alkylierungs-, arylierungs- und acylierungsreaktionen von 4,5-dihydro-2h-3-benzothiepin-1-on und...
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312/79 Unrersuchungen in der 3-Benzothiepin-Reihe 653
Arch. Pharm. (Weinheim) 312,653-662 (1979)
Alkylierungs-, Arylierungs- und Acylierungsreaktionen von 4 3 - Dihydro-2H-3-benzothiepin-l-on und seinem Sulfon”
Horst Bohme* und Reinhard Malcherek
Pharmazeutisch-Chemisches Institut der Universitat, Marbacher Weg 6,355 Marburg/Lahn. Eingegangen am 5 . Oktober 1978.
4,5-Dihydro-2H-3-benzothiepin-l-on ( la) und sein Sulfon l b werden nach Deprotonierung der C-H-aciden Methylengruppe in 2-Stellung mit Methyliodid, Ethyl-, n-Butyl- und Benzylbromid, mit I-Fluor-2,4-dinitrobenzol, mit Benzoylchlorid, Chlorameisensauremethylester und Diethylcarba- moylchlorid, mit Chloressigsaureestern und Chloracetonitril sowie mit Chlormethoxymethan und 2-Dialkylaminoethylchloriden umgesetzt. Je nach dem verwendeten Elektrophil treten Mono- und Disubstitutionen am C-2 oder 0-Substitutionen zu Enolethern ein.
Akylation, Arylation and Acylation Reactions of 4,5-Dihydro-2K3-benzothiepin-l-one and its Sulfone
After deprotonation of the CH acidic methylene group in position 2, 4,5-dihydro-2H-3-benzothiepin- I-one (la) and its sulfonc l b were reacted with methyl iodide, ethyl bromide, n-butyl bromide, benzyl bromide, l-fluoro-2,4-dinitrobenzene, benzoyl chloride, methyl chloroformate, diethylcarbamoyl chloride, esters of chloroacetic acid, chloroacetonitrile, chloromethoxymethane or 2-dialkylamino- ethyl chloride. Depending on the nature of the electrophile, mono- or di-substitution at C-2 or 0-substitution to yield en01 ethers take place.
4,5-Dihydro-2H-3-benzothiepin- 1-on ( la) und sein Sulfon lb2)3) sind durch eine C-H-acide Methylengruppe in 2-Stellung charakterisiert und bieten sich damit zur Umsetzung mit den verschiedensten Elektrophilen an. Zur Deprotonierung bedienten wir uns ganz uberwiegend der Umsetzung mit Natriumhydrid in Dimethylformamid, gelegentlich auch der mit Butyllithium in Dioxan-Ether-Gemischen. Ausgehend von den so erhaltenen Anionen des Sulfids l a oder Sulfons l b lieBen sich durch Umsetzung mit Methyliodid die erwarteten C-methylierten Derivate l c und Id darstellen. Setzte man bei der Deprotonierung von l a oder l b zwei Mol Natriumhydrid ein und gab anschlieaend 2 Mol Methyliodid hinzu. so waren die Disubstitutionsprodukte 2c und 2d zu isolieren. Es fie1 aber auf, daR beim Umsetzen aquimolarer Mengen Sulfid l a , Natriumhydrid und Methyliodid die Monomethylverbindung l c nicht allein entstand; wie das ‘H-NMR-Spek- t r u m des Rohproduktes auswies, fanden sich daneben das Disubstitutionsprodukt 2c und die Ausgangssubstanz l a , die durch Destillation uber cine Ringspaltkolonne auch voneinander zu trennen waren. Offenbar ist das Methinproton von l c s o acide, daR in einer
0 3 h ~ 2 2 3 / 7 9 1 ( 1 7 0 7 ~ M S 3 6 02 SO/() Q Verlag Chemie. GmhH. Weinheim IY7Y
654 Biihme und Malcherek Arch. Pharrn.
Saure-Base-Reaktion das Sulfid l a aus seinem Anion zuriickgebildet wird; das dabei cntstehende Anion von l c setzt sich sodann mit Methyliodid zur Dimethylverbindung 2c um.
