microbioteet transplantation fécale en hépato-gastro
TRANSCRIPT
Microbiote ettransplantationfécaleenHépato-Gastro-Entérologie
CarolineTrangPoissonJournéeendoscopieliveetactualitéenHGE
samedi2février2019
TMFetRCH…en201550 mL TMF par lavement vs eau :1/ semaine pendant 6 semaines
Moayyedi P et al. Gastroenterology 2015
Rémission clinique et endoscopique à S7 Rémission clinique et réponse endoscopique à S12
Infusion duodénale 500mL à semaine 0 et semaine 3 : alloTMF (FMT-D) vs autoTMF(FMT-A)
P=0,03
30 %
Rossen NG et al. Gastroenterology 2015
TMFetRCH…en2017TMF vs placebo :coloscopie puis lavement 150mL 5/ semaine pendant 8 semaines
Rémission clinique sanscorticoides et endoscopique à S 8
Rémission clinique sans corticoïdes et endoscopique à S 8 (ITT)
Paramsothy S Lancet 2017 Costello S JAMA 2019
P<0,01P=0,021
autoTMF vs allo TMF :Coloscopie puis 2 lavements à J7
DesprotocolestrèsdifférentsAuteurannée
patientTMF/Contrôle
FMT contrôle VoieetFréquenceadministration
évaluation Critèred’évaluationppal
Paramsothy2017
41/40 Poolde3-4donneurPréparationaérobiecongelée37g-150mJ
NaCletcolorantalimentaire
Coloscopiepuis5lavements/sempendant8sem
S8 Mayo≤2,tssubscores≤1,¯≥1pointendoscopiesubscore,sansCTC
Costello2017
38/35 Poolde3-4donneursPréparationanaérobiecongelée
PatientPréparationaérobiecongelée
Coloscopiepuis2lavementsàJ7
S8 Mayo≤2,sous-scoreendoscopique≤1,sansCTC
Moayyedi2015
38/37 1donneurPréparationaérobiecongeléeoufraîche50g-300mL
eau 1lavement/sempendant6sem
S7 Mayo<3etendoscopiqueMayo0
Rossen2015
23/25 1donneurPréparationaérobiefraîche60g-500mL
Patientpréparationaérobiefraîche
Prépacolique500mLvoieNDsem0etsem3
S12 SCCAI≤2et≥¯1pointMayoendoscopiquescoreMayo
Narula N IBD 2017
Pochite
• Pochite activeréfractaireauxantibiotiques• Troisétudesouvertes,uncasereport,23patients
– Protocoled‘administrationdifférents(2parvoiehaute/2parlavements)– Manquededonnéesendoscopiques– Résultatsdiscordants El Nachef L gatsroenterology 2016
Landy abstract gut 2013Fang S Int J colorectal Dis 2015
Stallmach A gastroenterology 2016
Patient 1 (1 seule TF)
Avant TF 4 semaines après TF
Profil taxonomique des microbiotes des patients post FMT
POCA!
• PHRCnational.Etudemulticentrique• Nantescentreinvestigateurprincipal• 42patientsenrémissionsur3ansd’inclusion• TMFenpréventionderechutedepochitechroniquerécidivante• Etuderandomiséecontrôlée1:1:Sham transplantationversusTMFparpouchoscopie enpériodederémission.
