CÁNCER DE PULMÓN

Resumen En España, el número de fallecimientos debidos al cáncer de pulmón previstos para 2015 es de unos 22.400, de los

que 18.500 corresponderán a varones y 3.900 a mujeres; es la primera causa de muerte por cáncer entre los varones y la

tercera entre las mujeres. Es diagnosticado sobre todo en personas entre los 60 y los 65 años; menos del 15% lo son en

menores de 30 años; hasta el 80% de los casos de cáncer de pulmón se detectan en etapas avanzadas, donde ya sólo es

posible realizar tratamientos con quimioterapia o exclusivamente tratamientos de soporte. Tradicionalmente, los

carcinomas de pulmón se dividen en dos grandes grupos, en función de la estirpe celular de donde provengan. Si se

originan en las células del sistema neuroendocrino se llama cáncer de pulmón de células pequeñas o microcítico (CPM). Si

el origen es el epitelio bronquial, bronquiolar o traqueal, conduce al cáncer de pulmón de células no pequeñas o no

microcítico (CPNM). Esta distinción responde no sólo a criterios histológicos sino a un comportamiento clínico

sustancialmente diferente entre ambas entidades. El tabaquismo activo es responsable de hasta el 90% de los cánceres de

pulmón que ocurren en la población masculina y del 60 al 80% de los que suceden en la femenina. La relación con el cáncer

de pulmón está directamente ligada a la cuantía del consumo de tabaco. Por ello, el objetivo primario de la prevención es

acabar con el tabaquismo, tanto activo como pasivo, y en el que la oficina de farmacia puede ejercer un papel

particularmente relevante. Se revisan los tratamientos actuales y las formas de prevención y atención farmacéutica.

El cáncer no es propiamente una enfermedad, sino más bien un concepto genérico que engloba a diversos tipos de neoformaciones que pueden aparecer en casi todos los tejidos del organismo; esto incluye a los carcinomas (originados en los epitelios), los sarcomas (tejido conectivo), gliomas (células de la glía del sistema nervioso central), leucemias y linfomas (tejidos he-matopoyéticos), etc. Todas esas neoformaciones comparten un comportamiento biológico común, aunque su aparición, incidencia, curso y factores asociados pueden variar sustancialmente. En términos generales, el cáncer implica un proceso de pérdida progresiva de los mecanismos fisiológicos de control sobre el crecimiento y la proliferación de las células, junto con la puesta en marcha de mecanismos de angiogénesis para garantizar la llegada de oxígeno y nutrientes a las nuevas células tumorales o neoplásicas, facilitando también una vía de escape para el desarrollo de la invasión de tejidos próximos o distantes.

Durante la etapa de iniciación de la carcinogénesis es característica la alteración – mutación – de genes que tienen funciones críticas de control del crecimiento celular; estas mutaciones se van acumulando a lo largo del tiempo, provocando un desequilibrio de los sistemas de control de la proliferación y división celulares, hasta el punto de impedir la neutralización de las mutaciones oncogénicas y su sucesiva acumulación. Por otro lado, en el crecimiento y en la división celular participan diferentes procesos de señalización que, en condiciones fisiológicas normales, facilitan el equilibrio entre los estímulos que inducen el crecimiento celular y aquellos que lo inhiben; en consecuencia, la neoplasia aparece solo cuando este equilibrio se rompe a favor de un crecimiento desmesurado y desordenado (Cuéllar, 2015).

Aunque es relativamente común que las cadenas de los ácidos nucleicos experimenten alteraciones o lesiones, en el núcleo celular existe varios sistemas de reparación de dichas lesiones; sin embargo, estos sistemas no siempre son competentes y algunas de estas lesiones pueden llegar a ser tan relevantes como para hacer inviable la continuidad vital de la célula. En ese momento, se ponen en marcha un conjunto de mecanismos bioquímicos programados que acaban por destruir la célula en cuestión; se trata, por tanto, de un auténtico suicidio programado, denominado apoptosis. La importancia biológica de la apoptosis es extraordinaria, ya que este mecanismo de seguridad elimina las células muy defectuosas que impedirían o dificultarían gravemente el normal desarrollo y actuación de las restantes sanas (Koff, 2015). Sin embargo, no todas las lesiones del ADN son lo suficientemente importantes como para inducir la apoptosis celular.

Los agentes externos al propio organismo susceptibles de inducir directa o indirectamente la transformación tumoral de una célula sana son los denominados carcinógenos. Pueden ser

productos químicos, microorganismos (especialmente virus, tanto ADN como ARN) y procesos físicos (especialmente radiaciones ionizantes y ultravioletas). Por su parte, los genes relacionados con la inducción de la transformación maligna y el crecimiento tumoral se denominaron oncogenes, que codifican la síntesis de proteínas que controlan la proliferación celular, el proceso de apoptosis o ambos. El proceso de activación de los oncogenes es muy variado: mutación, fusión génica, translocación o amplificación. Las mutaciones y translocaciones acostumbran a ocurrir en la etapa de iniciación o durante la etapa de promoción, mientras que la amplificación génica sucede habitualmente durante la etapa de promoción y progresión. Igualmente, los productos de los oncogenes son variados: factores de transcripción, remodeladores de la cromatina, factores de crecimiento, receptores de factores de crecimiento y reguladores de la apoptosis.

Desde hace tiempo se viene reafirmando el papel fundamental de ciertas proteína cinasas en la proliferación celular tumoral, en particular aquellas cinasas que forman parte de los receptores de la familia ErbB, la cual está formada por varios receptores (Human Epidermic Receptor, HER), entre ellos el Receptor del Factor de Crecimiento Epidérmico (EGFR, también denominado HER-1, erbB1 o

c-erbB). Las anomalías en el EGFR están involucradas en el complicado proceso de carcinogénesis, que incluye entre otras la proliferación celular incontrolada, la migración celular, invasión del estroma, angiogénesis y resistencia a la apoptosis. Los erbB están presentes en células de diversos tumores sólidos; en concreto, se detecta en el 40-80% de los cánceres no microcíticos de pulmón y, en particular, en el adenocarcinoma. Los ligandos específicos del EGFR son el propio EGF (Factor de

Crecimiento Epidérmico) y otros péptidos relacionados con éste, entre los que cabe incluir el Factor

de Crecimiento Transformante alfa (TGF-α) y la amfiregulina. Tanto el EGF como el TGF-α son capaces de desencadenar, tras su acción sobre el EGFR, una serie de eventos citoquímicos necesarios para continuar con el ciclo de división celular. En última instancia, las vías de señalización aberrantes del ErbB desencadenadas por mutaciones del receptor, por amplificación o por sobreexpresión de ligandos del receptor son las que contribuyen al comportamiento tumoral de las células implicadas, dando lugar a diferentes subtipos moleculares de cáncer de pulmón.

Las principales mutaciones que experimenta el EGFR y que se relacionan con el adenocarcinoma de pulmón consisten en deleciones en el exón del cromosoma 19 (Del-19) o en cambios puntuales en el codón 858 que determinan la sustitución de un aminoácido por otro, como la L858R en la que sustituye leucina por arginina en la posición 858 de la estructura proteica del EGFR, provocando una hiperactivación de éste (Mitsudomi, 2014).

Frente a lo que ocurre con los oncogenes, los genes supresores tumorales tienen como misión codificar proteínas que permiten controlar el crecimiento celular ejerciendo su función mediante la regulación de la progresión del ciclo celular. Uno de los más citados es el gen p53, considerado como un actor central en la respuesta frente al daño en el DNA celular. El p53 es sobreexpresado (regulado al alza) y activado por el estrés genotóxico e induce un programa transcripcional con efectores que promueven la apoptosis, la detención del ciclo celular, la senescencia y la reparación del ADN. Durante las últimas tres décadas, se ha considerado al p53 como el único mecanismo importante de supresión tumoral, hasta el punto de ser denominado como guardián del genoma; sin embargo, esta consideración ha sido cuestionada recientemente y su papel parece ir perdiendo paulatinamente relevancia; con todo, la biología del p53 sigue siendo un elemento importante para la terapia del cáncer y la supresión tumoral (Speidel, 2015).

Epidemiología Según la Agencia Internacional para la Investigación sobre el Cáncer (International Agency for

Reasearch on Cancer, IARC), de la Organización Mundial de la Salud, la incidencia* de cáncer ha ido creciendo los últimos años en prácticamente todos los países y, especialmente, en los industrializados, donde el número de nuevos casos se ha duplicado en las últimas dos décadas. Esto

* La incidencia de una enfermedad se define como el número de casos nuevos que aparecen en una determinada población en un periodo de tiempo (generalmente, un año) establecido en relación con la población total viva en ese mismo periodo de tiempo.

puede deberse a muchos y muy diversos motivos, aunque aparecen como especialmente relevantes el envejecimiento de la población y un diagnóstico más accesible y, por tanto, frecuente.

A nivel mundial, se prevé que para 2015 el número de nuevos casos de cáncer será de 15,2 millones, correspondiendo un 53,3% a varones y el restante 46,7% a mujeres (Tabla 1)†. En Europa se registra el 26% de todos los tumores, a pesar de que la población europea representa menos del 10% de la población mundial. En Europa, de los 3,9 millones de nuevos casos previstos para 2015, 2,1 (53%) corresponden a varones y 1,8 a mujeres (47%).

Tabla 1. Número de nuevos casos de cáncer previstos para 2015

Pulmón TOTAL CÁNCER

ESPAÑA 28.324 (12,5%) 227.076 (100%) Varones 23.119 (17,0%) 135.954 (100%)

Mujeres 5.205 (5,7%) 91.122 (100%)

EUROPA 470.466 (12,1%) 3.877.124(100%) Varones 338.983 (16,4%) 2.066.261 (100%)

Mujeres 131.483 (7,3%) 1.810.863 (100%)

MUNDO 1.987.909 (13,1%) 15.206.036 (100%) Varones 1.356.530 (16,8%) 8.057.665 (100%)

Mujeres 631.379 (8,8%) 7.148.371 (100%)

Por lo que respecta a España, el número de nuevos casos de cáncer previstos para 2015 es de unos 227 mil, 136 mil en varones (60%) y 91 mil en mujeres (40%). Los tumores más comunes globalmente en España son el colorrectal (15,0%), próstata (13,0%), pulmón (12,5%) y mama (11,6%); considerando específicamente cada género, el orden de prelación es próstata (21,8%), pulmón (17,0%), colorrectal (15,0%) y vejiga (9,0%) en los varones; por su parte, la prelación prevista de nuevos casos de cáncer en mujeres para 2015 es de mama (28,8%), colorrectal (15,0%), cuerpo uterino (5,9%) y pulmón (5,7%).

En cuanto el número de muertes asociadas al cáncer, se estima que en 2015 será de 8,9 millones a nivel mundial, correspondiendo 5,1 a varones (57%) y 3,8 a mujeres (43%, Tabla 2). En Europa se registra el 23% de todos los tumores a escala mundial (mientras que supone apenas el 10% de la población mundial), donde se prevén 1,1 millones de fallecimientos por este motivo entre los varones (56%) y 890 mil entre las mujeres (44%).

Tabla 2. Mortalidad por cáncer prevista para 2015

PULMÓN TOTAL CÁNCER

ESPAÑA 22.368 (20,6%) 108.390 (100%)

Varones 18.481 (27,5%) 67.129 (100%)

Mujeres 3.887 (9,4%) 41.261 (100%)

EUROPA 407.619 (20,1%) 2.026.026 (100%) Varones 297.919 (26,2%) 1.136.393 (100%)

Mujeres 109.700 (12,3%) 889.633 (100%)

MUNDO 1.732.185 (19,5%) 8.885.195 (100%) Varones 1.200.478 (23,7%) 5.062.808 (100%)

Mujeres 531.707 (13,9%) 3.822.387 (100%)

† Las tablas 1 y 2 han sido confeccionadas con datos procedentes de la International Agency for Reasearch on Cancer (IARC), de la Organización Mundial de la Salud (GLOBOCAN)

En España, el número de fallecimientos debidos al cáncer previstos para 2015 es de unos 108 mil, 67 mil en varones (62%) y 41 mil en mujeres (38%). Los tumores que más fallecimientos provocaron en los varones españoles son los de pulmón (27,5%), colorrectal (13,7%), próstata (8,6%), vejiga (6,4%) y estómago (5,2%); por lo que respecta a las mujeres, los más mortales fueron los de mama (15,5%), colorrectal (15,2%), pulmón (9,4%), estómago (5,2%) y ovario (4,8%).

