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Efectos vasculares de los

ARA II

Dr. Noel Lorío Juárez

XIX Congreso Nacional de

Medicina Interna.

Julio/ 28 / 11

Desarrollo de Fármacos Antihipertensivos

Antagonistas AT1

-1-Bloqueantes

1950

1960

1970

1980

1990

Diuréticos

-Bloqueantes

Reserpina (1949)

Captopril (1981)

Losartán (1995)

Verapamilo (1963)

CalcioantagonistasNifedipino (1975)

Inhibidores-ECA

Propranolol (1965)

Furosemida (1964)

Prazosina (1977)

HCTZ (1958)

Aliskiren (2007)

2000

IDR

Alcaloide

¿Por qué se Desarrollaron los ARA II?

• Los ARA II no alteran los niveles de bradikinina o sustancia P por lo que reducen considerablemente el riesgo de tos y angioedema. Al bloquear el receptor AT1 bloquean el efecto de la angiotensina II ya sea que ésta sea producida por la ECA sistémica o por vías independientes de la ECA en los tejidos así como la quimasa cardiaca.

Hoit BD, Shao Y, Kinoshita A, et al. Effects of angiotensin II generated by an angiotensin converting enzyme-independent pathway on left ventricular

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ONTARGET Investigators; Yusuf S, Teo KK, Pogue J, et al. Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events.

N Engl J Med 2008;358:1547–1559.

Cadena de Eventos Paralelos

de la ECV y la ERC

Situaciones que Favorecen el Uso de

ARAII

• Insuficiencia cardiaca congestiva

• Post-infarto de miocardio

• Nefropatía diabética

• Proteinuria/ Microalbuminuria

• Hipertrofia ventricular izquierda

• Fibrilación auricular

• Síndrome metabólico

• Tos inducida por IECA´s

Reappraisal ESH/ESC Guidelines. J Hypertens 2009; 27: 2121-2157

Beneficios Adicionales en Prevención de

Morbimortalidad Cardiovascular más allá de

la Reducción de la Presión Arterial

Regresión de las lesiones silentes

Prevención morbimortalidad CV

VIOS: Impacto de olmesartán en

remodelado de pequeños vasos

Final BP atenolol: 125/78 mmHg

Final BP olmesartan 120/78 mmHg

N=11 N=22 N=27

Atenolol Olmesartán

Co

cie

nte

pa

red

-lu

z (

%)

*p<0.001

11.0

16.015.5

14.9

11.1

10.0

12.0

14.0

16.0

18.0

Normal Wk. 1 Wk. 52 Wk. 1 Wk. 52

Smith et al. J Am Soc Hyper 2008 2:165–72

EUTOPIA: Impacto de Olmesartán en

Marcadores Inflamatorios

Placebo

Olmesartán

Fliser et al. Circulation 2004; 110: 1103–1107

Semana 6 Semana 12

hsCRP hsTNF-αSemana 6 Semana 12

** † ‡

* *

Semana 6 Semana 12IL-6

Semana 6 Semana 12MCP-1

††

** *

-6,5

-4,7

-0,7

-1,8

-8

-6

-4

-2

0

2%

Chan

ge o

f seru

m M

CP

-1

-14,0

-18,0

-10,8

-4,4

-20

-15

-10

-5

0

5

% C

am

bio

Sérico

IL-6

-15,1

-21,1

-0,7

-8,0

-25

-20

-15

-10

-5

0

5

% C

am

bio

Sérico h

sC

RP

-8,9

-13,6

-2,9

3,4

-15

-13

-11

-9

-7

-5

-3

-1

1

3

5

% C

hange o

f seru

m h

sT

NF

-alp

ha

(n=199)



Prevención del ACV y demencia




LIFE: Ictus en Pacientes sin

Enfermedad Vascular Clínica Evidente

Tasa de

Ictus

(%)

0 12 24 36 48 60

Meses

0

1

2

3

4

5

6

Reducción RR (ajustada) = 34%

Reducción RR = 34%

P< 0,001

P< 0,001

Atenolol

(n= 3484)

