Como 2015, 23 Ottobre 2015
CONGRESSO REGIONALE CFC LOMBARDIA
Andrea Macchi
U.O. C. di Cardiologia, UTIC ed Emodinamica
A.O. Ospedale di Circolo di Busto Arsizio (VA)
LA TERAPIA DELLA CARDIOPATIA ISCHEMICA NELL’ ANZIANO
E NEL GRANDE ANZIANO
DISCLOSURES:
none
CONFLITTO DI INTERESSI
Aumento della sopravvivenza agli eventi acuti
Da malattia dell’uomo di mezza eta’ a malattia della donna molto anziana
72
73
74
75
76
77
78
79
80
81
82
1982 1992 2022
CH
UK
US
an
ni
Aspettativa di vita a 65 anni : 17 anni,
a 80: 8 anni
RITA TRIAL
• Nei pazienti sottoposti a PTCA la percentuale di reintervento è del 28% nel primo anno, del 9% a due anni e del 3% dall’anno 3 all’anno 5
• Nei pazienti sottoposti a CABG la percentuale di reintervento rimane stabile al 2% per anno ma tende ad aumentare dopo il 7° anno
0
20
40
60
80
100
1 5 10
95 88
83
93
74
41
Perv
ieta
’ %
GRAFT ARTERIOSO VS GRAFT VENOSO
Huber CH et al, Eur J Cardiothorac Surg 2007 Kattainen A et al, Eur Heart J 2006 Barner HB, J Thorac Cardiovasc Surg 1985
AMI
Vena
Eta’ principale fattore di rischio CV
SENECTUS IPSA MORBUS EST
• 30% delle persone con eta’ >80 anni e’ affetta da coronaropatia sintomatica
• >25% popolazione >80 anni e’ funzionalmente limitata dalle patologie cardiovascolari
• 50% di essi andra’ incontro a morte per cardiopatia ischemica
US Governement Printing Office 1989
Regions analyzed in the global burden of disease study 2013
Roth GA et al. N Engl J Med 2015;372:1333-1341
Changes in population growth, population aging, and rates of age-specific cardiovascular death and changes in cardiovascular mortality 1990–2013
Percentage change in cardiovascular death rate owing to changes in age- sex- and cause-specific death rates, according to change in country income
GBD 2013 Mortality and Causes of Death Collaboratores, Lancet2015
DOVE ANDIAMO?
• Coronaropatia piu’ severa e piu’ estesa
• F=M
• Comorbidita’
• Aged heart (IVS, FE )
• Meno sintomi e meno tipici
• Ischemia silente
• Tolleranza variabile ai farmaci
• Effetti collaterali piu’ frequenti e severi
• Aumentato rischio delle procedure invasive
ETA’ principale
fattore di rischio per
morbilita’ e mortalita’
CV
ANZIANI popolazione ad elevato rischio cardiovascolare
SENECTUS…
“… even in revasc era… ischaemia does still exist!”
Quanti pazienti con angina cronica vede il MMG?
Health Search Database
14.177 (nessun pregresso IM)
Selezione di pazienti con diagnosi di angina e/o
almeno 2 prescrizioni di Nitrati negli ultimi 12 mesi
550 MMG
Ogni mille assistiti un MMG deve aspettarsi
Patologia Pazienti/MG
Angina pectoris 25-30
Pregresso infarto 20
Pregresso ictus cerebrale 15
Arteriopatia ostruttiva sintomatica 15-20
ISS > 20% 20
Pazienti diabetici ipertesi 66
Pazienti con sindrome metabolica 200
Pazienti con danno renale 150
Pazienti ipertesi 210
20-30 pazienti / MMG
SIMGE
“IN THE REAL WORLD”
• Malattia distale
• Malattia di rami di secondo ordine ma a zone algogene
• Impossibilita’ anatomica alla rivascolarizzazione
• Rivascolarizzazioni non complete
IN U.S.
• 3.2 million CAD pts
• 0.8 – 2.4 million CAD pts not amenable for CABG or PCI
• ESC data 15 % of the pts presenting with aging
IL NOSTRO PAZIENTE CON CARDIOPATIA ISCHEMICA
• IRC
• Diabete
• BPCO
• Ipertensione
• Distiroidismo
• Anemia
• Aritmie (FA)
• Infezioni
Prognosi ↓
Sintomi
Instabilizzazioni
Prognosi ↓
“Per non parlar di” Osteoporosi e Depressione
…UNA BRUTTA STORIA DOPO CABG O PCI
Aumento del rischio vs. popolazione generale
Evento iniziale Infarto miocardico Ictus
Infarto miocardico 5-7 volte1
(inclusa la morte)
3-4 volte2
(incluso
TIA)
Ictus
2-3 volte2
(inclusa angina e morte
improvvisa*)
9 volte3
Arteriopatia
obliterante periferica
4 volte4
(inclusi solo IM fatale e altre
morti CV**)
2-3 volte3
(incluso
TIA)
