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Cinacalcet nel trattamento dell’iperparatiroidismo secondario
Esperienze clinichedal Programma di Accesso Allargato
Giacomo GaribottoUniversità di Genova
Nefrologia, Dialisi, Trapianto
Azienda Ospedale-Università
S.Martino Genova
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• PTH• Ca • P• Ca x P
Il Cinacalcet agisce come mediatore allosterico del
recettore per il Calcio, aumentandone la sensibilità al
Ca plasmatico, riducendo contemporaneamente:
INTRODUZIONE
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Razionale del Programma di Accesso Allargato a Cinacalcet
• Nuovo farmaco – Nuova Classe terapeutica
• Non esistono analoghi o comparatori
• è il primo agente della famiglia “calciomimetici” per la terapia dell’iperparatiroidismo secondario nel paziente dializzato
• autorizzato dall’EMEA Ottobre 2004
• Fornito per l’uso terapeutico nei pazienti privi di alternativa
terapeutica in un programma di accesso allargato (Decreto
Ministero Salute 8 maggio 2003)
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Obiettivi terapeutici:
• iPTH ≥ 150 e ≤ 300 pg/ml
• Ca x P < 55 mg/dl
•Ca 8.4 - 9.5 mg/dL
•P 3.5- 5.5 mg/dL
LINEE GUIDA K/DOQI
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Calciomimetici e iperparatiroidismo secondario
• Aumentano direttamente l’attività CaSR• Rapido meccanismo di azione dopo somministrazione
orale• PTH scende entro 30-60 min• Livelli di attivazione di CaSR ed entità degli effetti sono
dose-dipendenti
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PRINCIPALI CRITERI DI IDONEITÀ AL TRATTAMENTO
• Eta > 18 aa
• Emodialisi o dialisi peritoneale da almeno 1
mese
• Condizioni mediche stabili
• iPTH > 300 pg/ml
• Ca serico > 8,4 mg/dl
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•22 pazienti trattati (13 M, 9 F) affetti da ESRD in trattamento dialitico •12 HD, 10 PD•Età media 524.5 anni•Età dialitica 56 11 mesi (max 13 e min 1 anno)
Pazienti non responsivi ad altro trattamento
PAZIENTI E METODI
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HypocalcemiaHyperphoaspatemiaReduced calcitriol
CRF
(I)
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CaSRVit D receptors
>0.5 g
Proliferazione
policlonale
Monoclonale
(II)
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0
200
400
600
800
1000
1200
1400
casi
Valori individuali di PTH pre-trattamentoValore mediano 880 pg/ml
pg/ml
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0
2
4
6
8
10
12
casi
Valore mediano di Calcemia:9.9 mg/dl
Valori individuali di Calcemia pre-trattamento
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0123456789
10
casi
Valore mediano di P pre-trattamento: 5,4 mg/dl
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Valutati:
• PTH, Ca, P, fosfatasi alcalina, e parametri routinari di laboratorio a cadenza mensile
• Follow-up di 6 mesi
• La dose iniziale di Cinacalcet è stata 30 mg/die
• Il dosaggio è stato titolato in base alla risposta ogni 2-4 settimane
• In 2 pazienti è raggiunto il dosaggio di 90 mg/die
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CinacalcetTollerabilità
Trattamento sospeso in:
1 paziente per nausea
1 paziente per reazione allergica
2 pazienti trapiantati
1 paziente deceduto (cardiopatia ischemica in diabete tipo 1)
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Cinacalcet. Effetti sulla calcemia
8
9
10
basale 15 giorni 1 mese 2 mesi 3 mesi 6 mesi
9.9
8.7
9.3 9.49.5
(-5%)
(-12%)
mg/dl
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Effetti sulla fosforemia
3
4
5
6
7
basale 15 giorni 1 mese 2 mesi 6 mesi
5.4
(-17%)mg /dl 4.5
* *
*
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Ca x P
20
30
40
50
60
basale 15 giorni 1 mese 2 mesi 6 mesi
53.3
41
-23%
*
*
*
*
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iPTH (pg/ml)
-50
50
150
250
350
450
550
650
750
850
950
basale 1 mese 2mesi 4mesi 6 mesi
894
302300
240 230
-65%
*
pg/ml
** *
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iPTH (pg/ml)
-50
50
150
250
350
450
550
650
750
850
950
basale 1 mese 2mesi 4mesi 6 mesi
HD
PD
pg/ml
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0
200
400
600
800
1000
1200
1400
1600
basale 15 30 60gg
Valori di iPTH a 15, 30 e 60 gg
pg/ml
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Terapia con vit. D:Aumentata nel 25%Immodificata nel 41%Ridotta nel 19%Sospesa nel 12%
Chelanti del P contenenti Ca:Aumentati nel 31%Ridotti nel 5%Sospesi nel 5%
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Utilizzo di Vitamina D o analoghi
Risultati
Pazienti nei quali la vit D o analoghi erano impiegati all’inizio del trattamento con Cinacalcet : 55 %
0
10
20
30
40
50
60
70
0 1 2 3 4 5 6TEMPO (mesi) DALL'INIZIO DELLA TERAPIA
Med
ia c
inac
alce
t m
g /
DIE
DOSE Cinacalcet
% pazienti in VIT D
55 60 70 60 60 65 60
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0
100
200
300
400
500
600
700
800
900
base 30 60 90gg
iPTHpg/ml
Trapianto
15
Cinacalcet 30 mg
Due pazienti hanno sospeso cinacalcet dopo il trapianto
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Biochemical Effects of Discontinuing Cinacalcet Therapy at the Time of Kidney Transplantation.