El cáncer de pulmón es diagnosticado sobre todo en personas entre los 60 y los 65 años; menos del 15% lo son en menores de 30 años. La asociación entre cáncer de pulmón y tabaquismo determina que la mayor incidencia se produzca entre los varones, que históricamente se han asociado más comúnmente con el tabaquismo, aunque la prevalencia del cáncer de pulmón (aparición de nuevos casos por año) va convergiendo paulatinamente entre ambos sexos a medida que se igualan las tasas de fumadores. En este sentido, la prevalencia relativa de varones:mujeres de cáncer de pulmón es de 4,4:1 en España, frente a 2,6:1 en Europa y 2,1:1 a nivel mundial. Por lo que se refiere a la tasa de mortalidad por cáncer de pulmón, el perfil es similar, siendo de 4,8:1 en España, de 2,7:1 en Europa y de 2,3:1 globalmente en el mundo.

Aspectos clínicos Hasta el 80% de los casos de cáncer de pulmón se detectan en etapas avanzadas, donde ya

sólo es posible realizar tratamientos con quimioterapia o exclusivamente tratamientos de soporte. Por ello, el pronóstico general es desfavorable, con unas tasas globales de supervivencia a un año de aproximadamente un 30%, que son del 10-11% a los cinco años. No se ha podido demostrar ningún factor responsable de la susceptibilidad genética, aunque cada día existe más evidencia de la participación de factores genéticos y otros biomarcadores de susceptibilidad en la predisposición al cáncer de pulmón (Cuéllar, 2014).

Aunque existen otros tipos de cáncer de pulmón (sarcomas, carcinoides, etc.), la inmensa mayoría de los casos de cáncer de pulmón corresponde a carcinomas, es decir, tumores malignos que nacen de células epiteliales. Tradicionalmente, los carcinomas de pulmón se dividen en dos grandes grupos, en función de la estirpe celular de donde provengan. Si se originan en las células del sistema neuroendocrino se llama cáncer de pulmón de células pequeñas o microcítico (CPM). Si el origen es el epitelio bronquial, bronquiolar o traqueal, conduce al cáncer de pulmón de células no

pequeñas o no microcítico (CPNM). Esta distinción responde no sólo a criterios histológicos sino a un comportamiento clínico sustancialmente diferente entre ambas entidades. En raras ocasiones los cánceres de pulmón tienen características de los dos tipos celulares; estos cánceres se conocen como cánceres mixtos de células pequeñas/grandes (Juárez, 2011).

El carcinoma indiferenciado de células pequeñas o microcítico (CPM) es el tumor pulmonar de crecimiento más rápido y de aparición de metástasis más precoces, aunque solo supone el 15-20% de todos los casos de cáncer de pulmón. Por su parte, dentro del cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) o de células no pequeñas se pueden definir cuatro variantes, que acumulan prácticamente el 80-85% de todos los cánceres pulmonares: - Carcinoma epidermoide o de células escamosas: es el más frecuente (30-35% de todos los

cánceres de pulmón) y se localiza preferentemente en los bronquios principales, segmentarios o subsegmentarios. Es el más claramente relacionado con el consumo de tabaco. Comienza cerca de un bronquio central. Comúnmente hay necrosis y cavitación en el centro del tumor. Aquellos tumores de células escamosas bien diferenciadas a menudo crecen más lentamente que los otros tipos de cáncer pulmonar.

- Adenocarcinomas: representan otro 30% de los carcinomas de pulmón y es característica la presencia de mucosustancias. Se suelen originar en el tejido pulmonar periférico y, aunque la mayoría de los casos de adenocarcinoma de pulmón están asociados al hábito de fumar cigarrillos, sin embargo entre aquellos que nunca han fumado en sus vidas o dejaron de fumar hace varias décadas, es la forma más frecuente de cáncer de pulmón. Uno de los subtipos de adenocarcinomas, el carcinoma bronquioloalveolar (3%), se ve con más frecuencia entre mujeres que nunca han fumado y generalmente muestra grandes diferencias interindividuales en las

respuestas a los tratamientos. Otros adenocarcinomas pulmonares son el carcinoma

adenoescamoso, el adenocarcinoma papilar, el carcinoma mucoepidermoide y el carcinoma

adenoide quístico.

- Los carcinomas de células grandes representan un 10-15% de todos los cánceres de pulmón; son tumores que crecen con rapidez cerca de la superficie del pulmón. A menudo son células pobremente diferenciadas y tienden a metastatizar pronto.

- El carcinoma de células gigantes y estrelladas supone menos del 1% de todas las formas de cáncer de pulmón.

La estadificación del cáncer de pulmón (de I a IV) permite enfocar adecuadamente y comparar los resultados del tratamiento. Como se aprecia en la tabla 3, combina tres criterios básicos, como ocurre en otros tumores sólidos: tamaño del tumor primario (T), afectación de ganglios linfáticos regionales (N) y existencia de metástasis a distancia (M).

Tabla 3. Estadificación del cáncer de pulmón T N0 N1 N2 N3

Tumor ≤ 2 cm en su mayor diámetro T1a IA IIA IIIA IIIB Tumor > 2 cm pero ≤ 3 cm en su mayor diámetro T1b IA IIA IIIA IIIB Tumor > 3 cm pero ≤ 5 cm en su mayor diámetro T2a IB IIA IIIA IIIB Tumor >5 cm pero ≤ 7 cm en su mayor diámetro T2b IIA IIB IIIA IIIB Tumor > 7 cm o de cualquier tamaño que invada directamente cualquiera de las siguientes estructuras: pared torácica, diafragma, nervio frénico, pleura mediastínica, pericardio parietal; o un tumor a menos de 2 cm de la carina principal pero sin invadirla; o asociado a atelectasia o neumonitis obstructiva del pulmón entero o existencia de nódulo(s) del tumor primario, en su mismo lóbulo

T3 IIB IIIA IIIA IIIB

Tumor de cualquier tamaño que invade cualquiera de las siguientes estructuras: mediastino, corazón, grandes vasos, tráquea, nervio recurrente laríngeo, esófago, cuerpo vertebral, carina; o existencia de nódulo(s) tumorale(s) separado(s) del tumor primario, en un lóbulo diferente del pulmón homolateral

T4 IIIA IIIA IIIB IIIB

Existencia de nódulo(s) tumorale(s) separado(s) del tumor primario, en un lóbulo del pulmón contralateral; tumor con nódulos pleurales o derrame pleural (o pericárdico) maligno

M1a IV IV IV IV

Existen metástasis a distancia M1b IV IV IV IV N: afectación ganglionar; N0: sin afectación ganglionar; N1: metástasis en los ganglios peribronquiales y/o hilares ipsilaterales, incluyendo la extensión directa; N2: metástasis en los ganglios mediastínicos ipsilaterales y/o subcarinales; N3: metástasis en los ganglios mediastínicos contralaterales, escalénicos o supraclaviculares (ipsi/contralaterales); T: tamaño

Entre los síntomas iniciales relacionados con el tumor primario se encuentran la tos (presente en el 45- 75% de los casos), la expectoración, que con cierta frecuencia (25-35%) contiene sangre (hemoptisis), y el dolor torácico (25-50%), sobre todo en los casos en los que existe invasión del mediastino. La disnea es muy frecuente (40-60%) y otros síntomas, como la pérdida de peso (20-70%), pueden apreciarse tanto en casos de enfermedad localizada como extendida.

En el cáncer localmente avanzado pueden encontrarse las siguientes alteraciones: a) ronquera, indicativa de la invasión del nervio laríngeo izquierdo recurrente, que discurre por la parte inferior del arco aórtico; b) parálisis del nervio frénico, que recorre el pericardio y provoca la elevación del hemidiafragma, sobre todo en el lado izquierdo; c) disfagia, por compresión del esófago; d) estridor, debido a un estrechamiento de la tráquea, ya sea por invasión tumoral directa o por parálisis de ambas cuerdas vocales; e) derrame pleural (15% de los casos); f) derrame pericárdico (5-10%); g) síndrome de vena cava superior, que se produce por compresión de la misma por adenopatías paratraqueales derechas o invasión directa por el propio tumor; h) síndrome de

Pancoast, que provoca dolor en el hombro y en la pared torácica superior, como consecuencia de un tumor localizado en el ápex pulmonar que invade estructuras adyacentes; i) síndrome de Horner (que se caracteriza por la tríada de ptosis, miosis y anhidrosis) por afectación del ganglio superior cervical; y j) linfangitis carcinomatosa, que indica una invasión del parénquima pulmonar por las propias células tumorales a través de las vías linfáticas (Juárez, 2011).

Las manifestaciones clínicas asociadas a la existencia de metástasis a distancia dependen de los órganos diana que estén afectados. En este sentido, las localizaciones en las que más frecuentemente metastatiza el cáncer de pulmón son el cerebro – sobre todo el tipo microcítico –, los huesos – principalmente el tipo no microcítico – en los que el síntoma más importante es el dolor, el hígado – astenia y pérdida de peso –, las glándulas suprarrenales – síndrome de Cushing paraneoplásico – y la piel.

Los síndromes paraneoplásicos son un conjunto de manifestaciones sistémicas que se asocian a diversas enfermedades malignas – entre ellas, la de pulmón – y que son provocados por sustancias biológicamente activas, producidas por el propio tumor o en respuesta a éste; en algunas ocasiones, de hecho, suponen la primera manifestación de un tumor primario pulmonar. Entre ellos se encuentra el síndrome de Cushing (exceso de hormona adrenocorticotropa, ACTH, producida de forma ectópica), el síndrome carcinoide (debido a una secreción excesiva de serotonina), la secreción inadecuada de la hormona antidiurética ADH (producida de forma ectópica y se acompaña de hiponatremia) y la hipercalcemia (ligada principalmente a los procesos líticos metastásico óseos).

Factores implicados y prevención El cáncer se ha asociado a determinados factores y circunstancias. Algunos de ellos – como la

edad o el sexo de las personas – son imposibles de modificar, pero otros muchos sí pueden ser evitados. Por otro lado, aunque es obvio que determinadas formas de cáncer están directamente ligadas al sexo – mama, próstata, útero, ovario, testículos, etc. –, también pueden observarse diferentes incidencias de otros tipos tumorales según el sexo. Por ejemplo, el número de casos de cáncer de pulmón previstos para 2015 son 4,4 veces más elevado entre los varones que entre las mujeres en España, mientras que las correspondientes proporciones para el cáncer de estómago y el colorrectal son de 1,7 y 1,5. Obviamente, esto tiene que ver con los hábitos establecidos y ciertos roles sexuales; por ejemplo, el tabaquismo es más común entre los varones que entre las mujeres, aunque actualmente esta diferencia está disminuyendo rápidamente en España, lo que está modificando la tasa de cáncer de pulmón entre las mujeres. En este sentido, el número de nuevos casos de cáncer de pulmón en 2012 entre las mujeres fue de 4.935, mientras que se prevén 5.205 en 2015 (+5,5%), mientras que las previsiones sugieren una disminución de 23.119 a 21.780 casos en los varones (-5,8%). Aunque se ha sugerido que existen ciertas diferencias fisiológicas ligadas al sexo en algunos procesos de destoxificación, es improbable que estas solas den cuenta de toda la magnitud de las diferencias observadas.