RISCHIO DI UN SECONDO EVENTO VASCOLARE
1. Adult Treatment Panel II. Circulation 1994; 89: 1333–1363.
2. Kannel WB. J Cardiovasc Risk 1994; 1: 333–339.
3. Wilterdink JI, Easton JD. Arch Neurol 1992; 49: 857–863.
4. Criqui MH et al. N Engl J Med 1992; 326: 381–386.
La rivascolarizzazione non e’ la cura della cardiopatia ischemica ma solo una parte del trattamento
Solo l’aggressione dei fattori di rischio puo’ prevenire la progressione della malattia aterosclerotica
Solo stile di vita e farmaci prognostici modificano il corso della malattia
• Modificazioni dello stile di vita
• Controllo dei valori pressori
• Antiaggregazione piastrinica
• Trattamento della dislipidemia
• Controllo dell’iperglicemia
“… in revasc era…”
TEST PROVOCATIVI
Informazione di tipo funzionale
STRESS
AUMENTO
CONSUMO DI
OSSIGENO
DISCREPANZA
APPORTO E
RICHIESTA O2
ISCHEMIA
CONDIZIONI
NORMALI
FLUSSO
ADEGUATO
ASSENZA DI
ISCHEMIA
ECG NORMALE
LOGICA DEI TEST PROVOCATIVI
PRESENZA DI STENOSI CORONARICA
STRESSORI
SFORZO FARMACI
treadmill
cicloergometro Dobutamina Dipiridamolo
> LAVORO FURTO
CUORE CORONARICO
LETTORI
ECG ECOCARDIOGRAMMA SCINTIGRAFIA
MODIFICAZIONI RIDUZIONE IPOPERFUSIONE
del tratto ST della CINESI
solitamente REGIONALE
sottolivellamento asinergie
TEST di IMMAGINE
PROGNOSI “ISCHAEMIA DRIVEN”
Hachamovitch et al, Circulation 2003
0,0%
15,6%
22,3%
39,3%
0%
10%
20%
30%
40%
Death
or
MI
Rate
p=0.002
0%
(n=23)
p=0.023
p=0.063
1%-4.9%
(n=141)
5%-9.9%
(n=88)
>10%
(n=62)
% Total Ischemic Myocardium
0,7% 1,0%
2,9%
4,8%
6,7%
0%
1%
2%
3%
4%
5%
6%
7%
8%
N=7110 N=1331 N=718 N=545 N=252
N=9,956 pts
0% 1- 5% 5-10% 11-20% >20%
Card
iac D
eath
Rate
(%
)
(1.9
yr
FU
)
Prognosi in funzione dell’ ischemia residua
Shaw et al, AHA 2007 and Circulation 2008
5.4% cardiac mortality in 1.9 years
Is this “stable” angina?
Prognosi in funzione del “burden ischemico”
FROM GUIDELINES TO MINDLINES
% Total Ischemic Myocardium
1- 5% 5-10% 11-20% >20%
Card
iac D
eath
Rate
1331 56 718 109 545 243 252 267
P <.0001
OMT REVASC
Card
iac D
eath
Rate
P<0.0001
P=0.23
Allman KC et al, J Am Coll Cardiol 2002 Hachamovitch et al, Circulation 2003
Arnold SV et al., Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2009
MERLIN-TIMI 36 trial, 5460 pazienti ambulatoriali stabili dopo SCA, follow up 12 mesi
FREQUENZA DI ANGINA: RISCHIO DI OSPEDALIZZAZIONE ED IMPATTO ECONOMICO
0
1.000
2.000
3.000
4.000
5.000
6.000
7.000
No Angina Monthly Angina Weekly Angina Daily Angina
$
Total NON MEDICATION costs ($) Total MEDICATION ($)
0
1.000
2.000
3.000
4.000
5.000
6.000
7.000
No Angina(n=2.739)
Monthly Angina(n=1.608)
Weekly Angina(n=4.558)
Daily Angina(n=6.949)
$
overall costs attributable to cardiovascular hospitalizations, outpatient visitsand procedures, and medications
“… l’eta’ > 70-75 anni e’ stata sempre criterio di esclusione dai grossi trial clinici”
“… with advancing patient age comes therapeutic ignorance”
Braunwald’s Heart Disease 2005
Peterson ED, Am Heart J, 1999
QUALE TRATTAMENTO PER IL PAZIENTE ANZIANO CON CARDIOPATIA
ISCHEMICA?