• Objectifprincipal:délaiderechuteaprèstransplantation
Débutdesinclusionspatientsenavril2019
IMPACT-CrohnStudy
Active(ileo-)colonicCD
RandomisationColoscopy
Screening
Corticosteroids Corticosteroid tapering
Fecal microbiota Transplantation
Sham-transplantation
Coloscopy
D0 W24
Visit v0
W14W2 W10 W18
v6v4v1 v3 v5
W6
v2
W-2
RemissionInclusion
W-5
Pilotstudy,9patients/group
Sokoletal.Submitted
IMPACT-CrohnStudy
S H AM F M T0 .0
0 .2
0 .4
0 .6
S o re n s e n S 6 -d o n o r
So
ren
se
n s
imil
ari
ty i
nd
ex p = 0 .2 1
No colonization by donor microbiotaèRelapse before week 24
= FMT failure
Microbiota similarity between donor and recipient at 6 weeks
For SHAM group, the mean of the Sorensen with each donor is indicated Sokol et al. Submitted
IMPACT-CrohnStudy
0 1 0 2 0
0
5 0
1 0 0
T i m e ( w e e k )
Fl
ar
e-
fr
ee
s
ur
vi
va
l
(%
)
F M T
S h a m
8 7 5
9 4 3
n u m b e r a t r i s k
w e e k 1 0
0
2 0
4 0
6 0
8 0
1 0 0
St
er
oi
d-
fr
ee
c
li
ni
ca
l
re
mi
ss
io
n
(%
)
S h a m
F M T
p = 0 . 1 3
Sokol et al. Submitted
IMPACT-CrohnStudy
w e e k 1 0
0
2 0
4 0
6 0
8 0
1 0 0
St
er
oi
d-
fr
ee
c
li
ni
ca
l
re
mi
ss
io
n
(%
)
S h a m
F M T s u c c e s s
p = 0 . 0 4
F M T f a i l u r e
0 1 0 2 0
0
5 0
1 0 0
T i m e ( w e e k )
Fl
ar
e-
fr
ee
s
ur
vi
va
l
(%
)
F M T s u c c e s s
S h a m
F M T f a i l u r e
p = 0.054
Sokol et al. Submitted
SIIavecconstipation
• Étudeétuderandomiséecontrôlée constipationdetransit– 30patientstttconventionnel(laxatifs,probiotiques,lavements)– 30patientstttconventionnel+TF(SNJ)6joursdesuite(100mL)
• suivide12semainespost-TF
• Résultats(ITT):– Réponse53%vs20%p=0,009– Fréquencedesselles/semaine:3,2+/-1,4vs2,1=/- 1,2p=0,002– ScoredeWexner:8,6+/-1,5vs12,7+/-2,5(p=0,00001)
Tian H et al PLoS One 2017
TMFetsyndromedel’intestinirritable:çamarche?
1e étude randomisée contrôlée positiveObjectif: -75 pts IBS SSS à 3 moisè 68% TMF vs 43% PLACEBO, p=0.049Différence perdue à M12(pas de marqueurs biologique (uniquement sévérité clinique))Fraiches et congelées voie basse.
P.H. Johnsen, Lancet, Gastro Hep 2018
• 52patientsSSI(D-C-M)randomisésen2groupes:– FMTavecgélulescongeléesvsplacebo(25gélulessur12jours)
• EvaluationdesscoredesévéritéduSSIetmodificationdumicrobiotepostFMTàM3etM6
TMFetsyndromedel’intestinirritable:àconfirmer…
β diversitéα diversité
Halkjaer SI gut 2018
• 52patientsrandomisésen2groupes:FMTavecgélulescongeléesvsplacebo(25gélulessur12jours)
• EvaluationdesscoredesévéritéduSSIetmodificationdumicrobiotepostFMTàM3etM6
TMFetsyndromedel’intestinirritable:àconfirmer…
Αβ diversitéΑ diversité
Modification du microbiote avec α et β diversité ( =donneur) Effet de la TMF en faveur du groupe… Placebo
Logistiqueparticulière
• TMF=statutmédicament– DossierARS– Souslaresponsabilitédelapharmaciehospitalière– Circuitdeproductionettransportspécifique– Hotteàfluxlaminaire,stockage-80°C
• CentredeTMF– Expérience/logistique– multiplesintervenants(prescripteur,biologie,IDE,pharmacie,hepatogastroentérologues,infectieux…etc)
– Validationdudon
• Seuleindicationdanslesoinscourant=ICD
• Donneuridéal– Majeur,moinsde65ans– EviterIMC>25– Asymptomatiquesansantécédentnitraitement(nivoyage)
• Recherchedecontre-indications+++– RecommandationsANSM– Interrogatoireetexamenclinique– Bilanbiologiqueetinfectieux
• Seroconcordance:EBV,CMV,toxoplasmose• Blastocystishominis:pathogène?
