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Ponentes: Miguel Ángel Calleja yMargarita Aguilera
[email protected] ; [email protected]
23/11/2011
Desarrollo de una unidad defarmacogenética ¿Cómo lo hicimos?
Experiencia del SF HU Virgen de las Nieves
Esquema general
• ¿Cómo empezó todo?• ¿Cuáles fueron los objetivos?• ¿Cómo se implantó? Metodología.• Como se han gestionado las dificultades
con otros servicios y las alianzas internasy externas
• Modelos en otros hospitales.• Algunos resultados: investigación y
asistenciales
Esquema general
• ¿Cómo empezó todo?• ¿Cuáles fueron los objetivos?• ¿Cómo se implantó? Metodología.• Como se han gestionado las dificultades
con otros servicios y las alianzas internasy externas
• Modelos en otros hospitales.• Algunos resultados: investigación y
asistenciales
El principio
� Año 2007
� Estábamos convencidos de la utilidad de estenuevo área y que desde el Servicio deFarmacia del hospital se podía realizar unpapel clave en el liderazgo de su aplicación ala farmacoterapia.
� ¿Cómo convencemos de esto a la Direccióndel Centro y al resto del hospital?
Primeros Pasos
� Presentación de Proyecto a la Dirección� Sesión en Comisión de Farmacia� Sesiones en los servicios diana:
Hematología, Oncología, Reumatología,Nefrología, infecciosos. Adaptar en cadacentro.
� Incorporación de estos criterios en laselección de medicamentos de altoimpacto económico. Génesis
• El gasto Farmacéutico en nuestro Hospitalen 2006 fue de 30.408.965 €
• 9.122.690 € fueron invertidos entratamientos farmacológicos inefectivosy/o provocaron efectos secundarios.
• Las Urgencias atendidas en 2006 fueronde 259.480, por lo que podemos asegurarque 77.844 lo hicieron por un problemarelacionado con la medicación, situaciónque puede ser prevenida.
VIABILIDAD ECONÓMICA
Gasto Medicamentos2006
Ahorro potencial Medicamentos 2007
Gasto de Laboratorio
inicial (2007)
Gasto en la realización de análisis (2007 y
contratacion)
AHORRO POTENCIAL
GLOBAL* 2007/2010
4.095.294 € 1.670.304 € 60.000 € 140.000 € 1.470.000 €
Esquema general
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con otros servicios y las alianzas internasy externas
• Modelos en otros hospitales.• Algunos resultados: investigación y
asistenciales
Objetivos del Proyecto
� Objetivo principal: Asesorar a los Clínicos en la
farmacoterapia de los pacientes tratados y seleccionar
a los pacientes cuyo tratamiento va a ser más efectivo
y con menos efectos secundarios.
� Colaborar con los Clínicos de Atención Primaria en el
ajuste del tratamiento antidepresivo, antipsicótico,
antiarrítmico.
Objetivos del Proyecto
� Objetivos secundarios
� Colaborar con el resto de Laboratorios del Hospital,
� Desarrollar la técnica analítica genética
� Formar del personal adecuado en la farmacoterapia de
pacientes, interpretación de los resultados analíticos
� Asesoramiento a la Comisión de Farmacia y Terapéutica en la
elección de los pacientes para el ajuste de los tratamientos
prescritos en el Hospital.
Esquema general
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con otros servicios y las alianzas internasy externas
• Modelos en otros hospitales.• Algunos resultados: investigación y
asistenciales
Metodología
Fase InicialDifusión
Conocer mejor las necesidades de los
serviciosEnero-Marzo 2008
HematologíaOncologíaTrasplante
NO EMPEZAMOS DE CERO• Material del que dispone el Hospital
• Servicio de Análisis Clínicos.• Kits para extracción de DNA (Dpto. Genética).• Aparataje para PCR (Dpto. Genética) y Secuenciación (Dpto.
Citogenética)• Servicio de Anatomía Patológica: determinación de amplificación
(Dpto. Inmunohistoquímica) mediante FISH y CISH (detección mediante Fluorescencia y material Cromogénico). NO SE DETECTAN MUTACIONES.