Mit Renzylbromid als Elektrophil wird dieser Effekt durch den elektronenanziehenden Phenylsubstituenten noch deutlicher. Beim Einsatz aquimolarer Mengen Sulfid l a , Natriumhydrid und Benzylhalogenid entsteht allein das Disubstitutionsprodukt 21, und die Halfte des Ausgangsmaterials l a wird unverandert zuruckerhalten. Das Sulfon l b liefert hingegen unter den glcichen Bedingungen die Monobenzylverbindung lm.
Ethylbromid und das Anion des Sulfids l a bildetcn ein oliges Alkylierungsprodukt, dessen 'H-NMR-Spektrum auf ein Gemisch von C-Mono- und C-Disubstitutionsprodukt l e bzw. 2e mit Enolether 3e hinwies, das sich weder destillativ noch chromatographisch trennen lie& Ein analog zusammengesetztes Gemisch erhielt man mit n-Butylbromid, doch waren hieraus die bciden C-Substitutionsprodukte l g und 2g durch Chromatographie auf Kieselgel analysenrein zu isolieren. Ausgehend vom Anion des Sulfons l b wurden schlieBlich sowohl mit Ethyl- als auch mit n-Butylbromid allein die kristallinen Enolether 3f bzw. 3h erhalten, deren Strukturbeweis durch das Fehlen der Carbonylbande im IR und das scharfe Singulett des olefinischen Protons im 'H-NMR-Spektrum zu erbringen war.
LieBen wir anschlieBend das Sulfid l a uber sein Anion mit der aquivalenten Menge 1 -Fluor-2,4-dinitro-benzol als Elektrophil reagieren, so entstand allein der Enolether 4a mit dem Dinitrophenylrest am Sauerstoff. Analog wurdc aus dem Sulfon l b der Enolether 4b erhalten.
Mit Acylhalogeniden wie Benzoylchlorid, Chlorameisensauremethylester oder Di- ethylcarbamoylchlorid wurden ebenfalls stets nur die 0-acylierten Derivate 5i, 5k, Sn, 50, 5p und 5q isoliert, gleichgiiltig o b man vom Sulfid l a oder dem Sulfon l b ausging.
Von Interesse waren auch Umsetzungen mit Chloressigsaurcdcrivaten als Elektrophil. Setzten wir aquivalente Mengen Sulfid la , Natriumhydrid und Chloressigsauremethylcster urn, so erfolgten 0- und C-Alkylierung nebeneinander. Das 'H-NMR-Spcktrum des Reaktionsproduktes wies neben dem C-Disubstitutionsprodukt 7c auf einen Gehalt von etwa 20 % Enolether 6c hin, deren destillative Trennung aber auf Schwierigkeiten stieB; durch Methanolzusatz konnte jedoch 7c in kristalliner Form aus dem Rohprodukt abgeschieden werden. Bci dem ausgehend von Chloressigsaurecthylester erhaltenen, zusammengesetzten Gemisch lieBen sich jedoch die beiden Komponenten 6e und 7e durch Destillation im Feinvakuum trennen. Aus dem Sulfon Ib waren sowohl mit Chloressig- sauremethylester als auch -ethylester allein die kristallinen Enolether 6d und 6f zu isolieren.
Verseifte man die 0-Substitutionsprodukte 6e und 6f mit ethanol. Kalilauge, so entstanden die kristallinen Carbonsauren 6a und 6b. Das C-Disubstitutionsprodukt 7e konnten wir mit Ammoniak in das Monocarbonamid 8e uberfuhren. Leider schlug der Versuch fehl, daraus analog der Glutarimidsynthesc das 2,6-Piperidonderivat 9 zu gewinnen, das pharmazeutisches Interesse verdient hatte.