Los factores relacionados con lo que se ha dado en llamar estilo de vida son evitables y, en general, mucho más relevantes que la edad, el sexo u otros factores no modificables. Se trata de un conjunto de circunstancias que se asocian con el consumo de determinados productos o con la realización – o la carencia – de determinadas actividades. Sin duda alguna, el tabaquismo (incluyendo el pasivo) y la dieta alimentaria son los más relevantes, habiéndose estimado que entre ambos podrían responsabilizarse hasta de un 60% de todas las muertes inducidas por cáncer.

Tabaquismo

A estas alturas nadie debería alegar desconocimiento sobre la relación entre tabaquismo y cáncer, en especial de pulmón. En el humo del tabaco se han identificado alrededor de 4.000 agentes químicos, de los que al menos 50 son carcinógenos conocidos, todos ellos procedentes de la combustión del tabaco y, en su caso, del papel.

Se ha valorado el efecto del consumo de cigarrillos con bajos o muy bajos contenidos de alquitrán sobre el riesgo de mortalidad por cáncer de pulmón en los fumadores, en un seguimiento

longitudinal de seis años en el que participaron 364.239 hombres y 576.535 mujeres. Los cigarrillos fueron clasificados como de contenido de alquitrán muy bajo (=7 mg), bajo (8-14 mg), medio (15-21 mg) y alto (=22 mg).

Tomando como población de referencia los fumadores de cigarrillos con filtro y niveles medios de alquitrán, los fumadores de marcas de cigarrillos sin filtro y con altos contenidos de alquitrán presentan un riesgo relativo de 1,44 (IC95% 1,20 a 1,73) y 1,64 (IC95% 1,26 a 2,15) en hombres y mujeres, respectivamente, constituyendo el grupo de mayores riesgos. Comparados con los fumadores de cigarrillos con niveles medios de alquitrán, no se observan diferencias en los riesgos de los fumadores de marcas de cigarrillos con niveles bajos: 1,02 (IC95% 0,90 a 1,16) en hombres y 0,95 (IC95% 0,82 a 1,11) en mujeres, o muy bajos: 1,17 (IC95% 0,95 a 1,45) en hombres y 0,98 (IC95% 0,80 a 1,21) en mujeres. En definitiva, el incremento del riesgo de cáncer de pulmón en los fumadores es similar para los consumidores de marcas con filtro y contenidos de alquitrán medios, bajos o muy bajos. Este incremento es incluso mayor en hombres y mujeres que fuman cigarrillos sin filtro y con niveles de alquitrán altos (Portillo, 2015).

Por ejemplo, los fumadores que consumen entre 1 y 14 cigarrillos al día tienen hasta 8 veces mayor riesgo de padecer un cáncer de pulmón a lo largo de su vida; si el consumo es superior de 25 cigarrillos/día el riesgo aumenta hasta 25 veces. Tras 10 años de haber dejado de fumar, el riesgo de aparición de un cáncer broncopulmonar desciende en un 50% y casi en un 90% tras haber transcurrido 15 años, si bien algunas personas pueden desarrollarlo incluso transcurridos más años.

En cuanto al tabaquismo pasivo, se ha sugerido que 1 de cada 4 casos de cáncer de pulmón diagnosticados en individuos no fumadores puede atribuirse a este factor (Albert, 2003). Además, al igual que existen estudios que relacionan la intensidad y la duración de la exposición al humo del tabaco con el desarrollo de cáncer de pulmón en fumadores activos (Samet, 2004), también los hay en el caso del tabaquismo pasivo. También en este caso se ha comprobado que las personas que han dejado de estar expuestas de forma pasiva al humo del tabaco, presentan una disminución progresiva del riesgo de padecer un cáncer de pulmón.

Además de las neoplasias de pulmón, el tabaquismo se ha asociado a un incremento de la incidencia de cáncer de orofaringe, laringe, esófago, estómago, páncreas, riñón, vejiga urinaria e hígado, así como de diversas formas de leucemia.

Aunque dentro de una misma población, la relación entre el tabaquismo y el cáncer de pulmón (y otras formas de cáncer) es indiscutible, las comparaciones entre poblaciones diversas resultan un tanto confusas cuando se comparan exclusivamente las tasas de tabaquismo y la mortalidad por cáncer de pulmón, sin considerar otros aspectos relevantes como las diferencias étnicas o raciales (ligadas fundamentalmente a la genética), los hábitos de vida (alimentación, actividad laboral y física, salubridad, etc.), el medio (clima, distribución demográfica, asistencia sanitaria, etc.), etc. De hecho, algunos países con bajas tasas relativas de tabaquismo entre la población, muestran sin embargo elevados niveles de mortalidad por cáncer de pulmón.

La Organización para la Cooperación Económica y el Desarrollo (Organization for Economic

Cooperation and Development; OECD, 2013), ha realizado un estudio determinando el cociente entre porcentaje de población fumadora y tasa de mortalidad por cáncer de pulmón estandarizada por edad y por 100.000 habitantes. Los resultados muestran que algunos de los países con menores tasas de tabaquismo presentan elevadas tasas de mortalidad por cáncer de pulmón, como Estados Unidos (5,6) con una tasa de tabaquismo del 14,8% o Islandia (5,1) con un 14,3%. Por el contrario, algunos países con altas tasas de tabaquismo muestran un baja correlación con la mortalidad por cáncer de pulmón, como Chile (1,0) con una 29,8% de población fumadora, Japón (2,2) con un 20,1% o Francia (2,2) con un 23,3%. Esto pone de relieve que, aunque el tabaquismo es un evidente factor de riesgo, no es el único relevante.

El sexo parece afectar de forma significativa al riesgo de cáncer de pulmón asociado al tabaquismo. Eso es al menos lo que parece traducirse de algunos estudios epidemiológicos (Siegfried, 2007). En Estados Unidos, el cociente entre la mortalidad asociada al cáncer de pulmón en

varones y mujeres fumadoras es de 2,1, mientras que el cociente correspondiente a los no fumadores es de 1,3; es decir, el sexo femenino (posiblemente, el componente estrogénico) parece ejercer un cierto efecto protector frente al cáncer de pulmón, que resulta particularmente manifiesto entre las fumadoras. Cifras similares se han obtenido en Corea del Sur, con tasas varones/mujeres de 3,3 entre los fumadores y de 1,7 entre los no fumadores. En todos ellos, no obstante se apreció un manifiesto incremento de la mortalidad por cáncer de pulmón asociado al tabaquismo: 22,1 veces mayor en varones fumadores que los varones no fumadores en Estados Unidos y 4,4 veces en Corea del Sur, frente a 13,5 (EEUU) y 2,3 (Corea) veces en las mujeres fumadores y no fumadoras, respectivamente.

Por si no fuera suficiente la incuestionable evidencia de los nefastos efectos del tabaquismo en términos de incremento de la prevalencia y mortalidad por cáncer (en especial, de pulmón), existen otros numerosos motivos para actuar enérgicamente en la erradicación del tabaquismo; se trata de los trastornos cardiovasculares y respiratorios asociados al mismo.

Un reciente meta-análisis de los datos procedentes de 25 cohortes que participan en el consorcio CHANCES ha permitido investigar el impacto del consumo de tabaco y del abandono del mismo sobre la mortalidad cardiovascular, la incidencia de eventos coronarios agudos y de accidentes cerebrovasculares en personas de 60 años o más (Mons, 2015). En total, 503.905 participantes de 60 años o más fueron incluidos en este estudio, de los cuales 37.952 murieron a causa de enfermedades cardiovasculares. El meta-análisis de los datos estimó que el riesgo de muerte cardiovascular aumenta al doble (+107%) por el tabaquismo (RR=2,07; IC95% 1,82 a 2,36) para los fumadores actuales y en un 37% (RR=1,37; IC95% 1,25 a 1,49) para los ex fumadores, en comparación con los no fumadores.

El exceso de riesgo en los fumadores aumenta con el consumo de cigarrillos de una manera directamente proporcional y disminuye también de forma proporcional cuanto mayor es el tiempo que ha transcurrido desde que se ha dejado de fumar por parte de los ex fumadores. Aunque las estimaciones de riesgo relativo para los eventos coronarios agudos y para los accidentes cerebrovasculares fueron algo inferiores a los de la mortalidad cardiovascular, los patrones fueron similares. En definitiva, este estudio viene a corroborar y ampliar la evidencia de estudios previos que muestran que el tabaquismo es un factor independiente de riesgo de eventos cardiovasculares y de la mortalidad, incluso en la edad avanzada, acortando la vida – en términos de mortalidad cardiovascular – en más de cinco años, y la demostración de que dejar de fumar en estos grupos de edad es beneficioso en la reducción del riesgo.

Otro reciente estudio prospectivo de cohorte ha analizado las características y el pronóstico de fumadores y no fumadores con asma (Çolak, 2015). El estudio incluyó a 94.079 individuos con edades comprendidas entre los 20 y los 100 años, procedentes de los registros de la ciudad de Copenhague (Dinamarca), entre los cuales un 6% padecía asma. Entre estos pacientes asmáticos, un 40% nunca había fumado, un 43% eran exfumadores y el 17% restante continuaban siendo fumadores.

En comparación con los no fumadores sin asma, las personas con asma tenían más síntomas respiratorios y limitación del flujo aéreo y niveles más altos de biomarcadores inflamatorios y alérgicos, que eran más pronunciados en los fumadores. Entre las personas con asma en comparación con los no fumadores sin asma, la tasa de riesgo para las exacerbaciones de asma fueron de 11 (IC95% 5,8 a 22) en los no fumadores, de 13 (IC95% 6,2 a 29) en los exfumadores y de 18 (IC95% 8,2 a 39 en los fumadores. Por su parte, los valores correspondientes para las exacerbaciones de la EPOC fueron de 8,9 (IC95% 2,1 a 38), de 23 (IC95% 8,8 a 58) y de 36 (IC95% 12 a 105); las correspondientes tasas de riesgo para neumonías fueron de 1,5 (IC95% 0,9 a 2,2), de 1,6 (IC95% 1,0 a 2,4) y de 2,4 (IC95% 2,4 a 3,7). Para el cáncer de pulmón fueron de 0,6 (IC95% 0,1 a 5,1), de 4,0 (IC95% 1,3 a 12) y 13 (IC95% 4,3 a 41); para la enfermedad isquémica coronaria fueron de 1,2 (IC95% 0,9 a 1,6), 1,5 (IC95% 1,2 a 2,0) y 2,0 (IC95% 1,4 a 2,9); para el accidente cerebrovascular isquémico de 1,4 (IC95% 0,9 a 2,1), de 1,2 (IC95% 0,8 a 1,9) y de 3,0 (IC95% 1,7 a 5,3). En definitiva, el riesgo de muerte por cualquier causa fue, comparativamente, de 0,9 (IC95% 0,6 a 1,3), de 1,5 (IC95% 1,1 a 2,0) y de 2,7 (IC95% 1,9 a 3,7).

Factores ocupacionales

Entre los grupos laborales con más riesgo de padecer un cáncer de pulmón cabe destacar a los trabajadores de la construcción, la minería, la hostelería, los astilleros, la agricultura, las fundiciones de metales, las industrias químicas y la fabricación de automóviles. De hecho, se ha confirmado un efecto sinérgico entre el consumo de tabaco y la exposición a otros factores ambientales como el arsénico, el asbesto o el radón para el cáncer broncopulmonar; también con el alcohol, en el cáncer de la cavidad oral, la faringe, la laringe y el esófago; y con el virus del papiloma en el caso del cáncer de cérvix. No obstante, también se ha sugerido la existencia de factores protectores como, por ejemplo, la dieta rica en frutas y verduras, por sus propiedades antioxidantes y antiproliferativas. Sin embargo, aún no se dispone de datos firmes que avalen claramente esta relación (WHO, 2005).

