DIAGNOSTIC D’UNE MALADIE DE WILSON
S. BARGE 11/12/2009
ATP7B
INTRODUCTION
• Syndrome « hépato-lenticulaire »
• Maladie génétique RARE • Accumulation toxique tissulaire de cuivre libre
• Transmission autosomique récessive • Mutations du gène ATP7B chromosome 13
• Traitement efficace • Retard Diagnostic = séquelles neurologiques
HISTORIQUE / EPIDEMIOLOGIE
• Prévalence: 1/25 000 habitants • Incidence: 1/30 000 à 1/100 000 par an • Hétérozygote: 1/90 naissances
1902: Anneau vert péri-cornéen (Keiser et Fleischer)
1912: Forme hypertonique (Wilson)
1929: Surcharge en cuivre (Vogt)
1956: Traitement chélateur (Walshe)
1985: Localisation chromosome 13 (Frydman)
1993: Gène ATP7B
Wilson, Samuel
PHYSIOPATHOLOGIE
ATP7B
ATP7A
CU
CU
PHYSIOPATHOLOGIE
ATP7B Foie, SNC, Rein
1
2
3
4
DIAGNOSTIC
Arguments CLINIQUES
Arguments BIOLOGIQUES
Anomalies GENETIQUES
DIFFICILE
Consanguinité parentale
[3] P. Ferenci Liver Int. 23 (2003) [7] L. P. Davies Genet. Test. 12 (2008)
[8] M. Owada J. Pediatr. 140 (2002) [11] C. A. Kroll Mol. Genet. Metab. 89 (2006) [13] J. D. Korman Hepatology 48 (2008)
ATTEINTE HEPATIQUE (42%)
SYMPTOMATOLOGIE TRES POLYMORPHE Jeunes enfants ≈ 11 ans
- Asymptomatique - Anomalie BHC - Hépatite aiguë - Fibrose - Cirrhose ± compensée
Hémolyse et coombs négatif Ictère majeure > 300µmol/L Transaminases peu élevées TP très bas
• Syndrome dystonique • Syndrome ataxique • Syndrome parkinsonien • Dysarthrie • Syndrome frontal • Neuro-psychiatriques 10%
ATTEINTE NEUROLOGIQUE (34%) SYMPTOMATOLOGIE TRES POLYMORPHE
Adolescents 10-35 ans
T. Personnalité T. Comportement Dépression Anxiété Délire / hallucination
AUTRES MANIFESTATIONS
• HEMATOLOGIQUES Hémolyse 12%
• RENALES Lithiases Tubulopathies
• OSTEO-ARTICULAIRES Ostéomalacie / ostéoporose Arthropathie
• CARDIAQUES Cardiomyopathie Troubles du rythme Dysautonomie
ANNEAU PERICORNEEN KAYSER-FLEISHER
95 % (neurologiques) 52 % (hépatiques)
PARACLINIQUE
• BILAN CUIVRIQUE
• ± PBH / DOSAGE CUIVRE
• IRM CEREBRALE
• ANALYSE GENETIQUE
BILAN CUIVRIQUE NORMAL WILSON
Céruloplasmine sérum (g/L) 0.2 à 0.4 < 0.1 (90%) Cuivre total sérum (µmol/L) 14 à 21 < 10 Cuivre libre sérum (µmol/L) < 2.1 > 3
Cuivre sang total (µmol/L) 13 à 22 < 10 Cuivre urines (µmol/24H) < 0.8 > 2 Cuivre foie (µmol/g tissu sec) 0.3 à 0.9 > 4
Céruloplasmine ↑ oestrogènes / grossesse ↓ IHC et < 1 an / hétérozygote
Cuprémie libre = Cuivre total - 0,3 (CeruloP/100) ↑ hémolyse intravasculaire
Cuivre urinaire des 24 heures F. Neuro ≈ constante F. Hépatique ± test D- pénicillamine ↑ protéinurie sévère, cholestase
PBH si doute DG Peu être normal ↑ cholestase
INTERET DE LA PBH
STEATOSE MODEREE CORPS DE MALLORY
HEPATITE CHRONIQUE CIRRHOSE
DOSAGE CUIVRE
COLORATION HISTOCHIMIQUE CUIVRE NEGATIVE
