NEUROPSICOPATOLOGIA

Malattia di Alzheimer

Criteri diagnostici

A. Sviluppo di deficit cognitivi multipli, manifestati da entrambe le condizioni seguenti:1. Deficit della memoria (compromissione della capacit di apprendere nuove informazioni o di ricordare informazioni gi acquisite)2. Una (o pi) delle seguenti alterazioni cognitive:afasiaaprassiaagnosiadisturbo delle funzioni esecutive (cio pianificare, organizzare, ordinare in sequenza, astrarre).

B. Ciascuno dei deficit cognitivi dei criteri A1 e A2 causa una compromissione significativa del funzionamento sociale o lavorativo , e rappresenta un significativo declino rispetto a un precedente livello di funzionamento.C. Il decorso caratterizzato da insorgenza graduale e declino continuo delle facolt cognitive.

D. I deficit cognitivi dei criteri A1 e A2 non sono dovuti ad alcuno dei seguenti fattori:altre condizioni del sistema nervoso centrale che causano deficit progressivi della memoria e delle facolt cognitive (per es., malattia cerebrovascolare, malattia di Parkinson, malattia di Huntington, ematoma sottodurale, idrocefalo normoteso, tumore cerebrale)affezioni sistemiche che sono riconosciute come causa di demenza (per es., ipotiroidismo, deficienza di vitamina B12 o acido folico, deficienza di niacina, ipercalcemia, neurosifilide, infezione HIV)affezioni indotte da sostanze

E. I deficit non si presentano esclusivamente in corso di deliriumF. Il disturbo non risulta meglio giustificato da un altro disturbo dell Asse I (per es., Disturbo Depressivo Maggiore, Schizofrenia)

Il quadro macroscopico dominato dallatrofia che con lassottigliamento delle circonvoluzioni dona al cervello un aspetto a gheriglio di noce. Essa predomina nelle regioni Posteriori. I ventricoli appaiono dilatati e configurano un quadro di idrocefalo ex-vacuo. Il quadro microscopico composto dalla triade: degenerazione neurofibrillare, placche senili e degenerazione granulo-vacuolare. La degenerazione neurofibrillare pi intensa nellippocampo.

AmiloideIl termine amiloide venne coniato da Virchow nel 1854, sulla base di affinit tintoriali simili allamidoCospargendo la superficie di taglio di un organo con soluzione di ioduro, i depositi di amiloide si colorano in giallo-rossastro, che vira al blu-violetto dopo applicazione di acido solforicoLamiloide si presenta come un materiale amorfo eosinofiloCon il Rosso Congo si colora in rosso mattone e mostra birifrangenza verde in luce polarizzataIn ME composta da sottili fibrille proteiche rigide e non ramificate composte da due subunit di 30-35 Angstrom

Amiloidosi cerebrale. Tipo A, tipo A.Nella malattia di Alzheimer si ritrovano varie lesioni legate a depositi di amiloide:Angiopatia Amiloidotica (AA)Placche Senili (PS)Neurofibrillary Tangles (NFT)

NFTStrutture intracellulari che si osservano soprattutto nei neuroni di corteccia e ippocampoOgni filamento ha uno spessore di 10-13 nm ed ha unanalogia antigenica con il citoscheletro del neurone, in particolare con la proteina che gioca un ruolo nellassemblaggio della tubulinaNellAD la proteina abnormemente fosforilataLamiloide A lunico esempio di amiloidosi intracellulare

il quadro di degenerazione granulo-vacuolare costituito da un vacuolo argirofilo (costituito da corpi densi in microscopia elettronica) circondato da uno spazio chiaro. Esso si ritrova di frequente nella malattia di Alzheimer interessando principalmente i neuroni ippocampali e accompagnando la degenerazione neurofibrillare.

Angiopatia CongofilaLamiloidosi del SNC in genere isolata, cio non associata a una forma sistemicaLa proteina la componente fibrillare fondamentaleLinteressamento dei vasi lo si ritrova nella AD, nei soggetti anziani senza demenza, nelle encefalopatie spongiformi, nella demenza pugilisticaAngiopatia congofila con emorragie cerebrali si pu ritrovare in casi sporadici e familiari (forma islandese: Acistatina-C, forma danese: A-proteina )