TIME, Lancet 2001 Pfisterer M, JAMA 2003
TIME
Trial of Invasive vs Medical therapy in Elderly patients
Nonostante il maggior rischio iniziale, il trattamento invasivo e’ piu’ sicuro riducendo la probabilita’ di un
successivo intervento d’urgenza
Circa il 50% dei pazienti trattati farmacologicamente va incontro ad ospedalizzazione per procedura di
rivascolarizzazione miocardica
pazienti 75 anni con angina cronica CSS II
7% coronarie indenni
12% anatomia non passibile di rivascolarizzazione
1/3 pz OMT Strategia invasiva prima
2/3 pz OMT non necessita’ di rivascolarizzazione
Rickenbacher P, Eur Heart J 2002
OUTCOME POST-PCI
successo clinico 96%
mortalita’ 3.0%
Mortalita’ intraospedaliera 1.0% 0.3% p<0.001
IMA intraospedaliero 1.4% 1.2% n.s.
Rivascolarizz. intraosp. 2.0% 1.3% n.s.
MACE intraospedalieri 3.8% 2.4% p=0.01
Misure che riducono le complicanze post-procedurali - sanguinamento, IRA,
dispersione enzimatica - migliorano l’outcome dei pazienti anziani sottoposti a PCI
Merchant FM et al, Coronary Artery Disease 2009
Abizaid AS, Am J Cardiol 2000
Wiemer M et al, Am Heart J 2007
ATORVASTATINA 80 mg IL GIORNO PRIMA DELL’IMPIANTO DI STENT CORONARICO
Impatto sul danno miocardico peri-procedurale
Valori di picco Troponina I (ng/mL)
mediana e range inter-quartile
Qualsiasi incremento
Troponina I >ULN (%)
0
0,2
0,4
0,6
0,8
Atorvastatina Controllo 0
10
20
30
40
Atorvastatina Controllo
42.7
32.0
p = 0.037 p =0.011
0.10 (0.05-0.56)
0.2 (0.04-
0.75)
Tavano D
PREVENZIONE DELLA NEFROPATIA DA MEZZO DI CONTRASTO
Ipotonica+bicarbonato+N-Acetilcisteina+Vit. C
3,8
35
0
5
10
15
20
25
30
35
Incid
en
za
di
nefr
opatia (
%)
Trattato Ipo+N-Acetilc
p <0,001
0
5
10
15
20
25
30
Trattato Controllo
p< 0,01
Incid
en
za
di
ne
fro
pa
tia
(%
)
1
8
Diabetici con normale
funzione renale Pazienti con IRC
Macchi A et al, ESC 2007
Sicurezza dei DES nei pz > 80 anni
CABG vs DES nel TC non protetto
pz >75 anni
Palmerini T et al, Eur Heart J 2007
Wiemer M et al, Am Heart J 2007
Anziani con sidrome coronarica acuta Coorte ad alto rischio in popolazione ad alto rischio
RIPERFUSIONE MANDATORIA
SINDROME CORONARICA ACUTA
STEMI Trombolisi vs PCI
DeGeare VS, Curr Control Trials Cardiovasc Med 2000
de Boer M-J, J Am Coll Cardiol 2002
Bueno H, ESC 2009 Barcellona
PCI
Thrombolysis
PCI
Thrombolysis
Successo PCI 90%
TRIANA Study (ESC 2009 Barcellona)
primary PCI piu’ efficace di trombolisi: ischemia ricorrente a 30 giorni 0.8% vs 9.7% (p<0.001)
ISCHEMIA MIOCARDICA
Vasospasm
Thrombus
Atherosclerosis
Afterload
Heart rate
Contractility
Preload
O2
Supply Demand
Ischaemia
Microvascular
Flow
Sodium - Induced
Calcium Overload
Diastolic Wall
Tension
Impaired Diastolic
Relaxation
O2 Ischaemia
Late I Na
Na + Overload
Ca 2+ Overload
Diastolic relaxation failure
Coronary compression Chaitman BR, Circulation 2006
Belardinelli L et al, Eur Heart J 2004
• La cardiopatia ischemica e’ il principale fattore di rischio per la sviluppo di scompenso
cardiaco ed entrambe queste patologie si associano con aritmie severe atriali e
ventricolari
• Un gran numero di pazienti con CAD e’ affetto da diabete o presenta alterato
metabolismo glicidico
CAD - HF - ARITMIE - DIABETE
RR
-70 mV
-40 mV
0 mV
IVA
+
O
H 3 C
N
O
C H 3
O
N O
O
C H 3
*
C H 3 C H
3
INIBITORE SELETTIVO E SPECIFICO DEI CANALI If
Specifico legame ai canali If delle cellule pacemaker
Inibizione selettiva dei canali quando sono in stato di apertura
Riduzione pura della frequenza cardiaca
Funzione cardiaca completamente preservata
Non effetto su inotropismo Non effetto sulla pressione arteriosa
Atherosclerosis
Endothelial dysfunction↑
Oxidative stress↑
Plaque stability↓
Arterial stiffness↑
Ischemia
Oxygen consumption↑
