B. Kedveaay und I. Eros

Einfld3 der technologischen Verarbeitung auf die rheologischen Eigenschaften einiger Salbengrundstoffe

Aua dem Phermeeeutisoh-Technologiechen Institut der Medizinieohen UniversitUt Szeged, Ungern

(Eingegangen am 24. November 1967)

Bei Verwendung verschiedenartiger Sal- Various ointment basw were used in order to study the deetructive influence on the gel structure of h t m e n t (stirring, passing through a trio rolling mill). The regeneration of the h c t u r e takes place elowly and is not complete.

bengrundstoffe ah Modelle wurde der die Gelatruktur deatruierende EinfluB der Be- arbeituug (Riihren, Pderen einer Drei- walzenmiihle) studiert. Die Regeneration der Struktur geht langaem vonstatten und iet nicht vollkommen.

Die Erkenntnisae der Rheologie haben eu neuen Anschanungen aowohl betreffs der Herstellung, ah auch der Stabilitiit von Salben gefUhrt. Von den zahlreichen einschliigigen Bfitteilungen mien hier nur die von Sch&l), G8tiww2-s), Chktoff6) bew. M 0 h y 7 ) und Szepeeg) erwiihnt.

Die rheologischen Eigenschaften der SaIben hiingen vor allem von der Material- beaohaffenheit ab. Neueren Featstellungen zufolge kann das Rheogramm gleichartig eneammengeaetzter Salben in Abhiingigkeit von der Verarbeitungsweiee versohieden ansfallen. So konnen die Eigenschaften der Salbengrundaubstanz durch die Tem- peratur dea Schmelzens, die aeSohwindigkeit der AbkUhlung und andere Umstiinde modifiziert werden. Ebenso fiihrt auch die unter isothermen Bedingungen an- gewandte Scherkraft eu Veriinderungen der Gelstruktur.

Die infolge von Schubspannung bzw. Scherkraft eintretende Destruktion dea Qeftigea geht im allgemeinen mit einer Herabsetmg der Viskositiit einher, im Ruhemtand wird dann die Beriiatstruktur wiederhergestellt. Aus der thixotropen Eigenschaft folgt, daB nach der Destruktion der Anordnung die featen Teilchen unter den Einflul3 intermolekularer und thermischer Kriifte lageveriindernde Be- wegungen vollziehen, deren Ergebnis die Regeneration der ursprtinglichen Anord- nnng ist. Das thixotrope Erstarren erfolgt in der Regel allmahlich, und ea i a t er- wiinscht, dal3 die Rtickumwandlung total sei.

1) K . 1. &h& uud Y. A. Ka~wem, Pharmac. Actm Helvetiae 38,34,86. 162,358 (1983); 39,77,

*) F. Qetirner und 8. N . T j b k , Pharmez. Ztg. 106, 1312 (1961). a) F. Qdslirner und H. J . Bodenbach, Arch. Pharmaz. 269. 184,606 (1963). ') F . Qetirnes und I€. J . Bodenbach, P h I b r m 8 C . Act8 Helvetiae 38,235 (1963). 5, F. Udirner und 1. B i d , Dtach. Apotheker-Ztg. 106,606 (1963). 6, K. Christoff. Pharmezie 17,41 (1962); 18,223 (1963); 19, 134 (1964); 22,261 (1967). ') J . Feayi, J . Mohay, Gy. M- and E. Vanme, Uy6gyazer6szet 9, 321, 368,422 (1965). 6) A. Szcpcay, Acta pharmac. hung. 34,164 (1964).

383 (1964).

m h i v 801. Band, H& 7 32

498 Kedveaay und Eras Ar-v der Pharmazie

In der vorliegenden Arbeit haben wir Modellsubstanzen mit verschiedenen Eigen- schaften verwendet und die Rolle der Technologie auf die rheologische Beschaffen- heit studiert.