PSLe placche senili sono strutture di 20-200 composte in gran parte da un core amiloideo, oltre che da neuriti degenerati, astrociti reattivi e microgliaLamiloide costituita da proteina , che si differenzia da tutte le altre amiloidosi in quanto priva della componente PDeriva dalla proteolisi del precursore della proteina amiloide (APP), recettore transmembrana codificato da un gene localizzato nel cromosoma 21Nelle forme familiari di Alzheimer presente una mutazione dellAPPLa proteina costituisce lamiloide cerebrale anche nella sindrome di Down, nelle leucoencefalopatie e nel cervello senile

Parkinsons disease e suoi sottotipiSottotipo a predominanza di tremore: soprattutto nei giovaniSottotipo postural imbalance and gait disorder (PIGD) : pazienti pi anzianiI sintomi cognitivi possono essere correlati a perdita neuronale e accumulo di corpi di Lewy (PIGD)

Demenza a corpi di Lewy la seconda forma di demenza degenerativa dopo lAD15-25% allautopsiaI corpi di Lewy sono composti da neurofilamenti, alfa-sinucleina e ubiquitina

Clinical features of mild dementiawith Lewy bodiesOnsetInsidiousCourseProgressive over months to yearsCognitive findingsVisuospatial problems worse than memory problemsExecutive dysfunctionFunctional and behavioral disturbancesSleep disturbance early(eg, vivid dreams, disorder of rapid-eye-movement phaseof sleep, limb movements)Visual hallucinations earlyNeurologic findingsFacial maskingRest tremor rarely

DEMENZE FRONTOTEMPORALI

Ci sono tre forme maggiori di FTD:Forma frontale o comportamentaleProgressiva con afasia non fluenteSemantica (che inizia con afasia fluente)

corpi di Pick costituiti da una masserella rotondeggiante di 10-15 . Queste inclusioni in immunoistochimica sono positive con anticorpi anti-tau, anti-neurofilamenti fosforilati, anti-ubiquitina e anti-tubulina. In microscopia elettronica sono sprovvisti di membrana ed hanno composizione eterogenea con filamenti diritti di 12 nm, filamenti elicoidali appaiati, componente granulare, mitocondri, elementi del reticolo, lipofuscine

Patologia e genetica

Malattie da prioni umaneKuruMalattia di Creutzfeldt-JacobSindrome di Gerstmann-StrausslerInsonnia fatale familiare

Malattie da prioni animaliScrapie o tremore dei montoniEncefalopatia trasmissibile del visoneCachessia cronica del cervoEncefalopatia spongiforme bovina

Patogenesi 1SporadicheEreditarie (circa il 15%)trasmissibili

Patogenesi 2L aspetto chiave delle malattie da prioni dato dalla conversione post-trascrizionale di una proteina umana normale, la proteina prionica PrPC in una forma anomala detta PrPSC.La funzione della proteina normale sconosciuta, ma essa codificata da un singolo esone sul braccio lungo del Cromosoma 20

Ipotesi del prioneSi attribuisce lacquisizione della patogenicit a unavariazione conformazionale della proteina.la modificazione della struttura tridimensionale sarebbeconseguenza della formazione di un dimero compostoda un monomero della proteina patologica e uno della proteina normale, per cui questultima cambierebbe strutturaStanley B. Prusiner

Struttura PrPC (42% alfa elica, 3% lamine beta)

Struttura PrPSC(43% lamine beta, 30% alfa elica)

Gene PRP

Forme ereditarieCJD familiare: la mutazione pi comune a livello del codone 200 del gene della PrPSindrome di Gerstmann-Straussler-Scheinker: la mutazione pi comune a livello del codone 102IFF: mutazione del codone 178 (come in alcune forme di CJD) pi polimorfismi del codone 129

Caratteristiche istologicheSpongiosi corticale e subcorticaleSpopolamento neuronaleDepositi di PrPSC

Spongiosi corticale

Immuno: PrP + nei citoplasmi neuronali

Placche tipo Kuru

Placche tipo Kuru (immuno)

CJD immuno per la PrPA.Placche tipo Kuru nella corteccia cerebellare; B.immuno-reattivit diffusa di tipo sinaptico; C. depositi perivacuolari. D. placche nella corteccia cerebellare (strato molecolare)ABCD

Creutzfeld-JacobEt: 16-85Durata: 6-42 mesiSegni precoci: cerebellari, demenzaSegni tardivi: extrapiramidali, mioclonieNeuropatologia: spongiosi++++, gliosi+++, placche amiloidi+/0, atrofia nuclei talamici+/0