Duration of diastole↓
Coronary perfusion↓
Remodeling
Cardiac hypertrophy↑
Chronic heart failure
Oxygen demand↑
Ventricular efficiency ↓
Ventricular relaxation↑
Elevated heart rate
+
+ +
+
CARDIOPROTECTIVE EFFECTS OF HEART RATE REDUCTION
WITH IVABRADINE
INITIATIVE
ASSOCIATE I – II
REDUCTION -
ADDICTION
> 40.000 pts
Efficacy + Safety
“BEYOND HR REDUCTION” IVA vs b-B
CONTRATTILITA’ DA SFORZO
GITTATA CARDIACA DA SFORZO
DURATA DELLA DIASTOLE
RILASCIAMENTO VS
VASODILATAZIONE DA SFORZO
FLUSSO CORONARICO DA SFORZO
Simon L et al, J Pharmacol Exp Ther 1995
Colin P et al, Am J Physiol Heart Circ Physiol 2003
-18
-16
-14
-12
-10
-8
-6
-4
-2
0
OV
ER
AL
L
AG
E>
65
AG
E>
75
WO
ME
N
CC
S I
CC
S I
I
CC
S I
II
PR
EV
IOU
S M
I
CV
D
PR
EV
IOU
S P
CI
PR
EV
IOU
S C
AB
G
DIA
BE
TE
S
CO
PD
PV
D
CHANGE IN HEART RATE (%)
-75
-65
-55
-45
-35
-25
-15
-5
5
OV
ER
AL
L
AG
E>
65
AG
E>
75
WO
ME
N
CC
S I
CC
S I
I
CC
S I
II
PR
EV
IOU
S M
I
CV
D
PR
EV
IOU
S P
CI
PR
EV
IOU
S C
AB
G
DIA
BE
TE
S
CO
PD
PV
D
CHANGE IN ANGINA ATTACKS (%)
Tendera et al, Cardiology 2009
ANGINA ATTACKS, S-A NITRATE CONSUMPTION, HR 2,425 pts from 5 IVA randomized trial
IVA reduced: angina attacks by 59.4%, nitrate consumption by 53.7%
IVA had a good safety and tolerability profile in all the subpopulations assessed
2.330 pts
Ivabradina , bloccante selettivo dei canali if, riducendo FC:
• diminuisce i marker dello stress ossidativo vascolare, migliora la
funzione endoteliale e riduce la formazione della placca aterosclerotica
• riduce il rischio di eventi coronarici del 22% (p=0.023), il rischio di IMA
fatale e non fatale del 36% (p=0.001) e le rivascolazzazioni coronariche
del 30% (p=0.016) nei pazienti con FC basale > 70 bpm Druin A et al ,Br J Pharmacol 2008
Custodis F et al, Circulation 2008
Tardif JC, Br Med Bull 2009
K Fox et al, Eur Heart J 2009
IVA:
nei pazienti sintomatici
riduce l’incidenza di morte
CV, IMA, scompenso (-24%)
ed ospedalizzazione per
IMA fatale e non (-42%),
indipendentemente da FC
basale
Fox K et al, Lancet 2008
In pazienti con coronaropatia e ventricolo sinistro disfunzionante IVA puo’
essere somministrata in piena sicurezza anche con il beta-bloccante
Angina limitante
Safety
CIRCULATION OF BLOOD IN
CORONARY ARTERIES
Coronary flow occurs only in diastole « An increase of 1% of diastolic time, increases blood flow by 2,6 to 6% in the
subendocardium » - The difference between coronary artery pressure and LVEDP drives subendocardial perfusion
Beta-Blockers
Reduced
cardiac work
Coronary blood flow
Increased
diastolic time
Reduced
O2 demand Increased
O2 supply
Reduced
cardiac work
Reducing
O2 demand
Maximized
O2 supply
Ivabradine
Coronary blood flow
Increased
diastolic time
HEART RATE REDUCTION AND ISCHEMIA
Better ventricular filling and
stress cardiac adaptation
Preserved strength of
contraction / relaxation Coronary dilation
Additional benefits of ivabradine
WHAT A TRIAL DOES NOT SIGNIFY
Muller-Werdan U et al , Experimental Gerontology 2014
Wider use in elderly, pts with incomplete myocardial revascularization or
Total chronic occlusions or too risky business for revascularization
Borer et al. Am J Cardiol 2010
MIGLIORAMENTI DELLA CAPACITÀ DI ESERCIZIO E RIDUZIONE ATTACCHI DI
ANGINA INDIPENDENTI DALLA PRESENZA DI DIABETE
= FARMACOCINETICA
3000 Pts
Farmacocinetica, Efficacia, Safety,
Effetto sul metabolismo glicidico
IVABRADINA EFFETTI SUL PROFILO GLICEMICO DEL PAZIENTE DIABETICO A
CONFRONTO CON ALTRE TERAPIE
EFFETTI DELLA FREQUENZA CARDIACA
SUGLI EVENTI MICROVASCOLARI
11140 Pts
ADVANCE Trial
Graham S. Hillis et al Am Heart Assoc. 2012;1:e002832 doi: 10.1161/JAHA.112.002832
DIASTOLIC RELAXATION FAILURE INCREASES O2 CONSUMPTION AND REDUCES O2 SUPPLY