Sélectiondesdonneurs:laquêteduGraal
BloodandFecessamples
Fecesdonation
Preparationoffrozenfecaltransplant
Screening tests onblood and feces.Sample bank of feces
DONATION2 months
Interview 1Donor prescreeningFull questionnaire
Analysisresults
Interview 2Donor screening and validation
Light questionnairebefore each donation Release from
quarantine according to validation of the donor
Thawningoffrozenfecal
transplant
PRESELECTION SELECTION
Fecaltransplant
TRANSPLANTATIONSTORAGE -80°C< 6 months
Sample bankof feces Sample bank
of transplant
L’exempledelabiobanquenéerlandaise
Terveer E Clin Microbiol Inf 2017
BloodandFecessample
s
Analysisresults
BloodandFecessamples
Fecesdonation
Preparationoffrozenfecaltransplant
Screening tests onblood and feces.Sample bank of feces
DONATION2 months
Interview 1Donor prescreeningFull questionnaire
Analysisresults
Interview 2Donor screening and validation
Light questionnairebefore each donation Release from
quarantine according to validation of the donor
Thawningoffrozenfecal
transplant
PRESELECTION SELECTION
Fecaltransplant
TRANSPLANTATIONSTORAGE -80°C< 6 months
Sample bankof feces Sample bank
of transplant
L’exempledelabiobanquenéerlandaise
Terveer E Clin Microbiol Inf 2017
BloodandFecessample
s
Analysisresults
165 21 92 donneurs exclus pour diarrhée4 donneurs exclus au 2e screening • Blastocystis hominis• rotavirus• E coli enterotoxinogène
3
Avantlatransplantationfécale
Pigneur B Mucosal Immunol 2016
Patient :Préparation colique ou non ?
Donneur :Concordance âge/ sexe (tabac?)Richesse du microbioteUnique ? Pool de donneur ?
Préparation :Selles fraîches/ congelées ?Conditions Aero ou anaérobiques ?
Effetdonneurprobable…
• 6donneurs:2principauxdonneurs:AetB• Rémission39%(7/18)avecledonneurB,10%(2/20)autresdonneurs(p=0.06)
Moayyedi P et al gastroenterology 2014
Profil taxonomique du Microbiote des donneurs
• α diversitédumicrobiote↑avecTMF
• Patientsavecα diversitédumicrobioteplusimportanteenbaselineplusdechancederémission
…corréléàlarichesseetdiversitédumicrobiotedu/desdonneurs?
Paramsothy S Lancet 2017
Richesse du microbiote
Diversité du microbiote
Pendantlatransplantation
Pigneur B Mucosal Immunol 2016Siegmund B lancet 2017
Modalités de la TF :Voie d’abordVolumeRépétition des TF ?
Patient :Poursuite des immunosupresseurs ?
Moment de la TF :Précoce ?poussée ou rémission ?
Quandfairelatransplantation?
• Aquelmomentdelamaladie:– Audiagnostic?Modificationdel’histoirenaturelledelamaladie?
• Enpériodeinflammatoire:– Majeurespartiesdesétudes– « huilesurlefeu »– Phénomènepro-inflammatoireinduisantunedysbiose
• Enpériodequiescente:– Maintiendelarémission– Analogieaveclesprobiotiquesinefficacessurlespoussées
Winter SE science 2013
Aprèslatransplantationfécale
Pigneur B Mucosal Immunol 2016
• Sécurité +++Transmission d’agent pathogèneInduction d’autre pathologies :Métabolique..etc• Fréquence d’administration ?
020406080
100
Dans laRCHfinalement passi mal…
D’après Lopez A et al. Dig Liv Dis 2015
ADA ADA GLM IFX
Rémission dans la RCH à 6 - 8 semaines
Reinisch Sandborn Sandborn Rutgeerts
VEDO
Anti TNF
Feagan
TMF
placebo
auto TMF
64étudesencoursouàvenirsurclinicaltrial.govenhépatogastroentérologie
:• 31MICI:16RCH,4MC,6pochite• 12Hépatologie:2NASH,4encéphalopathiehépatique,3Cirrhose,2Hépatiteaiguegrave,1CSP
• 11Syndromedel’intestinirritable• 5Constipation• 3Pancréatiteaigue• 1Colitemicroscopique• 1POIC
Lemicrobiotefaitpartieetinteragitauseind’unensemblecomplexe
maladie
dysbioseSystème immunitaire
Facteur environnementauxAlimentation,…