Classificazione clinico-patologica della malattia di Creutzfeld-Jacob

CJD nuova varianteDopo lepidemia bovina causata dalle farine animaliFattore genetico di suscettibilit: omozigosi per la metionina al codone 129 del gene PrPAspetti clinici: et pi giovanile, esordio psichiatrico e decorso lungoAspetti neuropatologici: abbondanti placche amiloidi circondate da vacuoli

Gerstmann-StrausslerEt: 35-55Durata: 2-8 anniSegni precoci: atassiaSegni tardivi: demenza, piramidaliNeuropatologia: spongiosi++, gliosi++, placche amiloidi++++, atrofia di nuclei talamici +/0

Insonnia Fatale FamiliareEt: 13-65Durata: 6-42 mesiSegni precoci: insonnia, disautonomiaSegni tardivi: deficit memoria e attenzioneNeuropatologia: Spongiosi+, gliosi+, placche amiloidi+/0, atrofia nuclei talamici ++++

Topografia comparativa delle lesioni in CJD e IFFCerchi = spongiosi; triangoli = atrofia e gliosi

KuruEt: 5-40Durata: 3-9 mesiSegni precoci: cerebellari, tremoreSegni tardivi: extrapiramidali, comportamentaliNeuropatologia: spongiosi+++, gliosi++++, placche amiloidi +++, atrofia nuclei talamici +/0

Gajdusek e il Kuru

Schizofrenia

Copyright 2009 The Royal College of PsychiatristsVelakoulis, D. et al. The British Journal of Psychiatry 2009;194:298-305Fig. 1 Literature review: prevalence of schizophrenia-like psychosis in patients with frontotemporal dementia. The solid curve shows the percentage of patients with frontotemporal dementia presenting with schizophrenia-like psychosis at each age (left-hand axis); the dashed curve shows the cumulative number of patients with frontotemporal dementia at each age total (right-hand axis; n=751).

Criteri generali DSM IV

A. Sintomi caratteristici: due (o pi) dei sintomi seguenti, ciascuno presente per un periodo di tempo significativo durante un periodo di un mese (o meno se trattati con successo):deliriallucinazionieloquio disorganizzato (per es., frequenti deragliamenti o incoerenza)comportamento grossolanamente disorganizzato o catatonicosintomi negativi, cio appiattimento dell affettivit, alogia, abulia.Nota. E richiesto un solo sintomo del criterio A se i deliri sono bizzarri, o se le allucinazioni consistono di una voce che continua a commentare il comportamento o i pensieri del soggetto, o di due o pi voci che conversano tra loro.

B. Disfunzione sociale/lavorativa: per un periodo pi significativo di tempo dall esordio del disturbo, una o pi delle principali aree di funzionamento come il lavoro, le relazioni interpersonali, o la cura di s si trovano notevolmente al di sotto del livello raggiunto prima della malattia (oppure, quando l esordio nell infanzia o nell adolescenza, si manifesta un incapacit di raggiungere il livello di funzionamento interpersonale, scolastico o lavorativo prevedibile.

C. Durata: segni continuativi del disturbo persistono per almeno 6 mesi. Questo periodo di 6 mesi deve includere almeno 1 mese di sintomi (o meno se trattati con successo) che soddisfino il criterio A (cio sintomi della fase attiva), e pu includere periodi di sintomi prodromici o residui, i segni del disturbo possono essere manifestati soltanto da sintomi negativi o da due o pi sintomi elencati nel criterio A presenti in forma attenuata (per es., convinzioni strane, esperienze percettive inusuali).

D. Esclusione dei Disturbi Schizoaffettivo e dell Umore: il Disturbo Schizoaffettivo e il Disturbo dell Umore sono stati esclusi poich: (1) nessun Episodio Depressivo Maggiore, Maniacale o Misto si verificato in concomitanza con i sintomi della fase attiva; (2) oppure, se si sono verificati episodi di alterazioni dell umore durante la fase di sintomi attivi, la loro durata totale risulta breve relativamente alla durata complessiva dei periodi attivo e residuo.

E. Esclusione di sostanze o di una condizione medica generale: il disturbo non dovuto agli effetti fisiologici diretti di una sostanza ( per es., una sostanza di abuso, un farmaco) o una condizione medica generale.F. Relazione con un Disturbo Pervasivo dello Sviluppo: se c una storia di Disturbo Autistico o di altro Disturbo Pervasivo dello Sviluppo, la diagnosi addizionale di schizofrenia si fa soltanto se sono pure presenti deliri o allucinazioni rilevanti per almeno un mese (o meno se trattati con successo).