Increased myocardial tension during diastole:
• increases myocardial O2 consumption
• compresses intramural small vessels
(reduces myocardial blood flow)
WORSENS ISCHAEMIA AND ANGINA
ISCHAEMIA BEGETS ISCHAEMIA
Acute alteration in regional lusotropic properties, the very first abnormality
in “ischaemia cascade”
Tennant R and Wiggers CJ Am J Phisol 1935
Na+ channel
(Gating
mechanism
malfunction)
• Increase ATP consumption
• Decrease ATP formation
Oxygen supply and demand
• Abnormal contraction and relaxation
• ↑ diastolic tension (↑LV wall stiffness)
Mechanical
dysfunction
• Early after potentials
• Beat-to-beat ΔAPD
• Arrhythmias (VT)
Electrical
instability
• Diseases
(eg, ischemia, heart failure)
• Pathological milieu
(reactive O2 species,
ischemic metabolites)
• Toxins and drugs
(eg, ATX-II, etc.)
CARDIOPATIA ISCHEMICA E
TRATTAMENTO MEDICO
DECREASES LATE SODIUM CURRENT
Decreases calcium overload
Improves electrical stability Improves relaxation
Prolong APD
Afterpotential (EADs, DADs)
Abnormal automaticity
Disp. of repolarization
Ca++ transient duration
Relaxation time
Rate of relax
RANOLAZINE
Ischemia
Oxygen free
radicals
Heart failure
Post-MI
remodeling
Zaza A et al, Pharm Ther 2008
Moss J et al, Cardiovasc Electrophysiol 2008
Type-3 long-QT syndrome
RANOLAZINE: A UNIQUE PHARMACOLOGIC
AND THERAPEUTIC ACTIVITY
Ranexa® (Ranolazine) has anti-ischaemic and anti-anginal effects with no
changes in heart rate and arterial blood pressure
Ranexa® does not
• slow heart rate (no bradycardia)
• decrease contractility (no depression of LV function)
• increase coronary or peripheral flow: no vasodilation (no hypotension)
• slow AV nodal conduction (no PR prolongation)
Therapeutic concentrations are ~750 -4,000 ng/ml
(~2 to 8 μM)
Chaitman BR, Circulation 2006
LS
mean ±
SE
, sec
Time to onset of angina Time to 1-mm
ST-depression
P < .001
P < .001 P = .18
P < .001
P < .001 P = .86
Exercise duration
P < .001 P = .006
Placebo Ranolazine IR 400 mg tid
Atenolol 100 mg qd
All patients analysis, N = 142
300
320
340
360
380
400
420
440
460 P < .04
RAN080: IS RANOLAZINE AS GOOD AS ATENOLOL ?
Rousseau MF et al, Am J Cardiol 2005
0 3 6 9 12 15 18
10,000
20,000
30,000
40,000
Rate
-Pre
ssure
Pro
duct
(mm
Hg·m
in-1
±S
E)
Minutes on treadmill
* *
* * *
atenolol
placebo
ranolazine
* P < .001 vs placebo
RATE-PRESSURE
PRODUCT (RPP)
Beta blockers blunt
exercise performance
8139 pazienti
STUDI CLINICI PRINCIPALI
CARISA N=823
Angina cronica
Ranolazina
vs placebo
in aggiunta
alla terapia standard
ERICA N=565
Angina cronica
Ranolazina vs placebo
in aggiunta ad
amlodipina 10mg
MARISA N=191
Angina cronica
Ranolazina
monoterapia
vs placebo
MERLIN
TIMI-36 N=6560
SCA non-STE
Ranolazina vs placebo
in aggiunta alla
terapia standard
Chaitman BR et al, J Am Coll Cardiol 2004
Stone PH et al, J Am Coll Cardiol 2006
Chaitman BR et al, JAMA 2004
Wilson SR et al, J Am Coll Cardiol 2009
STUDI CLINICI PRINCIPALI
8139 pazienti
CARISA N=823
Angina cronica
Ranolazina
vs placebo
in aggiunta
alla terapia standard
ERICA N=565
Angina cronica
Ranolazina vs placebo
in aggiunta ad
amlodipina 10mg
MARISA N=191
Angina cronica
Ranolazina
monoterapia
vs placebo
MERLIN
TIMI-36 N=6560
SCA non-STE
Ranolazina vs placebo
in aggiunta alla
terapia standard
Chaitman BR et al, J Am Coll Cardiol 2004
Stone PH et al, J Am Coll Cardiol 2006
Chaitman BR et al, JAMA 2004
Wilson SR et al, J Am Coll Cardiol 2009
MARISA
Picco
**p<0.01; ***p<0.001 vs placebo
***
*** ***
***
*** ***
***
***
***
** ***
***
**
***
*** ***
***
***
400
440
480
520
560
Durata dell’esercizio Tempo all’esordio dell’angina
Tempo al sottolivellamento 1 mm dell’ST
Durata dell’esercizio Tempo all’esordio dell’angina
Tem
po, sec.
