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Pustulosis exantemáticaaguda generalizada...
Dra. R. Jaime, Dr. C. Peralta,Dra. M. Dahbar y col.Act Terap Dermatol 2007; 30: 23
Pustulosis exantemáticaaguda generalizadaA propósito de un casodesencadenado por ibuprofeno.
La pustulosis exantemática agudageneralizada (AGEP) es una erupcióninfrecuente generalmente provocadapor drogas, que se caracteriza por laformación de pústulas estériles no foli-culares que aparecen en forma repen-tina, acompañadas de fiebre. Tieneevolución aguda y rápida resolución.
Se comunica el caso de una mujer de52 años que consulta por la apariciónaguda de centenares de pústulas nofoliculares, estériles, sobre base erite-matosa, localizadas en tronco, asocia-das a la ingesta previa de ibuprofeno.La paciente no tenía antecedentes depsoriasis. A las 48 hs., se constata, fie-bre y decaimiento. Evoluciona poste-riormente con remisión de las lesiones,habiéndose descartado foco infeccioso.
El propósito de esta comunicaciónes revisar a AGEP como entidad ylograr diferenciarla de otras pustulosispara evitar la realización de medidasterapéuticas costosas e innecesarias.
Palabras clave: pustulosis exante-mática aguda generalizada (AGEP);ibuprofeno; farmacodermia.
Acute generalized exanthematouspustulosis (AGEP) is an infrequentdisorder drug induced . AGEP is cha-racterized by acute onset of fever anda rapidly progressive non-follicularsterile pustular eruption.
A 52- year-old woman consult foran acute generalized non-follicularsterile pustular eruption on an erythe-matous background. The rash was onher trunk after ibuprofen administra-tion. There was on history of pustularpsoriasis.
48 hours later, she was fevered andtired. Finally, pustules resolve sponta-neously without infection associated.
We report this case for knowledgeAGEP than entity and differentiatedanother pustulosis prevent unneces-sary and expensive therapeuticalmeasures.
Key words: acute generalized exan-thematous pustulosis; ibuprofen;drugs reactions.
SUMMARYRESUMEN RESUMO
Dra. Roxana Jaime*, Dr. Carlos Peralta*, Dra. Myriam Dahbar**,Dr. Ignacio Dei-Cas**, Prof. Dr. Miguel Allevato***,Prof. Dr. Hugo Cabrera****
* MÉDICO DERMATÓLOGO, EX RESIDENTE.** MÉDICO DE PLANTA.*** JEFE DE DIVISIÓN DERMATOLOGÍA.**** PROFESOR TITULAR DE DERMATOLOGÍA. UBA.
DIVISIÓN Y CÁTEDRA DE DERMATOLOGÍA. HOSPITAL DE CLÍNICAS JOSÉ DE SAN MARTÍN. UBA. BUENOS AIRES.
A pustulose exantemática generali-zada aguda (AGEP) é uma erupçãoinfreqüente geralmente induzida pordrogas, que caracteriza-se pela for-mação de pústulas estéreis não folicu-lares que aparecem repentinamente,acompanhando-se de febre. Tem evo-lução aguda e rápida resolução.
Apresentamos uma mulher de 52anos que consulta pela apariçãoaguda de centenas de pústulas nãofoliculares, estéreis, sobre base erite-matosa, localizadas no tronco, asso-ciadas à ingestão prévia de ibuprofe-no. A paciente não tinha antecedentesde psoríase. Às 48 hs., constata-se,febre e decaimento . Evolui posterior-mente com reparo das lesões, tendo-sedescartado foco infeccioso.
O alvo desta comunicação é revisara AGEP como entidade e conseguirdiferenciá-la de outras pustulose paraevitar intervenções terapêuticas custo-sas e desnecessárias.
Palavras chave: pustulose exante-mática generalizada aguda (AGEP);ibuprofeno; farmacodermia
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EFECTOS ADVERSOS DE DROGAS
INTRODUCCIÓN
La pustulosis exantemática agudageneralizada (AGEP) es una rara enfer-medad que fuera clasificada como pso-riasis pustulosa tipo von Zumbusch.
Cuando Baker y Ryan, en 19681 des-cribieron una serie de 104 casos de pso-riasis pustulosa, detectaron un subgrupode 5 pacientes sin antecedentes de pso-riasis, en los cuales el episodio de erup-ción pustulosa fue muy agudo resolvien-do rápidamente sin recurrencia.