Prevención y detección precoz

Por el momento, no existe ninguna prueba de cribado de cáncer de pulmón que disminuya efectivamente la mortalidad ni aumente la proporción de curaciones, por lo que no se recomienda actualmente realizar un programa de cribado general para el cáncer de pulmón, salvo que se realice selectivamente en fumadores; para ello, de todas las pruebas disponibles, las de imagen son las más adecuadas para este objetivo y, en particular, la tomografía axial computarizada (TAC) es la que ofrece mayor sensibilidad y especificidad. No obstante, debe tenerse presente que esta prueba supone exposición a la radiación ionizante (Fernández, 2009).

Tratamiento

¿Cómo se mide la eficacia de un tratamiento oncológico?

La eficacia de los tratamientos oncológicos se mide mediante la determinación de diversas variables. Unas son similares a las utilizadas en otras patologías, como la tasa de respuesta completa o parcial (porcentaje de pacientes que experimentan la desaparición o una reducción sustancial predeterminada de la masa tumoral o del recuento porcentual de células neoplásicas, generalmente del 50% o del 75%); en otros, especialmente en estadios cancerosos avanzados o terminales (estadios III-IV), se utilizan variables específicas considerando que no se podrá obtener la curación del cuadro canceroso. Por ello, en estos casos, los aspectos que el tratamiento puede mejorar consisten en que el paciente viva más tiempo, mejorando su expectativa de vida, o que permanezca más tiempo sin que su enfermedad progrese, mejorando con ello su nivel de bienestar o calidad de vida.

Dado que aumentar la supervivencia suele ser, en general, el aspecto más relevante, la variable primaria utilizada habitualmente en los ensayos clínicos con agentes anticancerosos es la supervivencia global (SG), definida como el tiempo transcurrido desde el inicio del tratamiento hasta la muerte del paciente (por cualquier causa). Es ésta una variable de resultado clínico robusta (es decir, muy representativa de la utilidad terapéutica real), pues indica la esperanza de vida desde el inicio del tratamiento; sin embargo, supone que en los ensayos clínicos es preciso esperar hasta que toda la cohorte de pacientes estudiada – o una amplia mayoría – fallezca, lo que retrasa el final del estudio y ello impide la rápida comercialización y, en consecuencia, el potencial beneficio en otros pacientes. Por dicho motivo, se vienen utilizando las variables subrogadas‡ o las intermedias y, en particular, la supervivencia libre de progresión (SLP). Ésta se define como el tiempo transcurrido desde el inicio del tratamiento hasta que se constata que la enfermedad progresa (incremento de la masa tumoral, aparición o agudización de síntomas, etc.) o la muerte del paciente (cualquiera que sea su causa), lo que suceda antes. Esta variable presenta la ventaja de requerir menos tiempo para el desarrollo del estudio y, por tanto, una más temprana disponibilidad del nuevo fármaco, en el caso de que éste produzca resultados claramente favorables.

‡ Las variables subrogadas son parámetros de laboratorio o signos físicos utilizados como un sustituto de una variable de resultado clínico,

la cual mide directamente cómo funciona, vive o siente un paciente. Las variables subrogadas se utilizan en lugar de o junto con las variables de resultado clínico para evidenciar los beneficios de una intervención.

Un grupo de investigadores (Lakdawalla, 2015) ha evaluado los beneficios de la utilización de la supervivencia global (SG) o de la supervivencia libre de progresión (SLP) en el campo de los ensayos clínicos en el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas. Para ello estimaron lo que denominan como valor social incremental, una variable compleja que está formada por el retraso entre publicar los resultados del estudio con valores de SG o de SLP, la diferencia entre el coste del éxito y el fracaso en el caso que la SLP se correlaciones o no con una mayor SG y el valor de cada mes de supervivencia del paciente. El significado de esta variable es que si su valor es superior a 0, un acceso precoz sería eficiente desde una perspectiva social, mientras que si es inferior, el acceso rápido mostraría ineficiencia. Habitualmente, el valor monetario asociado a un tratamiento se estima mediante el producto de los años de vida ganados por el valor de un año de vida, que es el que la sociedad está dispuesta a pagar por obtener un año de vida. Por otra parte, evaluaron si en los ensayos clínicos publicados existe una correlación entre incremento de la SLP y de la SG, hallando la misma en el 71% de los estudios: media de 1,25 meses incrementales de SG; en el caso de incremento de 3 meses de la SLP se observó un aumento de 2,85 meses de la SG.

Los resultados del estudio mostraron que el acceso rápido de los nuevos tratamientos, con cualquier valor incremental de SLP se asocia con un coste social incremental de más de 170.000 $/mes por cada paciente tratado. Sin embargo, si el beneficio de la SLP está entre 1 y 3,5 meses, el valor social incremental es mayor de 73.000 $. En definitiva, en función del incremento de la SLP, el valor social incremental será mayor. Así, si no hay incremento de la SLP, el valor social incremental es negativo, mostrando ineficiencia cualquier adelanto de la entrada del fármaco sin esperar a observar si la SG aumenta; para valores de 1 o 2 meses de incremento de la SLP, sólo si el valor estadístico de un año de vida es igual o superior a 200.000 $, habrá eficiencia; finalmente, si el aumento de la SLP es de 3 meses, el acceso precoz será eficiente para cualquier valor monetario de un año de vida.

Cáncer de pulmón no microcítico (CPNM)

El tratamiento indicado en los estadios precoces (estadios I y II) del cáncer de pulmón no microcítico es la resección quirúrgica, sin haberse demostrado ningún beneficio significativo con el tratamiento quimioterápico adyuvante. Sin embargo, más del 65% de los casos son diagnosticados cuando ya se encuentran en fases más avanzadas (IIIB y IV). Los estadios IIIA, caracterizados por presentar afectación ganglionar mediastínica limitada, son susceptibles de tratamiento quirúrgico tras la administración de un tratamiento previo adyuvante de quimioterapia, con lo que se ha mejorado la supervivencia de la resección aislada.

En los estadios IIIB tradicionalmente el tratamiento estándar es la asociación de quimioterapia y radioterapia, considerándose tradicionalmente irresecables quirúrgicamente. Sin embargo, son cada vez más los estudios que incluyen a determinados pacientes en este estadio (sin derrame pleural ni afectación ganglionar extensa) para recibir tratamiento preoperatorio quimio y radioterápico o quimioterápico solo, y en caso de buenas respuestas podrían pasar a ser resecables. Con todo, prácticamente ningún paciente en fase IIIB o IV llega a curarse, por lo que el objetivo del tratamiento es, por el momento, solo paliativo. A pesar de ello, la introducción de los complejos de platino supuso un significativo incremento de los tiempos de supervivencia y de la calidad de vida de estos pacientes.

Es importante tener en cuenta que la afectación linfática determina un peor pronóstico. La supervivencia se va reduciendo de forma significativa según avanza la evolución del tumor y oscila entre cinco años para un estadio inicial (IA) y menos de seis meses para un estadio final (IV). Por otra parte, si se atiende al grado de diferenciación celular, los tumores que contienen células más inma-duras son los que tienen un peor pronóstico. Globalmente, en torno al 20% de los pacientes con cáncer no microcítico de pulmón siguen vivos a los cinco años del diagnóstico.

El tratamiento quimioterápico estándar de primera línea para el CPNM consiste en la monoterapia con complejos de platino, fundamentalmente cisplatino, carboplatino y oxaliplatino. Ofrecen tasas de respuesta objetiva del 15-35%, con medianas de 3-6 meses para la supervivencia libre de progresión tumoral y de 8-12 meses para la supervivencia global. En caso de progresión, la

segunda línea estándar de quimioterapia del CPNM avanzado consiste en monoterapia con taxanos como el paclitaxel y el docetaxel, o con pemetrexed, con tasas de respuesta objetiva de menos del 10% y medianas de 3 meses para la supervivencia libre de progresión tumoral y de 8 meses para la supervivencia global. Otros fármacos antineoplásicos utilizados en segunda línea son la gemcitabina y la vinorelbina.

Habida cuenta del papel central de los complejos de platino en la primera línea del tratamiento del CPNM, la elección del agente específico es relevante tanto desde la perspectiva de la eficacia como de la seguridad de la quimioterapia con carboplatino comparada con la quimioterapia con cisplatino, ambas en combinación con un fármaco de tercera generación. En este sentido, se ha realizado una amplia revisión incluyendo a diez ensayos que totalizaban con 5017 pacientes, sin que se registrasen diferencias entre ambos en la supervivencia general (cociente de riesgos instantáneo, CRI=1,00; IC95% 0,51 a 1,97), ni en la tasa de supervivencia al año (CRI=0,98; IC95% 0,88 a 1,09). El cisplatino causó más náuseas o vómitos, o ambos (CRI=0,46; IC95% 0,32 a 0,67) y el carboplatino causó más trombocitopenia (CRI=2,00; IC95% 1,37 a 2,91) y neurotoxicidad (CRI=1,55; IC95% 1,06 a 2,27). No hubo diferencias en la incidencia de anemia grave, neutropenia, ni toxicidad renal (de Castria, 2013).

Las tirosina cinasas se han convertido en dianas farmacológicas de primera línea en multitud de tipos de cáncer e incluso en otras indicaciones terapéuticas no cancerosas. Los inhibidores potentes (en términos de actividad y afinidad), selectivos e irreversibles de determinadas proteína

cinasas ligadas al receptor del EFG (EGFR) se han erigido como tratamientos de referencia en monoterapia de adultos con cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado o metastásico, con mutaciones activadoras del EGFR.

Actualmente hay varios inhibidores de tirosina cinasas (Tyrosine Kinase Inhibitors, TKI) autorizados para esta indicación; se trata del afatinib, del erlotinib y del gefitinib. Las correspondientes tasas objetivas de respuesta son, en pacientes sin selección de mutaciones oncogénicas, bastante discretas (tasas de respuesta objetiva menores del 10% y medianas de poco más de dos meses para la supervivencia libre de progresión tumoral y de 7 meses para la supervivencia global). Sin embargo, cuando se emplean como primera línea en pacientes seleccionados con mutación sensibilizadora en el dominio de la tirosina cinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR+) y con la ausencia de mutaciones K-RAS, se han conseguido tasas de respuesta objetiva por encima del 50% y una supervivencia libre de progresión tumoral de 9-13 meses.

La determinación de la mutación genética oncogénica ha demostrado ser determinante para optimizar la respuesta terapéutica a los TKI en los pacientes con cáncer de pulmón no microcítico. Así, por ejemplo, el afatinib es capaz de retrasar globalmente la progresión tumoral en estos pacientes, en comparación con la quimioterapia estándar, en una mediana de 5,5 meses; pero los pacientes con genotipo tumoral Del-19 responden mejor (diferencia de 8 meses) que aquellos con mutación L858R (diferencia de 3,3 meses), aunque en el caso de otras mutaciones las diferencias son menos consistentes (Sequist, 2013).

En términos indirectamente comparativos, los datos clínicos de afatinib frente a los registrados con erlotinib y gefitinib (EMA, 2013) en tratamiento de primera línea, indican que la supervivencia libre de progresión tumoral es de 11,1 meses con afatibib vs. 9,5 con gefitinib (G) y 9,7 con erlotinib, con porcentajes a los 12 meses del 50% (47-56), 38% y 40%, respectivamente; la supervivencia global (teniendo en cuenta que los valores disponibles para afantinib son aún incompletos) son de 26 meses (22,1-28,1), frente a 21,6 con genitinib y 19,3 con erlotinib. No obstante, las comparaciones indirectas (a partir de estudios clínicos diferentes) solo pueden tener un carácter meramente orientativo.

