Lupus Eritematoso Sistémicoy
Síndrome AntifosfolípidoDra. Cindy Elizabeth de Lira Quezada
Residente de segundo año de Alergia e Inmunología
Asesor: Dr. Alfredo Arias Cruz
24 de enero de 2018
Introducción• El lupus eritematoso sistémico (LES) es un trastorno
autoinmune, heterogéneo y multisistémico con un amplio espectro de manifestaciones clínicas.
• Se ha propuesto como un síndrome y no una sola enfermedad.
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Historia
Edad media
Lupus o lobo en latín: lesiones semejantes a
mordedura de lobo.
1846-1856
Garrod: lo denominó
artritis reumatoide.
1923 1948
Anticuerpos anti-TNF:
identificados para
tratamiento de AR.
Ferdinand Von
Hebra
Introdujo metáforade mariposa a rashmalar; primerasilustraciones en Atlasde EnfermedadesCutáneas.
Libman y Sacks:Describieron lesiones de
endocarditis por LES.
Descubrimiento de célula de LE por
Hargraves,Richmondy Morton de la Clínica Mayo.
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Epidemiología
Incidencia: 2 a 8 por 100,000/año en Norte América, Europa y América del Sur.
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Epidemiología
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Mujeres son afectadas 9 veces más que hombres sin
embargo ellos tienen:-Menor fotosensibilidad
-Mayor serositis-Mayor edad al diagnóstico-Un año más de mortalidad.
El LES inicia en el 65% de los pacientes entre los 16 y 55 años.
Mayor frecuencia en personas de raza afroamericana y latina.
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Historia natural
G Bertsias, R Cervera, D T Boumpas. Systemic Lupus Erythematosus: Pathogenesis and Clinical Features. EULAR Textbook on Rheumatic Diseases. 2012Bertsias GK, Salmon JE, Boumpas DT. Therapeutic opportunities in systemic lupus erythematosus: state of the art and prospects for the new decade. Ann Rheum Dis 2010;69:1603–11.
Autoanticuerposgenerales > específicos
InflamaciónInvolucro de
primeros órganos
ExacerbacionesInvolucro de órganos adicionalesLesión
InfeccionesAteroesclerosisMalignidad
TIEMPO
Pre-clínico Clínico Comorbilidades
Ambiente
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EtiologíaGenética
Ambiente
Alteración en tolerancia
inmunológica
Etiología
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Sexo femenino
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Genes
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Los hermanos de pacientes con LES tienen 30 veces másprobabilidad de desarrollarlo.
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Efectos epigenéticos
• El riesgo para LES puedeser influenciado porefectos epigenéticoscomo la metilación delADN y las modificacionesa las histonasheredadas o modificadaspor el ambiente.
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Factores ambientales
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Luz solar/rayos UV Infecciones (Virus de Epstein Barr)
Fármacos desmetilantes
El virus del Epstein Barr (EBV) puede habitar e interactuar con las células B,promoviendo la producción de células dendríticas plasmacitoides, sugiriendoque el aumento de IFNα en LES es debido en parte al control aberrante deinfecciones crónicas.
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• Esta bien establecido que más de 100 fármacos inducenautoanticuerpos en un número significativo de pacientes,quienes en su mayoría NO desarrollan signos o síntomasasociados a enfermedad autoinmune.
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Aunque la patogénesis de Lupus inducido por fármacos nose conoce bien, la predisposición genética juega un rolimportante en agentes metabolizados por acetilación comola procainamida e hidralazina.
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Factores hormonales
• En modelos múridos la adición de estrógenos oprolactina puede llevar a un fenotipo autoinmunecon aumento en células autorreactivas.
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El uso de anticonceptivos orales se asoció con un riesgo relativo de1.9 para desarrollar LES vs aquellas mujeres que nunca las habíanutilizado.
Vol. 61, No. 10, October 15, 2009, pp 1396–1402
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Ren
zet
al.
An
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oso
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17
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0:2
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El exposoma a través del curso de la vida
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Fisiopatología
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La patogénesis del LES involucra una multitud de células y moléculasque participan en la apoptosis y las respuestas inmunes innatas yadaptativas.
