DIPIRONA

MARIA ELVIRA NAVIA

EDUARDO PUCHE

INTERNOS FARMACOLOGÍA CLÍNICA

UNIVERSIDAD DE LA SABANA

SEMESTRE XIII

Antiinflamatorio no esteroideo

Pirazolona

Muy soluble en agua y en alcohol

Sustancia activa

Profármaco

CARACTERÍSTICAS GENERALES

Dipirona

4-Metilaminoantipirina (MAA)

4-Aminoantipirina (AA)

4-Formilaminoantipirina

(FAA)

4-Acetilaminoantipirina

(AAA)

METABOLITOS

COX 1 y 2

NOCICEPCIÓN

SNC

MÉDULA ESPINAL Y SUSTANCIA GRIS PERIAQUEDUCTAL

SÍNTESIS DE ENDOCANABINOIDES

MÚSCULO LISO

MECANISMOS DE ACCIÓN

Secuestro radicales necesarios para iniciar la función catalítica de COX

INHIBICIÓN COX

Disminución respuesta vías ascendentes fibras C

Activación sistemas de control de vías descendentes opioidérgicas

Vía NO-cGMP-canales de potasio

NOCICEPCIÓN: PERIFERIA

CANALES DE POTASIO DEPENDIENTES DE VOLTAJE Y DEPENDIENTES DE CALCIO, NO ATP-DEPENDIENTES. VÍA NO-cGMP-CANALES DE

POTASIO NEURONA AFERENTE PRIMARIA

CANALES DE POTASIO

Liberación B-endorfinas

Hipotálamo – pituitaria

MÉDULA ESPINAL

Interfiere con vía del glutamato

SNC / MÉDULA ESPINAL

HIPOTÁLAMO

RECEPTORES DE CANABINOIDES

Metabolitos activos de dipirona

Activación receptores canabinoides 1 y 2

Acilación metabolito con ácido araquidónico

RECEPTORES DE CANABINOIDES

Disminución niveles de calcio intracelular inducidos por ATP

Inhibición acumulación de IP – Liberación de calcio

MÚSCULO LISO

ABSORCIÓN

• Rápida

• Biodisponibilidad cercana a 100%

• Hidrólisis no enzimática TGI MAA

• Absorción casi completa

• Niveles pico 1-2 horas

• Por lo menos 7 metabolitos

• Edad y comida no afectan absorción

DISTRIBUCIÓN

• Vd: 0.7 L/Kg dipirona, 0.61 L/kg MAA

• Liposolubilidad

• MAA y AA > en SNC

• Unión a proteínas variable

• MAA 57.6%

• AA 47.9%

• FAA 17.8%

• AAA 14.2%

METABOLISMO EXCRECIÓN

• >90% renal

• AAA 50%

• FAA 25%

• AA 15%

• MAA 10%

• Hay otros metabolitos no identificados

FARMACOCINÉTICA

DIPIRONA

Hidrólisis TGI MAA

Hígado Metabolismo

AA

Acetilación por N-acetil Transferasa

2

AAA*

METABOLISMO

MAAOXIGENASAS CYTOCROMO

P450 3 A 4FAA*

METABOLISMO

Analgesia MAA y AA

Tiempo inicio acción MAA > AA

Tiempo vida media terminal MAA 2.2-3-7 hrs

AA 5-8 hrs

MAA 50X > Potente que dipirona como inhibidor de COX

AA < activo de dipirona

Tiempo vida media AA depende de la dosis

PARTICULARIDADES

Tiempo de dosificación

MAA y AA

Dosis-dependiente en pequeña medida

MAA

2.5 horas – 3.5 horas (750 mg – 3 gr)

AA

4 horas – 5.5 horas (750 mg – 3 gr)

TIEMPO DE ELIMINACIÓN

DAÑO HEPÁTICO

Enfermedad hepática crónica (< metabolitos)

Hepatitis B (oxidación alterada)

Alteraciones eliminación de MAA

Cirrosis: aumento vida media 4 veces

CONSIDERACIONES ESPECÍFICAS

DAÑO RENAL

Sin alteraciones en eliminación

Pacientes en estado crítico: aumento vida media MAA hasta 40 horas

Shock e IRA pueden necesitar ajuste de dosis

EDAD

Predictor de niveles de MAA

Disminución de aclaramiento

CONSIDERACIONES ESPECÍFICAS

EFECTOS PRINCIPALES

ANALGESIA

ANTIPIRÉ-TICO

ANTI-INFLAMAT

ORIO

COAGULA-CIÓN

OTROS

SEGURIDAD

FARMACODINÁMICA

AINES: Inhibición de COX

DIPIRONA: analgesia no se relaciona con COX

MAA y AA no inhiben esta enzima

Redireccionamiento de síntesis de prostaglandinas

Inhibidor de COX-3?