Valle
Tempo al sottolivellamento 1 mm dell’ST
Placebo Ranolazina 500 mg Ranolazina 1000 mg Ranolazina 1500 mg
0
1
2
3
4
5
6
Nu
me
ro m
edio
di a
tta
cchi d
i
ang
ina
per
se
ttim
ana
Num
ero
medio
di dosi per
se
ttim
ana
Basale
Ranolazina
Placebo
p=0.028
p=0.48
p=0.014
p=0.18
0
1
2
3
4
5
6
ENDPOINT PRIMARIO: FREQUENZA ANGINA ENDPOINT SECONDARIO: CONSUMO NITRATI
Amlodipina
+ placebo
Amlodipina
+ ranolazina
Amlodipina
+ placebo
Amlodipina
+ ranolazina
ERICA
Chaitman BR et al, J Am Coll Cardiol 2004
Chaitman BR, Circulation 2006
Stone P et al, J Am Coll Cardiol 2006
CARISA
*p=0.03; **p=0.01; ***p=0.001; ****p=0.02; †p=0.002; §p=0.003; ††p<0.001; §§p=0.004 vs placebo
Chaitman BR et al, Circulation 2006
Chaitman BR, JAMA 2004
Cam
bia
men
to d
al
ba
sale
(seco
nd
i)
***
† §
†† §§
* *
****
50
100
150
Valle
Durata dell’esercizio
Tempo all’esordio dell’angina
Tempo al sottoslivellamento di 1 mm dell’ST
Durata dell’esercizio
Tempo all’esordio dell’angina
Tempo al sottoslivellamento di 1 mm dell’ST
Picco
** *
Nu
mero
per
sett
iman
e
6
5
4
3
2
1
0 Basale A 12 sett.
Fase dello studio
Basale A 12 sett.
Attacchi di angina Consumo di nitroglicerina
p<0.006
p<0.001
p<0.02
p<0.001
Placebo
Ranolazina 750 mg bid
Ranolazina 1000 mg bid
Rano vs placebo on top
of OMT (diltiazem, beta-
blocker, amlodipine)
Endpoint primario: Placebo 23.5%, Ranolazina 21.8%
Morte CV, IM o ischemia ricorrente
0
10
20
30
0 180 360 540
Giorni dalla randomizzazione
HR 0.92 (IC 95% 0.83 - 1.02) p=0.11
Mo
rte C
V, IM
o i
sch
em
ia
ric
orr
en
te (
%)
MERLIN
Morrow et al, JAMA 2007
Ischemia ricorrente
0 180 360 540
HR 0.87 (IC 95% 0.76 - 0.99) Log-Rank p=0.03
0
10
20
30 Morti cardiovascolari
o infarto del miocardio
0
10
20
0 180 360 540
HR 0.99 (IC 95% 0.85 - 1.15) Log-Rank p=0.87
30
Giorni dalla randomizzazione
Perc
en
tuale
cu
mu
lati
va
Giorni dalla randomizzazione
Perc
en
tuale
cu
mu
lati
va
Componenti dell’endpoint primario di efficacia
p=0.003
13
10.6
0
2
4
6
8
10
12
14
16
Incremento terapia
anti-anginosa
p=0.02
5.9
4.2
0
1
2
3
4
5
6
7
8
Peggioramento
angina
Perc
en
tua
le p
z. (%
)
Perc
en
tua
le p
z. (%
)
Ranolazina
Placebo
MERLIN: EFFICACIA IN PAZIENTI CON ANGINA CRONICA
Wilson SR et al, J Am Coll Cardiol. 2009
Endpoint primario
morte CV, IMA, ischemia
ricorrente
Ischemia ricorrente
-14 %
p=0.017
HR 0.86 (IC 0.75-0.97)
-22 %
p=0.002
HR 0.78 (IC 0.67-0.91)
Ranolazina vs placebo Ranolazina vs placebo
Ranolazina
Placebo
Perc
en
tuale
pz. (%
)
25
20
15
10
5
0 Angina
ingravescente Incremento della
terapia antianginosa
Ischemia
ricorrente
8.1
5.6
16.4
12.5
21.1
16.5
RANOLAZINE - SCA - BNP > 80 pg/ml MERLIN-TIMI 36 4543 pts
Morrow et al, J Am Coll Cardol 2010
Ranolazine significantly
reduced (-21%) the
primary end point (CV
death-Mi, recurrent
ischemia) p=0.009
0
20
40
60
80
100
120
140
Placebo Ran 750 mg Ran 1000 mg
With Diabetes
Without Diabetes
Ch
an
ge f
rom
ba
seli
ne
in
exerc
ise d
ura
tio
n
(LS
Mean
± S
E, sec) 85.4 ± 17.2
93.4 ± 9.2
114.1 ± 15.5 115.9 ± 9.1
119.6 ± 16.6
114.6 ± 9.2
Timmis AD et al, Eur Heart J 2006
Rich MW et al, Am J Geriatr Cardiol 2007
Wenger NK et al, Am J Cardiol 2007
EFFICACIA DI RANOLAZINA NEI SOTTOGRUPPI AD ALTO RISCHIO