La respuesta inmunológica en contra de antígenos nuclearesendógenos es característico del LES.
Autoantígenosliberados por
células en apoptosis son presentadas por células dendríticas
(CD) a células T.
Las células T activadas
estimulan a las células B a producir
anticuerpos.
IL-10 e IL-23
CD40L, CTLA-4
Mecanismosindependientes
de células T estimulan las células B por
medio del BCR y TLR.
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Virus o bacterias
Material de apoptosis Células dendríticas
Célula dendrítica convencional
activada
Célula dendrítica plasmacitoide
Autoanticuerpos
Célulaplasmática
Inmunocomplejos
Producción endógenamediada por ácidosnucleicos de IFNα.
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Bengtsson AA, Reonnblom L Systemic lupus erythematosus: still a challenge for physicians (Review). J Intern Med 2016;
Componentes principales en la patogénesis de LES.
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Mecanismos de enfermedad y daño a tejidos
Los complejos inmunes y las activación del complemento son mediadoresde la función y lesión a los tejidos.
Al no ser eliminados, los complejos inmunes se depositan en los tejidos.
El daño tisular es mediado por el reclutamiento de células inflamatorias,intermediarios de reactivos de O2producción de citocinas inflamatorias ymodulación de la cascada de la coagulación.
La lesión tisular mediada por autoanticuerpos ha sido implicada en el LESneuropsiquiátricoanticuerpos reaccionan con receptores de ADN yglutamato en neuronas = muerte celular/disfunción.
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Producción de IFNα y TNF que contribuyen a inflamación y lesión.
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• 2/3 cumplen con criteriosdiagnósticos.
• Un 10% tiene lupus clínicopero no cumple criterios.
• Un 25% tiene síntomas defibromialgia con ANApositivos pero NUNCAdesarrollan LES.
De los pacientesreferidos a centros detercer nivel:
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Manifestaciones clínicasManifestaciones mucocutáneas
• El involucro mucocutáneo se encuentra presente enun gran número de los pacientes con LES, siendolesiones específicas y no-específicas de lupus.
• Las lesiones pueden ser agudas, subagudas ycrónicas.
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Lesiones agudas• Rash en alas de
mariposa/eritema malar: eritemaelevado, pruriginoso o doloroso,distribución malar que seexacerba con luz del sol.
• Duración de días a semanas.
• Diferenciarse de rosácea,dermatitis seborreica/atópica/por contacto.
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Lesiones agudas• Eritema generalizado o
lesiones bullosas.
• Pueden ser lesionestransitorias que nodejan cicatriz.
• Lesiones persistentespueden dejartelangiectasiaspermanentes.
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Lesiones subagudas• Lesiones anulares
psoriasiformes conescama que coalescenpara formar patronespolicíclicos.
• Hombros, antebrazos,cuello y tercio superiorde tórax son las áreasmás afectadas.
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Lesiones crónicas• Lupus eritematoso
discoide (DLE) afecta a25% de pacientes con LES.
• Son placas eritematosascubiertas por una escamaadherida que se extiendehacia los folículos pilososdilatados.
• Dejan cicatrices centralesdeprimidas con atrofia,telangiectasias,hipo/hiperpigmentación.
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Otras lesiones mucocutáneas• Úlceras: Placas blanquecinas
con áreas de eritema,localizadas en paladar blando,duro o mucosa oral/nasal.
• No son dolorosas y puedenser el primer signo de lupus.
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Otras lesiones mucocutáneasPaniculitis: Necrosis de tejidograso con infiltración decélulas mononucleares yvasculitis linfocítica.
Alopecia: Cabello delgado yquebradizo; puede afectarcuero cabelludo, cejas,pestañas y barba.
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Kuhn A, Bonsmann G, Anders HJ, Herzer P, Tenbrock K, Schneider M: The diagnosis and treatment of systemic lupus erythematosus.Dtsch Arztebl Int 2015
Eritema periungueal con vasculitis
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Manifestaciones musculoesqueléticas• El sistema musculoesquelético se afecta en un 53-95% de
los pacientes con LES.