Losartan

(n= 3402)

Devereux et al. Ann Intern Med 2003; 139: 169-177

Incidencia de Demencia en los

Estudios SHEP y SYST-EUR

SHEP SYST-EUR

Número de pacientes

Seguimiento (años)

Incidencia de demencia en el grupo placebo

Tratamiento activo(basado en)

2034

4.5

1.9

1.6

Diurético

2418

2

1.8

0.9

Calcioantagonista

p= 0.05 Reducción del 50% en la tasa de demencia

Incidencia de demenciaen el grupo tratado

Estudio sobre los efectos del bloqueo del receptor de

angiotensina II con olmesartán medoxomil y beta

bloqueo con atenolol sobre el grosor íntima-media y el

volumen de placa aterosclerótica en las carótidas de

pacientes con hipertensión y otros factores de riesgo

cardiovascular

MOREMulticenter Olmesartan Atherosclerosis

Regression Evaluation

Cambio en Volumen/Placa basal a 2 años

Según Mediana

–11.5*

(n=36)

0.6

(n=41)

1.7

(n=42)

–0.6

(n=35)

PV basal superior a

mediana (≥ 33.7 µL)PV basal inferior a

mediana (< 33.7 µL)

p=0.023*p<0.014 vs basal

p=ns

–20

–16

–12

–8

–4

0

4

Cam

bio

en

VP

desd

e b

asal (µ

L)

Atenolol OlmesartánStumpe et al. Ther Adv Cardiovasc Dis 2007;1:97-106

Evolución Volumen/Placa en Pacientes con

Placas Grandes

Stumpe et al. Ther Adv Cardiovasc Dis 2007;1:97-106. *Datos en archivo de Daiichi Sankyo

–6.0

–4.0

–2.0

0.0

2.0

–8.0

–10.0

–12.0

–14.0

–16.0

0 28 10452 0 28 10452

0 28 10452 0 28 10452

p=0.044

p=0.036

p=0.014

p=0.026

p=0.040

p=0.009

VP Basal

≥33.7 µL (mediana)

VP Basal

≥50 µL (media)*

Atenolol

Olmesartán

Cam

bio

en

VP

(µ

L)

Semanas Semanas

66% 62% 64%ReducciónRiesgo relativo

Control

Eve

nto

s/1

00

0 p

ac

añ

os

0

20

40

60

80

100

Candesartán

AVC no-fatal Todos los AVC Evento CV mayor

Trenkwalder et al 2005

SCOPE: Eventos CV en pacientes con un ACV previo



Prevención del AVC y demencia Progresión de nefropatía




Estadío 1 Estadío 2 Estadío 3 Estadío 4 Estadío 5

Pre Leve Moderada Severa En diálisis

IDNT

RENAALIRMA-2

MARVAL

Estudios sobre Nefropatía Diabética

BENEDICT

MICRO-

HOPE

ADVANCE

IECA

ARA

Normal MAU Macroalbuminuria Proteinuria NT

VIVALDI

AMADEO

Ramipril

Perind/Indapa.

Irbesartán

Valsartán

Losartán

IIrbesartán

Los ARA II Disminuyen las

Complicaciones Renales en DM 2Estudio DM 2 (N) TX Resultado primario

IRMA 2 Microalbuminuria (590) Irbesartán 150/300 mg

vs placebo

Tiempo para la

nefropatía:

39% (150 mg ,p=0.08)

70 (300mg,p=0.001)

IDBT Nefropatía (1715) Irbersartán

/amlodipino/placebo

ERT/ Cr 2X/Mortalidad

20% vs placebo

(p=0.02)

23% amlodipino

(p=0.006)

MARVAL Microalbuminuria (332) Valsartán/amlodipino UAER a 24 semanas:

44% valsartán vs 8%

amlodipino (p= 0.001)

Reenal Nefropatía (1513) Losartán/placebo ERT/Cr 2X/todas las

muertes: 16% vs

placebo(p=0.02)

Adaptado de Sharma AM. Hypertension 2004;44:12-19

Cr=creatinina

UAER=urinary albumin excretion rate

ETR= Enfermedad renal terminal

• Primer estudio con ARA II en prevención de

microalbuminuria en DM 2

Haller H, et al. J Hypertens. 2006;24:403–8.