Chloracetonitril reagierte mit dem Sulfon l b allein zu dem kristallinen 0-Substitutions- produkt 3s, wahrend ausgehend vom Sulfid l a ein viskoses, nicht kristallisierendes
312/79 Untersuchungen in der 3-Benzothiepin-Reihe 655
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Gemisch von 0- und C-alkyliertem Produkt entstand, aus dem nur der kristalline Enolether 3r zu isolieren war. a-Haloether, die in ihrer hohcn elektrophilen Reaktivitat den Acylhalogeniden ahneln, bildeten wie diese sowohl mit dem Sulfid l a oder auch dem Sulfon l b ausschlieBlich 0-Substitutionsprodukte. Mit Chlormethoxymethan entstanden beispielsweise die Enolether 31 und 3u.
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Dialkylaminoethylgruppen schliealich werden bei pharmazeutischen Synthesen haufig eingefiihrt, um Abkommlinge mit gunstigen Loslichkeitseigenschaften zu erhalten. Setzten wir zu diesem Zweck aquimolare Mengcn Sulfid l a , Natriumamid und 2-Chlorethyl-dime- thylamin urn, so erhielten wir das im Feinvakuum destillierbare C-Substitutionsprodukt 10a, mit 2-Chlorethylmorpholin das nicht unzersetzt zu destillierende lob, das in das kristalline Hydrochlorid ubergefuhrt wurde. Aus dem Sulfon l b und 2-Chlorethyl-rnor- pholin entstand hingegen durch 0-Substitution der kristalline Enolether l l c .
656 Bohme und Malcherek Arch. Pharm.
2-~-Morpholinocthylen)-4,S-dihydro-3-benzothiepin-1-2H-on-hydrochlorid (lob) erwies sich als unwirksam bei der Priifung auf analgetische, diuretische, broncholytische, blutzuckersenkcnde, 0-adrenerge Wirkung sowie Beeinflussung des Cardiazol- und Eiektrokrampfes, der letrabenazin- Ptosis, der Hexobarbitalnarkose und der motorisehen Aktivitat. Der Hoechst A G danken wir ~r die Forderung unserer Arbeiten und die Durchfiihrung pharma- kologischer Priifungen.
Experimenteller Teil
Allgemeine Arbeitsvorschrift
Die praktische Durchfiihrung der Alkylierungs-, Arylierungs- und Acylierungsreaktionen erfolgte in der Weise, daR Losungen von 20mmol Sulfid l a oder Sulfon l b in 80 ml absol. Dimethylformamid im Eisbad abgekiihlt und unter Riihren mit 0,6 g einer 80proz. Natriumhydridsuspension versetzt wurden, deren Paraffinanteil zuvor durch Waschen mit Petrolether entfernt worden war. Zu dem unter Gasentwicklung sich gelb farbenden Gemisch tropfte man nach 15 min langsam 20 rnmol des frisch destillierten Elektrophils, wobei sich die Losung entfarbte. Man ruhrte noch 2 h bei Raumtemp. und got3 dann in 200 ml Eiswasser. Mit Methylenchlorid wurde extrahiert und diese Liisung nach mehrmaligem Waschen mit Wasser uber Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Vorteilhaft war bei diesem Verfahren, daB man irn homogenen System arbeitete. Verwendete man zur Deprotonierung von l a oder l b Butyllithium im Dioxan-Ether-Gemisch, so schied sich ein weiller Niederschiag aus, und die Umsetzung rnit dem Elektrophil muBte irn heterogenen System unter lebhaftem Riihren durchgefiihrt werden. Man lieR dann absetzen, trennte iiber eine Fritte und wuxh das Ungeliiste mehrfach mit Chloroform. Die organischen Phascn wurden vereinigt und nach dem Trocknen iiber Natriumsulfat eingeengt. Physikalische Eigenschaften, Analysencrgebnisse und Ausbeuten der Reaktionsprodukte vgl. Tab. 1 .