• Artritis/artropatía: Involucro articular, no erosivo,distribución similar a artritis reumatoide (afectaarticulaciones pequeñas de mano, carpo y rodillas.)• Artropatía de Jaccoud
• Sinovitis es transitoria, migratorio y reversible.
• Otras manifestaciones incluyen miositis, tendinitis ynecrosis avascular.
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L. Baden Jaccoud’s Arthropathy. N Engl j med 373;1 July 2, 2015
Artropatía de Jaccoud
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Manifestaciones renales • El involucro renal ocurre en 40-70% de todos los
pacientes con LES y es una causa importante demorbilidad e internamiento.
• La formación de complejos inmunes en el riñónresultan en inflamación glomerular conreclutamiento de leucocitos proteinuria conhematuria.
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Clasificación de nefritis lúpica (OMS)
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A. Clase 1: GloméurlonormalB. Clase 2: EnfermedadmesangialC. Clase 3: Nefritisproliferativa (Focal, <50%de glomérulos afectados)D. Clase 4: Nefropatíamembranosa (Difusa,>50% de glomérulosafectados)
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Manifestaciones del sistema nervioso
• La afectación del sistema nervioso en el LES es unade las mayores causas de morbilidad y mortalidad.
• Son las manifestaciones menos comprendidas dellupus y continúan siendo un reto diagnóstico porsus múltiples complicaciones.
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Manifestaciones del sistema nervioso
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Manifestaciones del sistema nervioso central
Meningitis aséptica
Enfermedad cerebrovascularSíndromes desmielinizantesCefalea
Trastornos del movimiento (corea)MielopatíasConvulsiones
Estado confusionalTrastorno de ansiedadDisfunción cognitivas
Trastornos del estado de ánimoPsicosis
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Manifestaciones del sistema nervioso
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Manifestaciones del sistema nervioso periférico
Desmielinización poliradiculopatía inflamatoria aguda(Síndrome de Guillain-Barré)Trastorno autonómico
Mononeuropatía única/múltipleMiastenia gravisNeuropatía craneal
PlexopatíaPolineuropatía
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Lupus neuropsiquiátrico grave. IRM muestra enfermedad cerebrovascular (A yB); trombosis en seno sagital en paciente con anticuerpos antifosfolípidos (C);mielitis transversa aguda (D).
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Manifestaciones cardiacas
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Pericarditis
(25% de pacientes con LES)
Enfermedad cardiovascular
(Mayor ateroesclerosis y riesgo de infarto.)
Enfermedad valvular
(Engrosamiento difuso de válvulas mitral y
aórticas.)
Mayor incidencia de embolismo periférico, endocarditis infecciosa
y trombosis aguda.
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Manifestaciones pulmonares y pleurales
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Manifestación pleuropulmonar Frecuencia
Dolor pleuritico Común, con o sin derrame o frote pleural
Derrame pleural Exudado; unilateral o bilateral
Neumonitis aguda No es común: incluye fiebre, tos no productiva
Enfermedad intersticial del pulmón Inicio insidioso de disnea de esfuerzos, tos no productiva
Bronquiolitis obliterante con neumonía Difícil de diagnosticar, requiere biopsia.
Hemorragia alveolar difusa o capilaritispulmonar
Rara, asociados con anticuerposantifosfolípidos
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Manifestaciones pulmonares y pleurales
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Manifestación pleuropulmonar Frecuencia
Hipertensión pulmonar Inicio insidioso de disnea de esfuerzos, fatiga crónica y debilidad,
edema
Linfadenopatía Linfadenopatía mediastínica masiva, se correlaciona con actividad de
enfermedad
Infección Patógenos típicos y atípicos.
Tumor maligno Cáncer de pulmón; linfoma es más frecuente
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Linfadenopatías y esplenomegalias
• Las linfadenopatías ocurren en aproximadamenteun 40% de los pacientes.
• Linfadenopatías son móviles, no dolorosas,discretas y generalmente detectados en áreacervical, axilar e inguinal.
• Se acompaña de síntomas constitutivos.
• Esplenomegalia presente en 10-45% de pacientes.
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Manifestaciones hematológicas• Las anomalías hematológicas son comunes y
pueden ser el signo inicial en el LES.
