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Cáncer de mama metastásico Manejo sistémico

DRA. GABRIELA ALAMILLA GARCÍA

COORDINA: DR. RODRIGO ESPINOSA

Temario

• ¿Qué pacientes se benefician del tratamiento?

• ¿Cuál es el mejor manejo sistémico ?

INTRODUCCIÓN

• Monoterapia vs Poliquimioterapia

• ¿Cuál es el régimen óptimo?

• ANTRACICLINAS

• TAXANOS

• COMBINACIONES

• SEGUNDAS LINEAS

• TERAPIAS BLANCO

• TRIPLE NEGATIVO

• … a futuro

QUIMIOTERAPIA

CONCLUSIONES

Epidemiología

GLOBOCAN, 2012

INCIDENCIA1 millón 677 casos

MORTALIDAD:521,817

Epidemiologia

EUA <10% EC IV

Países en desarrollo: 50-70% ELA y M+

SGm: 2-4 años

20-30% recurrencia de la enfermedad

10-15% desarrollaran metástasis en 3 años

JCO VOL 28 NUM 20 JULY 2010NATURE REVIEWS 2005; VOL 5: 591-602

THE ONCOLOGIST 2005;10(SUPPL 3):20–29

INCAN

CLÍNICA TUMORES MAMARIOS, PROGRAMA DE GASTOS CATASTRÓFICOS, INCAN 2014

2%

11%18.5%

16%19.3%

15%

4%

14%

ESTADIFICACIÓN CLÍNICA2007-2012

EC 0

EC I

EC IIA

EC IIB

EC IIIA

EC IIIB

EC IIIC

EC IV

Cáncer de mama metastásico Es una enfermedad heterogénea

Incurable, pero tratable

Amplia variedad de tratamientos

Objetivos del tratamiento difieren de acuerdo a cada paciente

Controversial en su manejo

Manejo multidisciplinario

EJC SUPPLEMENT 9, NO. 2 (2011) 11-15ANNALS OF ONCOLOGY 00: 1–18, 2014

Sitios de metástasis

NATURE REVIEWS CANCER 5, 591-602 (AUGUST 2005)

Po

rce

nta

je

Subtipos moleculares

BREAST CANCER (2012) 19: 200-205

Evolución de acuerdo a subtipos moleculares

JCO VOL 28 NUM 20 JULY 2010

Inci

de

nci

a d

e m

etás

tasi

s

Tiempo desde el diagnóstico (años)

n=3726 (1986-1992)Seguimiento: 14.8 años

SITIOS DE METASTASIS

JCO VOL 28 NUM 20 JULY 2010

SUBTIPO SNC (%) HÍGADO

(%)PULMÓN

(%)ÓSEO

(%)GANGLIOS LINFÁTICOS

(%)PLEURA/PERITONEO

(%)

Luminal A 2.2 7.9 6.7 18.7 4.5 7.8

Luminal B 4.7 13.8 13.4 30.4 9.6 14.7

Luminal B Her2 +

7.9 21.3 17.7 30.9 10.5 16

Her2 + 14.3 23.3 24.1 30.1 13 16.2

Basal like 10.9 9.3 18.5 16.6 17.2 12.8

TN No basal

7.2 10.7 12.5 15.1 12.3 9.2

p <0.001<0.001

<0.001<0.001 <0.001 <0.001

RH + (n=199)

RH –(n=112)

Tasa de recurrencia >5 años (23.6%) Tasa de recurrencia >5 años (7.1%)

GENERALIDADES

Recurrencia de acuerdo a RH

BREAST CANCER (2012) 19: 200-205

¿Quién se beneficia del tratamiento?

Reto terapéutico

Evaluar factores de riesgo y pronósticos

Toxicidad

Preferencias del paciente.

HEMATOL ONCOL CLIN N AM 21 (2007) 257–272ANNALS OF ONCOLOGY 20: 1771–1785, 2009

Factor pronóstico Favorable Desvaforable

Estado funcional Bueno Pobre

Numero de metástasis Óseo, tejidos blandos Visceral, SNC

Sitios de mets Pocas Múltiples

RH Positivo Negativo

Estado de Her2/neu Negativo Positivo

PLE >2 años < 2 año s

Terapia adyuvante previa

NO SI

Terapia paliativa previa NO SI

Objetivos Paliación de

síntomas

Mantener calidad de

vida

Respuesta al tratamiento

Prolongar tiempo a la progresión

Mejorar la supervivencia

global

THE ONCOLOGIST 2005; 10 (SUPPL 3): 20-29

Manejo óptimo

THE ONCOLOGIST 2004, 9: 617-632

BAJO EVALUACIÓN DEL RIESGO MODERADO / ALTO

SI Presencia de RH NO

NO Sobre-expresión de HER-2 Neu SI

>2 años Periodo libre de enfermedad <2 años

Limitada Numero de metástasis Extensa

Tejidos blandos y hueso Sitio de metástasis Visceral

NO Involucro de órganos vitales SI

HORMONOTERAPIA QUIMIOTERAPIA

Crisis visceral

Una disfunción orgánica grave según la evaluación de signos, síntomas y

estudios de laboratorio, así como la rápida progresión de la enfermedad.

No implica únicamente la presencia de metástasis viscerales, pero si un importante compromiso visceral, llevando a la indicación clínica de una terapia más rápida y eficaz,

sobre todo si a la progresión probablemente no será posible otra

opción de tratamiento.

ESO-ESMO 2ND INTERNATIONAL CONSENSUS GUIDELINES FOR ADVANCED BREAST CANCERANNALS OF ONCOLOGY 00: 1–18, 2014

ER + y/o RP

PLE prolongado

HT QT

ER - y/o RP

PLE corto

Rápida progresión

Visceral

Terapia endocrina

refractaria

BISFOSFONATOS / DENOSUMAB

TRASTUZUMAB / TERAPIA ANTI HER2

METÁSTASIS ÓSEAS

HER 2 NEU +

SISTÉMICO

BREAST CANCER RESEARCH 2007, 9(SUPPL 1):S20

Manejo óptimo

Quimioterapia

Cual es el mejor tratamiento

NEJM

Monodroga vs Poliquimioterapia

RESPUESTAS GLOBABLES CON MONOTERAPIA

Fármaco 1ª línea (%) 2ª línea (%)

Adriamicina 40-50 32-36

Epirrubicina 52-68 25-35

Paclitaxel 29-63 19-57

Docetaxel 47-65 39-58

Capecitabine 20-30 20-27

Gemcitabine 23-37 13-41

Vinorelbine 40-44 17-36

BREAST CANCER RESEARCH AND TREATMENT (2005) 89 :S9-S15

Extending survival with chemotherapy in metastatic breast cancer

Estudio EsquemaNúmero

pacientesMediana

TR (%)Mediana

FT (m)SV(m)

Sledge et al.Paclitaxel

DoxorrubicinaDoxo + TXL

229224230

343647

65.88

22.218.922

Cresta et al.Docet DoxoDoxo DocetDoxo + Docet

423942

526163

7.87.68.3

34 (SLP)

Conte et al. Epi PacliEpi + Pacli

94108

5859

10.811 (SLP)

2620

Alba et al.Doxo DocetDoxo + Docet

5454

6151

10.59.2

22.321.8

THE ONCOLOGIST 2005, 10:20-29

Single agent versus combination chemotherapy for metastatic breast cancer (Review)

Carrick S, Parker S, et al.