En 1980, Beylot y colaboradores de-signaron con el término de pustulosesexanthématiques aiguës generalisées2
al cuadro caracterizado por la erup-ción aguda de pústulas estériles no foli-culares que se acompaña de fiebre yleucocitosis periférica, de curso benig-
no y autolimitado, asociado a la inges-ta de drogas.
Reportamos este caso dado que lapresentación aguda de pústulas en unpaciente febril plantea numerososdiagnósticos diferenciales, descono-ciendo en muchas oportunidades, quepuede tratarse de una forma rara dehipersensibilidad a drogas.
Caso clínico
Mujer de 52 años; consulta por laaparición de múltiples pústulas no foli-culares, estériles, rodeadas de halo eri-tematoso, distribuidas en pecho y espal-da que se presentaron 24 h. luego de laingesta de ibuprofeno 400 mg, tenien-do como pródromos prurito y dolor(fotos Nº 1, 2 y 3).
Antecedentes personales: ningunorelevante excepto ingesta de la medica-ción mencionada 15 días previos a laconsulta.
Evoluciona a las 48 h con fiebre ydecaimiento por lo que se solicitan exá-menes complementarios a fin de descar-tar un proceso infeccioso, arrojandocomo datos positivos: leucocitos:12.300/mm3 VSG: 30/mm3 hisopadode fauces: flora habitual.
Se realiza biopsia de piel; en el estu-dio histopatológico se visualiza: pústulaintraepidérmica,infiltrado inflamatoriocon predominio de PMN y abundanteshematíes (foto Nº 4).
A las 72 hs se produjo la desapari-ción completa de las lesiones, precedidapor ligera descamación, sin dejar secue-las.
Foto N° 1: Centenares de pústulas no foliculares, sobrebase eritemato-edematosa.
Foto N°4:H/E X 100: Pústulasubcórnea coninfiltradoinflamatorio conpredominio depolimorfonucleares.
Foto N° 3: Detalle de las características pústulas.
Foto N° 2: Compromiso de la espalda.
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COMENTARIOS
La pustulosis exantemática agudageneralizada es una erupción infre-cuente, de presentación aguda, ca-racterizada por la formación extensade pústulas estériles no foliculares queasientan sobre una base eritemato-edematosa acompañada de fiebre yleucocitosis periférica2
Puede comenzar en los pliegues oen la cara como un eritema difuso quese desarrolla muy rápidamente prece-dido por la sensación de prurito oardor3.
Sobre este eritema aparecen, conposterioridad docenas a cientos depequeñas pústulas (<5mm) no folicula-res, de contenido estéril. La confluenciade las mismas puede simular el signode Nikolsky y confundirse con la necró-lisis epidérmica tóxica (NET)3,4
El cuadro suele acompañarse defiebre y leucocitosis periférica. Se hareportado linfadenopatía en algunoscasos y ligera elevación de las trans-aminasas sin hallar compromiso deotros órganos3. Este hecho permitediferenciar a AGEP del síndrome dehipersensibilidad que se presenta confrecuencia asociado al uso de anticon-vulsivantes5
El síndrome de hipersensibilidad secaracteriza por fiebre, linfadenopatía,elevación de las transaminasas, leuco-citosis, eosinofilia y erupción cutánea.La reacción se desarrolla entre las 3semanas y 3 meses tras el inicio del tra-tamiento con el medicamento responsa-ble5. En AGEP, en cambio, existe unintervalo entre la administración de ladroga y el comienzo de la erupción.Este tiempo varía desde pocas horas odías hasta tres semanas inclusive3
Con respecto a la etiología de laAGEP, se sabe que el 90% de loscasos corresponde a drogas, en espe-cial antibióticos (aminopenicilinas,macrólidos) y antimicóticos y entreotros paracetamol, bloqueantes de
los canales de calcio y carbamacepi-na3. (Tabla I) El 10% restante se debe-ría a infecciones virales (Parvovirus B19, Coxsackie B4 y A9, Epstein-Barr)o reacción de hipersensibilidad almercurio3-5 .
Lo interesante de nuestro caso, esque el fármaco desencadenante esibuprofeno, droga derivada del ácidopropiónico, hecho escasamente co-municado. Recientemente, Yesudian ycol. publican el primer caso en la lite-ratura inglesa6.
Histológicamente el patrón típico
demuestra espongiosis subcórneay/o pústulas intraepidérmicas conmarcado edema de las papilas, infil-trado perivascular con neutrófilos yexocitosis de algunos eosinófilos4,5. Seha descripto, en algunos casos, vas-culitis leucocitoclástica7.