In der ersten Versuchsreihe wurde der von der Intensitat des Rtihrens auf die Entwicklung bzw. den Abbau der Gel-Struktur entfaltete EinfluD untersucht. Als Modellmaterial dienten ein kolloides Kohlenwasserstoff-Gel (Ung. simplex Ph. Hg. VI) und ein Emulsions-Gel (Ung. hydrosum Ph. Hg. VI).

Unguentum simplex In drei Parallelversuchen wurden je 10o0g einfache Salbe hergestellt, die in

weil3er Vaseline 6 yo Lanalkol enthielt. Die Komponenten wurden auf dem Wasser- bad geschmolzen und das 6 0 4 5 ' warme Gemisch in den Kessel des ERWEKA- Knetaufsatzes gegeben, wobei darauf geachtet wurde, daD die Temperatur der einzelnen Proben in allen drei Fallen dicselbe war. Nun wurde der Kessel mit 50, 100 bzw. 200 Umdrehungen /Min. bewegt. Die Proben wurden eine Stunde gemischt und nach dem Erkalten auf 25' noch 5 Min. weiter geriihrt.

Die FlieDkurven der hergestellten Salben wurden unmittelbar nach der Zu- bereitung und dann nach 24sMg. Aufbewahren bei Raumtemperatur aufgenommen. Die Messungen erfolgten mit dem Hmh-Rotovisko, mit der profilierten Me& einrichtung SW-I1 und dem Vorlagetriebwerk ZG-10 bei 25'. Die Umdrehungszahl wurde unter bekannten Bedingungen in 8 Stufen variiert. Die Ergebnisse sind in der Funktion des Geschwindigkeitsgradienten (D sec-l) und der Scherspannung (t) im Rheogramm dargestellt (Abb. 1).

100/rnin. 200/rnin I c. 50/rnin.

z Cdynm-* I - Abb. 1. Der EinfluB der Internittit dea Mischena euf die Konaistenz (Unguenturn simplex)

I. Unmittelber nech der k b e i t u n g ; II. 24 SM. w h der Zubereitung

Die mit 50 und 100 Umdrehungen bereihten Salben zeigen anniihernd gleiche Struktur-Viskositiitswerte und auch der Abbruch der thixotropen Struktur (daa Gebiet der Hystereaeschleife) ist ahnlichen Grades. Eine Erhohung der Scher- spannung innerhalb gewisser Grenzen verursacht also noch keine weaentliche bderung in der entstehenden Struktur. Die bei 200 Umdrehungen hergeatellte Salbe zeigt - offenbar infolge der hochgadigeren Destruktion des Gefuges - unmittelbar nach der Fertigstellung keine Thixotropie (die Viskositiitswerte sind bei zu- und abnehrnender Deformationsgeschwindigkeit identisch). Beachtenswert ist der Anstieg der Rheogramme proportional der zunehmenden Umdrehungszahl.

Die Ausbildung der Gelstruktur bei der einfachen Salbe - Ung. simplex - (Losungssystem) vollzieht sich inmitten des Einflusses der Schubkriifte. Je grolere Scherspannungen auf das System wirken, um so geringer iet die Thixotropie der entatandenen Gelstruktur, was mit der eine gewisse Ordnung hervorrufenden Wir- kung der Scherkriifte zu erkliiren ist. Zu Beginn dea Mischens hat daa geachmolzene Vaselin-Lanakolgemisch noch keine Gelstruktur. Auf die infolge dea Erkaltens aus- soheidenden Paraffinkristallite wirkt die protrahierte Orientierung der Scherkriifte ein. Erreicht die Sohubspannung eine entsprechende Grole, so kann die Orientie- rung derart weitgehend sein, da l eine thixotrope Gelstruktur nicht entsteht.