SG

• N:7147

• HR: 0.88 a favor de la combinación

• IC: 0.83-0.93

• P: <0.00001

Taxano vs combinación

• N: 2646


• IC: 0.75-0.89

• P: <0.00001

Antraciclina vs combinación

• N:2985

• HR: 0.94 sin diferencia

• IC: 0.86-1.02

• P: <0.15

SINGLE AGENT VERSUS COMBINATION CHEMOTHERAPY FOR METASTATIC BREAST CANCER (REVIEW) 2009 THE COCHRANE COLLABORATION.

Meta-analisis43 estudios

N: 9742 55% recibian Tx por

1ª vez




Tiempo a la progresión

• N:6501


• IC: 0.74-0.82

• P: <0.00001


• N: 2302


• IC: 0.67-0.79

• P: <0.00001


• N:2352


• IC: 0.75-0.89

• P: <0.00001




Tasa de respuesta

• N:9044

• RR: 1.29 a favor de la combinación

• IC: 1.14-1.45

• P: <0.0001


• N: 2578

• RR: 1.03 sin diferencia

• IC: 0.72- 1.48

• P: 0.87


• N:3798


• IC: 1.06-1.34

• P: 0.003




Toxicidad

• 36 estudios con datos G3/4

• Leucopenia: RR: 1.49 en contra de la combinación

• Alopecia, nausea y vómito y muertes relacionadas al trtatamiento sin diferencia.

Conclusiones:

Los regímenes de QT combinados muestran

ventaja en SG, TR y tiempo a la progresión, a coste de mayor toxicidad.

Secuencia…

Combination versus sequential single agent chemotherapy for metastatic breast cancer (Review)

Dear RF, McGeechan K, et al.

COMBINATION VERSUS SEQUENTIAL SINGLE AGENT CHEMOTHERAPY FOR METASTATIC BREAST CANCER (REVIEW) 2015 THE COCHRANE COLLABORATION.

Meta-analisis

12 estudios

N: 2317

Objetivo: combinación vs mismos agentes

de forma secuencial

SG

• HR: 1.04 sin diferencia

• IC: 0.93-1.16

• P: 0.45

SLP

• N: 846

• HR: 1.11 en contra de combinación

• IC: 0.99-1.25

• P: 0.8

Tasa de respuesta


• IC: 1.06-1.28

• P: 0.001

Combination versus sequential single agent chemotherapy for metastatic breast cancer (Review)

Dear RF, McGeechan K, et al.

COMBINATION VERSUS SEQUENTIAL SINGLE AGENT CHEMOTHERAPY FOR METASTATIC BREAST CANCER (REVIEW) 2015 THE COCHRANE COLLABORATION.

Toxicidad

• Neutropenia febril mas alta en la combinación

• RR: 1.32

• IC: 1.06-1.65

• P: 0.01

Toxicidad

• Sin diferencia

• Neutropenia

• Nausea y vómito

• Muertes relacionadas al tratamiento

Conclusiones:

La QT secuencial tiene una ligera ventaja en SLP con

menor toxicidad, aunque la tasa de respuesta es mayor

con la combinación; sin diferencias en SG

Duración del tratamiento…

Duration of Chemotherapy for Metastatic Breast Cancer: ASystematic Review and Meta-Analysis of Randomized

Clinical TrialsAlessandra Gennari, Martin Stockler, et al.

Objetivos:

Supervivencia global Supervivencia libre de progresión

Revisión sistemática de ensayos clínicos aleatorizados comparando un número fijo de ciclos de QT Vs mantener QT mas allá del número estándar en 1ra línea de tratamiento

11 estudios N: 2,269

Sin evidencia adecuada del número de ciclos de QT

Respuesta Tolerancia Preferencias del médico

J CLIN ONCOL 29:2144-2149. 2011



EstudioAutor (Año)

Régimen de QT Numero depacientes

Meses de seguimiento

Numero de ciclos

B. corto B. Largo

Coates (1987) AC o CFM x3 Vs AC o CMF hasta PE 308 48 3 PE

Harris (1990) Mitoxantrona x 4 Vs Mitoxantrona hasta PE 43 18 4 PE

Muss (1991) FAC x 6 Vs CMF x12 145 65 6 18

Ejlertsen (1993) FEC x8 Vs FEC x24 359 48 8 18

Gregory (1997) VAC/VEC/MMM x 6 vs VAC/VEC/MMM x6 107 36 6 12

Falkson (1998) Doxorrubicina x 6 Vs CMFPTH hasta PE 195 72 6 PE

French Epirrubicin Study Group(2000)

FEC x 4 Vs FEC x 12 417 120 4 12

Nooij (2003) CMF x 6 vs CMF hasta PE 204 72 6 PE

Gennari (2006) AT/ET 6/8 TXL 8 215 36 6 16

Mayordomo (2009) Ex 3 TXL x3 vs Ex 3 TXL x3 + TXL hasta PE 190 24 6 PE

Alba (2010) AT x 6 vs Adria liposomal hasta PE 155 56 6 PE

J CLIN ONCOL 29:2144-2149. 2011



J CLIN ONCOL 29:2144-2149. 2011

SGLa duración más larga de la QT fue asociada con una reducción

estadísticamente significativa del 9% en el riesgo de muerte (HR 0.91; 95% IC, 0.84 a 0.99; p=0.046)

SLPLa QT extendida se asoció con una reducción estadísticamente

significativa en el riesgo de progresión del 36%

(HR 0.64; 95% IC, 0.55 a 0.76; p<0.001)

Manejo con antraciclinas

Antraciclinas

Agentes mas efectivos en CMM:

• Respuestas 30-50% como agentes únicos

• En combinación aumentan las tasas de respuesta y SLP

• La mejor combinación con taxanos

• Doxorrubicina (60-75 mg/m2 cada 3 sem ó 20 mg/m2 sem)

• Epirrubicina (75-100 mg/m2 cada 3 sem ó 20-30 mg/m2 sem)

SIN TX PREVIO: agente único ó en combinación

• Dosis acumulada Adriamicina: 450 – 550 mg/m2

• Epirrubicina: 800 – 1000 mg/m2

CON TX PREVIO: >12 meses

EJC SUPPLEMENTS 9, NO. 2 (2011) 11–15ANNALS OF ONCOLOGY 20: 1771–1785, 2009

The first two lines of chemotherapy for anthracycline-naive metastaticbreast cancer: A comparative study of the efficacy of anthracyclines

and non-anthracyclinesWei-Wu Chen , Dwan-Ying Chang, et al.

Retrospectivo Ene 2001 – Dic 2006

CMM(s/tx previo con antraciclinas)

n=2532 líneas de tratamiento

QT con antraciclinas

N: 109 (43%)

QT sin antraciclinas

N: 144 (57%)

THE BREAST 22 (2013) 1148-1154

Media de edad fue: 53.5 años60% RH positivos

48% Her2neu positivo Mediana de seguimiento 30.4

meses Media de líneas de tx 4.2

po

rcen

taje

meses

mSG: 33.3m Vs 34.2m(p=0.179)

po

rcen

taje

meses

mTF2: 13.3m Vs 12.7m(p=0.104)

The first two lines of chemotherapy for anthracycline-naive metastaticbreast cancer: A comparative study of the efficacy of anthracyclines

and non-anthracyclinesWei-Wu Chen , Dwan-Ying Chang, et al.