• Las manifestaciones más comúnes incluyenanemia, leucopenia, trombocitopenia y síndromeantifosfolípido.
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Manifestaciones del tracto gastrointestinal e hígado
• Dolor abdominal +nausea y vómito apareceen 30% de pacientes conLES.
• Dispepsia 11-50%
• Úlceras pépticas (4-21%)
• Hepatomegalia (12-25%)
• Esteatosis hepática
• Elevación detransaminasas, DHL yfosfatasa alcalinaasociado a tratamientocon AINE y metotrexato.
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Manifestaciones oculares
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Infarto de vasculatura
retiniana
Inflamaciónde arteria retiniana
Sjögrenasociado a
LES
Neuritisóptica
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Criterios diagnósticos
J. L. Stephenson, A. R. ShipmanThe Systemic Lupus International Collaborating Clinics criteria have replaced theAmerican College of Rheumatology guidelines for the diagnosis of systemic lupus erythematosus. Clinical andExperimental Dermatology (2014) 39, pp431–432
Se debe cumplir 4/11 criterios clínicos o inmunológicos (almenos 1 de cada grupo) Ó tener biopsia de enfermedad renalcon la presencia de ANA o anticuerpos anti- ds DNA.
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J. L. Stephenson, A. R. ShipmanThe Systemic Lupus International Collaborating Clinics criteria have replaced the American College
of Rheumatology guidelines for the diagnosis of systemic lupus erythematosus. Clinical and Experimental Dermatology
(2014) 39, pp431–432
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The Systemic Lupus Erythematosus Disease ActivityIndex (SLEDAI): medición de índice de enfermedad
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DiagnósticoHistoria clínica: revisión de sistemas
Dolor/inflamación articular, fenómeno de Raynaud
Fotosensibilidad, rash, caída de cabello
Disnea, dolor pleurítico
Síntomas generales (depresión, fatiga, fiebre, pérdida de peso)
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Exploración física
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Rash, alopecia, úlceras orales y/o nasales
Linfadenopatía, espelnomegalia, derrame pericárdico o pleural
Edema, examen de fondo de ojo
Otros datos sugeridos por síntomas/historia clínica
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Estudios de laboratorio
Biometría hemática completa
Química sanguínea,pruebas de función hepática, VSG, proteína C reactiva
Tiempos de coagulación y anticuerpos antifosfolípidos
Examen general de orina
Serología: ANA, anti-dsDNA,anti-Sm, complemento
Electrocardiograma
Otros estudios dependiendo de síntomas/historia clínica
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ANA Patterns. https://www.anapatterns.org/
Patrón nuclear homogéneo/difuso de ANA
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The Systemic Lupus International Collaborating
Clinics/American College of
Rheumatology(SLICC/ACR) Damage
Index forsystemic lupus erythematosus
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Tratamiento
Lisnevskaia L, Murphy G, Isenberg D. Systemic lupus erythematosus. Lancet. 2014 Nov 22;384(9957):1878-88
belimumab
belimumab
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El Belimumab ha sido aprobado como una opción en pacientescon SLEDAI > 10 a dosis de 10 mg/kg en días 0, 14, 28 ydespués cada 28 días.Se ha visto eficacia moderada en pacientes con involucrocutáneo y articular.Mejoría en marcadores inmunológicos.No se ha observado mayor mortalidad o menor seguridad.
2017, Vol. 9(3) 75–85
Dra. De LiraCRAIC Mty
▪ Se incluyeron 16 pacientes con LES de reciente diagnóstico.▪ Todos los pacientes lograron disminución de células B.▪ El número de exacerbaciones durante el seguimiento fue de 2.63 en
el grupo con rituximab vs 4 en el grupo control.▪ La media de anti-dsDNA se redujo de 1114 U/mL a 194 U/mL a los
18 meses.▪ Los valores de C3 se normalizaron en 8 pacientes.▪ La media acumulada de dosis de prednisolona a los 60 meses fue de
4745.67 mg vs 12 553.92 mg del grupo control.Dra. De LiraCRAIC Mty
Pronóstico• La incidencia de exacerbaciones es de 0.65 por
paciente/año.