Basado en estas mismas comparaciones indirectas, el perfil toxicológico de los TKI utilizados en esta indicación es superponible y fundamentalmente de tipo digestivo y dermatológico, lo que es congruente con su potente e irreversible efecto inhibitorio sobre las cinasas asociadas al EGFR, de gran relevancia en la regulación de los epitelios. Los eventos adversos asociados al tratamiento con

frecuentes y relativamente graves; entre ellos, los más relevantes y de mayor gravedad son diarrea, alteraciones en las uñas, estomatitis, exantema, anorexia, vómitos, fatiga, dermatitis acneiforme y náusea.

En definitiva, no se aprecian diferencias sustanciales en términos de utilidad clínica entre los inhibidores de tirosina cinasas (TKI) actualmente comercializados o incluso la quimioterapia estándar, lo que viene a reafirmar el papel que, al menos por el momento, se suele reservar a la mayoría de los TKI: retrasar la progresión tumoral y mejorar la calidad de vida de los pacientes, más que incrementar la duración total de la vida de estos. En este sentido, las mutaciones específicas del EGFR (o de otras cinasas asociadas a receptores) parecen constituir biomarcadores predictivos del beneficio terapéutico de los TKI (al menos en términos de retraso de la progresión tumoral), lo que justifica la necesidad de determinar el genotipo tumoral previamente al uso de estos fármacos en cáncer de pulmón no microcítico y, posiblemente, en otras indicaciones donde se emplean (Lee,

2013).

Además de los anteriores, está comercializado otro TKI para el cáncer de pulmón no microcítico, el crizotinib, aunque en este caso la indicación difiere al tratarse de cuadros con marcador positivo para la cinasa del linfoma anaplásico (ALK) previamente tratados. Con este fármaco, se han obtenido tasas de respuesta objetiva tumoral del 53% al 65%, una supervivencia sin progresión tumoral que va de 7,7 a 9,2 meses y una supervivencia global estimada entre 20,3 y 29,6 meses, similares a los obtenidos con la quimioterapia de referencia (pemetrexed o docetaxel). Es interesante, en cualquier caso, considerar que el crizotinib mejoró la supervivencia sin progresión tumoral en relación a la quimioterapia de referencia (7,7 vs. 3,0 meses) y la tasa de respuesta objetiva (65 vs. 20%). El crizotinib parece ser algo más tóxico que la quimioterapia de referencia, al menos en segunda línea de tratamiento (tras fracasar la terapia con complejos de platino), particularmente en lo que se refiere a toxicidad hepática, pulmonar, cardiaca y digestiva; por el contrario, aparenta ser menos tóxico a nivel hematológico (Cuéllar, 2014b).

Como en el caso de las mutaciones sensibilizadoras en el dominio de la tirosina cinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR+), la presencia de una traslocación en el gen que codifica la cinasa asociada al linfoma anaplásico (ALK) ha sido identificada como un marcador biológico potencialmente útil para el tratamiento selectivo de determinados inhibidores de tirosina cinasas, como es el caso del crizotinib. De hecho, la translocación genética que implica la ALK ocurre en el 2-5% de todos los casos de cáncer de pulmón no microcítico y predominantemente en personas jóvenes (menores de 50 años) con adenocarcinomas y no fumadoras (Gridelli, 2014). Están en desarrollo otros muchos inhibidores específicos de cinasas procedentes de genes mutados, como ROS, c-Met, FGFR, mTOR, IGFR, y RET (Alamgeer, 2013).

El cetuximab es un anticuerpo monoclonal quimérico cuya diana específica es el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), al que se une con una afinidad 5-10 veces superior a la de los ligandos endógenos. Por consiguiente, el cetuximab bloquea la unión de los ligandos endógenos al EGFR, lo que provoca la inhibición de la función del receptor y su internalización, lo que puede conllevar una disminución de la presencia de los receptores en la superficie celular (downregulation). Asimismo, dirige a las células efectoras inmunitarias citotóxicas hacia las células tumorales que expresan EGFR (citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpo, ADCC). En una amplia revisión (Yang, 2014), que incluyó a 2018 pacientes, provenientes de cuatro ensayos clínico, se encontró que la adición de cetuximab al tratamiento quimioterápico estándar, prolongó el tiempo de supervivencia de los pacientes con cáncer avanzado de pulmón de células no pequeñas en alrededor de 1,5 meses y postergó la progresión del cáncer en alrededor de 0,5 mes. Un año después del tratamiento, el 45% de los pacientes que recibieron tratamiento estándar más cetuximab y el 40% de los pacientes que recibieron tratamiento estándar solo todavía estaban vivos; sin embargo, los efectos del cetuximab en la calidad de vida de los pacientes fueron dudosos. De hecho, esta indicación no está aceptada en la Unión Europea.

Cáncer de pulmón microcítico (CPM)

El principal factor determinante de la supervivencia en este tipo histológico de cáncer de pulmón es el estado de diseminación del tumor en el momento del diagnóstico. La media de supervivencia de la enfermedad limitada al tórax es de 15-20 meses, con un 10 al 13% de supervivencia a los 5 años. En contraposición, la supervivencia media en el caso de la enfermedad diseminada es de 8 a 13 meses, con un 1 al 2% de supervivencia a los 5 años. Otros factores asociados a la disminución del tiempo de supervivencia son el empeoramiento clínico rápido y la pérdida de peso (Sculier, 2008). El problema que presentan los pacientes con CPM es que, en el momento del diagnóstico, la mayoría de ellos presenta ya un estadio diseminado de la enfermedad.

En el caso de la enfermedad limitada, el tratamiento consiste en una combinación de quimioterapia y radioterapia. En este sentido, se ha demostrado que la adición de la radioterapia aumenta la supervivencia frente al empleo de quimioterapia sola. No suele recurrirse a la cirugía en estos enfermos, a no ser que se trate de una lesión localizada que no se acompañe de adenopatías ni de metástasis a distancia, lo que resulta muy poco frecuente.

En el estadio diseminado del CPM, el tratamiento inicial consiste en la administración de quimioterapia aislada. El empleo de radioterapia profiláctica cerebral, una medida usada tanto en el estadio limitado como en el caso de la enfermedad diseminada, disminuye la incidencia de metástasis cerebrales y consigue prolongar la supervivencia.

Tanto los pacientes con enfermedad localizada como diseminada son candidatos a recibir quimioterapia como primera opción terapéutica. Son tumores muy sensibles, tanto a la quimioterapia como a la radioterapia. En cuanto a la quimioterapia, la eficacia de la asociación de 2, 3 o 4 fármacos se ha mostrado superior a la monoterapia con cualquiera de ellos.

Entre los agentes quimioterápicos activos más usa-dos en cáncer microcítico de pulmón se encuentran las combinaciones de cisplatino con vinorelbina, gemcitabina, docetaxel, etopósido o pemetrexed; también se utilizan combinaciones de carboplatino con paclitaxel, ocasionalmente con bavacizumab. En monoterapia se han utilizado docetaxel, vinorelbina, gemcitabina y topotecán. En general, los regímenes de quimioterapia que incluyen platino en combinación con otros fármacos presentan mayor efectividad que los que no lo incluyen, evidenciándose una disminución de la mortalidad de entre 6 y 12 meses, según el tipo de combinación (Juárez, 2011).

Tratamientos complementarios

Como ya se ha indicado, el propio tumor pulmonar puede provocar síntomas por afectación de estructuras adyacentes, lo que obliga a adoptar medidas correctoras o paliativas específicas.

La radioterapia paliativa puede usarse para el control de la disnea, la tos, la hemoptisis, el dolor crónico y las atelectasias por compresión. En algunos casos de hemoptisis severa, puede ser necesario recurrir a un tratamiento endobronquial, e incluso a la embolización o la cirugía. En este

sentido, se utilizan en las vías aéreas principales a través del broncoscopio, láser, braquiterapia, crioterapia o stents endobronquiales. Si existen metástasis en el sistema nervioso central, puede recurrirse a la radioterapia. También se utilizan en este caso los corticoides sistémicos o, incluso, la radiocirugía en pacientes con metástasis aisladas, siempre que exista un buen control del tumor primario pulmonar. Para el control de la tos, pueden pautarse opiáceos, de forma coherente con el manejo del dolor.

Aunque ya muchos datos clínicos aislados apuntaban a un interesante papel terapéutico a la quimioterapia prequirúrgica en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico resecable, no se disponía hasta ahora de un estudio sistemático de dichos datos que confirmasen sólidamente esta opción terapéutica. Por este motivo, se ha llevado a cabo un meta-análisis sobre ensayos clínicos controlados y aleatorizados, realizados desde 1965 sobre esta materia (NSCLC, 2014). En este sentido, se seleccionaron un total de 15 ensayos (2.385 pacientes), cuyo meta-análisis encontró un beneficio significativo de la quimioterapia prequirúrgica sobre la supervivencia, con una reducción del 13% del riesgo relativo de muerte (RR=0,87; IC95% 0,78 a 0,95; p= 0,007). Esto supone una mejora de la supervivencia al cabo de cinco años, en términos absolutos, de 5 puntos porcentuales, pasando de un 40% a un 45%. No se observaron diferencias sustanciales en la supervivencia entre los diferentes regímenes o protocolos quimioterápicos, número de fármacos antineoplásicos utilizados, empleo de complejos de platino o utilización complementaria de radioterapia. Tampoco se observaron diferencias en función de la edad, sexo, grado de funcionalismo, histología tumoral o grado clínico. La supervivencia sin recurrencia tumoral y el tiempo medio transcurrido hasta la recurrencia tumoral distal fueron mejoradas significativamente (RR= 0,69; IC95% 0,58 a 0,82; p<0,001), aunque la mayoría de los pacientes incluidos en el análisis se encontraban en estadio IB-IIIA. No obstante, los resultados relativos al tiempo medio hasta recurrencia locorregional (RR= 0,88; IC95% 0,73 a 1,07; p= 0,20), aunque mostraron una clara tendencia estadística, no alcanzaron en nivel estándar de significación.

La radioterapia estereotáxica corporal (Stereotactic Body Radiation Therapy, SBRT) es una técnica de radioterapia externa que, a través de un sistema de coordenadas tridimensionales independientes del paciente, permite una precisa localización de la lesión. La radioterapia se administra en forma de haces de radiación altamente conformados y convergentes sobre la lesión que hacen posible la administración de dosis muy altas de radioterapia, sin incrementar la irradiación de los órganos o estructuras sanas adyacentes. En estudios de casos controles que compararon la SBRT vs. radioterapia convencional en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico no operables, la supervivencia global a los dos años fue 72% con SBRT vs. 48% con radioterapia convencional, y 71% SBRT vs. 42% radioterapia convencional, a tres años. En estudios de casos y controles apareados con SBRT vs. pacientes sometidos a cirugía (lobectomía y/o resección en cuña) no se observaron diferencias significativas en la supervivencia global (al año y a los tres años) entre ambas técnicas (Ubago, 2012).

El papel del farmacéutico

Participación en la prevención del cáncer de pulmón

Ya se ha comentado de forma detenida en este informe la ampliamente documentada y estrecha relación entre el tabaquismo y el cáncer de pulmón, así como con otras formas de cáncer, y los riesgos cardiovasculares y respiratorios. Baste recordar, en este sentido, que el tabaquismo activo es responsable de hasta el 90% de los cánceres de pulmón que ocurren en la población masculina y del 60-80% de los que suceden en la femenina. Además se ha asociado a un incremento de la incidencia de cáncer de orofaringe, laringe, esófago, estómago, páncreas, riñón, vejiga urinaria e hígado, así como de diversas formas de leucemia. Por otro lado, el tabaquismo es un factor independiente de riesgo de eventos cardiovasculares y de la mortalidad, incluso en la edad avanzada, acortando la vida – en términos de mortalidad cardiovascular – en más de cinco años; igualmente, en comparación con los no fumadores sin asma, las personas con asma tienen más síntomas

respiratorios, más limitación del flujo aéreo y niveles más altos de biomarcadores inflamatorios y alérgicos si son fumadoras.