THE BREAST 22 (2013) 1148-1154

First-Line Chemotherapy for HER-2–Negative Metastatic BreastCancer Patients Who Received Anthracyclines as Adjuvant Treatment

Alessandro Morabito

Efectividad de antraciclinas como primer línea de tratamiento en CMM o recurrente en pacientes vírgenes a tratamiento y quienes recibieron adyuvancia

THE ONCOLOGIST, 2007, 12: 1288 - 1298

4 Estudios

QT Adyuvante

Con Antraciclinas

SIN antraciclinas

(CMF – mayoría)SIN QT Adyuvante

First-Line Chemotherapy for HER-2–Negative Metastatic BreastCancer Patients Who Received Anthracyclines as Adjuvant Treatment

Alessandro Morabito

Estudio No. px Tx Adyuvante Tipo SG (m) TP (m) TR (%)

Kardinal et al. (1988)

425

*Sin QT (379) QT:

CMF (32) Melfalan (10)

Basada antraciclinas (2)Otros (2)

FAC

19.6

17.5

10.6

9.4

59

50

Venturini et al. (1996)

326

*Sin QT (144)QT

CMF (143)Basada antraciclinas (39)

FEC

21.1*

15.315.8

11.4*

8.86.6

58*

4344

Pierga et al (2001) 1430

*Sin QT (992)QT


Basada en antraciclinas

26*

19

14*

10

66*

56

Gennari et al (2004) 291

*Sin QT (101)QT


ET

27.5

23.820.2

12.5

1110.2

68

6367

THE ONCOLOGIST, 2007, 12: 1288 - 1298

Manejo con taxanos

Taxanos

EJC SUPPLEMENTS 9, NO. 2 (2011) 11–15

La mortalidad en las pacientes reclutadas de 1995 a 2001 disminuyo en un 20-30%, coincidiendo con la introducción

de los taxanos a los esquemas de QT en CMM

años

Pro

bab

ilid

ad (

%)

SG(análisis retrospectivo)6 estudios:1983-2001

Initial Paclitaxel Improves Outcome Compared With CMFPCombination Chemotherapy as Front-Line Therapy

in Untreated Metastatic Breast Cancer

n: 209

EC IV

QT Adyuvante

Sin QT Paliativa

Paclitaxel 200 mg/m2/21 d

Ciclofosfamida 100 mg/m2/d D1-14

Metotrexate: 40 mg/m2 D1 y D8

5FU: 600 mg/m2 D1 y D8

Prednisona 40 mg/m2/d D1-14

J CLIN ONCOL .1999.17:2355-2364

Paclitaxel CMF p

RO 29% 35% 0.37

SVLP 5.3 m 6.4 m 0.25

SVG 17.3 m 13.9 m 0.068

RC 2% 6%

RP 27% 29%

SVLPSVG

E.A. G3-4 PTX CMF p

Neutropenia 67% 73% 0.91

Trombocitopenia 1% 12% 0.0001

Nausea/Vómito 1% 8% 0.003

Mucositis 3% 6% 0.0002

Neuropatía 10% 0% 0.0001

Alopecia 76% 24% 0.0001

Initial Paclitaxel Improves Outcome Compared With CMFPCombination Chemotherapy as Front-Line Therapy

in Untreated Metastatic Breast Cancer

J CLIN ONCOL .1999.17:2355-2364

Randomized Phase III Trial of Weekly Compared With Every-3-Weeks Paclitaxel for Metastatic Breast Cancer, With Trastuzumab for all HER-2 Overexpressors and

Random Assignment to Trastuzumab or Not in HER-2 Nonoverexpressors: Final Results of Cancer and Leukemia Group B Protocol 9840 (CALGB 9840)

Todos Px Semanal3

Semanasp OR

RR 42% 29% 0.0004 1.75

TPT 9 m 5 m 0.0001 1.43

SVG 24 m 16 m 0.0092 1.28

J CLIN ONCOL .2008.26:1642-1649

N: 735

Objetivo 1°: RO

Objetivo 2°: SG, SLP

Paclitaxel 80 mg/m2/semanal

Trastuzumab: (4) 2 mg/kg/semanal

Paclitaxel 175 mg/m2/3 semana

Trastuzumab: (4) 2 mg/kg/semanal

HER (-) Semanal 3 Semanas p

RR 38% 32% 0.28

TPT 7 m 6 m 0.28

SVG 22 m 20 m 0.32

3 semanas Semanal p

Neutropenia 15% 9% 0.017

Neutropenia Febril 4% 3%

Neuropatia Sensorial 12% 24%

Neuropatía Motora 4% 9%

TPT TPT

HER (-)

p: 0.0001 p: 0.28

*semanal

*trisemanal

*Trastuzumab

*No Trastuzumab

Randomized Phase III Trial of Weekly Compared With Every-3-Weeks Paclitaxel for Metastatic Breast Cancer, (CALGB 9840)

Taxane containing regimens for metastatic breast cancer (Review)

Ghersi D, Wilcken N, Simes J, Donoghue E

TAXANE CONTAINING REGIMENS FOR METASTATIC BREAST CANCER (REVIEW) 2008 THE COCHRANE COLLABORATION.

HR / OR (IC 95%)Total de eventos

pTaxanos Control

Sobrevida global HR: 0.91 (0.84-0.98) 1383/1947 1238/1696 P=0.01


HR: 0.86 (0.80-0.92) 1560/1861 1405/1606 P=<0.0001

Respuestas globales

OR: 1.34 (1.18-1.52) 1037/2150 813/1922 P=<0.00001

Revisión sistemática de la literatura 21 estudios, 3643 pacientes

Objetivo: comparar esquemas con taxanos vs no taxanos

Taxane containing regimens for metastatic breast cancer (Review)

Ghersi D, Wilcken N, Simes J, Donoghue E

TAXANE CONTAINING REGIMENS FOR METASTATIC BREAST CANCER (REVIEW) 2008 THE COCHRANE COLLABORATION.

HR / OR (IC 95%)Total de eventos

pTaxanos Control

Sobrevida global HR: 0.92 (0.84-1.02 882/1218 723/976 P=0.11


HR: 0.99 (0.90-1.09) 1021/1218 860/976 P=0.88

Respuestas globales

OR: 1.28 (1.10-1.50) 743/1509 574/1278 P=<0.00001

Estudios de primera línea

Antraciclinas & Taxanos

Taxanes Alone or in Combination With Anthracyclines as First-Line Therapy of patients with Metastatic Breast Cancer

Martine J. Piccart-Gebhart, Tomasz Burzykowski, et al.

J CLIN ONCOL 26:1980-1986. 2008

Estudio Brazo control Brazo taxano No. px

TX COMBINADOPACLITAXELUKCCCR AB01

AGOEORT 10961

CCEI Pacli BCSGDOCETAXEL

TAX 307TAX 306

Estudio francésCCC P.B.

Epi + CFAEpi + CFA

Adria + CFA5FU + Adria + CFA

5FU + Adria + CFAAdria + CFA

5FU + Adria + CFA5FU + Epi + CFA

Epi + PaclitaxelEpi + Paclitaxel

Adria + PaclitaxelAdria + Paclitaxel

Docetaxel + Adria + CFAAdria + DocetaxelAdria + Docetaxel

Epi + Docetaxel

30341763705516275267

1271484429216142

TX MONODROGAPACLITAXELECOG E1193EORTC 10923DOCETAXEL

TAX 303

AdriaAdria

Adria

Paclitaxel 175Paclitaxel 200

Docetaxel 100

9198214903319898

Meta-análisis para valorar las ventajas de taxanos en

CMM

Objetivos: SLP; SG, TR

11 estudios N: 3953

Taxanes Alone or in Combination With Anthracyclines as First-Line Therapy of patients with Metastatic Breast Cancer

Martine J. Piccart-Gebhart, Tomasz Burzykowski, et al.