La aparición de una erupción pustu-losa generalizada en un paciente sinantecedentes de psoriasis, acompaña-da de fiebre y leucocitosis podríahacer sospechar una infección bacte-riana aguda, pero en la AGEP el con-tenido de las pústulas es estéril2-3-4 .
Antibióticos OtrosBetalactámicos Antiinflamatorios no esteroideosPenicilina Bufexamac (uso tópico)Ampicilina DiclofenacAmoxicilina Analgésicos y antipiréticosCefaclor ÁcidoacetilsalicílicoCefalexin ParacetamolCefazolin AntimaláricosCefradine CloroquinaCeftazidine HidroxicloroquinaCefuroxime MefloquinaImipenem AntiparasitariosMacrólidos PiperacinaAzitromicina PirimetaminaEritromicina Bloqueantes de los canales de Ca++Roxitromicina DiltiazemEspiramicina NifedipinaOtros Inhibidores de la enzima convertidoraDoxiciclina EnalaprilOxytetraciclina AntiarrítmicosQuinolonas NadoxodolCiprofloxacina QuinidinaNorfloxacina AnticonvulsivantesÁcido piperimídico CarbamacepinaOtros FenitoínaCloranfenicol Antidepresivos tricíclicosIsoniacida AmoxapinaEstreptomicina AnsiolíticosVancomicina ClobazamSulfamidas MisceláneasCotrimoxazol AcetaminofenoTrimetroprima AcetazolamideSulfasalazina AllopurinolAntifúngicos orales Aminoglutimida Itraconazol FurosemidaTerbinafina Disulfiran
MercurioFumarato férrico
DROGAS RESPONSABLES DE AGEP*
Tabla I
* (Modificado de Beylot C. y col. en Acute generalized exanthematous pustulosis. Sem Cutan Med Surg,1996; 15:247)
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EFECTOS ADVERSOS DE DROGAS
Son numerosas las enfermedadescutáneas que causan erupción pustu-losa de contenido estéril. Entre losdiagnósticos diferenciales deben con-siderarse: psoriasis pustulosa, pustu-losis palmoplantar, dermatosis pustu-losa subcórnea, bacteride pustulosa,angeítis necrotizante pustulosa, erite-ma multiforme, síndrome de Sweet yexposición a halógenos7-8. Jaled yRestifo realizan una extensa revisiónsobre estas dermatosis con pústulasno infecciosas9 .
Tampoco debe confundirse a laAGEP con erupciones acneiformes pro-ducidas por ciertos fármacos. Éstaspresentan elementos pápulopustulososfoliculares, monomorfos, ausencia decomedón y de otras manifestacionesclínicas tales como fiebre y VSGaumentada10; se observan en trata-mientos con altas dosis de corticoidessistémicos, corticoides fluorados tópi-cos, vitaminas del complejo B, anticon-vulsivantes, tuberculostáticos, halóge-nos y sus derivados, progestágenos,anabólicos, ACTH y gonadotrofinas10.
Quizás el diagnóstico diferencialmás importante de AGEP deba reali-zarse con la psoriasis pustulosa y con
la pustulosis aguda generalizada. P.Auer-Grumbach y col establecen en sutrabajo publicado en 1995, los crite-rios para diferenciar estas pustulosis7
(Tabla II).
La pustulosis aguda generalizada seconsidera un desorden posestrepto-cóccico que ocurre en individuos sus-ceptibles quienes están genéticamentepredispuestos (HLA tipo A2 B35) adesarrollarla posterior a la infecciónfaríngea7. Debería denominarse pus-tulosis posestreptocóccica para evi-tar la confusión semántica con laAGEP. En la histopatología no presen-ta diferencias con la AGEP. Afectaprincipalmente manos y pies de indi-viduos jóvenes y resuelve en los prime-ros quince días pudiendo tener comocomplicaciones compromiso mucoso yglomerulonefritis7 .
La psoriasis pustulosa se diferenciade la AGEP porque en general, existeel antecedente de psoriasis y el brotepuede desencadenarse por una infec-ción6-7. Es recurrente y raramente com-promete mucosas (en AGEP el 20% delos pacientes suele tener compromisomucoso)3. Histológicamente presentaacantosis y papilomatosis3,7 .