La OMS define como fumador a todo individuo que fume a diario durante el último mes, al menos un cigarrillo. La situación se agrava con el paso del tiempo, ya que el individuo fumador desarrolla tolerancia y, habitualmente incrementa el número de cigarrillos que consume con el paso del tiempo. Se considera no fumador al individuo que jamás ha fumado, y ex-fumador a aquella que se mantiene al menos 12 meses sin fumar.

Según la última Encuesta Nacional de Salud (MSSSI, 2012), en España fuma de forma continuada el 24,0% de la población ≥15 años (el 27,6% de los varones y el 20,2% de las mujeres), porcentajes a los que hay que añadir otro 3,0% adicional de fumadores ocasionales (3,5/2,6%). Otro 19,6% (26,8/12,7%) es ex-fumadora, mientras que nunca ha fumado el 53,5% (41,9/61,5%).

Seis años antes (2006), los correspondientes porcentajes mostrados en la Encuesta eran del 26,4% de la población mayor de 15 años que fuma de forma continuada (el 31,6% de los varones y el 21,5% de las mujeres), más un 3,1% adicional de fumadores ocasionales (3,8/2,4%), tanto que el 20,5% (28,1/13,2%) era ex-fumadora y nunca había fumado el 50,0% (36,5/62,9%). En resumen, la tasa de global del fumadores continuos se ha reducido en estos seis años en 2,4 puntos porcentuales (24,0 vs. 26,4%), que en el caso de los varones supone una reducción de 4 puntos (27,5 vs. 31,6%) mientras que en el de las mujeres solo ha supuesto 1,3 puntos de caída (20,2 vs. 21,5%).

Actualmente, el mayor porcentaje de fumadores españoles se sitúa entre los 25 y los 54 años, con el 30,6-32,2%, correspondiendo el 32,8-35,7% a los varones y el 28,3-30,0% a las mujeres. La edad media de inicio es a los 17,2 años, siendo más precoz en los varones (16,7) que en las mujeres (17,9). Un 23,7% de los fumadores actuales (23,6% varones y 23,9% mujeres) han expresado su intención de abandonar el tabaquismo en los próximos seis meses. Sin embargo, un 70,0% (68,6/71,8%) nunca ha hecho ningún intento de acabar con este hábito y un 23,4% (23,8/22,8%) lo ha intentado solo una o dos veces; por el contrario, un 2,6% (3,1/2,1%) lo ha intentado cinco o más veces.

En cuanto a los exfumadores españoles, aproximadamente la mitad (48,6%; 44,0% varones y 57,7% mujeres) dejó el tabaquismo hace menos de diez años, principalmente por considerarlo un riesgo para su salud (35,9%; 36,8/34,2%), pero también por las molestias que experimentaban cotidianamente (26,3%; 29,1/20,7%) o por consejo médico (13,9%; 17,1/7,6%); otros motivos fueron el embarazo, percepción de una reducción del rendimiento físico y/o psíquico, etc. (41,1%; 36,0/51,1%). Es decir, la motivación para dejar de fumar es extraordinariamente diversa y varía sustancialmente entre varones y mujeres.

Resulta preocupante comprobar, siempre de acuerdo con la Encuesta Nacional de Salud 2012, que el 95,8% (96,3/94,8%) de las personas que desean dejar de fumar no consultan con ningún profesional sanitario para ello y, de hecho, un 93,2% (93,4/92,8%) de las personas que consiguieron su objetivo lo hicieron sin ninguna ayuda.

El consumo de tabaco produce rápidamente dependencia tanto física como psíquica. De ello es responsable fundamentalmente la nicotina, cuya capacidad adictiva ha sido comparada con la de la heroína, hasta el punto de que bastan tres semanas de consumo continuado para provocar un cuadro de abstinencia, caracterizado por trastornos del estado de ánimo (generalmente, depresión), insomnio, irritabilidad, ansiedad y, frecuentemente, bradicardia y aumento del apetito. El síndrome es provocado por el cese repentino del consumo de nicotina y su intensidad depende en buena manera del nivel de consumo de tabaco (se considera que éste es intenso a partir de 25 cigarrillos/día).

Lo ideal sería que los fumadores abandonasen el hábito antes de los 50 años, ya que esto reduciría a la mitad de riesgo de muerte en los siguientes 15 años, en relación a aquellos que continúan fumando. No obstante, también los ancianos fumadores pueden obtener beneficios con el abandono del tabaquismo, aunque sean menores cuanto más tarde se produce el cese del hábito.

Los síntomas relacionados con la existencia de enfermedad péptica, cardiopatía isquémica y enfermedad vascular periférica, mejoran al dejar de fumar, independientemente de la edad. A los 30 minutos de haber consumido el último cigarrillo, se normaliza la frecuencia cardiaca y la ligera elevación de la presión arterial; se produce una elevación de la temperatura de las partes acras (manos y pies), que retorna a la normalidad. Varios meses sin fumar consiguen un incremento en las concentraciones de HDL colesterol, lo que se halla claramente relacionado con una disminución de la progresión de la placa de ateroma. A los cinco años de abstinencia, el riesgo de infarto agudo de miocardio del exfumador es similar al del individuo que nunca fumó. El riesgo de ictus disminuye conforme se incrementa el tiempo de abandono del tabaquismo, equiparándose en cuanto a riesgo a un no fumador, a los 10 años de la desaparición del hábito.

Por todas estas razones, facilitar el abandono del tabaquismo constituye una de las intervenciones sanitarias preventivas más necesarias y con un mayor coste–efectividad. La intervención clave es la detección de los fumadores, la valoración de la disponibilidad para el abandono y la oferta de ayuda a aquellos que deseen dejar de fumar. En este sentido, las oficinas de farmacia españolas ofrecen una oportunidad extraordinaria de divulgar y actuar en este sentido: más de dos millones de personas pasan cada día por las 22.000 farmacias españolas.

El tratamiento de deshabituación del tabaquismo tiene dos partes complementarias, una psicológica y otra farmacológica, siendo la primera tan importante como la propia desintoxicación química; en no pocos pacientes se hace preciso recurrir a técnicas específicas de psicoterapia, que deben ser desarrolladas por profesionales especializados. La dificultad para abandonar el hábito del tabaco se ilustra fácilmente por el hecho de que es el que tiene peor índice de eficacia entre los tratamientos de deshabituación de drogas de abuso, como alcohol, opiáceos, cocaína, etc. La principal dificultad toxicológica que experimenta el fumador que quiere abandonar el hábito es la aparición de un síndrome de abstinencia de la nicotina al poco tiempo de suspender el consumo de tabaco. Baste tener en cuenta que no hay ninguna droga o sustancia de abuso que requiera ser administrada con tanta frecuencia como la nicotina, tal es su capacidad adictiva. Sin embargo, esto no es lo único que condiciona la persistencia del tabaquismo; la condición de hábito social (compartido, público, con publicidad comercial, ligado a condicionante psicológicos, como el sentido de liberación de estados represivos, etc.) produce un efecto reforzante que dificulta notablemente la deshabituación.

Desde el punto de vista psicológico, el acto de dejar de fumar es un proceso motivacional en el tiempo, en el que se pueden distinguir varias fases o estados:

• Precontemplación. Fumador consecuente. No se contempla la posibilidad del abandono.

• Contemplación. Se considera la posibilidad de dejar el hábito. Se es consciente de los inconvenientes, pero aún no se decide a hacerlo.

• Preparación.- Esta claramente decidido, percibiendo que los riesgos superan con creces a los beneficios. Está decidido a abandonar el tabaco.

• Acción. Contempla el periodo transcurrido desde el primer día sin tabaco hasta que los seis primeros meses después. Es la más compleja de las fases ya que supone un permanente esfuerzo para evitar recaídas.

• Mantenimiento. A partir de los seis meses sin tabaco, se considera que el cambio se ha producido, pero es frecuente que antes de conseguir el éxito, se produzcan varias recaídas.

Para diseñar un plan para dejar de fumar es importante analizar cuáles son los motivos que impulsan al paciente a consumir tabaco y su postura ante el hecho de abandonar este hábito; es importante una convicción absoluta para que el tratamiento sea eficaz. También es importante informar con rigor - pero sin excesivo alarmismo - sobre los riesgos del tabaquismo, insistiendo tanto en las ventajas de su abandono como en las consecuencias negativas de su mantenimiento. También debe implicarse a otras personas próximas, en especial a la pareja, en el proceso de deshabituación.

Frecuentemente, el aumento de peso es una preocupación, por lo que debe recomendarse una dieta equilibrada, con reducción del consumo de grasas. La ganancia de peso durante los seis meses primeros varía mucho (0,5 a 5 kg), pero a medida que progresa la deshabituación (6-12 meses), el peso se va normalizando hasta recuperar el valor previo. En cualquier caso, este aumento temporal no supone un riesgo para la salud, si se le compara con el riesgo de morbilidad y mortalidad prematura por el uso continuado del tabaco. Por otro lado, algunos fumadores usan, sin saberlo, el tabaco para combatir estados depresivos. Por esta razón, se les debe recomendar un asesoramiento médico especializado.

El tratamiento farmacológico específicamente indicado en las terapias de deshabituación tabáquica se basa en desensibilizar el sistema nervioso frente a los efectos de la nicotina. Para ello, se recurre a la sustitución gradual de la nicotina existente en el tabaco, reduciendo la cantidad total aportada, facilitando un proceso progresivo de deshabituación y reduciendo asimismo el impacto del síndrome de abstinencia. La terapia sustitutiva de nicotina permite reducir el síndrome de abstinencia y consigue hacer desaparecer los comportamientos sensoriales placenteros asociados. Se deben usar en fumadores con dependencia moderada o alta, y siempre que estén debidamente motivados para el abandono del hábito. No se recomienda en fumadores de menos de 10 cigarrillos/día o equivalente.

Los chicles (Nicokern®, Nicorette®) y los comprimidos para chupar (Niquitin®) están dosificados para aportar algo más de la mitad de la nicotina procedente del consumo de un cigarrillo. Su objetivo básico es anular la necesidad aislada de un cigarrillo, más que su utilización de forma continua, estimándose que reducen en un 30% los síntomas de abstinencia. También se dispone de un aerosol bucal que aporta 1 mg de nicotina con cada pulsación (Nicorette®).

Por su parte, los parches (Nicorette®, Nicotinell®, Niquitin®) varían en la concentración y velocidad de absorción de la nicotina según el fabricante y generalmente se utilizan de forma complementaria con los chicles. Se estima que el 10% de la nicotina alcanza la sangre una vez desprendido el parche. Su función, a diferencia de las formas orales, es mantener un nivel constante en sangre de nicotina – aunque bajo – que reduzca el estado general de ansiedad ligado a la abstinencia.

En cuanto a la eficacia a largo plazo (por encima de un año de abstinencia), los porcentajes están en torno al 15-25% con los parches de nicotina (eventualmente apoyados con chicles), frente a menos del 10% con placebo. No se han demostrado diferencias significativas en función de la vía de administración, así como tampoco entre el uso de parches durante 16 horas frente a 24 horas, ni entre las pautas de chicles de manera reglada o “ad libitum”. Tratamientos de 8 semanas de duración son tan eficaces como los de 16 semanas; y no es necesario reducir paulatinamente las dosis. En lo referente a la dosis de nicotina administrada, a mayor dosis se observa una mayor disminución de los síntomas a corto plazo, de hecho los chicles de 4 mg son más eficaces que los de 2 mg en fumadores altamente dependientes, pero no existen evidencias que aconsejen el uso de más de 21 mg/día en lo referente a los parches.