I -Carboxyrnethoxy-4,5-dihydro-3-benzothiepin (68)
Man erhitzte ein Gemisch von 2.0 g Kaliumhydroxid in 12,s ml Wasser und 2.64 g6e in 25 ml Ethanol 6 h im siedenden Wasserbad, wobei allmihlich Rotfarbung eintrat. Man engte dann i. Vak. ein, nahm den Riickstand in Wasser auf und schiittelte rnit Methylenchlorid aus, bis dic wissrige Ltisungnahezu farblos war. Dann sauerte man mit Salzsaure an, extrahierte mit Chloroform, trocknete iiber Natriumsulfat und engte ein. Die analoge Carbonsaure 6b wurde in gleicher Weise aus 6f dargestellt; hier war keine Verfarbung wahrend des Erhitzens wahrzunehmen. Daten vgl. Tab. 1.
2-Elhoxycarbonylmethylen-2-carhamoylmethylen-4,5-dihydro-2H-.~-hen~oth~epin- I-on (8e)
2.0 g 7e wurden in moglichst wenig Ethanol geliist und nach Zugabe von 10 ml30proz. Ammoniak 24 h bei Raumtemp. geriihrt. Der nach dem Einengen hinterbleibende, schmierige, griine Riickstand
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662 Eiden und Dim Arch. Pharm.
wurde in Ethanol aufgenommen und portionsweisc mit Wasser versetzt. bis keine weitere Abscheidung von Kristallen mehr zu beobachten war. Daten vgl. Tab. 1.
2- Dialkylaminoethylierungen
20 mmol la oder lb, 20 mmol Natriumamid und 20 mmol2-Chlorethyl-dialkylamin wurden in 80 ml absol. Toluol miteinander verruhrt und allmahlich auI 40-50" envirmt sowie anschlieoend noch 4 h auf 100". Nach dem Erkalten versctzte man mit 100 ml Wasser und trennte die Toluolphase ab, die anschlieoend mit 100 ml 2N HCI ausgeschuttelt wurde. Die salzsaure Phase wurde nach dern Alkalisieren ausgeethcrt. Nach dem Trocknen uber Kaliumcarbonat wurde eingeengt. Der Ruckstand wurde bei 10a destilliert, bei lob ins Hydrochlorid ubergefuhrt, bei 1Oc erstarrte er kristallin. Daten vgl. Tab. 1.
Literntur
1
2 3
2. Mitt. uber Untersuchungen in der 3-Benzothiepin-Reihc. 1. Mitt.: H. Bohme und R. Malcherek, Arch. Pharm. (Weinheim) 312,648 (1979). J . v. Braun und K. Weissbach, Ber. Dtsch. Chem. Ges. 62, 2416 (1929). W.E. Truce und F.J. Lotspeich, J. Am. Chem. SOC. 78,848 (1956).
[Ph 43)
Arch. Pharm. (Weinheim) 312 ,662669 (1979)
Synthese und Eigenschaften von 1- und 10-Amino-1 lH-5,6-dihydro- dibenz[b,e]azepin-6,1l-dionen
Fritz Eiden* und Manfred Durr
Institut fur Pharmazie und Lebensmittelchemie der Universitat; SophienstraBe 10, 8000 Munchen 2 Eingegangen am 9. Oktober 1978
Fur das bei der Schmidt-Reaktion von 1-Amino-anthrachinon (2) entstehende Gemisch der Dihydro-dibenz(b,e]azepin-dione 1 und 3 wird eine praparative Trennmethode angegeben. 1 und 3 sowie die daraus gebildeten Enamine 14a, 14b und 19 lassen sich zu den Alkoholen 7b, 11,17a und 17b reduzieren, die in die Lactone 9a und 9c, 12 und 16a sowie das Oxazin-Derivat 18 ubergefuhrt werden konnen.
03hS4233/79/07074l662 I 0?.50/0
8 Verlag Chrmte. GmbH. Weinheim 1979