cancer de cervix
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MANEJO DEL CANCER DE CUELLO UTERINO INVASOR.
NUEVAS DROGAS Y TRATAMIENTOS.
Dr. Carlos Garbino
SLACOM
Caracas. Venezuela.
2007
FACTORES PRONOSTICOS PARA SOBREVIDAY TIEMPO A LA PROGRESION.
. EDAD
. STATUS GANGLIOS AORTICOS.
. STATUS GANGLIOS PELVICOS.
. GRADO TUMORAL.
. RAZA.
. ESTADO FISICO – PS.
. TAMAÑO TUMORAL.
. ESTADIO CLINICO.
. EXTENSION PELVICA BILATERAL.
CANCER DE CERVIX. NCI ALERT 1999RT-QT COMBINADA.
• TRIAL RT Gy BQT Gy QT S.-SLE
• RTOG 90-01 45 20-40 5FU-DDP E.S.
• GOG 123 45 20-30 DDP sem E.S.
• SWOG 8797 49-45 N/A 5FU-DDP E.S.• GOG 85 55-60 20-40 5FU-DDP E.S.
HU• GOG 120 55-60 20-40 DDP-5FU E.S.
DDP
HU
CANCER DE CERVIX LOCALMENTE AVANZADO.
ESTADIOS IIB – III A/B – IV A
TRATAMIENTO STANDARD:
RADIO-QUIMIOTERAPIA
RT EXTERNA + QT CON DDP 40mg/m2/Sem +
BRAQUITERAPIA INTRACAVITARIA
Reducción del Riesgo Relativo de muerte en 50 % debido a la disminución del fallo local y pélvico así como el descenso de la incidencia de metástasis a distancia.
E IB2 > 4 cm. – Bulky. E IIA > 4 cm. – Bulky.
OPCIONES TERAPEUTICAS:
• QT NEOADYUVANTE SEGUIDA DE
CIRUGIA O DE RADIO-QUIMIOTERAPIA.• HISTERECTOMIA RADICAL + LINFADENEC-
TOMIA + TRAT. POST. INDIVIDUALIZADO.
Presentan factores de riesgo quirúrgicos y patológicos que ocasionan gran aumento del riesgo de recidiva.
RESULTADOS GOG ESTADIFICACION QUIRURGICA Y QUIMIO-RADIOTERAPIA:
DDP semanal. 4 AÑOS PFS OS
E II 64.2 % 68.1 %
E III
51.4 %
55.4 %
Estadificación sin cirugía. Con TAC-RNM.
37.7 % Gynecol Oncol
42.7 %2007;105:427-433.
ESTADIFICACION - PRECISIONES.
IMPRESCINDIBLE PARA TRATAMIENTO.
TNM – UICC/AJCC-. FIGO.
PROBLEMA: sospecha de ganglios metastásicos.
Se recomienda Punción con Aguja Fina.
Dificultades técnicas; no siempre realizable.
TAC brinda buena orientación diagnóstica.
RNM es considerada mejor que la TAC para
determinar la extensión pélvica.
JCO 2006;24:5687-5694. J Comput Assist Tomogr 2004;28:620-627.
PET FDG EN CANCER DE CUELLO
Mayor sensibilidad para detectar metástasis.
Revisión de 15 estudios publicados para evaluar extensión del cáncer de cuello:
< Sensibilidad y Especificidad para detectar metástasis en ganglios peri-aórticos: 0.84 y 0.95.
< Para metástasis en ganglios pelvianos: 0.79 y 0.99.
# Son resultados superiores a los de la RNM que tiene: Sensibilidad de 0.72 y Especificidad de 0.96.
Esta diferencia se confirmó en estudio prospectivo.J Gynecol Cancer 2005;15:701. Semin Nucl Med 2006;36:93. Gynecol Oncol 2005;97:183. Cancer 2006;106:914-922.
PET EN CANCER DE CUELLO.
Por la superioridad del PET sobre la RNM y la TAC para detectar metástasis ganglionares, se recomienda para una estadificación correcta de las metástasis ganglionares en cáncer de cuello uterino su realización, cuando no exista evidencia de ganglios metastasiados por los otros métodos mencionados.PET-CT más sensibilidad que PET para detectar me-
tástasis ganglionares < 5 mm.US Dept of Health and Human Services.Decision Memo for PET- CT for Brain, Cervical....http://cms.hhs.gov/mcd/viewdecisionmemo.asp?id=92.
ASCO 2007; Abst 5587.
LINFADENECTOMIA PARA-AORTICA LAPAROSCOPICACorrelación Histopatológica y con PET-CT.