No obstante, la utilización de parches de nicotina en mujeres embarazadas no parece reducir significativamente los niveles de cesación del tabaquismo ni incrementan el peso de los recién nacidos, a pesar de ajustar la dosis individualmente. Un reciente ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado, doblemente ciego y controlado con placebo (Berlin, 2014), ha estudiado el empleo de parches de nicotina aplicados durante 16 h diarias en 476 mujeres embarazadas fumadoras (al menos cinco cigarrillos al día), entre las semanas 12 y 20 de la gestación ajustando la dosis de nicotina a los niveles salivares de cotinina, con el fin de proporcionar una tasa de sustitución de la nicotina del 100%.

Al final del estudio, la tasa de abstinencia completa entre las usuarias de los parches con nicotina fue del 5,5% vs. 5,1% entre las usuarias del parche con placebo (OR= 1,08; CI95% 0,45 a 2,60). El tiempo medio hasta el primer cigarrillo fumado tras haber conseguido el objetivo (no fumar) fue de 15 días tanto con el parche con nicotina como con placebo, y tampoco el nivel de cumplimiento

de la colocación de los parches difirió entre ambos grupos (85% con nicotina, 83% con placebo). Por lo que respecta a los niños nacidos de las mujeres embarazadas incluidas en el estudio, su peso medio tampoco presentó diferencias significativas (p=0,41) entre las tratadas con parches de nicotina (3,065 kg) y con placebo (3,015 kg), pero la presión sanguínea diastólica fue significativamente mayor entre las usuarias de los parches de nicotina, así como la frecuencia de eventos adversos leves (principalmente, irritación cutánea).

El bupropión (Zyntabac®) es un antidepresivo, inhibidor de la recaptación de dopamina y serotonina, lo que permite el mantenimiento de mayores niveles dopaminérgicos en el sistema límbico, asegurando la estimulación de las áreas de respuesta, en ausencia de nicotina. Se debe utilizar en sujetos con elevada motivación y alta dependencia de la nicotina. La primera semana el paciente puede seguir fumando, pero se debe fijar una fecha de abandono del tabaco dentro de las dos primeras semanas de tratamiento. La duración total del mismo no debe superar las 9 semanas.

El efecto adverso más relevante – aunque infrecuente – asociado al tratamiento con bupropión es la posible aparición de convulsiones, que aparece con una incidencia de aproximadamente 1 de cada 1000 pacientes tratados, mayoritariamente en pacientes que presentaban uno o más factores de riesgo para el desarrollo de un episodio convulsivo. Esto fue motivo de una comunicación de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS)§ ajustando la pauta de administración diaria a 150 mg durante seis días, pudiendo aumentarse esa dosis a partir del séptimo día a un máximo de 300 mg repartidos en 2 tomas de 150mg, debiendo transcurrir como mínimo 8 horas entre dosis sucesivas. Además, a las contraindicaciones que figuraban anteriormente (hipersensibilidad al producto, pacientes con trastorno convulsivo actual o previo, diagnóstico actual o previo de bulimia o anorexia nerviosa, cirrosis hepática, diagnóstico actual o previo de enfermedad maniaco-depresiva, tratamiento concomitante con antidepresivos IMAO), se añadieron como contraindicaciones absolutas a los pacientes con tumor en el Sistema Nervioso Central o que estén en proceso de deshabituación alcohólica o de retirada de benzodiazepinas.

Todo paciente susceptible de ser tratado con bupropión debe ser evaluado previamente para descartar posibles factores de riesgo que predispongan a la aparición de convulsiones. Si a pesar de todo, se decide iniciar el tratamiento en un paciente con factores de riesgo identificados (insuficiencia renal o hepática, diabetes mellitus tratada con hipoglucemiantes o insulina, uso de estimulantes o productos anorexígenos, uso excesivo de alcohol), no se sobrepasará la dosis de 150 mg al día durante toda la duración de la terapia. Además, la administración concomitante de medicamentos que disminuyen el umbral convulsivo supone un factor de riesgo para la aparición de convulsiones. Entre estos medicamentos se encuentran los antipsicóticos, antidepresivos, teofilina, esteroides sistémicos, antimaláricos, tramadol, antibióticos quinolónicos, antihistamínicos sedantes.

Por su parte, la vareniclina (Champix®) es un agente autorizado para facilitar farmacológicamente el abandono de la dependencia tabáquica. Se trata es un agonista parcial colinérgico, que se une de forma selectiva a los receptores neuronales colinérgicos nicotínicos de

tipo α4β2, provocando su estímulo, aunque con menor intensidad que la nicotina; por otro lado, su elevada afinidad, superior a la de la nicotina, impide el acceso de ésta al receptor. Se trata, por tanto, de un agonista parcial de este tipo de receptores. La consecuencia de este efecto es que se bloquea la capacidad de la nicotina para activar el sistema mesolímbico dopaminérgico cerebral, inhibiéndose la liberación de diversos neurotransmisores, como noradrenalina y, especialmente, dopamina en el sistema de “recompensa” del nucleus accumbens, implicado en los circuitos neuronales de recompensa y satisfacción. De esta manera, la vareniclina bloquea la reacción placentera que el sujeto experimenta al fumar (efecto antagonista) y, al mismo tiempo, alivia los síntomas de abstinencia nicotínica (efecto agonista); con ello, facilita el tratamiento de deshabituación del tabaquismo.

§ Comunicación sobre riesgos de medicamentos 2001/04, 30 de mayo de 2001.

La vareniclina también se une con afinidad moderada a los receptores serotonérgicos 5-HT3, implicados en la mediación bioquímica del vómito y del síndrome del intestino irritable, síntomas que pueden ser observados en algunos pacientes durante el tratamiento con vareniclina. No obstante, el efecto agonista, aunque débil, sugiere un cierto potencial de dependencia, debido a sus propiedades “reforzantes” del comportamiento de auto-satisfacción, aunque este potencial es menor que el de la nicotina. De hecho, se ha observado en algunos pacientes un aumento de la irritabilidad, ansias de fumar, depresión y/o insomnio, tras finalizar el tratamiento de deshabituación tabáquica con vareniclina, aunque los datos disponibles no parecen sugerir ningún potencial de abuso de este fármaco.

Este fármaco también ha sido objeto de una comunicación de seguridad por parte de la AEMPS**, que ha indicado que “debe tenerse especial precaución en pacientes con alteraciones

psiquiátricas subyacentes. También existe la posibilidad de que cualquier paciente desarrolle

síntomas depresivos y debe de informarse a los pacientes en tratamiento a este respecto. En el caso

de que en un paciente en tratamiento con Champix® aparezcan ideación o comportamiento suicida,

debe suspenderse el tratamiento inmediatamente”.

Tanto bupropión (Zyntabac®) como vareniclina (Champix®) son fármacos sujetos a prescripción médica, en tanto que las terapias de sustitución de la nicotina no la precisan.

Junto con los tratamientos psicológicos y farmacológicos, existen algunas otras alternativas cuya eficacia es difícil de establecer en términos objetivos, debido a la falta de estudios clínicos controlados con placebo y/o terapias activas de eficacia reconocida. Entre ellas, cabe citar a las terapias homeopáticas y los dispositivos que imitan la forma, el sabor, el tacto o incluso el humo de los cigarrillos.

Un caso muy particular es el de los cigarrillos electrónicos. Un informe realizado por el Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad (MSSSI, 2014) concluye que no se pueden excluir los riesgos para la salud asociados al uso o exposición al vapor de estos cigarrillos electrónicos. En concreto, se han hallado efectos fisiológicos adversos en las vías respiratorias similares a aquellos asociados al humo del tabaco, así como sustancias cancerígenas en líquidos y vapor de cigarrillos electrónicos. De hecho, se han descrito numerosos efectos adversos relacionados con el uso de estos productos, algunos graves. Asimismo, se remarca que la utilización de estos productos genera emisión de propilenglicol, partículas PM††, nicotina y sustancias cancerígenas que pueden contaminar los espacios cerrados, con los consecuentes riesgos por exposición pasiva. El Ministerio de Sanidad asegura que se ha observado un importante aumento del uso de estos productos en adolescentes, así como un rápido desarrollo de un nuevo mercado para el uso y dependencia de la nicotina con consecuencias impredecibles. En cualquier caso, la seguridad y eficacia de los cigarrillos electrónicos como ayuda para dejar de fumar no han sido demostradas. De hecho, el 27 de marzo de 2014 se aprobó una modificación de la Ley 28/2005 de Productos del Tabaco, estableciendo la prohibición de venta a menores y de su uso en determinados espacios como son los centros y dependencias de las Administraciones públicas, los centros, servicios y establecimientos sanitarios, en los centros docentes y formativos, en los medios de transporte público urbano e interurbano y en los recintos de los parques infantiles.

Desde el punto de vista del asesoramiento farmacéutico a las personas que quieren abandonar el tabaquismo, es muy importante aclarar al paciente que el tratamiento de deshabituación es complicado y puede requerir la realización de varios intentos antes de alcanzar el éxito deseado, como ya se ha indicado.

Es importante informar al paciente sobre todas las opciones farmacológicas, sujetas o no a prescripción médica, indicando asimismo la existencia de terapias psicológicas que podrían complementar a los tratamientos farmacológicos. En general, cualquier persona que refiera cualquier patología o tratamiento de carácter crónico, estén o no típicamente asociados al tabaquismo

** Comunicación sobre riesgos de medicamentos 2008/01, 9 de enero de 2008. †† PM (del inglés Particulate Matter) son pequeñas partículas sólidas o líquidas. Generalmente, su diámetro es inferior 10 µm (PM10).

(bronquitis, EPOC, etc.) deberá ser remitido al médico para su evaluación y establecimiento del tratamiento más idóneo. Igualmente, deberá remitirse al médico a las embarazadas o madres lactantes, así como a aquellas personas que refieran conductas psicológicas compulsivas o ansiedad generalizada.

Si no existe ninguna contraindicación, puede proponerse al paciente un tratamiento sustitutivo con nicotina (TSN). Para ello, es importante individualizarlo según el valor obtenido con el Test de Fagerström y la cantidad de nicotina que consume al día; el resultado de este test condiciona el tipo de tratamiento, mientras que la dosis dependerá de la cantidad de nicotina absorbida.

El test de Fagerström mide el grado de dependencia y consta de seis preguntas a contestar por el propio sujeto, oscilando los posibles valores entre 0 (dependencia nula) y 10 (dependencia extrema). Si la valoración del test de Fagerström es inferior a 6, el farmacéutico puede recomendar chicles o comprimidos de nicotina para usar a demanda, entendiéndose que se pondrá un chicle o caramelo en el momento que tiene ganas de fumar, sin esperar a la urgencia y/o deseo fuerte de fumar. Si el resultado del test es superior a 6, el farmacéutico debe preguntar si la persona suele padecer insomnio en caso de que la recomendación del farmacéutico sea parches. Si la respuesta es negativa, en función de cuánto tiempo transcurre desde que se levanta de dormir hasta que fuma el primer cigarrillo, se recomendará el parche de 16 horas cuando el tiempo es superior a 30 minutos o bien el parche de 24 horas cuando el tiempo sea inferior a 30 minutos.

En cualquier caso el individuo podrá utilizar chicles o comprimidos para chupar cuando tenga el deseo de fumar. En ningún caso, con la aplicación de los parches, podrá fumar un cigarrillo, puesto que la pauta del tratamiento sustitutivo de nicotina está

calculada según el número de cigarrillos que fumaba al día y por consiguiente existiría riesgo de sobredosis de nicotina.

Los parches transdérmicos permiten obtener unos niveles estables de nicotina en plasma. Hay que ponerlo todos los días al levantarse en cualquier zona de la piel (limpia, seca, sin pelo y sin heridas), preferiblemente cubierto por la ropa (glúteos y muslos pueden ser zonas adecuadas, por ejemplo). Se retira al acostarse (parche de 16h), o al día siguiente (de 24h). Recomendado para fumadores con baja y moderada dependencia nicotínica.