J CLIN ONCOL 26:1980-1986. 2008

Combinación Monodroga

Antrac Taxanos Antrac Taxanos

RC 6% 10% 6% 4%

RP 40% 48% 33% 29%

EE 34% 26% 37% 40%

PE 13% 7% 16% 20%

SLP 6.9 m 7.7 m 7.2 m 5.1 m

SG 19.2 m 19.8 m 18.8 m 19.6 m

TPT 10.9 m 10.5 m 11.8 m 12.6 m SG

SG: HR:0.97 p: 0.34

SLP

Tx combinado HR: 0.92 p: 0.031

Monodroga HR: 1.19 p: 0.011

Multicenter Randomized Trial Comparing Sequential With Concomitant Administration of Doxorubicin and Docetaxel As First-Line Treatment of Metastatic

Breast Cancer: A Spanish Breast Cancer Research Group

(GEICAM-9903) Phase III Study

Fase III

Aleatorizado, multicentrico

N: 144

OP: valorar toxicidad

OS: TR, SLP, SG.

Adriamicina: 75 mg/m2/3 sem

3 ciclos (2)

Docetaxel 100 mg/m2/3 sem

3 ciclos (4)

Adriamicina: 50mg/m2 +

Docetaxel: 75 mg/m2/3sem

6 ciclos

J CLIN ONCOL.2004. 22:2587-2593

Adriamicina previa, reducción: • 2 ciclos secuencial • 50% concomitante

Características de los pacientes

Multicenter Randomized Trial Comparing Sequential With Concomitant Administration of Doxorubicin and Docetaxel As First-Line Treatment of Metastatic

Breast Cancer: A Spanish Breast Cancer Research Group

(GEICAM-9903) Phase III Study

A T(n=75)

AT(n:69)

P

RC 12% 6%

RP 49% 45%

RG 61% 51% 0.20

EE 19% 17%

PE 17% 19%

Duraciónrespuesta

8.7m 7.6m

SGm 22.3m 21.8m 0.41

J CLIN ONCOL.2004. 22:2587-2593

Toxicidad G3/4 A---T (%) AT (%) p

Tox hematológicaAnemiaLeucopeniaNeutropeniaTrombocitopeniaNeutropenia febril

1.31.3

10.72.6

29.3

1.42.9131.4

47.8.02

Tox NO hematológicaAnorexiaAsteniaCardiovascularICCConstipaciónDiarreaFiebreInfecciónMucositisNauseasNeurotoxicidadVomito

1.36.730

1.32.71.31.3128

4.18

015.9

43

5.810.15.87.27.24.34.38.7

.05

.05

.04

Antraciclinas + PaclitaxelReferencia N ESQUEMA RG(RC) TTP SG

Jassem et al,

J Clin Oncol

2001;19:1707-1715

267 AP

FAC

68%(19)

55%(8)

8.3m

6.2m

23.3m

18.3m

Biganzoli et al,

J Clin Oncol

2002;20:3114-3121

275 AP

AC

58%

54%

5.9m

6.0m

20.6m

20.5m

Luck et al,

Am Soc Clin Oncol

2000;19:73ª

AGO

560 EP

EC

46%

41%

39 sem

33 sem

NA

Carmichael et al,

Proc Am Soc Clin Oncol 2001;20:22ª

UKCCCR

705 EP

EC

67

56

6.5

6.7

13.7

13.8

Antraciclinas + Docetaxel

Referencia N ESQUEMA RG (RC) TTP SVG

Mackey et al,

Proc AM Soc Clin Oncol

2002;21:35a

484 TAC

FAC

55%(7)

44%(3)

7.2m

6.7m

21m

22m

Nabholtz et al,

J Clin Oncol

2003;21:968-975

429 AT

AC

59% (10)

47%(7)

8.6m

7.3m

22.5m

21.2m

Bontelbal et al,

Eur J Cancer Suppl

2003;1:S202.

215 AT

FAC

62%

38%

8.1m

6.6m

22.6m

16.1m

Segundas líneas

Monoterapia

AGENTE RESPUESTA

DOCETAXEL 48%

IXABEPILONA 12-48%

CAPECITABINA 20-36 %

GEMCITABINA 14-37 %

VINORELBINE 25-47 %

MITOMICINA C 21%

CISPLATINO 13%

HEMATOL ONCOL CLIN N AM 2007;21:257-272

Efficacy and safety of palliative chemotherapy for patientswith advanced breast cancer pretreated with anthracyclines

and taxanes: a systematic reviewLinda J M Oostendorp

TPT SVLP SVG RO

Capecitabina 3.9 m 4.2 m 13.5 m 57%

Vinorelbine 3.6 m 3.8 m 12.6 m 49%

Gemcitabina 1.9 m 4.5 m 9.8 m 35%

Adriamicina Liposomal

2.9 m 10.4 m 38%

LANCET ONCOL 2011; 12: 1053–61

No hay estándar de tratamiento 22 estudios

N: 2046Evaluar eficacia y seguridad

Capecitabine (10)Vinorelbine (9)*Gemcitabina (3)

Adriamicina liposomal (1)

Capecitabine

Capecitabine monotherapy: review of studies in first-line HER-2-negative metastatic breast cancer.

O’Shaughnessy, Kaufmann M, et al.

ONCOLOGIST. 2012;17(4): 476-484.

Capecitabine monotherapy: review of studies in first-line HER-2-negative metastatic breast cancer.

O’Shaughnessy, Kaufmann M, et al.

ONCOLOGIST. 2012;17(4): 476-484.

Respuestas objetivas 20-25%

Enfermedad estable 30-43%

SVm: 10-15 meses

Superior Survival With Capecitabine Plus DocetaxelCombination Therapy in Anthracycline-Pretreated Patients With Advanced Breast

Cancer: Phase III Trial Results

Fase III

N=501

Tx previo con antraciclinas

OP: SLP

OS: SG

Docetaxel 100 mg/m2 c/3 s

Docetaxel 75 mg/m2 c/3 sem

Capecitabine 1250 mg/m2 c/12 hrs D1-14 c/3 sem

J CLIN ONCOL, VOL 20 NO.12; 2002

6.1 vs 4.2 m (p=0.0001)

SLP

SG

14.5 vs 11.5 m (p=0.0126)

Superior Survival With Capecitabine Plus DocetaxelCombination Therapy in Anthracycline-Pretreated Patients With Advanced Breast

Cancer: Phase III Trial Results

J CLIN ONCOL, VOL 20 NO.12; 2002

Respuestas objetivas

Conclusión: Capecitabine + docetaxel ofrece

beneficio en : SG, SLP y RO

Perfil de toxicidad manejable Una buena opción en pacientes

tratados previamente con antraciclinas

Capecitabine + Taxanos ESTUDIO N TRATAMIENTO RG TTP SVG

O´ShaughnessyJ Clin Oncol 2002;20:2812-2823

256 Xel: 1,250 mg + DTX 75m c/3 sem

DTX: 100mg/m2 c/3sem

42%

30%

6.1m

4.2mP=0.016

14.5m

11.5m P=0.001

Beslija S et alEur J Cancer Suppl2005;3:118 (abst407)

100 DTX: 100 mg/m2SC progresión Xel 1.250g c/3 sem

Xel 1.250 g + DTX: 100mg/m2 c/3 sem

40%

68%

7.7m

9.3 mP=0.001

19m

22mP=0.006

Soto et al,J Clin Oncol 2006; 24 (suppl) Abst 570

345 Xel. 1.250 g progresiónDTX: 100mg/m2 óPTX: 175 mg/m2

Xel 850 mg +DTX: 75 mg/m2

Xel: 850 mg +PTX: 175 mg/m2

46%

65%

74%

SIMILAR9 M

SIMILAR24 M

Gemcitabine

GemcitabinaEn primera línea: RO 25-30%

En esquemas combinados (2a línea después de taxanos)

◦ Gemcitabina + cisplatino: R.O: 39% SG: no datos

◦ Gemcitabina + vinorelbina: RO: 48%

◦ Duración de respuesta: 4.8m

PROC AM SOC CLIN ONCOL 2003;22:7

Gemcitabine Plus Paclitaxel Versus Paclitaxel chemotherapy in Patients With Metastatic Breast Cancer and Prior Anthracycline Treatment

Fase III

Aleatorizado 1:1

N: 529

OP: SG

OS: TP (tiempo a la progresión), TR , DR , SLP,

Toxicidad

Hasta PE, toxicidad inaceptable o decisión del

paciente .