IRM CEREBRALE Séquences T1, T2 et FLAIR
• Non spécifiques
• Anomalies de signal SG, NGC, noyau dentelé substance noire
• Symétrique
• « face de panda géant » => atteinte mésencéphalique
• Hyposignal T1 • Hypersignal T2
• Atrophie cérébrale diffuse
lenticulaire
thalamus
Nx caudé
lenticulaire
• CHROMOSOME 13 • ATP7B = transport du cuivre • Mutation de 2 allèles • Hétérozygotes COMPOSITES • Certaines non identifiées
GENETIQUE
ATP P CU
K 13
P. Chappuis Ann Biol Clin 2005 ; 63 (5) : 457-66
- ATP7B - Chromosome 13 - 21 exons - 320 mutations - H1069Q - 80 polymorphismes
LES MUTATIONS
P. Chappuis Ann Biol Clin 2005 ; 63 (5) : 457-66
Pas de corrélation génotype phénotype
DIAGNOSTIC = TEST GENETIQUE
• Mutations connues sur les 2 allèles DIAGNOSTIC CERTAIN (60-70%) Homozygote, hétérozygote composite
• Mutation connue sur 1 allèle Wilson ? Hétérozygote sain ?
• Absence de mutation On ne peut pas exclure la maladie
ANALYSE DIRECTE (6 mois) = Recherche de la mutations
P. Chappuis Ann Biol Clin 2005 ; 63 (5) : 457-66
ANALYSE DE LIAISON = cas « index » Étude du polymorphisme proche du gène ATP7B Fratrie du patient = dépistage (stade présymptomatique)
DIAGNOSTIC = TEST GENETIQUE
U Merle Gut 2007;56:115–120
Analyse rétrospective 2000-2005 = 163 Wilson 60,1 % femmes
Age moyen = 16,7 ans (1-51) Age moyen des premiers symptômes = 17,4 ans
85.5 % NEURO
52.1 % HEPATO
58.9 % Forme hépatique 4.9% hépatite fulminante (♀) 33.7 % Forme neurologique
52,8 % DG avant 18 ans
15.5 20.2
23.9 17.4
92 % positif 47% composites
27%
30%
73%
SCORE DE LEIPZIG
Ferenci P et al Liver Int 2003;23:139–42
Score > 4 En faveur Wilson
Se / Sp = 94% (enfant)
A. Roberts, L. Schilsky HEPATOLOGY, June 2003
AASLD PRACTICE GUIDELINES DEMARCHE DIAGNOSTIC
Anomalies hépatiques
inexpliquées
Symptômes neurologiques
Ou psychiatriques = IRM
BHC, bili, albu, INR NFS
Céruloplasmine Cuprurie / 24h
LAF = KF
Normal Ou ↓ cérulop
KF BHC
↓ Cérulop Symptômes
↓ cérulop ↑ cuprurie Ou BHC
PBH + dosage CU
↓ Cérulop KF
DG =>TTT Dépistage
CU ↑ AUTRES CU ↓
A. Roberts, L. Schilsky HEPATOLOGY, June 2003
AASLD PRACTICE GUIDELINES DEMARCHE DIAGNOSTIC
QUAND Y PENSER ?
• Jeune âge
• Anomalies hépatiques de causes incertaines Hépatite auto-immune incertaine non répondeur Diagnostic différentiel NASH H. fulminante - Hémolyse (coombs -) - Elévation modérerée des transaminases - Pal/Bilirubine < 2
• Anomalies neurologiques (mouvements anormaux)
CONCLUSION Pas de test spécifique Pas de seuil discriminant Pas d’algorithme fiable Failles tests génétiques
IRM cérébrale
ECARTER LES AUTRES CAUSES
GENETIQUE Analyse directe
Analyse de liaison BIOLOGIE
Céruloplasmine Cuprurie
± PBH Cuivre hépatique
histologie
Y PENSER !!!
CLINIQUE Présentation
Âge Contexte familial
Anneau de KF