Los chicles están formados por un complejo resinoso de nicotina. Pueden contener 2 o 4 mg de nicotina. Al masticar se libera la nicotina, gracias al pH alcalino salivar, que es absorbida rápidamente a través de la mucosa orofaríngea. Su administración puede realizarse a demanda o bien de forma pautada (más recomendable). Existen dos presentaciones: 4 mg cada 1-1,5 h para fumadores con alta o moderada dependencia nicótica y 2 mg cada 1,5-2 h para fumadores con baja dependencia nicótica. El tiempo de utilización en terapias deshabituación no debe ser nunca inferior a 8 semanas; en ocasiones más de 12; y con alta dependencia física, puede prolongarse el tratamiento hasta 6 meses. La dosis máxima al día es de 60 mg. En la fase inicial no se deben superar los 30 mg/día (15

TEST DE FAGERSTRÖM

1. ¿Cuánto tarda en fumar el primer cigarrillo después de

levantarse por la mañana?

a. 5 minutos (3)

b. 6-30 minutos (2)

c. 31-60 minutos (1)

d. Más de 60 minutos (0)

2. ¿Le cuesta no fumar en lugares donde está prohibido

(cine, autobús, establecimientos cerrados, etc.)?

a. Sí (1)

b. No (0)

3. ¿A qué cigarrillo le costaría más renunciar?

a. El primero de la mañana (1)

b. Otros (0)

4. ¿Cuantos cigarrillos fuma al día?

a. 31 o más (3)

b. 21-30 (2)

c. 11-20 (1)

d. 10 o menos (0)

5. ¿Fuma más durante las primeras horas del día que

durante el resto?

a. Sí (1)

b. No (2)

6. Si esta tan enfermo que se queda en la cama, ¿fuma?

a. Sí (1)

b. No (0)

chicles de 2 mg). Los chicles se deben masticar hasta sentir un fuerte sabor amargo en la boca, parar para que la nicotina se absorba por la mucosa bucal y no se degluta; cuando desaparezca el sabor, volver a masticar hasta que vuelva el sabor y nuevamente detener la masticación. Cada chicle libera la mayor parte de su contenido en nicotina en aproximadamente 30 minutos.

Es conveniente que los pacientes que experimentan varios fracasos consecutivos con la terapia de sustitución nicotínica realizada desde la oficina de farmacia, sean remitidos a centros médicos especializados (generalmente asociados a departamentos de neumología) para una evaluación más detallada.

Tabla 4. TERAPIA SUSTITUTIVA CON NICOTINA (TSN)

DETERMINACIONES OPCIONES TERAPÉUTICAS

NCD FTND (Puntos) CO (ppm) Chicle Parche 24 horas Parche 16 horas

10-19 3 o menos < 15 2 mg; 8-10 piezas/día

8-10 semanas

21 mg 4 semanas

14 mg 4 semanas

15 mg 4 semanas

10 mg 2-4 semanas

20-30 4-6 15 - 30 4 mg/90 minutos

12 semanas

21 mg 4 semanas

14 mg 4 semanas

7 mg 4 semanas

15 + 10 mg 4 semanas

15 mg 2-4 semanas

10 mg 4 semanas

Más de 30 7 o más > 30 4 mg/60 minutos

12 semanas

21 mg 4 semanas

14 mg 4 semanas

7 mg 4 semanas

15 + 10 mg 4 semanas

15 mg 4 semanas

10 mg 4 semanas

NCD: número de cigarrillos/día. FTND: test de Fagerström (0-10 puntos). CO: monóxido de carbono en el aire espirado (en partes por millón, ppm).

Atención farmacéutica en pacientes con cáncer de pulmón

La prestación de los servicios personalizados de seguimiento farmacoterapéutico por el farmacéutico optimiza los resultados terapéuticos y ayuda a prevenir la incidencia de eventos adversos y de interacciones farmacológicas. Aunque es habitual que la administración intravenosa de los tratamientos o ciclos de quimioterapia antineoplásica se hagan en un medio hospitalario – para monitorizar directamente la respuesta del paciente y atender de forma inmediata cualquier posible complicación clínica – la inmensa mayoría de los pacientes con cáncer retorna a continuación a sus domicilios y, en gran parte, vuelven a realizar su vida cotidiana. Por otro lado, cada vez son más los tratamientos que se administran exclusivamente por vía oral o mediante sistemas de autoadministración subcutánea, que no requieren una monitorización clínica directa.

En cualquier caso, las instrucciones dadas por parte del oncólogo tienen que ser estrictamente seguidas por el paciente, aunque pueden ir complementadas con otras del médico de atención primaria, relativas a los cuidados y precauciones cotidianas así como a la prescripción de cualquier tratamiento de continuación o complementario, y con las del farmacéutico a la hora de realizar el correspondiente control en la dispensación de la misma y, en general, en el seguimiento farmacoterapéutico en el ámbito de la oficina de farmacia.

Es importante instruir al paciente acerca de los signos y síntomas de los efectos adversos más relevantes del tratamiento, no solo para facilitar su racionalización por el paciente sino también para que éste sea capaz de identificarlos y, en su caso, comunicarlos al oncólogo para la adopción de las medidas pertinentes en cada caso. Obviamente, es fundamental insistir en que el paciente no debe tomar ningún otro medicamento sin conocimiento de su oncólogo.

De nada sirve el diagnóstico más certero y la prescripción del régimen farmacológico más idóneo, si el paciente no colabora cumpliendo estrictamente las indicaciones recibidas. Por ello, es especialmente relevante vigorizar tanto desde la farmacia comunitaria como desde la hospitalaria dicho comportamiento colaborador del paciente con su oncólogo, controlando con la debida discreción la adherencia al tratamiento mediante preguntas sobre la evolución de los síntomas y el

registro de las fechas de dispensación de los medicamentos, así como cualquier otra información de carácter sanitario que voluntariamente quiera aportar el paciente como complemento de lo anterior.

Para un adecuado seguimiento farmacoterapéutico es imprescindible controlar la dispensación de todos los medicamentos, incluso de aquellos dispensados en otras oficinas de farmacia y/o prescritos por otros médicos para otras indicaciones. No solo debe considerarse el riesgo potencial de interacciones, sino también la posible interferencia con análisis clínicos y la existencia de contraindicaciones o precauciones que deben adoptarse para evitar problemas serios. En particular, el riesgo de interacciones no debe minusvalorarse, como lo demuestra un reciente estudio llevado a cabo sobre 302 pacientes holandeses a los que se había instaurado recientemente un nuevo tratamiento anticanceroso (van Leeuwen, 2015): tras analizar el profundidad sus tratamientos, se encontraron nada menos que 603 interacciones farmacológicas, de las que 120 fueron valoradas como clínicamente relevantes, en un total de 81 pacientes (27% de los pacientes), obligando a intervenir modificando los tratamientos. No es menos importante el hecho de que muchas de las interacciones más notables se observaron entre los agentes antineoplásicos y medicamentos que no requerían receta médica. Este es uno de los motivos por lo que es especialmente recomendable a los pacientes oncológicos no hospitalizados la oferta de un servicio personalizado de dispensación (SPD).

También es muy reciente la publicación del estudio EPIC (Evaluation of Pharmaceutical

Intervention in Cancer Care), de tres años de duración y cuyo objetivo era recoger y analizar las intervenciones farmacéuticas en oncología (Vantard, 2015). En total, se analizaron 29.589 tratamientos farmacológicos oncológicos (totalizando 77.004 prescripciones de medicamentos). Se registraron 894 intervenciones farmacéuticas (3,0% de los tratamientos), identificando el 54,1% de los problemas relacionados con medicamentos (PRM) como sobre- o infradosificación. Las tres principales causas de los problemas de dosificación fueron debidos a errores de cálculo (50%), omisión de ajuste de la dosis (20%) y mala elección del régimen antineoplásico (12%). Alrededor del 14% de los PRM fueron efectos adversos y un 4% fueron interacciones fármaco-fármaco. Asimismo, el 22% de los eventos adversos podría haberse evitado sustituyendo simplemente un fármaco por otro de su misma familia y el 72% de las interacciones farmacológicas habría dado lugar a un aumento de la toxicidad neoplásica. En opinión de los autores de este amplio estudio, el farmacéutico tiene un papel que desempeñar en la optimización de la gestión de los pacientes con cáncer en términos de ajuste de la dosis, la gestión de la toxicidad del fármaco, la mejora de la administración y de las interacciones entre medicamentos.

Una parte relevante de la actuación asistencial del farmacéutico para los pacientes con cáncer es el asesoramiento sobre su estilo de vida y de cómo una adecuada actuación en este campo puede mejorar notablemente la calidad de vida, reduciendo el riesgo de complicaciones. Debe recordarse que el ejercicio físico moderado – siempre a la medida de la capacidad del paciente – puede ayudar a mejorar su calidad de vida y superar algunas de las limitaciones autoimpuestas por el mismo. Igualmente, realizar determinadas actividades de carácter lúdico, como el baile o la música, mejora el estado psicológico.

No obstante, los hábitos cotidianos no se cambian de un día para otro, como lo ejemplifica claramente el problema del tabaquismo referido anteriomente; por ello, cualquier modificación de la alimentación y de la actitud hacia el ejercicio físico requiere un proceso educativo y aleccionador adecuado. Con todo, la reiteración sistemática de los mensajes, junto con las explicaciones pertinentes suelen acabar dando frutos, aunque a medio o largo plazo. En cualquier caso, recomendar la realización de actividad física regular, ingerir dietas ricas en frutas y verduras, reducir el consumo del alcohol y, por supuesto, evitar fumar son mensajes que, no por tópicos, dejan de tener un impacto muy positivo en la salud de la población, no solo ayudando a reducir la incidencia y mortalidad por cáncer, sino también las de otras enfermedades (cardiovasculares, metabólicas, etc.).

Hay una serie de medidas dietéticas que pueden ayudar al paciente a controlar las náuseas en los pacientes sometidos a tratamiento anticanceroso, tales como seguir una dieta blanda y poco condimentada, y distribuir la ingesta de agua y alimentos en pequeñas porciones a lo largo del día.

Igualmente, la diarrea puede ser relativamente común en estos pacientes, incluso tras la finalización del ciclo antineoplásico. La primera opción es adecuar la dieta y la ingesta de líquido para no contribuir al proceso y compensar la pérdida hídrica. El paciente debe evitar los lácteos y los alimentos grasos y especiados, los ricos en fibra y los flatulentos, la cafeína (o teína) y las bebidas con gas. Por el contrario, son recomendables el arroz, la manzana o el plátano, pollo, pavo o pescado hervido o asado, patatas cocidas, huevos o yogur natural desnatado. Las verduras se debe comer siempre guisadas (las envasadas son una buena opción). Debe insistirse en la necesidad de ingerir una cantidad adecuada de líquido (agua, té descafeinado, sopas, gelatinas) y, si fuera necesario, soluciones de rehidratación oral.

Aunque hay tratamientos específicos, la forma más habitual de prevenir la mucositis oral asociada a algunos antineoplásicos es mediante una higiene bucal escrupulosa y si el paciente manifiesta dolor, puede hacer enjuagues con anestésicos tópicos (lidocaína, benzocaína) o recurrir a comprimidos de disolución oral o geles que los contengan. Las sustancias demulcentes y los analgésicos orales como la bencidamina también pueden aliviar parcialmente las molestias. Para minimizar las molestias al comer, debe recomendarse a los pacientes con estomatitis tomar alimen-tos blandos o triturados y evitar los alimentos muy calientes, ácidos o muy condimentados y las bebidas gaseosas. Si la ingesta es reducida, la dieta debe incluir alimentos con alto contenido en proteínas (huevo, queso, pollo), grasas (nata, mantequilla) e hidratos de carbono (miel).

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