUPERIOR EN SEGUNDA LINEA
(TRAS PD A TERAPIA HORMONAL PREVIA)• INYECC INTRAMUSCULAR 2X250: 500MG/ MES• CONFIRM, Di Leo A et al. FULVESTRANT 500
MENSUAL.• Ongoing:1ªL: FIST fase 2 > FALCON fase III vs anastrozolCombinación IA: SWOG 0226, FACT.
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AVANCES EN ENFERMEDADMETASTASICA
HORMONOSENSIBLE
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CANCER DE MAMA METASTÁSICO.HORMONOTERAPIA.
• AGOTAR EL TRATAMIENTO HORMONAL EN LASPACIENTES CON CÁNCER DE MAMA METASTÁSICOHORMONO-POSITIVO SIN ENFERMEDADAMENAZANTE O CRISIS VISCERAL.
• PERO a pesar de la gran eficacia del tratamientohormonal, todas las pacientes acaban progresando.
• ESTRATEGIAS QUE REVIERTAN LA RESISTENCIAAL TRATAMIENTO HORMONAL.
• MECANISMOS DE RESISTENCIA:RUTAS DE SEÑALIZACIÓN INTRACELULARRUTAS DEL CICLO CELULAR
EVEROLIMUS
PALBOCICLIB
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Papel de EVEROLIMUS en combinación con hormonoterapia en
mujeres postmenopausicas con cáncer de mama metástasico.
(ESTUDIO BOLERO 2)
Hortobagyi. SABCS 2011
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BOLERO 2. DISEÑO DEL ESTUDIO.
Objetivo primario: SLP
Primer fase III.Hortobagyi, SABCS 2011. Baselga J, Cortés J et al, NEJM 2012.
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Resultado: SLP y Respuestas
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Indicación de Everolimus en
combinación con exemestano tras
progresión a hormonoterapia con IA.
Siendo el primer agente que ha
demostrado incrementar la eficacia del
tratamiento endocrino
Hortobagyi, SABCS 2011. Baselga J, Cortés J et al, NEJM 2012.
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CANCER DE MAMA METASTÁSICO.HORMONOTERAPIA.
• AGOTAR EL TRATAMIENTO HORMONAL EN LASPACIENTES CON CÁNCER DE MAMA METASTÁSICOHORMONO-POSITIVO SIN ENFERMEDADAMENAZANTE O CRISIS VISCERAL.
• PERO a pesar de la gran eficacia del tratamientohormonal, todas las pacientes acaban progresando.
• ESTRATEGIAS QUE REVIERTAN LA RESISTENCIA ALTRATAMIENTO HORMONAL.
• MECANISMOS DE RESISTENCIA:RUTAS DE SEÑALIZACIÓN INTRACELULARRUTAS DEL CICLO CELULAR
EVEROLIMUS
PALBOCICLIB
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INHIBIDORES DE CICLO CELULAR.NUEVOS FÁRMACOS.
PALBOCICLIB .
• Tratamiento oral• Inhibidor de ciclinas: CDK 4/
CDK 6: Claves en el pasode G1 a S.
• Potente. Reversible.• El mecanismo de acción es
interferir en el ciclo celular.
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• Efectos secundarios muy bien tolerados y manejables:Hematológicos (control analítico)AsteniaDigestivos. Náuseas
• EECC PALOMA• TRATAMIENTO HORMONAL CON INHIBIDORES DE
LA AROMATASA (LETROZOL)+ PALBOCICLIB.• Ongoing: otras combinaciones con fulvestrant,
tratamiento en 1ªL
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QUIMIOTERAPIAEN CÁNCER DE MAMA
METASTÁSICO.
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CMM Criterios de riesgo
PostmenopausiaEstado
menopaúsico oedad
Premenopausia
Sí Receptoreshormonales No
No Her2/neu Sí
> 2 años Intervalo libre deenfermedad < 2 años
limitado Nº de metástasis elevado
Tejidos blandos,hueso
Localizaciónmetástasis Viscerales
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QUIMIOTERAPIA.MECANISMO DE ACCIÓN.
• Tratamiento sistémico !!!• Impedir la reproducción de las células tumorales.• El mecanismo de acción es interferir en el ciclocelular:Síntesis de ácido nucleico,División celular,Síntesis de proteínas.
• Por ello, sus efectos secundarios se producen en células quetienen una alta tasa de replicación celular, es decir en células endivisón celular:
Mucosas: pelo, tubo digestivoHematológicos (control analítico)
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TAXANOS+ANTRAC
ANTRACICLINAS:AC,FEC,FAC
NUEVOS FÁRMACOSE. FASE IIIE. FASE II
CMM
Her-2 +++ Her++/FISH+PERTUZUMAB
Taxanos + HerceptinTDM1ADR Liposomiales
TAXANOS+ANTRACLIPOSOMIALES
NO ADRIAMICINAADYUVANTE
ADRIAMICINAADYUVANTE
TAXANOS +NVB, CAPECITAB,GMZ
ESTRATEGIA DE TRATAMIENTODE PRIMERA LÍNEA DE QUIMIOTERAPIA
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nab®-Paclitaxel utiliza las propiedades detransporte de la albúmina
Nanotecnología
AlbúminaPaclitaxel
Menos reaccionesalérgicasMayordisponibilidad
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Docetaxel 100 mg/m2 /3 sem
nab-paclitaxel 300 mg/m2 /3sem
nab-paclitaxel 150 mg/m2/ 3 de 4 sem
nab-paclitaxel 100 mg/m2 / 3 de 4 sem
nab-Paclitaxel vs Docetaxel en 1ªlínea de cáncer de mama
metastásico
302 pacientes CMMRRHH pos y negFase II randomizadoObj Prim: SLP
Gradishar WJ, et al. J Clin Oncol. 2009
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nab-Paclitaxel aumentaTASA DE RESPUESTAS
Gradishar WJ, et al. J Clin Oncol. 2009
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nab-Paclitaxelaumenta SLP
Gradishar WJ, et al. J Clin Oncol. 2009
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nab-Paclitaxel aumentaSupervivencia Global
Gradishar WJ, et al. ASCO BC, 2011Meses
Prob
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ERIBULINA es el primer citostático que hademostrado aumento de SLP y OS enCMM politratadas. En estudios fase IIIrandomizados.