Paclitaxel 175 mg/m2 c/3 s

n: 263

Paclitaxel 175 mg/m2 c/3 s

Gemcitabina 1250 mg/m2 D1 y 8 c/3s

n: 226

J CLIN ONCOL 26:3950-3957. 2008

Gemcitabine Plus Paclitaxel Versus Paclitaxel chemotherapy in Patients With Metastatic Breast Cancer and Prior Anthracycline Treatment

Gemcitabine/Paclitaxel (n:266) Paclitaxel (n:263)

N % N %

Respuesta completa 21 7.9 12 46

Respuesta parcial 89 33.5 57 21.7

Tasa de respuesta 110 41.4 69 26.2

IC 95% 35.4-47.3 20.9-31.6

p 0.0002

J CLIN ONCOL 26:3950-3957. 2008

Conclusión: La combinación ofrece beneficio en SG, SLP y respuestas

objetivas, con toxicidad manejable Es una opción para pacientes tratadas previamente con

antraciclinas

Phase III Study of Gemcitabine Plus Docetaxel Compared With Capecitabine Plus Docetaxel for Anthracycline-Pretreated Patients With

Metastatic Breast Cancer

Fase III

Aleatorizado 1:1

N: 305

6ciclos

OP: SLP

Gemcitabine: 1000 mg/m2 D1 y D8

Docetaxel: 75 mg/m2 D1 c/3 sem

Gemcitabine: 1000 mg/m2 D1 y D8

Capecitabine: 2500 mg/m2 D1-14

J CLIN ONCOL .2009.27:1753-1760

GD CD p

RG 32% 32% 0.931

RC 5% 3%

RP 27% 29%

RG 1º L 43% 29% 0.051

RG 2º L 14% 36% 0.008

Durac Resp

7.75 m 9.07 m 0.047

EE 49% 40%

PE 13% 14%

Phase III Study of Gemcitabine Plus Docetaxel Compared With Capecitabine Plus Docetaxel for Anthracycline-Pretreated Patients With

Metastatic Breast Cancer

J CLIN ONCOL .2009.27:1753-1760

SLP

p: 0.983 p: 0.059 p: 0.121

TFT SG

Gemcitabine plus vinorelbine versus vinorelbine monotherapy in patients with metastatic breast cancer previously treated with anthracyclines and taxanes: final

results of the phase III Spanish Breast Cancer Research Group (GEICAM) trial

FASE III

n: 252

QT Previa: Antraciclinas + Taxanos

OP: SLP

OS: SG, TR, DR, toxicidad

Vinorelbine: 30 mg/m2 D1, D8

Gemcitabina: 1200mg/m2S D1, D8

N: 125

Vinorelbine: 30 mg/m2SC D1, D8

N: 127

LANCET ONCOL 2007; 8: 219–25

SVLP

p: 0.028Efecto Adverso G3-4 V/G V

Neutropenia 47% 28%

Anemia 3.5% 3 %

Trombocitopenia 4% 1%

Alopecia 21% 21%

Fatiga 25% 11%

Neuropatia 3% 3%

Vómito 2% 2%

G/V V p

SVLP m 6 m 4 m 0.002

SVG m 15.9 m 16.4 m 0.80

RC 6% 6% NS

RP 39% 27% NS

EE 35% 32% NS

PE 40% 58% 0.022

D. Resp 4.8 m 3.7 m 0.10

Vinorelbine

Vinorelbine•Respuestas Objetivas

─ Pacientes previamente tratados: 47%

─ Pacientes no tratados: 35-53%

─ Prolongación de la supervivencia

•Combinación con doxorrubicina no es superior que como agente único

•Estudios Fase II combinada con Paclitaxel, Docetaxel y Capecitabine

NEJM

Otros agentes

Ixabepilona

Phase II Study: Ixabepilone Monotherapyin Resistant MBCAnálogo de Epotilona B

Promueve la polimerización de microtubulos

Aprobado como monoterapia para MBC refractario a antraciclinas, taxanos y capecitabine

Pacientes elegibles: (N = 126)◦ Con progresión de la enfermedad y haber recibido previamente antraciclinas, taxanos y capecitabine

Intervención: ◦ Ixabepilone 40 mg/m2 monoterapia administrada en infusión de 3-hr el D1 cada 3 semanas

Perez EA, et al. J Clin Oncol. 2007;25:3407-3414.

Ixabepilone: Efficacy and Safety OutcomesEficacia (N = 113)

◦ OR: 11.5%

◦ SD ≥ 6 m: 13.3%

◦ DOR: 5.7 m

◦ PFS: 3.1 m

◦ OS: 8.6 m

Seguridad (grade 3/4)◦ Neuropatía periferica (14%)

◦ Fatiga/astenia (14%)

◦ Mialgia (8%)

◦ Estomatitis/mucositis (7%)

◦ Leucopenia (49%)

◦ Neutropenia (54%)

Perez EA, et al. J Clin Oncol. 2007;25:3407-3414.

Capecitabine ± Ixabepilone in Pts With MBC Previously Treated With A/T: OS

SPARANO JA, ET AL. J CLIN ONCOL. 2010;28:3256-3263.

0 8 16 24 32 40

Mos

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0Pro

po

rtio

n N

ot

Pro

gre

ssed

Phase III trial N = 1221

Ixabepilone +

capecitabine

Capecitabine

Median OS

mos (95% CI)

6.2 (5.6-6.8)

4.4 (4.1-5.4)

Capecitabine ± Ixabepilone in Pts With MBC Previously Treated With A/T: PFS

Sparano JA, et al. J Clin Oncol. 2010;28:3256-3263.

<50 0.84 (0.68 to 1.04)<50

WhiteBlackAsianOther

70-8090-100

PositiveOther

YesNoYesNoYesNoYesNo

PositiveOther

PositiveOther

YesNo

0.80 (0.68 to 0.94)

0.82 (0.71 to 0.95)1.22 (0.63 to 2.38)0.65 (0.45 to 0.94)

0.74 (0.58 to 0.95)0.83 (0.71 to 0.96)

0.63 (0.39 to 1.01)0.83 (0.72 to 0.95)

0.82 (0.71 to 0.95)0.78 (0.59 to 1.03)0.84 (0.72 to 0.97)0.64 (0.47 to 0.87)

0.90 (0.70 to 1.16)0.77 (0.66 to 0.89)

0.85 (0.70 to 1.02)0.75 (0.63 to 0.91)

0.66 (0.46 to 0.93)0.84 ( 0.73 to 0.97)

0.96 (0.80 to 1.14)0.64 (0.53 to 0.78)

0.64 (0.48 to 0.84)0.86 (0.74 to 1.00)

0.64 (0.29 to 1.42)

Age

Race

KPS

Mod/Sev liver function at baseline

Visceral disease

Prior chemo metastatic

Anthracycline resist.

