Cinacalcet nel trattamento dell’iperparatiroidismo secondario
Esperienze clinichedal Programma di Accesso Allargato
Giacomo GaribottoUniversità di Genova
Nefrologia, Dialisi, Trapianto
Azienda Ospedale-Università
S.Martino Genova
• PTH• Ca • P• Ca x P
Il Cinacalcet agisce come mediatore allosterico del
recettore per il Calcio, aumentandone la sensibilità al
Ca plasmatico, riducendo contemporaneamente:
INTRODUZIONE
Razionale del Programma di Accesso Allargato a Cinacalcet
• Nuovo farmaco – Nuova Classe terapeutica
• Non esistono analoghi o comparatori
• è il primo agente della famiglia “calciomimetici” per la terapia dell’iperparatiroidismo secondario nel paziente dializzato
• autorizzato dall’EMEA Ottobre 2004
• Fornito per l’uso terapeutico nei pazienti privi di alternativa
terapeutica in un programma di accesso allargato (Decreto
Ministero Salute 8 maggio 2003)
Obiettivi terapeutici:
• iPTH ≥ 150 e ≤ 300 pg/ml
• Ca x P < 55 mg/dl
•Ca 8.4 - 9.5 mg/dL
•P 3.5- 5.5 mg/dL
LINEE GUIDA K/DOQI
Calciomimetici e iperparatiroidismo secondario
• Aumentano direttamente l’attività CaSR• Rapido meccanismo di azione dopo somministrazione
orale• PTH scende entro 30-60 min• Livelli di attivazione di CaSR ed entità degli effetti sono
dose-dipendenti
PRINCIPALI CRITERI DI IDONEITÀ AL TRATTAMENTO
• Eta > 18 aa
• Emodialisi o dialisi peritoneale da almeno 1
mese
• Condizioni mediche stabili
• iPTH > 300 pg/ml
• Ca serico > 8,4 mg/dl
•22 pazienti trattati (13 M, 9 F) affetti da ESRD in trattamento dialitico •12 HD, 10 PD•Età media 524.5 anni•Età dialitica 56 11 mesi (max 13 e min 1 anno)
Pazienti non responsivi ad altro trattamento
PAZIENTI E METODI
HypocalcemiaHyperphoaspatemiaReduced calcitriol
CRF
(I)
CaSRVit D receptors
>0.5 g
Proliferazione
policlonale
Monoclonale
(II)
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
casi
Valori individuali di PTH pre-trattamentoValore mediano 880 pg/ml
pg/ml
0
2
4
6
8
10
12
casi
Valore mediano di Calcemia:9.9 mg/dl
Valori individuali di Calcemia pre-trattamento
0123456789
10
casi
Valore mediano di P pre-trattamento: 5,4 mg/dl
Valutati:
• PTH, Ca, P, fosfatasi alcalina, e parametri routinari di laboratorio a cadenza mensile
• Follow-up di 6 mesi
• La dose iniziale di Cinacalcet è stata 30 mg/die
• Il dosaggio è stato titolato in base alla risposta ogni 2-4 settimane
• In 2 pazienti è raggiunto il dosaggio di 90 mg/die
CinacalcetTollerabilità
Trattamento sospeso in:
1 paziente per nausea
1 paziente per reazione allergica
2 pazienti trapiantati
1 paziente deceduto (cardiopatia ischemica in diabete tipo 1)
Cinacalcet. Effetti sulla calcemia
8
9
10
basale 15 giorni 1 mese 2 mesi 3 mesi 6 mesi
9.9
8.7
9.3 9.49.5
(-5%)
(-12%)
mg/dl
Effetti sulla fosforemia
3
4
5
6
7
basale 15 giorni 1 mese 2 mesi 6 mesi
5.4
(-17%)mg /dl 4.5
* *
*
Ca x P
20
30
40
50
60
basale 15 giorni 1 mese 2 mesi 6 mesi
53.3
41
-23%
*
*
*
*
iPTH (pg/ml)
-50
50
150
250
350
450
550
650
750
850
950
basale 1 mese 2mesi 4mesi 6 mesi
894
302300
240 230
-65%
*
pg/ml
** *
iPTH (pg/ml)
-50
50
150
250
350
450
550
650
750
850
950
basale 1 mese 2mesi 4mesi 6 mesi
HD
PD
pg/ml
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
1600
basale 15 30 60gg
Valori di iPTH a 15, 30 e 60 gg
pg/ml
Terapia con vit. D:Aumentata nel 25%Immodificata nel 41%Ridotta nel 19%Sospesa nel 12%
Chelanti del P contenenti Ca:Aumentati nel 31%Ridotti nel 5%Sospesi nel 5%
Utilizzo di Vitamina D o analoghi
Risultati
Pazienti nei quali la vit D o analoghi erano impiegati all’inizio del trattamento con Cinacalcet : 55 %
0
10
20
30
40
50
60
70
0 1 2 3 4 5 6TEMPO (mesi) DALL'INIZIO DELLA TERAPIA
Med
ia c
inac
alce
t m
g /
DIE
DOSE Cinacalcet
% pazienti in VIT D
55 60 70 60 60 65 60
0
100
200
300
400
500
600
700
800
900
base 30 60 90gg
iPTHpg/ml
Trapianto
15
Cinacalcet 30 mg
Due pazienti hanno sospeso cinacalcet dopo il trapianto
Biochemical Effects of Discontinuing Cinacalcet Therapy at the Time of Kidney Transplantation.