Dagli studi CARISA ed ERICA aumento significativo di :
• durata dell’esercizio
• tempo all’insorgenza di angina
• tempo al sottolivellamento ST 1 mm
nei pazienti diabetici, anziani e donne
160
140
120
80
60
40
20
0
Tem
po (
sec)
variazio
ni dal basale
Età <70 anni Età ³70 anni
107.6
(n=179)
130.0
(n=183) 127.4
(n=181)
56.5
(n=79)
86.3
(n=89)
88.9
(n=80)
∆=22.4 ∆=19.8
∆=29.8 ∆=32.4
100
Placebo
Ranolazina 750 mg bid
∆= variazioni medie vs placebo
Ranolazina 1000 mg bid
PAZIENTI DIABETICI
MERLIN: SAFETY AND TOLERABILITY
End point Placebo
(n = 3273) Ranolazine (n = 3268)
Hazard ratio
P value
Death, any cause (number of patients)
175 172 0.99 .91
Sudden cardiac death (number of patients)
65 56 0.87 .43
Symptomatic documented arrhythmia (number of patients)
102 99 0.97 .84
Clinically significant arrhythmia on Holter (% of patients)
83.1% 73.1% 0.89 <.001
Ranolazina
Vertigini
Nausea
Stipsi
Placebo
7.4
6.1
3.3
12.4
9.7
8.5
EVENTI AVVERSI PIÙ FREQUENTI (%)
Wilson SR, et a. J Am Coll Cardiol 2009
Morrow et al, JAMA 2007
Gli eventi avversi più comuni sono stati: vertigini e stipsi
Riscontrati modesti allungamenti del QTc: allungamento medio di 2.4 ms
Nessun paziente ha interrotto lo studio per allungamento del QTc
Profilo di sicurezza e tollerabilità a lungo termine di ranolazina
Non incremento della mortalità cardiaca a lungo termine
L’elevata percentuale di pazienti che hanno volontariamente deciso di continuare il
trattamento open label con ranolazina
STUDIO ROLE Ranolazine Open Label Experience 746 pz FU @ 2.8 anni
MARISA
n=168 hanno completato
e sono risultati
eleggibili per il ROLE
n=143 (85% dei pazienti
eleggibili)
CARISA
n=731 hanno completato
e sono risultati eleggibili per il ROLE
n=603 (82% dei pazienti eleggibili)
0
2
4
6
8
10
0 24 48 72 96 120 144 168
Ore dalla randomizzazione
Incid
en
za d
i tv
>8
batt
/min
(%)
RANOLAZINA
PLACEBO
P<0.001
RIDUZIONE DEGLI EPISODI DI TACHICARDIA
VENTRICOLARE
ALL’ HOLTER 7 GG CON RANOLAZINA
Late INa effect mitigates IKr effect
Ion current Ranolazine
potency IC50
Effect on
action potential
Effect on
ECG
IKr inhibition 12 µM* Lengthens QT
Late INa inhibition 6 µM* Shortens QT
*At 500–1000 mg bid, mean concentration range ~2–6 µM
No proarrhythmic effects
• No potential for early afterdepolarizations (EADs)
Did not cause EADs
Suppressed EADs induced by proarrhythmic agents
• Does not cause dispersion of ventricular repolarization
Concentration-dependent transmural dispersion of APD
No effect on QT dispersion in humans
No torsade de pointes reported in clinical trials
Scirica BM et al, Circulation 2007
Antzelevitch C et al, J Cardiovasc Pharmacol Therapeut. 2004
Antzelevitch C et al, Circulation 2004
Cobbe S, Eur Heart J Suppl 2004
Chaitman BR et al, J Am Coll Cardiol 2004
Prokopczuk E et al, HR 2009
Scirica B et al, Circulation 2007
Scirica B et al, J Am Coll Cardiol 2009
RANOLAZINA ED EFFETTO ANTIARITMICO
RANOLAZINE: PILL IN THE POCKET FOR AF AF <3HRS >48 HRS, RANOLAZINE 2000 MG P.O., SINGLE DOSE
Murdock DK et al, Indian Pacing Electrophisyol J 2009 Murdock D K et al, American College of Cardiology 60 cientific Session 2011, New Orleans Miles RH et al, Am J Cardiol 2011