• De un 10-20% de pacientes atendidos en centro detercer nivel no responden adecuadamente altratamiento inmunosupresor.
• Las infecciones representan del 22-55% de lascausas de muerte en el LES.
G Bertsias, R Cervera, D T Boumpas. Systemic Lupus Erythematosus: Pathogenesis and Clinical Features. EULAR Textbook on RheumaticDiseases. 2012 Dra. De Lira
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Conclusiones personales
• El LES es un trastorno autoinmune multisistémicocon un amplio espectro de presentaciones clínicas.
• Ha habido mejoría significativa en la sobrevida alargo plazo sin embargo los pacientes con LEStienen mayor riesgo de mortalidad prematura encomparación con la población general.
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Síndrome antifosfolípidos
Dra. De LiraCRAIC Mty
Introducción
• El síndrome antifosfolípidos (SAF) se ha idoreconociendo como una enfermedad con numerosasmanifestaciones clínicas desde trombosis hastamorbilidad durante embarazo, lesiones valvulares,trombocitpenia y anemia hemolítica.
• Su origen puede ser primario o secundario.
V Dhir, B Pinto Antiphospholipid syndrome: A review. Journal of Mahatma Gandhi Institute of Medical Sciences. 2014 Dra. De LiraCRAIC Mty
Definición
• Es un síndrome autoinmune,trombofílico caracterizadopor trombosis venosa,arterial o de pequeñosvasos, recurrente y concomplicaciones durante elembarazo en presencia deanticuerpos antifosfolípidos.
V Dhir, B Pinto Antiphospholipid syndrome: A review. Journal of Mahatma Gandhi Institute of Medical Sciences. 2014 Dra. De LiraCRAIC Mty
SAF catastrófico
Rodriguez-Pintó I, et al, Catastrophic antiphospholipid syndrome (CAPS): Descriptive analysis of 500 patients from the International CAPS Registry, Autoimmun Rev (2016),
Aproximadamente 1% de los pacientes con SAFdesarrollan complicaciones graves caracterizadas pormúltiples trombosis que afectan principalmente lospequeños vasos.Mortalidad alta SAF catastrófico
Dra. De LiraCRAIC Mty
Epidemiología• Más frecuente en mujeres
entre los 30 y 40 años deedad.
• Prevalencia de anticuerposvs antifosfolípidos: 1-5% enla población general
• Solo una minoría de éstosdesarrolla SAF.
• Incidencia de SAF es de 5casos/100,000 personas poraño.
Gómez-Puerta JA, Cervera R, Diagnosis and classification of the antiphospholipid syndrome, Journal of Autoimmunity (2014) Dra. De LiraCRAIC Mty
Patogénesis
Gómez-Puerta JA, Cervera R, Diagnosis and classification of the antiphospholipid syndrome, Journal of Autoimmunity (2014)
Anticuerpos dirigidos en contra defosfolípidos o proteínas asociadas afosfolipidos.Anticoagulantes lúpico, anticardiolipinay anti β2 glicoproteina.
Dra. De LiraCRAIC Mty
Patogénesis
Gómez-Puerta JA, Cervera R, Diagnosis and classification of the antiphospholipid syndrome, Journal of Autoimmunity (2014)
Activación de células
endoteliales, monocitos y
plaquetas por anticuerpos
antifosfolípidos.
Mayor expresiónde moléculas de
adhesión encélulas
endoteliales.
Plaquetas activadas sintetizan
tromboxano A2 alterando el
balance prostaciclina-tromboxano =
trombosis.
Antifosfolípidosalteran
fibrinolisis e interfieren con
vía trombomodulina-
proteína C-proteína S.
Dra. De LiraCRAIC Mty
Patogénesis durante embarazo
Gómez-Puerta JA, Cervera R, Diagnosis and classification of the antiphospholipid syndrome, Journal of Autoimmunity (2014)
Estado hipercoagulable con vasculopatía y trombosis de
arterias espirales de la placenta
Insuficiencia úteroplacentaria
Interferencia de anexina V (proteínaanticoagulante placentaria), activación delcomplemento, anticuerpos antifosfolípidosafectan diferenciación y maduración deltrofoblasto, inmunomodulación por activación dereceptores tipo Toll- 4.