• Kits comerciales para determinar c-KIT (imatinib)• Kits comerciales para determinar EGFR (cetuximab)• Kits comerciales para determinar HER2 (trastuzumab)• Kits comerciales para determinar CD20 (rituximab)
Selección de Pacientes
� Ventana terapéutica estrecha:- La concentración del fármaco es crítica- Monitorización del fármaco� Efectos 2º significativos:- Pueden ser daños graves- Aumento de costes del tratamiento� Criterios de eficacia:- Determinar rápidamente la efectividad:- Eficacia enmascarada por otros efectos
MENOR ESTANCIACLÍNICA EN ELHOSPITAL
Esquema general
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con otros servicios y las alianzas internasy externas
• Modelos en otros hospitales.• Algunos resultados: investigación y
asistenciales
Farmacocinética-Complemento
Muestra biológica:
sangre, orinaProcesamiento
Informe farmacéutico con recomendaciones
posológicas
0
1000
2000
3000
4000
5000
6000
2004 2008
Muestras
Implicación del Hospital
� Servicio de Farmacia
� Servicios Médicos
� Comisión de Farmacia-Terapéutica
� Comité Ético de Investigación ClínicaConservación-destrucción de muestras –Investigación-
PROTOCOLOS DE DIAGNÓSTICO-TERAPÉUTICOS
Gestionar Alianzas
• Dirección – aumentar seguridad ydisminuir costes.
• Otros servicios con experiencia en elnuevo tema. Coordinar, aprender de ellos,consultar.
• Los clientes – servicios peticionarios.Saber como va a responder tu paciente almedicamento
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con otros servicios y las alianzas internasy externas
• Modelos en otros hospitales.• Algunos resultados: investigación y
asistenciales
Hospitales en España
• Hospital de Sant Pau• C. U. Navarra• H. C. de Santiago de Compostela
(Fundación Pública Galega de Medicina Genómica)
• CNIO (Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas)
• H. Gregorio Marañón• H. Vall`d Hebron
Karolinska Institutet (Universidad-Hospital)Estocolmo-Suecia
Esquema general
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con otros servicios y las alianzas internasy externas
• Modelos en otros hospitales.• Algunos resultados: investigación y
asistenciales
Resultado
• Noviembre 2007: El Hospital decideinvertir en este proyecto y que lo gestioneel servicio de farmacia desde el enfoquede proyecto de investigación conposibilidades de aplicación clínica.
• Head – Hunter.• Marzo 2008 comienza el proyecto a
funcionar.
FARMACOGENÉTICA-HUVN
Seleccionar los grupos terapéuticos diana
Formar/Actualizar el equipo de profesionales permanentemente
Equipos básicos de biología molecular/Servicios externos
�Metotrexate�Terapias biológicas�Cinacalcet�Oncológica�Osteoporosis�Opiáceos�Anticoagulación �Trasplantes
RheumatologyPharmacogenetics Implementation for patientswith rheumatoid arthritis treated with biologictherapy etanercept, adalimumab, and inliximab.
Objectives: 1. To examine whether there isinterindividual genetic variation in genes thatencode therapeutic targets involved in themechanism of action of MTX and anti-TNF andits association with the effects of treatment.
2. To Predict whether a relationshipexists between the response to MTX and anti-TNFtherapy and polymorphisms involved in thereduction of therapeutic effect.
OncologyPatients enrolled in clinical trials with biologicaltherapies targeting with monoclonal antibodiesand small molecules are recruited for a pilot-scale trial to characterize his signaturepharmacogenetics and predicting treatmentresponse, adjust the dose to each individual toavoid adverse reactions as aggressivetreatments.
NephrologyPharmacotherapy follow-up of Patients with SecondaryHyperparathyroidism in CKD treated with Cinacalcetcomplemented by a pharmacogenetic study.Objectives: 1. To detect Related Problems (DRP),preventing and resolving the negative outcomesassociated with medication (MRI).
2. To associate the therapeutic doses-responses during treatment with Cinacalcet andpharmacogenetic analysis of calcium sensing receptor(CASR) gene polymorphisms (SNP).
ToxicologyPharmacogenetics monitoring of patients with opioidsaddition included in the (Experimental Program ofNarcotic Prescription in Andalusia)Objectives: 1. To Determine the correlation betweendosage and genetic profile of each individual. 2. Tochoose pharmacogenetic biomarkers relevant to clinicalimpact for application to a study with larger numbers ofpatients. 3. To Include pharmacogenetic parametersalongside other clinical parameters for decision-makingend of treatment with methadone and diacetylmorphineadjusted to each patient.
Trauma/Internal-MedicinePilot study of genetic polymorphisms involved in theresponse to alendronate, calcium and vitamin D used indrug therapy monitoring in patients with hip fractures.
Objectives: 1. To assess the correlation between geneticsand the effectiveness of drug treatment of Alendronate,Calcium and Vitamin D in patients with risk factors for hipfracture.