RANO MEGLIO DI AMIODARONE NEL PREVENIRE FA POST-CABG
393 pazienti
211 Amiodarone 400 mg pre-intervento + 200 mg post
182 Ranolazina 1500 mg pre-intervento +1000 mg post
26.5 % FA nel gruppo Amiodarone
17.5 % FA lel gruppo Ranolazina P = 0.035
Ranolazina prolunga la refrattarieta’ atriale , inibisce le depolarizzazioni e
l’attivita’ triggerata
CONVERSION RATE 72%
Chislom JW et al, Diabetes Care 2010
RANOLAZINA E METABOLISMO GLICIDICO
Dhalla A K et al, Diabetes 2014
EFFETTO ANTIDIABETICICO DI RANO
1. Il mio pz 80enne con IMA ha fumato per decenni. Perche’ dovrebbe smettere?
2. I pz anziani hanno abitudini radicate. Modificazione di dieta e stile di vita hanno senso?
Riduzione mortalita’ 25-50%, meta’ nel primo anno
Riduzione di mortalita’ a quella ottenuta con ASA, b-blocc,
ACE-I. Houston TK et al, Am J Med 2005
Uomini e donne di eta’ 70-90 anni hanno una riduzione di
mortalita’ per tutte le cause e CV > 50% con dieta e abitudini
sane di vita. Knoops KTB et al, JAMA 2004
RIABILITAZIONE E TERAPIA
3. Gli anziani sono spesso malnutriti. E’ importante la sindrome metabolica?
4. Il mio 75enne infartuato riferisce fatica e paura a muoversi. Puo’ e come iniziare attivita’ fisica?
Il 40% degli anziani ha sindrome metabolica. Dislipidemia,
ipertensione, insulino-resistenza danno di per se’ rischio e si
potenziano. Lavie CJ, Am J Geriatr Cardiol 2004
Riferire ad una riabilitazione cardiologica permette di iniziare
attivita’ fisica e ridurre il rischio CV. La capacita’ funzionale e
sintomi esercizio-relati migliorano dopo 12 settimane. Attivita’
fisica impatto su obesita’, ipertensione, dislipidemia e insulino-
R. Williams MA et al, Circulation 2002
5. Le statine sono costose e potenzialmente pericolose in associazione multifarmaco. Il beneficio vale il costo ed il rischio?
La riduzione LDL con statina riduce nell’anziano gli eventi CV
come nel giovane ed il beneficio e’ evidente dopo un anno di
trattamento; concomitante riduzione del rischio di stroke. Le
statine sono sicure, ben tollerate e con minimi effetti collaterali
negli anziani. PROSPER Study, Lancet 2002 Grundy SM et al, Circulation 2004
Ko DT, JAMA 2004 Ray KK et al, Eur Heat J 2006
Andersson C et al, J Am Coll Cardiol 2014
Bangalore S et al, JAMA 2012
Manfrini O et al, Am J cardiol 2014
Effetto prognostico del b-bloccante solo nel
breve periodo post-IMA
BELIEVE IT OR NOT
bB - CAD - PROGNOSI
Manfrini O et al , Am J Cardiol 2014
Bangalore S et al , JAMA 2012
Andersson C et al , J Am Coll Cardiol 2014
TAKE HOME POINTS
UNIQUE MODE OF ACTION OF RANOLAZINE
Composto con potente azione
antiischemica ed antianginosa, con
proprierta’ antaritmiche, effetto sulla
disfunzione diastolica/sistolica e che
migliora il metabolismo glicidico
Sossala S, Maier LS, Pharmacol Therapeutics 2011
CAD - HF - ARITMIE - DIABETE
0
5
10
15
20
25
Ranolazina Nitrati
- 51% P<0,001
0
5
10
15
20
25
Ranolazina B-bloccanti/Ca-antagonisti
- 35,7% P<0,001
PERCENTUALE DI RIVASCOLARIZZAZIONE
COSTI TOTALI DI CURA ($)
0
2.000
4.000
6.000
8.000
10.000
12.000
14.000
16.000
18.000
20.000
Ranolazina Nitrati
- 23% P<0,001
0
2.000
4.000
6.000
8.000
10.000
12.000
14.000
16.000
18.000
20.000
Ranolazina B-bloccanti/Ca-antagonisti
- 20,7% P=0,002
4.545 angina pts
Phelps C E et al,Clinical Therapeutics May 16 2012 in press