M. Jadoul et al JASN 2005 A
•A total of 107 pts withdrew from phase 2 /3 clinical trials for KTP.
• Of these, 38 (36%; 10 placebo, 28 cinacalcet) consented to observational follow-up post-KTP.
• PTH rarely measured after KTP. • In the 7 cinacalcet pts with iPTH values at 1 month post-KTP, mean
(SD) iPTH was 881 (442) pg/mL at the trial baseline, with mean (SD) reductions of 48 (66)% at the time of KTP and 46 (43)% at 1 month post KTP.
• Mean (SD) serum Ca (mg/dL) in the 6 months after KTP ranged from 9.6 (1.1) to 10.4 (1.2) in the placebo group and 9.2 (0.8) to 10.3 (0.9) in the cinacalcet group.
• The highest Ca value during the 6-month follow-up was 13.4 (placebo) and 11.8 mg/dL (cinacalcet).
• Serum P and creatinine clearance similar in both groups after KTP. • Graft failure within 1 year was reported in 3 (30%)placebo pts and 1
(4%) cinacalcet pts.
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Cinacalcet
iPTH
Pazienti nei quali il PTH è sceso sotto il val. di 250 pg/mL:51 %
Pazienti nei quali il PTH è sceso più del 30%:90 %
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0
200
400
600
800
1000
1200
base 1 3 6mesi
PTH pg/ml
E se il PTH scende troppo?
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Variazioni della ALP dopo 2 mesi di terapia con Cinacalcet
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
500
ALP >300 U/LALP <300U/L
P=0.05
basale 2 mesi
NS
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Cinacalcet nel trattamento dell’iperparatiroidismo secondario-Esperienze cliniche
dal Programma di Accesso Allargato • In una coorte di pazienti con valori elevati di PTH (PTH
>800 pg/ml nel 68% dei casi):• Cinacalcet è stato ben tollerato, è stato sospeso in 2 casi (1
reazione allergica , 1 disturbi gastrici e nausea)• I livelli di PTH sono diminuiti dopo un mese di terapia e si
mantengono ridotti a sei mesi nell’81 % dei pazienti• Il PTH è sceso più del 30% nella quasi totalità dei pazienti • La calcemia si è ridotta precocemente (dopo 15 giorni di
terapia) con necessità di modificare l’apporto di calcio e/o Vit D.
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![Page 30: Cinacalcet nel trattamento delliperparatiroidismo secondario Esperienze cliniche dal Programma di Accesso Allargato Giacomo Garibotto Università di Genova](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022062701/5542eb4e497959361e8bc170/html5/thumbnails/30.jpg)
Calcemia e Fosforemia (mg/dl) basale, a 15 giorni e a 6 mesi di terapia con Cinacalcet
3
8
Ca P basale
Ca P 15 giorni
P< 0.002
NSmg/
dl
Ca P 6 mesi
P 0.01
Terapia con Ca
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PTH basale e dopo 2 e 6 mesi di terapia con Cinacalcet
0
200
400
600
800
1000
PTH basale 2 mesi
P< 0.001
6 mesi
pg/m
l
![Page 32: Cinacalcet nel trattamento delliperparatiroidismo secondario Esperienze cliniche dal Programma di Accesso Allargato Giacomo Garibotto Università di Genova](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022062701/5542eb4e497959361e8bc170/html5/thumbnails/32.jpg)
• In terapia con
calcitriolo 0.5- 3 ug/settimana (10 pazienti)
CaCO3 2 - 4 gr/die (4 pazienti)
Sevelamer 5 - 8 gr/die (14 pazienti)