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Manifestaciones clínicas
Gómez-Puerta JA, Cervera R, Diagnosis and classification of the antiphospholipid syndrome, Journal of Autoimmunity (2014)
SAF se caracteriza por: 1)Trombosis arterial y venosa
2)Pérdidas fetales3)Trombocitopenia
*El involucro de múltiples oclusiones vasculares puede
ocasionar diversas manifestaciones.*
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Manifestaciones clínicas
V Dhir, B Pinto Antiphospholipid syndrome: A review. Journal of Mahatma Gandhi Institute of Medical Sciences. 2014
Trombosis venosa profunda
Trombocitopenia Livedo reticularis
Evento isquémico cerebral
Embolismo pulmonar
Úlceras
Infarto agudoAnemia
hemolítica
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Enfermedades donde SAF ha sido descrita
Enfermedades autoinmune sistémicas: LES, artritis reumatoide, esclerosis sistémica, Sjögren primario, dermato-polimiositis, vasculitis, enfermedad de Behcet, policondritis, vasculitis leucocitoclástica
Infecciones: Viral (infección por VIH, mononucleosis, rubeola, parvovirus, hepatitis, bacterias (sífilis, tuberculosis) protozoarios
Malignidad: Tumores sólidos, hematológicos, enfermedad linfoproliferativa, paraproteinemia
Condiciones hematológicas no malignas: purpura trombocitopénica, anemia perniciosa
Fármacos: procainamida, fenotiazinas, etosuxamida, clorotiazida, anticonceptivos orales
Otras condiciones: Diabetes mellitus, enfermedad tiroidea autoinmune, enfermedad inflamatoria intestinal, diálisis, síndrome de Ehlers-Danlos.
Gómez-Puerta JA, Cervera R, Diagnosis and classification of the antiphospholipid syndrome, Journal of Autoimmunity (2014) Dra. De LiraCRAIC Mty
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TratamientoSAF obstétrico
▪ Iniciar aspirina a dosis baja antes de embarazo
▪Heparina (dosis profiláctica) con dosis baja deaspirina durante el embarazo y 6 semanaspostparto.
▪Heparina fraccionada (Enoxaparina 40 mg SC)
Gómez-Puerta JA, Cervera R, Diagnosis and classification of the antiphospholipid syndrome, Journal of Autoimmunity (2014) Dra. De LiraCRAIC Mty
Tratamiento
Gómez-Puerta JA, Cervera R, Diagnosis and classification of the antiphospholipid syndrome, Journal of Autoimmunity (2014)
SAF con manifestaciones trombóticas (venosa o arterial)
▪Heparina inyectada durante días iniciales
▪Warfarina/acetocumarina oral de por vida paraalcanzar INR de 2-3
▪ Dosis baja de aspirina
▪Heparina no fraccionada en infusión continua
▪ Enoxaparina 1 mg/kg
Dra. De LiraCRAIC Mty
TratamientoSAF con manifestaciones trombóticas y con
embarazo
▪Heparina con dosis baja de aspirina duranteembarazo y durante 6 semanas posparto.
▪ Después de embarazo realizar cambio a warfarinapara alcanzar IRN de 2-3
Gómez-Puerta JA, Cervera R, Diagnosis and classification of the antiphospholipid syndrome, Journal of Autoimmunity (2014) Dra. De LiraCRAIC Mty
Tratamiento de SAF catastrófico
Requiere de un tratamiento más agresivo que incluye lacombinación de:
• Anticoagulación con heparina
• Dosis altas de esteroides
• Plasma
• Inmunoglobulina IV
Gómez-Puerta JA, Cervera R, Diagnosis and classification of the antiphospholipid syndrome, Journal of Autoimmunity (2014) Dra. De LiraCRAIC Mty
Conclusiones personales
• El síndrome antifosfolipido sigue siendo unaenfermedad autoinmune enigmática con nuevasmanifestaciones que han ido surgiendo.
• El tratamiento con anticoagulantes de por vida es lapiedra angular para evitar complicacionestrombóticas y fetales.
Dra. De LiraCRAIC Mty