En nuestra paciente no existía elantecedente de psoriasis ni de alergiamedicamentosa y en otras ocasioneshabía ingerido ibuprofeno sin presen-tar ninguna complicación.
Si bien el diagnóstico de AGEP serealiza por la clínica e histopatolo-gía 3,11, el uso de parches cutáneoscon la droga sospechosa puedeaclarar el cuadro12,13. Sin embargo,este método puede arrojar resulta-dos negativos que dependerán demúltiples factores (mecanismos deacción de la droga testeada, insufi-ciente concentración de la sustancia,vehículo inapropiado)14.
Aunque todavía queda un largocamino para aclarar los mecanismosde producción de la AGEP, investiga-ciones recientes sugieren un fenómenoinmunológico 3,15,16.
Existen muy pocos datos sobrecómo las células T reconocen drogas,qué poblaciones están estimuladas ycuales son las citoquinas liberadas15,16.
La alergia a drogas requiere delreconocimiento de ésta por las célulasT y posiblemente también B, seguidade una fase efectora16.
A su vez, la inmunogenicidad de lasdrogas parece depender de su capa-
PUSTULOSIS AGUDA AGEP PSORIASIS PUSTULOSA
Edad niños y adultos adultos adultos
Causa faringitis estreptocóccica drogas, enterovirus infección del tracto respiratorio superior
Clínica pústulas con halo eritematoso centenares de pústulas pústulas confluentes sobre sobre piel normal, estériles no foliculares sobre piel eritematosa. predominio acral base eritematosa descamacion
ASTO elevado desconocido puede estar elevado
Fiebre variable alta prolongada
Leucocitosis sí sí sí
Curso autolimitado autolimitado recurrente
Histología pústulas espongiformes pústulas subcórneas+/– pústulas espongiformes+/–subcórneas +/– vasculitis leucocitoclástica+/– acantosis psoriasiforme.Vasculitis leucocitoclástica numerosos eosinófilos
DIFERENCIAS ENTRE PUSTULOSIS AGUDA GENERALIZADA, AGEP Y PSORIASIS PUSTULOSA GENERALIZADA
Tabla II
1. Baker H., Ryan T.J.: Generalized pustular psoriasis. A clinical andepidemiologicalstudy of 104 cases. Br J Dermatol 1968; 80: 771-93.
2. Britschgi M., Steiner U.C., Schmid S., Depta J.P.: T-cell involveentin drug-induced acute generalized exanthematous pustulosis. J ClinInvest 2001,107 (11):1433-41.
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BIBLIOGRAFÍA
cidad de unirse a proteínas. Algunasson reactivas per se con unión cova-lente a proteínas solubles o de lasuperficie celular; otras se vuelveninmunogénicas después de su metabo-lismo en intermediarios reactivos15.
Yawalkar y col sugieren que lascélulas T citotóxicas contienen perfori-nas a nivel de la unión dermoepidér-mica capaces de aniquilar queratino-citos in vitro. Además, esta poblacióncelular, promueve la respuesta infla-matoria in vivo liberando varias cito-quinas y quimioquinas18.
Para Ohtsuka, existiría un mecanis-mo de apoptosis de las células basalesinducido por células T supresoras/citotóxicas en las pústulas de laAGEP19.
Britschgi y col sugirieron que lascélulas T unidas a drogas elicitanuna respuesta inmune que implicaríala participación de poblaciones delinfocitos CD4+ y CD8+ con la pro-ducción de IL-3 e IL-8 2,3. Estas cito-quinas serían responsables de la qui-miotaxis de neutrófilos y eosinófilosy de la producción de los efectoscitotóxicos sobre los queratinocitosbasales2,14 .
Para estos investigadores, la pro-ducción de IL-8 y el infiltrado de PMNsería más intenso en la AGEP compa-rado con otras formas de alergia adrogas2. Estas hipótesis estarían justifi-cadas por la positividad de los par-ches y los tests de transformación delinfocitos2.
CONCLUSIONES
La pustulosis exantemática agudageneralizada (AGEP) es un tipo infre-cuente de hipersensibilidad provoca-da principalmente por fármacos, deevolución aguda, autolimitada ybenigna.
Existe en la literatura sólo un casodesencadenado por el uso de ibupro-feno.
La importancia de esta comunica-ción radica en conocer a la AGEPcomo entidad y diferenciarla deotras erupciones pustulosas, princi-palmente de aquellas de origeninfeccioso, para evitar medidasinnecesarias y costosas en el manejodel paciente.