2. To Identify and test those putative geneticpolymorphisms that predispose the development of hipfractures in the study subpopulation.
Parámetros Medibles
• Parámetros de Medidas de Variabilidad Genética : • In House SNPs determination; External service
genotyping (Pharmachip-microarrays Progenika)• Potenciales Clientes : Mainly Patients, Facultatives
and Scientific community (Pharmacogenetics and Pharmacogenomics area knowledge
• Productos : Report containing Genotype of Drug metabolism and main targets; these results are related and analyzed with most outcome clinical data for each patient.
• Indicadores de Actividad• Indicadores de Efectividad
Grupo 2: n ♀♂
Análisis genéticos: Unidad de Farmacogenética:
Grupo 1: n ♀ ♂ Aislamiento y la cuantificación de las muestras de ADN.
Aislamiento y la cuantificación de las muestras de ADN.
Extracción de ADN de 3 ml de muestras de sangre en tubos EDTA
PCR-Secuenciación
PCR-RFLP * Restriction Fragment Length Polymorphism s
Real-Time Taqman- Discriminación Alélica_Ensayos
Servicio externo (plataforma Illumina)
*RFLPAislamiento ADN
PCR
Colecciones de ADN-FG
• Biobanco o colección de muestras de ADN del laboratorio de Farmacogenética :
- 150 pacientes Proyecto Osteoporosis- 120/180 pacientes Proyecto Oncología- 79 pacientes Proyecto IRC-HPTS-Cinacalcet- 69 pacientes Proyecto Artritis reumatoide- 20 pacientes Proyecto Opiáceos- 120 Ongoing Pacientes para Proyecto
anticoagulantes
SNPs/Genes involucrados en la terapia con Cinacalcet (IRC-HPTS)
- Presentación de Resultados: Tesis Doctoral : “Atención Farmacéutica al Paciente con Insuficiencia Renal Crónica: Seguimiento Farmacoterapéutico y Farmacogenético ”
• CaSR (G986T, A990G, C1011G)
• VDR (BsmI; FokI)• GC o DBP (rs7041)• SNPs traslacionales en terapias
de transplantes renal: Tacrolimus_Cyp3A5 y ABCB1
Resultados/ FG terapia Cinacalcet
Trabajo realizado por Clarice Chemello
Alta variabilidad de dosis requerida interpaciente vs
Perfiles farmacogenéticos no estadísticamente difer enciales
SNPs/Genes en las terapias Oncológicas
• 1. Proyecto piloto Anticuerpos Monoclonales-Ensayos clínicos• K-ras, TYMS, TPMT, ABCB1, XRCC
• 2.- Proyectos en colaboración con IBIMER: • 2.1.- Búsqueda de Quimioresistencia a terapias oncológicas con
5-FU y derivados O-N_Acetales: • P53, PKR, TYMS
• 2.2- Marcadores Farmacogenéticos en Células Stem de Cancer (CSC)
• ABCG2•
• 3.- Proyecto comparativo con pacientes de cáncer de tiroides
• VDR (BsmI; FokI; Cdx2; ApaI)
Resultados/ FG terapias Oncológicas1. - Fase de inclusión de pacientes (criterios muy
estrictos)
2. - Resultados preliminares• 2.1.-Definición de la Estrategia de búsqueda de
mutaciones y polimorfismos con impacto en laresistencia a fármacos y elaboración de un kit dedeterminación genética: resultados patentados (5FU yPKR - IBIMER)
• 2.2.- Inicio Enero 2011
• 3. - Asociación del polimorfismo VDR Bsm I conposible valor pronóstico en cáncer de tiroides
Trabajo realizado por Margarita Aguilera/Marisa Caña das
SNPs/Genes en la terapia combinada de Metotrexate y terapia biológica Artritis Reumatoide
• - MTHFR: • C677T• A1298C
- RCF1_80AG- (SLC19A1)
- TNFR_II- IL-10
• - Poblacionales Globales_ Pharmachip
ASOCIACIONES ENTRE LOS POLIMORFISMOS C677T DE LA METILENTETRAHIDROFOLATO REDUCTASA Y TOXICIDAD DE METOTREXATO EN PACIENTES CON ARTRITIS REUMATOIDE
27,10%
37%
42,40%
47,90%
30,50%
15,10%
0,00%
10,00%
20,00%
30,00%
40,00%
50,00%
CC CT TT
Pacientes con AR Pacientes sin AR
Polimorfismos MTHFR C677T
Trabajo realizado por Cristian Plaza presentado a la SEFH
Toxicidad a MTX n(%)
No Sí
CC 10 (83,3%) 2 (16,7%)
CT 7 (33,3%) 14 (66,7%)
TT 5 (41,7%) 7 (58,3%)
CONCLUSIONPodría existir relación entre la presencia del genotipo TT en el polimorfismo
C677T y la aparición de toxicidad a MTX en pacientes con AR.