• Objetivo primario: Evaluar el tiempo de aparición de

microalbuminuria en pacientes diabéticos.

• Objetivos secundarios: Tiempo de aparición de un

evento renal y cardiovascular

Objetivo Primario: Tiempo

hasta la Primera Aparición de MAU

Incidencia de

microalbuminuria:

8.2% olmesartan

9.2% placebo

Herman Haller et al. Olmesartan for the Delay or Prevention

of Microalbuminuria in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2011;364:907-17.

23%

ROADMAP: Casi el 80% de Pacientes

Alcanzaron la Meta de PA 130/80 mmHg

20

30

40

50

60

70

80

0 12 6 12 18 24 30 36 42

Pa

cie

nte

s (%

)

Olmesartan

Placebo

Semanas Meses

*<130/80 mmHg ; Según criterio investigador se podían añadir CA, diuréticos, BB, para obtener el objetivo de PA < 130/80

Herman Haller et al. Olmesartan for the Delay or Prevention

of Microalbuminuria in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2011;364:907-17.



Prevención del AVC y demencia Progresión de nefropatía diabética Prevención de incidencia de DM-2




Prevención de Nuevos Casos de

Diabetes tipo 2 en Ensayos Clínicos

Ellio

tt W, M

eye

r P. L

an

ce

t 20

07

; 36

9: 2

01

-07

ARA II

IECA

CA

Placebo

β bloqueante

Diurético

Incoherencia=

0.000017

Referencia

0.90 (0.75-1.09)

p=0.30

1.2

6OR para incidencia de diabetes

0.77 (0.63-0.94)

p=0.009

0.75 (0.62-0.90)

p=0.002

0.67 (0.56-0.80)

p<0.0001

0.57 (0.46-0.72)

p<0.0001

0.70 0.9

0

0.50

Meta-análisis de 143.153 pacientes en 22 estudios

Efectos de los IECA´s y los ARA II sobre

la Diabetes de Nuevo InicioMetanálisis de 12 estudios controlados. N=72,333 pacientes sin

diagnóstico basal de DM 2

Menor probababilidad

desarrollar DM

Más probabilidad

desarrollar DM

Riesgo relativo (IC 95%) Abuissa et al .J Am Coll Cardiol. 2005: 48:821-6

Guías de Tratamiento y ARA II

Guía Fecha Papel de los ARA II

Fuerza de Tarea para el

Manejo de la Hipertensión

Arterial de la Sociedad

Europea de Hipertensión

(ESH) y de la Sociedad

Europea de Cardiología

(ESC)

2009

Recomienda el uso de ARA II en

pacientes con HVI,

ateroesclerosis, disfunción renal,

infarto previo, ICC, fibrilación

auricular , SM y DM 2

Reappraisal ESH/ESC Guidelines. J Hypertens 2009; 27: 2121-2157

Diurético

s

IECA

Calcioantagonistas

ARA II-bloqueantes

1-

bloqueantes

Actualización Guía ESH/ESC 2009Combinaciones preferentes de antihipertensivos

Efecto antihipertensivo

relevante

Protección cardiovascular

Optima tolerabilidad

Rea

pp

rais

al E

SH

/ES

C G

uid

elin

es. J

Hyp

erte

ns 2

00

9; 2

7: 2

12

1-2

15

7

0

10

20

30

40

50

60

70

ARA IECA CA BB Tiazidas

67.4

50.9

60.7

46.5

54.1

40.745.6

34.7

20.8

16.4

1 año p < 0.01 vs ARA

4 años p < 0.03 vs ARA

(%)

Pacientes

que se

mantienen

con el fármaco

inicial

Conlin et al. Clin Ther 2001; 23: 1999-2010

Persistencia a Largo Plazo en el

Tratamiento Antihipertensivo

Gracias

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