Disminución PGs asta posterior

Acción central vs. Periférica vs. Ambas

Mecanismo aún no se comprende del todo

ANALGÉSICO

MECANISMOS:

COX?

Retraso activación vía de L-arginina/NO/cGMP/Canales de potasio en periferia y médula

Activación sistema descendente inhibitorio del dolor

Interacción con sistema glutamatérgico

Liberación opioides

Liberación hipotalámica de y pituitaria de B-endorfinas?

ANALGÉSICO

Mecanismo no se conoce bien

Hipotálamo o disminución de síntesis de prostaglandinas

ANTIPIRÉTICO

DÉBIL

No relación con liberación de sustancias similares a prostaglanginas

Baja afinidad por COX en ambientes con altos niveles de peroxidasas (inflamación)

ANTIINFLAMATORIO

Inhibición producción TXA2 plaquetario

Estudios

Graff et al

Parkhutik et al

COAGULACIÓN

Espasmolítico músculo liso

Conducto biliar común

Esfínter de Oddi

Tracto urinario

Neuroprotector

Anticonvulsivante

Antiapoptótico

OTROS EFECTOS

SUPRESIÓN DE MÉDULA ÓSEA

Agranulocitosis 1.1/1 millón

LT CD8 vs. Granulocitos unidos al medicamento

Mecanismos genéticos?

HLA-B24

HLA-DQW1

Deleciones cromoma 1, 2 y 5

Inhibición precursores mieloides, multipotenciales y eritroides

SEGURIDAD

SISTEMA GI: AINES vs. Dipirona

PGs

Otros mecanismos: NO, Infilltraciónneutrófilos, producción de citoquinas, falta regulación vías apoptóticas/proliferativas

SEGURIDAD

SISTEMA RESPIRATORIO

BRONCOESPASMO EN PACIENTES ASA-SENSIBLES

SEGURIDAD

MEJORÍA OBSTRUCCIÓN DE VÍAS AÉREAS PEQUEÑAS EN ASMÁTICOS CON OBSTRUCCIÓN MODERADA

SEGURIDAD

Mecanismo desconocido

Relación con liberación de opioides endógenos?

Atenúa tolerancia a morfina

TOLERANCIA

INTERACCIONES

Inducción CYP 2B6

Bupropión

Ciclofosfamida

Efavirenz

Quetamina

Propofol

Meperidina

Selegilina

S-Mefenitoí

na

¿INTERACCIONES?

AINES

Dipirona

Sinergismo

INTERACCIONES

Dipirona

Antidepresivos TC / ACO /

Alopurinol / VitB / Alcohol

Potenciación

INTERACCIONES

De única dosis Baja

Sedación convulsiones 1-4 gr/kg

Sistema cardiovascular / Respiratorio / GI

De dosis repetidas Disminución ganancia de peso

Reticulocitosis

Aumento peso hepático y esplénico

Reacciones locales

TOXICIDAD

Genotoxicidad

Carcinogenicidad Tumores hepáticos

Compuestos N-nitrosos (AINES + nitritos)

Embarazo Categoría C primer y segundo trimestre

Categoría D tercer trimestre

Aumento actividad hialuronidasa y motilidad de espermatozoides

TOXICIDAD

ALERGIA: mediada por IgE

Patogénesis pseudoinmunológica o pseudoalérgica

INTOLERANCIA

ANEMIA HEMOLÍTICA:

En pacientes con deficiencia de G6P deshidrogenasa (la inhibe)

EFECTOS ADVERSOS

22 pacientes

18-75 años

Dx de asma según la American Thoracic Society

POBLACIÓN DE ESTUDIO

Reporte de caso

Alergia:

Eritema

Broncoespasmo

Angioedema / edema facial

Factores de Riesgo

Alergia o no tolerancia a la dipirona y otros no-opioides

Asma bronquial ***

Reacción Adversa a los Medicamentos(R.A.M.) Respuesta lesiva e inintencionada luego de la

administración de un medicamento, queocurre en dosis normalmente usadas enhumanos para profilaxis, diagnostico otratamiento de una enfermedad, o pormodificación de la función fisiológica.

OMS

R.A.M. Cualquier efecto no deseado seguido de la

administración de un medicamento sinimportar la dosis, el tiempo o los factores delhuésped.