M. Jadoul et al JASN 2005 A
•A total of 107 pts withdrew from phase 2 /3 clinical trials for KTP.
• Of these, 38 (36%; 10 placebo, 28 cinacalcet) consented to observational follow-up post-KTP.
• PTH rarely measured after KTP. • In the 7 cinacalcet pts with iPTH values at 1 month post-KTP, mean
(SD) iPTH was 881 (442) pg/mL at the trial baseline, with mean (SD) reductions of 48 (66)% at the time of KTP and 46 (43)% at 1 month post KTP.
• Mean (SD) serum Ca (mg/dL) in the 6 months after KTP ranged from 9.6 (1.1) to 10.4 (1.2) in the placebo group and 9.2 (0.8) to 10.3 (0.9) in the cinacalcet group.
• The highest Ca value during the 6-month follow-up was 13.4 (placebo) and 11.8 mg/dL (cinacalcet).
• Serum P and creatinine clearance similar in both groups after KTP. • Graft failure within 1 year was reported in 3 (30%)placebo pts and 1
(4%) cinacalcet pts.
Cinacalcet
iPTH
Pazienti nei quali il PTH è sceso sotto il val. di 250 pg/mL:51 %
Pazienti nei quali il PTH è sceso più del 30%:90 %
0
200
400
600
800
1000
1200
base 1 3 6mesi
PTH pg/ml
E se il PTH scende troppo?
Variazioni della ALP dopo 2 mesi di terapia con Cinacalcet
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
500
ALP >300 U/LALP <300U/L
P=0.05
basale 2 mesi
NS
Cinacalcet nel trattamento dell’iperparatiroidismo secondario-Esperienze cliniche
dal Programma di Accesso Allargato • In una coorte di pazienti con valori elevati di PTH (PTH
>800 pg/ml nel 68% dei casi):• Cinacalcet è stato ben tollerato, è stato sospeso in 2 casi (1
reazione allergica , 1 disturbi gastrici e nausea)• I livelli di PTH sono diminuiti dopo un mese di terapia e si
mantengono ridotti a sei mesi nell’81 % dei pazienti• Il PTH è sceso più del 30% nella quasi totalità dei pazienti • La calcemia si è ridotta precocemente (dopo 15 giorni di
terapia) con necessità di modificare l’apporto di calcio e/o Vit D.
Calcemia e Fosforemia (mg/dl) basale, a 15 giorni e a 6 mesi di terapia con Cinacalcet
3
8
Ca P basale
Ca P 15 giorni
P< 0.002
NSmg/
dl
Ca P 6 mesi
P 0.01
Terapia con Ca
PTH basale e dopo 2 e 6 mesi di terapia con Cinacalcet
0
200
400
600
800
1000
PTH basale 2 mesi
P< 0.001
6 mesi
pg/m
l
• In terapia con
calcitriolo 0.5- 3 ug/settimana (10 pazienti)
CaCO3 2 - 4 gr/die (4 pazienti)
Sevelamer 5 - 8 gr/die (14 pazienti)