Taxane resistance

HER2 receptor status

ER Receptor

ER-PR-HER2-

0.25 5.00Favors C1.0Favors I + C

Capecitabine ± Ixabepilone in Metastatic TNBC: Pooled AnalysisPooled triple negative subgroup from 2 phase III trials* (n = 443)

Rugo HS, et al. SABCS 2008. Abstract 3057.

*CA 163-046 and CA 163-048.

Efficacy Ixa + Cape (n = 191) Cape (n = 208)

ORR, % 31 15

CR 3 1

PR 28 14

Median PFS, mos 4.2 1.7

HR (P value) 0.63 (< .0001)

Efficacy Ixa + Cape (n = 213) Cape (n = 230)

Median OS, mos 10.3 (n = 213) 9.0 (n = 230)

HR (P value) 0.87 (.18)

Phase III EMBRACE Trial of Eribulin vs TPC for Heavily Pretreated MBC

Criterios de inclusión: Cancer de mama avanzado o metastasico 2-5 lineas previas de tx:

– ≥ 2 para enfermedad avanzada– Haber recibido previamente

antraciclinas y taxanos – Progresion ≤ 6 mdesde la última QT

Neuropatia grado ≤ 2

Ale

ato

riza

ció

nOP: OS

OS: PFS, ORR, seguridad

2 : 1

TX de elección

Ciualquier monoterapia aprobada, RT o MSM

Eribulin mesylato 1.4 mg/m2 los días 1 y 8 cada

3 wks

Cortes J, et al. Lancet. 2011;377:914-923.

Phase III EMBRACE Trial: Overall Survival

OS: 13.1 vs 10.6 mos

PFS: 3.7 vs 2.2 mos

HR: 0.81 (95% CI: 0.66-0.99; P = .041)

Eribulin (n = 508)

TPC (n = 254)

Deaths: 274 (54%), eribulin; 148 (58%), TPC

100

80

60

40

20

0

OS

(%

)

0 4 8 12 16 20 24 28Mos

Cortes J, et al. Lancet. 2011;377:914-923.

Study 305: EMBRACE Subset Analysis of OS by Disease Characteristics*

*Intent-to-treat population; based on a stratified Cox analysis including geographic region, HER2/neu status, and prior capecitabine therapy as strata. Original analysis based on 55% events in the intent to treat population[2]

1. Twelves C, et al. SABCS 2010. Abstract P6-14-18. 2. Menis J. Breast Cancer. 2011;3:103-111.

Overall results[1] (n = 762)

Receptor status

No. of organs

involved

Sites of disease

ER/PgR+ (n = 528)ER/PgR- (n = 187)HER2+ (n = 123)HER2- (n = 565)ER/PgR/HER2- (n = 144)

≤ 2 (n = 537)> 2 (n = 217)

Visceral (n = 624)Nonvisceral (n = 130)

HR (95% CI)

Favors Eribulin Favors TPC

0.2 0.5 1.0 2.0 5.0

AE, %Eribulin

(n = 503)TPC

(n = 247)

Neutropenia 45 21

Leukopenia 14 6

Anemia 2 4

Febrile neutropenia 4 1

Asthenia/fatigue 9 10*

Peripheral neuropathy 8 2*

Nausea 1* 2*

Dyspnea 4* 3

Hand–foot syndrome < 1* 4*

Phase III EMBRACE Trial: Grade 3/4 Adverse Events

The incidence of fatal adverse events related to treatment was ≤ 1% in both arms

Twelves C, et al. ASCO 2010. Abstract CRA1004.

*Grade 3 only.

Study 301: TNBC Treatment With Eribulin vs CapecitabineOpen-label, randomized, multicenter phase III study of eribulin mesylate vs capecitabine in patients with locally advanced or metastatic breast cancer previously treated with anthracyclines and taxanes

Kaufman PA, et al. SABCS 2012. Abstract S6-6. Kaufman PA, et al. J Clin Oncol. 2015;33:594-601.

Capecitabine1250 mg/m2 BID orally

on Days 1-14 every 21 days

Eribulin mesylate1.4 mg/m2 2- to 5-min IV

on Days 1, 8 every 21 days

Coprimary endpoint

OS and PFS

Secondary endpoints

Quality of life ORR Duration of response 1-, 2-, and 3-yr survival Tumor-related symptom assessments Safety parameters Population PK/PD

Patients (N = 1102)

Locally advanced or MBC ≤ 3 prior chemotherapy regimens (≤ 2

for advanced disease) Prior anthracycline and taxane in

(neo)adjuvant setting or for locally advanced or MBC

Study 301 Eribulin vs Capecitabine: OS

Eribulin vs capecitabine OS rates: 1 yr, 64.4% vs 58.0% (P = .04); 2 yr, 32.8% vs 29.8% (P = .32); 3 yr, 17.8% vs 14.5% (P = .18)

Kaufman PA, et al. J Clin Oncol. 2015;33:594-601.

Events/n Median, Mos 95% CI

Eribulin 446/554 15.9 15.2-17.6

Capecitabine 459/548 14.5 13.1-16.0

HR: 0.88 (95% CI: 0.77-1.00; P = .056)

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

Pro

ba

bil

ity o

f O

S

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60

Mos

Subgroup HR (95% CI)Median OS, Mos

Eribulin Cape

Overall 0.879 (0.770-1.003) 15.9 14.5

HER2 Status

Positive 0.965 (0.688-1.355) 14.3 17.1

Negative 0.838 (0.715-0.983) 15.9 13.5

ER Status

Positive 0.897 (0.737-1.093) 18.2 16.8

Negative 0.779 (0.635-0.955) 14.4 10.5

Triple Negative

Yes 0.702 (0.545-0.906) 14.4 9.4

No 0.927 (0.795-1.081) 17.5 16.6

Study 301: OS by Receptor Status in a Prespecified Subgroup Analysis

Kaufmann P, et al. SABCS 2012. Abstract S6-6.

0.2 0.5 1.0 2.0

Favors Eribulin Favors Capecitabine

Phase II Eribulin Plus Capecitabine in MBC

Twelves C, et al. SABCS 2014. Abstract P3-13-04.

Advanced/ metastatic

breast cancer

(n = 42)

Key inclusion criteria: Up to 3 prior regimens

(any setting) Prior anthracycline

(unless CI) Prior taxane No prior capecitabine Measurable tumor disease PS 0-1

Eribulin 1.4 mg/m2 on Days

1, 8 + Capecitabine

1000 mg/m2 BID on Days 1-

14 for

21-day cycles

End of study visit within 30

days of last treatment dose

Endpoints: ORR Safety, tolerability DOR, CBR Exploratory: PK/PD

Enrollment

PD

/to

xic

ity

/de

ath

Tumor assessments performed once

every 6 wks

Phase II Eribulin Plus CapecitabinePrior anthracycline and taxane required

Up to 3 prior chemotherapy regimens

Measurable disease

N = 42 pts

ORR: 43%; CBR (ORR + SD ≥ 6 mos): 57%

Median PFS: 7.2 mos (all pts), 7.1 mos (HER2- pts)

Toxicities: 21% grade 1 hand–foot syndrome; 5%/8% grade 2/3 hand–foot syndrome

Twelves C, et al. SABCS 2014. Abstract P3-13-04. Smith J, et al. SABCS 2014. Abstract P3-09-09.