ERIBULINA basa su desarrollo yaprobación en dos estudios fase III:ESTUDIO 301ESTUDIO 305/ EMBRACE (Dr JavierCortés)
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ERIBULINA EN CMM.
• Eribulina está indicado para pacientes concáncer de mama localmente avanzado ometastásico,
• Con progresión a la enfermedad después de almenos un régimen de quimioterapia para laenfermedad avanzada,
• Previamente tratadas con una antraciclina y untaxano en el ámbito adyuvante o metastásico. Ono ser adecuados para la paciente.
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CANCER DE MAMA METASTÁSICO.NUEVOS FÁRMACOS.
• TERAPIA ANTI-HER2:TRASTUZUMAB (HERCEPTIN)LAPATINIB (TYVERB)PERTUZUMAB (PERJETA)TDM1 (KADCYLA)• VIA mTOR: EVEROLIMUS (AFFINITOR)• INHIBIDORES DE CICLO: INHIBIDORES DE
CICLINAS: CDK 4,6: PALBOCICLIB.• INHIBIDORES DEL PARP: OLAPARIB.
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TERAPIAANTI-HER2
EN CÁNCER DE MAMAMETASTÁSICO.
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CANCER DE MAMA.HER2-POSITIVO.
• 20% CM HER2positivo
• HER2: Human Epidermal growth factor Receptor
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CANCER DE MAMA.HER2-POSITIVO.
• HER2-positivo implica factor pronósticoy predictivo:
Historia natural de la enfermedad:Menor supervivencia.Recaída precoz tras el tratamiento
adyuvante en cáncer de mama precozRápida progresión de enfermedad en cáncer
de mama metastásicoRequieren terapias anti-HER2 para su
tratamiento.
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CANCER DE MAMA.HER2-POSITIVO.
Tratamiento antiHER2.
• TRATAMIENTO ANTI-HER2.• TRASTUZUMAB; LAPATINIB; TDM1; PERTUZUMAB.
• TRASTUZUMAB:
• Primer anticuerpo monoclonal anti-HER2• Se une al subdominio IV de la porción extra-celular del
receptor HER2.• LA ADICIÓN DE TRASTUZUMAB A LA QT CAMBIÓ
LA HISTORIA NATURAL DE LA ENFERMEDAD HER2POSITIVO.
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2016
*PERTUZUMAB
* TDM-1
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CANCER DE MAMA.HER2-POSITIVO. TRASTUZUMAB.
• QT+TRASTUZUMAB EN 1L MBC: PIVOTAL:“Slamon DJ et al. Use of chemotherapy plus a
monoclonal antibody against HER2 for metastaticbreast cancer thah overexpresses HER2. N EnglJournal Med 2001.”
> SLP HR 0,51 (reducc riesgo de progresión 49%)> OS HR 0,80 (reducc riesgo de muerte 20%)
A pesar del cambio de paradigma con trastuzumab:30-50% no responden;Hasta un 50% progresan en el primer año.SEGUIR BUSCANDO TRATAMIENTOS ANTI-
HER2.
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CANCER DE MAMA.HER2-POSITIVO. TDM-1.
• TRASTUZUMAB (ac dirigido) - EMTANSINA(agente antimicrotúbulo DM1).
• ENLACE TIO-ETER.• Se libera el citostático en el interior de la célula
tumoral.
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CANCER DE MAMA.HER2-POSITIVO. TDM-1.
• ESTUDIO EMILIA.PIVOTALFase IIITDM1 vs capecitabina/lapatinib en MBC 2L en pacientes
previamente tratadas con trastuzumab.> OS> SLPMejora síntomas y calidad de vida.• ESTUDIO TH3RESA:N 602 pacientes. Estudio de práctica clínica.TDM-1 vs el mejor tratamiento a elección del investigador.
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CANCER DE MAMA.HER2-POSITIVO. PERTUZUMAB.
• PERTUZUMAB es un anticuerpo monoclonal que se unea un dominio extracelular de HER2 diferente,subdominio II, impidiendo así la heterodimerización,fundamentalmente la de HER2/HER3.
• P + T en combinación confieren un bloqueo máscompleto y eficaz.
• 5 EECC: 4 fase II (2 en MBC y 2 en neoadyuvancia), y 1fase III – CLEOPATRA:
• PIVOTAL• N 808 pacientes MBC HER2 pos 1L.
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CANCER DE MAMA.HER2-POSITIVO. PERTUZUMAB.
• > SLP (18,5m vs 12m)• > OS ( 56m vs 40m)• Tratamiento anti-HER2 hasta progresión o toxicidad• Toxicidad manejable: diarrea, neutropenia, rash,
mucositis.• POR TANTO LA COMBINACIÓN DOCETAXEL +
TRASTUZUMAB + PERTUZUMAB DEBECONSIDERARSE EL NUEVO ESTANDAR ENTRATAMIENTO DE 1L EN MBC HER2 POS.
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CONCLUSIONES.
• Cáncer de Mama Metastásico. Tratamientosistémico del CMM.
• Utilidad de la HTP y QTP• Secuencialidad vs. Combinaciones• Nuevos fármacos• Agentes biológicos
• Importancia de laindividualización terapéutica
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