SNPs/Genes en la Osteoporosis
CaSRESRα- ESR β
LRP5
-RANK
-VDR
RANKL-OPG (TNFRSF11B)
-COL1A1 -FDPS
Vía de la osteoclastogenesis, Vía Wnt , Vía del mevalonato, Vía estrogénica, Vía del colágeno, Vía de la vitamina D
Resultados/ FG terapias Osteoporosis
- 102 Pacientes (grupo 1: 50 y grupo 2: 52)- 50 Pacientes Grupo Control- Clínica vs Farmacogenética (Asociaciones)• *IMC, CSI, BMD (cuello femoral, lumbar, etc), Ca, P,
CaxP• *Frecuencias y genotipados de
polimorfismos/genes: VDR, OPG, RANK, RANK-L, CaSR, COLIA1, ESR, para todos los grupos.
• *Análisis bio-estadísticos.
Trabajo realizado por Karen Rojo
OPIOID RECEPTOR GENES
OPRM1
A118G C17T C1031G rs510769 C2044A
OPRD1
T921
OPRK1
G36T
�PRINCIPALES GENES DE METABOLIZACIÓN Y TRANSPORTE D E FÁRMACOS:
METABOLISM GENES
PHASE I
CYP1A2 CYP2B6 CYP2D6 CYP2C9 CYP2C19
PHASE II TRANSPORT
CYP3A4
�SNPs/ GENES RELACIONADOS LA TERAPIA CON SUSTANCIAS OPIÁCEAS:
Resultados/ FG terapias con Opiáceos
GEN/SNPGENOTYPE
DELETION ALLELPHENOTYPEPATIENT 1
PHENOTYPEPATIENT 2
PHENOTYPEPATIENT 3
W/T Allel 1 Allel 2OPRM1/A118G AA A A Normal Normal NormalOPRM1/C17T CC C C Normal Normal Normal
OPRM1/C2044A CC C C Normal Normal NormalCYP1A2 *1/*1 *1F *1F Normal Increased NormalCYP2B6 G/G G G Normal Normal NormalCYP2D6 *1/*1 *1 *4 Normal Normal NormalCYP2C9 *1/*1 *1 *3 Intermediate Reduced Normal
CYP2C19 *1/*1 *1 *2 Normal Intermediate NormalCYP3A4 *1/*1 *1 *1 Normal Normal Normal
GEN/SNPGENOTYPE
DELETION ALLELPHENOTYPEPATIENT 1
PHENOTYPEPATIENT 2
PHENOTYPEPATIENT 3
W/T Allel 1 Allel 2OPRM1/A118G AA A A Normal Normal NormalOPRM1/C17T CC C C Normal Normal Normal
OPRM1/C2044A CC C C Normal Normal NormalCYP1A2 *1/*1 *1F *1F Normal Increased NormalCYP2B6 G/G G G Normal Normal NormalCYP2D6 *1/*1 *1 *4 Normal Normal NormalCYP2C9 *1/*1 *1 *3 Intermediate Reduced Normal
CYP2C19 *1/*1 *1 *2 Normal Intermediate NormalCYP3A4 *1/*1 *1 *1 Normal Normal Normal
Las interacciones de la farmacoterapia y de los autoconsumos, podrían originarinteracciones con CYP450:� Paciente 1: se produciría inhibición competitiva de la CYP3A4, CYP2D6 yCYP2C19� Paciente 2: inhibición competitiva a nivel del CYP3A4� Paciente 3: predomina el efecto inhibidor del CYP3A4 y CYP2D6.
Trabajo realizado por Desirée González (DEA)
Proyectos de la Unidad de FG financiados y en marcha….
- 1.- LABORATORIO DE FARMACOGENÉTICA.
- 2.- DESARROLLO DE UNA UNIDAD FARMACOGENÉTICA. ENSAYO PILOT O ENTERAPIAS DIRIGIDAS CON ANTICUERPOS MONOCLONALES.