Terapia blanco

RIBBON-1: Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase III Trial of Chemotherapy With orWithout Bevacizumab for First-Line Treatment of Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–

Negative, Locally Recurrent or Metastatic Breast CancerNicholas J. Robert, Veronique Dieras, et al.

J CLIN ONCOL 29:1252-1260. 2011

Fase III

Aleatorizado (2:1)

n=1237

OP: SLP

Capecitabine

n=615

Bevacizumab

Placebo

Tax/Antra

n=622

Beva

Placebo

Bevacizumab: 15 mg/kg cada3 sem hasta PE o toxicidadinaceptable

Capecitabine: 1000 mg/m2c/12 hrs D1-14, c/ 21 díasDocetaxel 75-100mg/m2 c/3semAbraxane 260 mg/m2 c/3 semFAC: 500/50/500 mg/m2 c/3semFEC: 500/90-100/500 mg/m2AC 50-60/500-600 mg/m2EC 90-100/500-600 mg/m2c/3 sem



J CLIN ONCOL 29:1252-1260. 2011

Sup

ervi

ven

cia

Tiempo Sup

ervi

ven

cia

Tiempo (m)

Taxanos / Antraciclinas

Capecitabine



CapecitabinePlacebo Beva

Tax/AntraPlacebo Beva

TRO (%)23.6 35.4 37.9 51.3

0.0097 0.0054

Duración respuesta

(m)7.2 9.2 7.1 8.3

SG a 1 año (%)

74.4 81 83.2 80.7

0.076 0.44

J CLIN ONCOL 29:1252-1260. ©2011

CONCLUSIONES: Cape + Beva: 31%

reducción en el riesgo de progresión ó muerte y 12% mejoría en TR

Tax/Antra + Beva: 36% reducción en el riesgo de progresión ó muerte y 14% mejoría en TR

SIN BENEFICIO EN SG

RIBBON-2: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase III Trial Evaluating the Efficacy and Safety of Bevacizumab in Combination With Chemotherapy for Second-Line Treatment of Human

Epidermal Growth Factor Receptor 2–Negative Metastatic Breast CancerAdam M. Brufsky, Sara Hurvitz, et al.

Fase III

Aleatorizado (2:1)

Tx previo

n=684

OP: SLP

Taxano (44%)

Gemcitabine (23%)

Capecitabine (21%)

Vinorelbine (11%)

QT + Beva*

(n=459)

QT + Placebo

(n=225)

J CLIN ONCOL 29:4286-4293. 2011

Bevacizumab: •10 mg/kg c/2w•15 mg/kg c/3w

•El Tx se continuo hasta

PE

RIBBON-2: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase III Trial Evaluating the Efficacy and Safety of Bevacizumab in Combination With Chemotherapy for Second-Line Treatment of Human

Epidermal Growth Factor Receptor 2–Negative Metastatic Breast CancerAdam M. Brufsky, Sara Hurvitz, et al.

J CLIN ONCOL 29:4286-4293. 2011Su

per

vive

nci

a

Tiempo (m)

Quimioterapia Bevacizumab Placebo HR

Taxanos (m) 8.0 5.8HR 0.64; 95%IC, 0.49 - 0.84

Gemzar (m) 6.0 5.5HR 0.90; 95% IC, 0.61 - 1.32

Capecitabine (m)

6.9 4.1HR 0.73; 95% IC, 0.49 - 1.08

Vinorelbine(m)

5.7 7.0HR 1.42; 95%IC, 0.78 - 2.59

SLP

Triple negativo

Platinum-based chemotherapy in triple-negative breast cancer: A meta-analysis

Meta-análisis

Evaluar la eficacia del tratamiento con agentes platinados (CDDP/CBP)

7 Estudios

N: 717

Triple negativo (225)

No triple negativo (492)

275: tratamiento neoadyuvante

442: tratamiento paliativo

ONCOLOGY LETTERS 5: 983-991, 2013



Respuestas Clínicas Completas

p=0.53

A favor NTN A favor TN

A favor TNA favor NTN

SG a 2 años

p=0.85



SLP a 1 año

QT basada en platino en pacientes con Ca de mama avanzado triple negativo, no ofrece beneficios.

p=0.35 A favor NTN A favor TN

Iniparib plus Chemotherapy in Metastatic Triple –Negative Breast Cancer

Estudio fase II

Eficacia y seguridad de Iniparib+ QT

CMTN

Tx neo/adyuvante

>2 Tx paliativo

n=123

OP: TR (RC + RP + EE)

N: 62

CBP AUC 2 D1, 8 c/21 días

Gemzar 1000 mg/m2 D1, 8

N: 61

CBP UC 2 D1, 8 c/21 días

Gemzar 1000 mg/m2 D1, 8

Iniparib 4 mg/kg D1, 4, 8 y 11

N ENG J MED JANUARY 2011, VOL 364. NO.3

Iniparib plus Chemotherapy in Metastatic Triple – Negative Breast Cancer

Gemzar/CBPIniparib (n=61)

Gemzar/CBP(n= 62)

Valor p

SG (meses) 12.3 7.7 HR 0.57, 95% IC, 0.36 – 0.90;p= 0.01

SLP (meses) 5.9 3.6 HR 0.59, 95% IC, 0.39 – 0.90; p=0.01

TR globales (%) 52% 32%

Tox Hematológica G3/4 (%)*Neutropenia*Anemia*Trombocitopenia

672337

631527

Tox No hematológica G3/4 (%)*Fatiga*ALT 7

5192

N ENG J MED JANUARY 2011, VOL 364. NO.3

TNT: Carboplatin vs Docetaxel in Advanced TNBC or BRCA1/2+ BC

Primary endpoint: ORR in ITT population

Secondary endpoints: PFS, OS, ORR (crossover), toxicity

Subgroup analyses: BRCA1/2 mutation, basal-like subgroups, HRD biomarkers

Tutt A, et al. SABCS 2014. Abstract S3-01.

Patients with ER-,

PgR-/unknown, and

HER2- or BRCA1/2+

metastatic or

recurrent LA BC

(N = 376)

Carboplatin AUC6 q3w

x 6 cycles (n = 188)

Docetaxel 100 mg/m2 q3w

x 6 cycles ( n = 188)

For both arms, crossover upon progression allowed

Carboplatin vs Docetaxel in Advanced TNBC or BRCA1/2+ BC (TNT): ORR


0

10

20

30

40

50

60

70

80

90R

esponse a

t C

ycle

3 o

r 6 (

%)

All Pts

(n = 376)C→D D→CCrossover*

(All pts; n = 182)

BRCA1/2 Mutation(n = 43)

No BRCA1/2Mutation(n = 273)

31.4%35.6%

22.8% 25.6%

P = .44

P = .73

68.0%

33.3%

P = .03

28.1%

36.6%

P = .16

Carboplatin

Docetaxel

Crossover

*Excludes those with no first progression or not starting crossover treatment.