Patologia

Recurrent CNVs (copy Number Variations) in schizophrenia

CNV locus Size References1q21.1 >1 Mb Del ISC, 2008; Stefansson et al., 20082p16.3 18-420 kb Del/Dup Rujescu et al., 200915q11.2 470 kb Del Stefansson et al., 200815q13.3 ~1.5 Mb Del ISC, 2008; Stefansson et al., 200816p11.2 600 kb Dup McCarthy et al., 200917p12 ~1.4 Mb Del Kirov et al., 200922q11.2* 3 Mb Del (~90% of cases) 1.5 Mb Del (

Macroscopicamente sia il peso che le dimensioni dellencefalo sarebbero ridotti rispetto al normale e i ventricoli cerebrali di volume aumentato, specialmente a livello dei corni temporali e in particolare di quello di sinistra. La dilatazione ventricolare, che si pu accompagnare o meno a dilatazione dei solchi specie nelle aree associative, stata messa in relazione da studi neuroradiologici con alcuni parametri clinici: tanto maggiore infatti la dilatazione ventricolare tanto peggiori sono l adattamento sociale pre-morboso e il decorso a lungo termine della malattia. E nato, inoltre, un aumento di incidenza del cavun septi pellucidi e una assenza della normale asimmetria strutturale del cervello (ad esempio maggiori dimensioni del plamun temporale e della scissura di Silvio di sinistra e del lobo frontale e temporale di destra).

Dal punto di vista microscopico si possono rinvenire anomalie citoarchitetturali a livello dellippocampo, del giro dentato, della corteccia entorinale, del giro cingolato e della corteccia frontale. Spopolamento neuronale stato inoltre rinvenuto nel nucleo anteriore e dorso-mediale del talamo. Le anomalie sono a carico di singole cellule, di strati corticali o di gruppi di cellule neuronali. Lassenza di gliosi nelle aree colpite dalle anomalie istologiche, fa inoltre pensare che queste debbano essersi prodotte in una fase molto precoce dello sviluppo, poich la capacit degli astrociti di reagire con le modalit della gliosi, cio con una iperplasia e ipertrofia, si sviluppa solo nellultimo trimestre di gravidanza. Il dato dell assenza di gliosi stato confermato in molte aree cerebrali da vari studi neuropatologici (Bogerts B, 1993; Arnold SE, 1998; Falkai e coll., 1999) e ci permetterebbe di escludere anche la patogenesi degenerativa.

anomalie strutturali temporo-limbiche Riduzione di volume di ippocampo, amigdala, giro paraippocampaleDilatazione del corno temporale sinistro in relazione ad atrofia di strutture circostantiRiduzione del numero di cellule e delle loro dimensioni nell ippocampo, giro paraippocampale, corteccia entorinaleRiduzione della sostanza bianca nell ippocampo e nel giro paraippocampaleAlterazioni citoarchitetturali nell ippocampo, corteccia entorinale e del giro del cingoloAumento del numero degli assoni verticali e diminuzione di piccoli interneuroni nel giro del cingoloAumento di incidenza del cavum septi pellucidi Alterazione di markers sinaptici e dendritici: riduzione di proteina associata ai microtubuli (MAP 2/5) nel subiculum e nella corteccia entorinale, diminuzione di sinapsi, diminuzione di sinaptofisina, riduzione di fibre muschiose (dubbia), riduzione della proteina associata ai sinaptosomi (SNAP) nell ippocampo. Tutti gli autori sembrano comunque concordi almeno sul punto che sottili anomalie sono presenti nella maggior parte degli schizofrenici.

Hippocampal and caudate volume reductions in antipsychotic-naive first-episode schizophreniaBjrn H. Ebdrup, MD, PhD,Birte Glenthj, MD, DMSc, Hans Rasmussen, PhD, Bodil Aggernaes, MD, PhD, Annika R. Langkilde, MD, PhD, Olaf B. Paulson, MD, DMSc, Henrik Lublin, MD, DMSc, Arnold Skimminge, MSc, and William Baar, PhD

Schizophr Res.2007 Sep;95(1-3):223-7. Epub 2007 Jul 12.Apomorphine-induced neurodegeneration in Mongolian gerbil hippocampus.Russo E,De Fazio S,De Fazio P,Amorosi A,Perrotta I,De Sarro G,Donato G.Department of Experimental and Clinical Medicine, Faculty of Medicine and Surgery, University of Catanzaro, Catanzaro, Italy.