Nach 24stdg. Stehen zeigt die Struktur-Viskositiit der bei 50 U/Min. hergeatellten Salbe bei niedrigem Deformationsgeschwindigkeitswert einen zu vernachliissigenden Anstieg, wiihrend die Thixotropie erheblich groler ist. Bei der mit 100 U/Min. ge- mischten Probe ist eine entschiedene Strukturentwicklung zu beobachten, was sich in den erhohten strukturellen Viskositiitswerten und dem ausgepriigteren thixo- tropen Charakter spiegelt. Die bei 200 U/Min. angefertigte Salbe, die unmittelbar nach der Fertigstellung nicht thixotrop war, erwies sich auch nach der 24stdg. Auf- bewahrung ah nur miilig thixotrop.

Unguentum hydrosum Zur Herstellung der Unguentum hydrosum wurde die einfache Salbe durch Er-

wiirmen auf dem Wasserbad bei 40' erweicht, in den Keasel gegeben und dieser mit 50, 100 bzw. 200 U/Min. bewegt. Im diinnen Strahl wurde der Salbe auf 40' erwiirmtes Wasser innerhalb 5 Min. zugeaetzt und im weiteren vorgegangen wie oben beschrieben. Die Ergebnisse zeigt Abb. 2.

Die bei der Entwicklung der Struktur der Ung. hydrosum sich abspielenden Er- soheinungen sind komplizierter. Hier muB mit einem parallelen Ablauf verschieden- gerichteter Erscheinungen gereohnet werden. Die ein Dispersionsaystem bildende einfache Salbe wurde nur auf 35-40' erwiirmt und besal also beim Start nooh eine gewisse Gelstruktur. Die beim Mischen wirkende Schubspannung lost dime Gelstruktur auf. Ein betriichtlioher Teil der Scherkraft wird zur Emdgierung ver- braucht.

Daa feate Gelgeriist der einfachen Salbe wird von den emulgierten Wmer- tropfohen gelockert. Je groler die Umdrehungszahl, um so kleiner sind die Wasser-

32.

ArMv der 600 Keducsay und Er6e Pharmazie

1001min. p / I / I

a A 111 I

200/min.

lmm z Cdyn,cm-*l - Abb. 2. Der EinfluB der Intenait4it dea Mischens aufdie Konaietenz (Unguentum hydrosum)

I. Unmittslber nach der Bearbeitung; II. 24 SM. nach der Zubereitung

tropfen und um so stiirker wird das Gelgerilet deatruiert. Dim spiegelt die Ver- ringerung der strukturellen Viskositiit und der Thixotropie mit mehmender Um- dmhungazahl wider. Nach 24etdg: Stehen ist ein Anstieg der strukturellen Visko- aitiit en verzeichnen, wahrend daa Ausmal dea thixotropen Abbruchea nicht oder nur kaum erhaht iet. Eine gewisse Featigung der Struktur ist bereita eingetreten, ein besser scherbarea Geftige aber noch nicht zustande gekommen.

Beim Vergleich dea rheologischen Verhaltens dea kolloiden und des Emulsions- gels ist folgendea festzustellen : Werden die im Herstellungsgang wirkenden tangen- tialen Krafte erhoht, so wird in beiden Fallen ein Gel mit geringerer Thixotropie erhalten. Bei der Aufbewahrung zeigen die beiden Systeme ein abweichendea Ver- halten: im Falle der einfachen Salbe nimmt die Thixotropie zu, beim Emulsions- aptem wird der thixotrope Charakter, obwohl der Wert der strukturellen Viskositiit ate&, nicht groler.

Unguentnm oleosum Unguentum oleosum (Ph. Hg. VI.) zeigt nach unseren Erfahrungen im Lade der

Lagerung eine erhebliche thixotrope Nachhirtung und erwiea sich deahalb als ge- geeignetea Modell zur Untersuchung der Frage, wie die Bearbeitung mit der Drei- walzenmiihle die thixotrope Struktur tiberwindet. Vergleichshalber wmde auch manuelle Homogenisierung vorgenommen.