- 3.- ESTUDIO FARMACOGENÉTICO COMPARATIVO DE POLIMORFISMOS DE LASESTRUCTURAS MOLECULARES IMPLICADAS EN LA RESISTENCIA A FÁR MACOS ENLÍNEAS CELULARES PROGENITORAS DE CÁNCER DE MAMA, COLON Y MEL ANOMA
- 4- AMPLIACIÓN Y TRANSFERENCIA DE CONOCIMIENTO DE FARMACOGE NÉTICA ENEL ENTORNO HOSPITALARIO Y LA PRÁCTICA CLÍNICA. CENTRO DESPL AZAMIENTO:HOSPITAL BICETRE-UNIVERSIDAD PARÍS (FRANCIA). EF-0006// 2008
- 5.- ELABORACIÓN DE FORMULACIÓN MAGISTRAL DE DIACETILMORFI NA PARAADMINISTRACIÓN CONTROLADA POR VÍA INTRAVENOSA A PACIENTES CONADICION A OPIÁCEOS INCLUIDOS EN EL PROGRAMA DE SEGUIMIENTO D EPACIENTES PEPSA COMPLEMENTADO CON UN ESTUDIO FARMACOGENÉT ICO
- 6.- VALIDACIÓN CLÍNICA DE POSIBLES POLIMORFISMOS EN LA GENÉ TICA DEOSTEOPOROSIS Y LA RESPUESTA A LOS FÁRMACOS ANTIRESORTIVOS
- 7.- SEGUIMIENTO FARMACOTERAPEUTICO EN OSTEOPOROSIS COMPL EMENTADOCON UN ESTUDIO FARMACOGENÉTICO
Proyectos de la Unidad de FG Solicitados para su financiación
- 1.- FARMACOGENÉTICA EN LA PRÁCTICA CLÍNICA(HOSPITAL UNIVERSITARIO VIRGEN DE LAS NIEVES YHOSPITAL UNIVERSITARIO SAN CECILIO)
- 2.-BÚSQUEDA DE BIOMARCADORES FARMACOGENÉTICOSEN TRATAMIENTOS DE DESINTOXICACIÓN DE OPIÁCEOS.
- 3.- ANTIOCOAGULACIÓN Y FARMACOGENÉTICA
- 4.- HIV y FARMACOGENÉTICA
Publicaciones Científicas• Título: Pharmacogenetic of osteoporosis related-bone fracture: m oving
towards the harmonization and validation of polymorphism di agnostictools
• Título: Pharmacotherapy follow-up of renal transplanted patients withhypercalcemia treated with Cinacalcet.
• Título: Farmacogenética Clínica: una herramienta útil para elseguimiento farmacoterapéutico hospitalario.
• Título: Implantación del Método Dáder para el seguimientofarmacoterapéutico de pacientes tratados con Cinacalcet.
• Título: CASR gene polymorphisms G986T, A990G, C1011G and theirpossible effect in Cinacalcet response among Spanish patie nts withSecondary Hyperparathyroidism: a pilot study
• Título: Quality Management System in Pharmacogenetics Laboratori es.• Título: Associations between the polymorphisms C677T and A1298C of
the methylene tetrahydro folate reductase and folate-spec ific receptorRFC1-80, and the occurrence of methotrexate toxicity in pat ients withrheumatoid arthritis.
Perspectivas Futuras
•Consolidación de la forma de trabajo de la unidadde farmacogenética
•Traslación de los resultados a estudiosprospectivos y la interacción con los facultativosmediante la validación de informesfarmacogenéticos
•Ampliación de aplicación de la farmacogenética aotras terapias Hospitalarias
Recursos Humanos/ Tesis Doctorales/ DEA/ Congresos
• Dr. Miguel Ángel Calleja Hernández. Jefe Servicio F armacia HUVN• Dra. Margarita Aguilera Gómez. Coordinadora del áre a de Farmacogenética• Dra. Marisa Cañadas Garre. Apoyo científico-técnico de la Unidad de FG• Dra. Cristina Dávila Fajardo. FEA Farmacia Hospital aria.
• Doctorandos: – Clarice Chemello (Defensa tesis doctoral 25-02-2011)– Cristian Plaza Plaza (Defensa tesis doctoral prevista 2011)– Karen Rojo Venegas (Defensa tesis doctoral prevista 2011)– Desirée González Callejas (Defensa tesis doctoral 2012)
• Personal en Formación y Rotación – Farmacéuticos Internos Residentes 4: – Soledad (Hospital de Badajoz)– Fernando Gutiérrez (Hospital-NS La Candelaria)– Barbara Abbica – Erasmus. Universidad de Milán– Enrique Jiménez Varo- Universidad Alfonso X
• Asistencia a Congresos Nacionales e Internacionales : 40 comunicaciones