Hipersensibilidad Signos y síntomas objetivamente

reproducibles iniciados por una droga a dosistoleradas por un sujeto normal

CLASIFICACIÓN DE LAS REACCIONES A LOS AINEs

Tipo A Dosis dependientes Reacciones aumentadas Frecuentes y predecibles (80%) Baja mortalidad Relación con el mecanismo de acción

del fármaco

Tipo B Dosis independiente Bizarras Infrecuentes e impredecibles, alta mortalidad. En pacientes susceptibles varios tipos de reacciones de hipersensibilidad:

Signos y síntomas objetivamente reproducibles iniciados por una droga a dosis toleradas por un sujeto normal Alérgicas No alérgicas

TIPOS DE REACCIONES

TIPOS DE REACCIONES

Síntomas Cutáneas Tracto respiratorio Órganos sólidos

Severidad Leve cutánea, leve respiratoria Generalizada severa DRESS

Tiempo Inmediatas Tardías

Clasificación

Hipótesis de prostaglandinas Los Aines con inhibición fuerte a las PG, producen efectos adversos en

pacientes asmáticos que han tenido enfermedad respiratoria exacerbada por aspirina previa AERD:Aspirin exacerbated respiratory disease

Hipótesis de ciclooxigenasa Los AINES que bloquean la COX-1 con gran afinidad, son los capaces de

producir reacciones adversas cutáneas y respiratoria Inhibición de COX-1 lleva a depleción de PG protectoras, con activación

de células inflamatorias subsecuentes, y potentes mediadores de respuesta que desarrollan los síntomas de hipersensibilidad

Mediada por Ac IgE o células T

Reacción cruzada

Las R.A.M. puedes ser a

Único medicamento AINEs

Grupo de AINEs

Varios medicamentos AINEs independientes del grupo

Reacción cruzada

Prevalencia de hipersensibilidad a AINES

Población general entre 0.5% - 5.7%

Población de alto riesgo <30%

Asma, pólipos nasales, pansinusitis

Urticaria crónica idiopática

Prevalencia

Clasificación de reacciones agudas alérgicas a los AINEs

ALGORITMO DE MANEJO

Otros nombres

Triada ASA

Síndrome de Fernand Widal

Síndrome de Samter

Asma intolerante a aspirina

Prevalencia

4.3 – 11% en adultos asmáticos

Prevalencia de 25% pacientes con asma y poliposis nasal

ENFERMEDAD RESPIRATORIA EXACERBADA POR ASPIRINA

Presentación clínica

Triada clásica: Rinosinusitis crónica, poliposis nasal, asma persistente

Hipersensibilidad a ASA o AINEs: <120 min:

Rubor facial o en tórax superior

Rinitis

Conjuntivitis

Sensación de nariz tapada

Exacerbación severa de asma con disnea

Dosis y AINE dependiente

ENFERMEDAD RESPIRATORIA EXACERBADA POR ASPIRINA

Patogénesis

Hipótesis de la ciclooxigenasa

ENFERMEDAD RESPIRATORIA EXACERBADA POR ASPIRINA

Modulador de la liberación de mediadores de

mastocitos

Respuesta inflamatoria en la vía aerea

Diagnóstico

Clínico

Test de provocación para desensibilización

ENFERMEDAD RESPIRATORIA EXACERBADA POR ASPIRINA

ENFERMEDAD RESPIRATORIA EXACERBADA POR ASPIRINA

Test de provocación para desensibilización

Principalmente por el grupo de los Pyrazolones y Diclofenac Antipirona, aminopirona, dipirona

Constituyen el 30% de todos los casos de hipersensibilidad a AINEs

El 30% de los pacientes con concomitante urticaria crónica o atopia

Presentación clínica Urticaria Angioedema Edema laringeo Anafilaxia sistemica Prurito generalizado Rinitis Broncoespasmo

URTICARIA, ANGIOEDEMA Y ANAFILAXIA INDUCIDA POR UN UNICO AINE

Patogénesis

Hipersensibilidad mediada por IgE

Diagnóstico

Pacientes con historia de reacción a único AINE y sin exposición adicional a otro AINE.

Test de piel

URTICARIA, ANGIOEDEMA Y ANAFILAXIA INDUCIDA POR UN UNICO AINE

URTICARIA, ANGIOEDEMA Y ANAFILAXIA INDUCIDA POR UN UNICO AINE

AINEs 57 (48.7%)Dipirona 26 (29.5%)

ASA 15 (17%)

Diclofenac 11 (12.5%)

1. Retiro de la causa presumible

2. Antihistamínicos

3. Epinefrina

4. Glucocorticoides

Manejo en reacción aguda

Colaboración internacional de asma, alergias e inmunología

Organización mundial de alergias

Federación de la organización de las alergias

Manejo en reacción aguda

Antihistaminicos

Infusión continua en urticaria leve.

Ya hay histamina unida a H1 Rc

No afecta a otros mediadores como los leukotrienos ni el PAF

Manejo en reacción aguda

Epinefrina

10 ug/Kg IM/Do muslo anterolateral

Angioedema

Sintomatología respiratoria

Anafilaxia

Repetir entre 10 – 15 min

Manejo en reacción aguda

Glucocorticoides

Reduce el riesgo de recaída tardía

El efecto antiinflamatorio inicio de acción >45 min

Manejo en reacción aguda

GRACIAS

Bibliografía

Bibliografía

Bibliografía

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