Carboplatin vs Docetaxel in Advanced TNBC or BRCA1/2+ BC (TNT): Survival

Mediana de SG fue similar con carboplatino (12.4 m) y docetaxel

(12.3 m)


100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

SLP

%

0 3 6 9 12 15 18Meses

SLP PFS:

Carboplatin: 3.1 m (95% CI = 2.5 a 4.2)

Docetaxel: 4.5 m (95% CI = 4.1 a 5.2)

Carboplatin vs Docetaxel in Adv TNBC or BRCA1/2+ BC (TNT): PFS by BRCA1/2

Median PFS, mos Carbo Doc

BRCA1/2 mutated 6.8 4.8

BRCA1/2 not mutated

3.1 4.6


Carboplatin + BRCA1/2 mutated

Carboplatin + BRCA1/2 not mutated

Docetaxel + BRCA1/2 mutated

Docetaxel + BRCA1/2 not mutated

Months from randomization

Pro

gre

ssio

n f

ree s

urv

ival, %

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0180 3 6 9 12 15

Carboplatin vs Docetaxel in Advanced TNBC or BRCA1/2+ BC (TNT): Conclusiones

1. No hay evidencia de tasas de respuesta mayores con carboplatino vsdocetaxel en pacientes no seleccionados con TNBC

2. Las tasas de respuesta mayores y una SLP mas prolongada se observaron con carboplatino vs docetaxel en pacientes con BRCA1/2 mutado

3. El estudio genético para BRCA1/2 se sugiere para informar la opciones de tratamiento en pacientes con TNBC metastasico o con historia familiar de CM

*Recomendado por NCCN guidelines

Tutt A, et al. SABCS 2014. Abstract S3-01. National Comprehensive Cancer Network Guidelines. 2014.

Phase Ib KEYNOTE-012: Pembrolizumab in Advanced TNBC

Pembrolizumab: anti–PD-1 antibody with high affinity for receptor◦ Provides dual ligand blockage of PD-L1 and PD-L2◦ No cytotoxic activity (ADCC/CDC)◦ Clinical activity in multiple tumor types, recent approval in melanoma

Nanda R, et al. SABCS 2014. Abstract S1-09.

Pts with recurrent

or metastatic

ER/PgR-/HER2-,

PD-L1+ BC

(N = 32)

RP

RP o EE

PE

Pembrolizumab

10 mg/kg

q2w

Discontinuation

permitted

Treat for 24 mos

or until PD or intolerable

toxicity

Discontinue

Pembrolizumab in Advanced TNBC (KEYNOTE-012): Tumor Regression


Individual Evaluable Pts (n = 23)

Confirmed CR (nodal disease)

Confirmed PR

SD

PD

100

80

60

40

20

0

-20

-40

-60

-80

-100Change F

rom

Baselin

e in S

um

of

Longest

Dia

mete

r of Targ

et

Lesio

n (

%)

Pembrolizumab in Advanced TNBC (KEYNOTE-012): Toxicity


Adverse Events in ≥ 5%, % N = 32

Any Grade Grade 3-5

Arthralgia 18.8 0

Fatigue 18.8 0

Myalgia 15.6 0

Nausea 15.6 0

ALT increased 6.3 0

AST increased 6.3 0

Diarrhea 6.3 0

Erythema 6.3 0

Headache 6.3 3.1 (1 patient)

Potentially immune-related AEs (regardless of attribution): pruritus (n = 3; all grade 1/2), hepatitis (n = 1; grade 3), hypothyroidism (n = 1; grade 2)

Pembrolizumab in Advanced TNBC (KEYNOTE-012): Conclusions

Pembrolizumab es seguro y bien tolerado en pacientes multitratadas con TNBC avanzado con PD-L1–positivo

ORR: 18.5%

Respuestas duraderas: ◦ Mediana DOR: no alcanzada (rango: 15-40+ wks)

◦ 3 pacientes respondieron al tratamientop por ≥ 11 m

El estudio Fase II en TNBC avanzado esta planeado para 2015


108

130

214

229

181

203

132

151

87

110

75

97

52

66

26

24

151

170

258

261

239

247

8

11

2

10

0

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

Gemcitabine and Carboplatin ± Iniparib in Pts With Metastatic TNBC

Previous treatment in GC group: 58% first line, 42% second line; 87% prior A/T ORR GC: 30%

O’Shaughnessy J, et al. J Clin Oncol. 2014;32:3840-3847.

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 24 262220

Pts at Risk, n

GC

GCI

GC

GCI

Log-rank P = .1114

HR: 0.85 (95% CI: 0.69-1.04)

Median OS, GC/GCI: 11.1/12.2 mos

Mos

Pro

bab

ilit

y o

f O

S

ITT

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

00 2 4 6 8 10 12 14 16

258

261

171

187

116

138

63

83

38

53

18

11

6

2

1

0

0

0

Pts at Risk, n

GC

GCI

Pro

ba

bil

ity o

f P

FS

GC

GCI

Log-rank P = .0271

Mos

HR: 0.79 (95% CI: 0.65-0.98)

Median PFS, GC/GCI: 4.1/5.1 mos

ITT

A futuro…

Etirinotecan Pegol (NKTR-102)Polimero conjugado del irinotecan

Mas activo y mejor tolerado que irinotecan

1. Awada A, et al. Lancet Oncol. 2013;14:1216-1225. 2. Hoch U, et al. Cancer Chemother Pharmacol. 2014;74:1125-1137. 3. Jameson GS, et al. Clin Cancer Res. 2013;19:268-278.

Etirinotecan Pegol: Maximum Decline in Tumor Measurements*[1]

1. Awada A, et al. IMPAKT 2012. Abstract 101P. 2. Awada A, et al. Lancet Oncol. 2013;14:1216-1225.

100

80

60

40

20

0

-20

-40

-60

-80

-100

30% decrease

(RECIST)

100% resolution

of target lesions

*Includes both dose cohorts.

7/21 (33%) ORR in TNBC Pts[2]

Phase II study

Ch

an

ge in

tu

mo

r siz

e (

%)

BEACON: Phase III Trial of Etirinotecan Pegol (NKTR-102) in HER2-Negative MBC

ClinicalTrials.gov. NCT01492101.

HER2-Negative MBC

≥ 2 cytotoxic regimens

Prior anthracyclines, taxanes, and

capecitabine

R

NKTR-102 IVevery 21 days

Treatment of physician’s

choice

Otras opciones…Agente MA Fase Pacientes Respuestas, % (n/N)

Abemaciclib +fulvestrant[1] CDK4/6 inhibitor I HR+ MBC

19.1 (9/47) PR;29.8 (14/47) SD ≥ 24 wks;21.3 (10/47) SD < 24 wks

LEE011 and/or BYL719 + letrozole[2]

CDK4/6 inhibitor PI3K inhibitor

Ib Postmenopausal ER+ HER2- MBCPreliminary clinical activityDose escalation continues

LEE011 + EVE + EXE[3]

CDK4/6 inhibitormTOR inhibitor

Ib/IIPostmenopausal ER+ MBC;

refractory to NSAIs7 (1/14) PR; 50 (7/14) SD

BYL719 + letrozole[4] PI3K inhibitor Ib ER+ HER2- MBC11 (3/26) PR;27 (7/26) CBR

Sorafenib + letrozole[5] Multitarget TKI I/IIPostmenopausal HR+ MBC; no

prior therapy for MBC

39 (16/41) PR;41 (17/41) SD;

Median OS: 51.5 mos

ABT-888[6] PARP inhibitor IIBRCA+ MBC; no prior platinum

agentsBRCA1: 20 (4/20) CBRBRCA2: 42 (8/19) CBR

1. PATNAIK A, ET AL. ASCO 2014. ABSTRACT 534. 2. MUNSTER PN, ET AL. ASCO 2014. ABSTRACT 533. 3. BARDIA A, ET AL. ASCO 2014. ABSTRACT 535. 4. MAYER IA, ET AL. ASCO 2014. ABSTRACT 516. 5.

TAN AR, ET AL. ASCO 2014. ABSTRACT 531. 6. SOMLO G, ET AL. ASCO 2014. ABSTRACT 1021.

cáncer de mama metastásico manejo sisté · pdf filecáncer de mama...

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