Zusammensetzung der Salbe : Laneoolum 6090 Gra alba 100,o Alaohol oetylstearylicne 200,O Oleum Ricini 860.0

R h d q i d e E i g m d q f h silligcr dbtbcngrurdsooffc 601

Die Komponenten d e n a d dem Wesaerbed g m h m o h und die Sohmeh bh m m Erkalten gertihrt. Nach 24 8td. wade ein Teil dar Wbe im Mijraer mit der Hand homogenimert und der Ubrige Anted ein-, zwei- bzw. dreimal duroh die

a. Bd 1WW

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i lL%J 3000 5000 160 3000

q Cdyntm-*l - Abb. 3. Meohenieche Beerbeitung von Unguentum 01- in dez Dreiwabnmiihle -

unmittelbar neoh der k b e i t u n g gem- I. Mit der Hand homogeniaiert; II. 1 x Dreiwelsemmiihle;

III. 2 x Dreiwalzenmiihle; IV. 3 x DreiwAmmtihh

ERWEKA-Dreiwdmnmiihle gelwen. Die Rheogramme d e n unmittelbar nach der Bearbeitnng, 24 Std. Md ehe Woche epiiter angefertigt (Abb. 3).

Fiir die nicht homogenieierte, olige Salbe ist der hohe atrnktnrelleVhkoaitiita- wert and der hochgradige Abbrnch der Thixotropie charakteriatieoh (Abb. 4).

Abb. 4 FlieSkurve der Unguentum o h m - 24 Std. neoh dez Znbereitnng

502 Kedvessy und Eroa Archiv der Pharmazie

Die Ursache hierfiix ist das entstandene grobe Gelgeriist, welches der Salbe eine starre, harte Konsistenz sichert, die mechanischen Einwirkungen gegeniiber wenig resitstent ist. Der durch die Schubspannungen bedingte Abbruch (Abb. 3) ist nach der manuellen Homogenisierung sehr betriichtlich, einen etwa gleichgroflen Abbruch zeitigt einmaliges Walzen. Mit dem mehrmaligen Walzen steigt auch das Mafl des Strukturabbaues, nach dreimaligem Passieren dea Walzenlagers ist die Thixotropie praktisch verschwunden. Erhohung der Schubspannung fiihrt vollige Destruktion der Gehtruktur herbei.

Die innerhalb 24 Std. stattfindende Regenerierung ist bei siimtlichen Proben geringgradig, im Falle der dreimal durchgelassenen Probe aber noch verhiiltnis- miiDig intensiv. Nach 1 Woche erfiihrt der Neuaufbau der Struktur eine weitere Steigerung, die bei den dreimal durchgelassenen Proben am deutlichsten ist (Abb. 5).

n m.

PP k P ? i i

loo0 3000 5000 loo0 3OOO 5ooo loo0 3000 5000 loo0 3000 mm z [dyntrn-21 -

Abb. 6. Mechanische Bearbeitung von Unguentum oleosum in der Dreiwalzenmiihle - eine Woohe nach der Bearbeitung gemeasen

I. Mit der Hand homogenisiert 11. 1 x Dreiwalzenmiihle IV. 3 x Dreiwalzenmiihle 111. 2 x Dreiwalzenmiihle

Die mechanische Bearbeitung mit der Dreiwalzenmiihle hebt die rigide, nicht- entsprechende Konsistenz auf, und die Salbe erhiilt die geeignete Beschaffenheit. Die Regenerierung und die eventuelle anschlieflende Nachhiirtung sind ein lang- samer Vorgang.

Der mit der Dreiwalzenmiihle durchgefiihrte Strukturabbau der oligen Salbe und die Geacbwindigkeit der folgenden Regeneration sind nach SchuL1) berechnet in Abb. 6 in Prozent angegeben.

Abb. 6 Strukturabbau und

Regeneration von Unguenturn oleoeum

Der quantitative Wert der Regenerierung wird erhalten durch Vergleich der strukturellen Viskositiitswerte des nicht in Ansprnch genommenen, des den Schub- spannungen ausgesetzten und dea regenerierten &la. Die Differenz ewischen den nach der Rgenerationdauer gemessenen etrukturellen Viskositiitswerten und den Viikositiitswerten der der Scherung unterworfenen &le ergibt den Wert der Re- generierung der Struktur, wiihrend die Differenz zwischen den strukturellen Viako- aitiitswerten der nicht in Anspruch genommenen Systeme und den Viskositiits- werten der der Scherung ausgesetzten &le das AusmaD dea Strukturmammen- bruches ausdriickt. Der Quotient dieser beiden Differenzen ist eine Konatante R, die mit 100 multipliziert die Wiederheretellung der zerstishn Struktur binnen 24 Std. bzw. einer Woche in Prozent ausgedriickt.

WR - WE WA - ‘QE

R =

‘I& = Strukturelle Viakoeitiit dea nicht bearbiteten Gels

r l Q ~ = Struktmlle Viakoaitiit dea mechanisch beclrbeiteten Gels

‘1& = Struktmlle Vikoaitiit dea regenierten Gels nach 24 SM. bzw. 1 Woche

Bei der Berechnung wurden die bei dem niedrigsten hchwindigkeitagradientsn [D = 0,237 S~C-~] erhaltenen Viskositiitawerte verwendet. Dieaer Wert druckt am beaten die tataachlichen, im Ruhezustand gezeigten Konsistenz- und Struktur- verhiiltnisae der einzelnen &le am, die iibrigen Werte beinhalten auch die durch die Measereinriohtung hervorgerufene Destruktion.

Arrhiv der 604 Kedvesay und Er68 Pharmade

Die Regeneration der einer geringen Scherspannnng anegeeetzten, mit der Hand bew. mit einmaliger maachineller &aft homogenisisrten Proben kommt naoh einer Woohe den ursprtinglichen Werten der Viekositiit nahe [8690%]. Die dreimal mit der Dreiwalzenmtihle bearbeitete Salbe dagegen gewann innerhalb einer Woche nur ein Viertel ihrer mprhgliohen Viakoeitiit zuriick.

Bei den Eigenechaften der ale Modelle benuteten drei Haupttypen von Sd- bengrundetoffen kommt zweifelloe der Wandemg der die Struktur bildenden elementaren Teilchen eine wichtige Rolle en. Zum Aufbau bzw. zur Regeneration der Gelstruktur ist die durch die vander-WaaIs-Kriifte venuaachte Orientierung der Elemente des Glelgerlietee wichtig.

Unaere Befunde erhellen die zwischen der Bewegungsm6gliohkeit der Teilchen der Materialeysteme und der Konaiatenz dea Systems beatehenden kompliziehn Beziehungen von einer neuen Seite her : die Bewegungsmoglichkeiten der Teilchen werden von der Koneistene bestimmte) 10). Die Bewegungsfreiheit ist um eo groler, je weniger entwickelt die innere Struktur i d , denn in diesem F d e ist die bewegungshemmende innere Reibung am geringsten. IEBt dae System ein beaser entwickeltes Glefiige, so i a t die der Mobilitiit entgegenwirkende Reibung groler. Die innere 8truktur behindert dnrch Einechrhkung der Teilchenvemchiebung die Orientienmg und die anderweitige Veriinderungen hervorrufende Wirknng der iideren Kriifte.

Ale praktieche Erfahrung ergibt aioh a m den Untmsuchungen, dal die mechani- eche Aufarbeitung, die Homogenisierung h e r den stoffliohen Eigenschaften der Salben angepalt eein m d , da eonst die rheologieohen Eigenmhaften bedeutend veriindert werden und die Regeneration nicht immer vollethdig ist.

@) dl. Kokr nnd a. Kedveaay, Pharmee. Ind. 26,607. 678 (1964).

lo) a. Regdun, Oybgyezedszet 8,66 (1964).

Anschrllt: Prof. Dr. 0. Kedvemy, E6tvOe StraDe 2. Sseged, Ungarn. [Pb 6261