. Abordaje extraperitoneal en Cá. Cérvix localmente avanzado.
. Realizada previamente a quimio-radioterapia convencional.
. 12 pacientes: sin evidencias de metástasis ganglionar por
TAC.
. 18 % PET-CT positivo previo a la linfadenectomía.
. 18 % (2/11) con evidencia AP de metástasis ganglionares.
Sólo 1 de ellos tenía PET-CT positivo.
. Sólo uno de los con PET-CT + fueron metástasis en la AP.
. PET-CT: Sensibilidad 50 %. Especificidad 89 %.
. Esta linfadenectomía aumenta la precisión en detectar G +. ASCO 2007; Abst 5014.
HIPOXIA – CANCER DE CERVIX.
< Hipoxia en tumores sólidos:• Resistencia a la actividad de trat. con citostáticos.• Resistencia a la injuria del DNA causada por las
radiaciones ionizantes.• Reducción de la sensibilidad a la QT y RT por
mecanismos indirectos por cambios proteómicos y genómicos.
• Aumento de la degradación de la membrana basal, aumento del potencial metastásico, pérdida de apoptosis, angiogénesis caótica=resistencia tumoral.
HEMOGLOBINA – CANCER DE CERVIX.
Niveles disminuídos de HB durante el tratamiento predicen aumento de recidiva tumoral y menor sobrevida.
Hipoxia (tensión de O2 < 10 mmHg) se asocia a menor sobrevida y sobrevida libre de enfermedad,
aumento de recurrencias y a menor control loco-regional del cáncer de cérvix. Se asocia a pérdida de la proteína pro-
apoptótica Apaf-1
El uso de EPO para mantener nivel de Hb en 12 gr/dl
y mejoría de la anemia, puede aumentar la eficacia de la RT y de la QT, en quienes tenían anemia por el cáncer o por el tratamiento. Compensar niveles de Fe sérico.
Gynecol Oncol 2004;94:485-501. ASCO 2007; Abst 5046
QUIMIOTERAPIA – CANCER DE CERVIX AVANZADO–RECIDIVADO–METASTASICO.
• MONO-QT: DDP 50 mg/m2 c/3S es elección terapéutica.• PQT : combinaciones de 2, 3 y 4 drogas.
< Mejorías en Sobrevida Libre de Progresión.
< Sólo TOPOTECAN + DDP demostraron mejoría en la Sobrevida Global, en pacientes con prolongado intervalo libre de enfermedad a partir del tratamiento inicial y que no hubieran recibido DDP previo como radiosensibilizador.
< Mejores respuestas en recurrencias fuera del campo de RT que dentro del campo de RT.
J Clin Oncol 2007;25:2966-2974.
MQT: DROGA Y EFICACIA RO % SOB : MES
• CISPLATINO AVANZADO 38 7
50 MG/M2 METASTASIS 20 < 6• Carboplatino 15-28 6-7• Paclitaxel 17-31 7
• Topotecan 12-18 6• Ifosfamida 15
• Menos eficaces: Vinca Alcaloides: VCR, VLB, NVL
Etopósido: VP16, VM26.- Alquilantes: CTX.-
Antraciclinas: ADR, 4 EPI.- Antimetabolitos: HD- MTX, MTX, 5 FU, GEMZA.-
PQT: DOBLETES.
< 2da droga activa, con efecto aditivo o sinergístico, sin aumento de toxicidad, siendo el DDP la base de la QT.
< Respuesta Objetiva se duplicó pero mínima prolongación de la Sobrevida.
< Pacientes sin tratamiento previo Mayor respuesta.
< RT o QT previas Menor respuesta.
Prolongación de Sobrevidad Libre de Enfermedad con:
DDP + IFO / PACLITAXEL / TOPOTECAN.
Prolongación de la Sobrevida: DDP + TOPOTECAN.
< Otras drogas utilizadas: BLEO, 5 FU, TAXOL, IFO,
GEMZA, NVLB.
GOG 179. FASE III CERVIX AVANZADO, RECURRENTE, METASTASIADO. (RT/QT previa en 57 %)
• C DDP 50 mg/m2 c/3 S.
• CT DDP “ + TOPOTECAN 0.75 mg/m2 D 1-2-3 c/3 S.
• MVAC. Clausurada por excesivas muertes por sepsis neutropénica.Toxicidad: CT Grado 3-4 Hematológica 70 % vs 1 %. NF 18 %. Pq G3 46
%.
C CT pSOBREVIDA MEDIA 6. 5 m 9. 4 m 0.017 SIN DDP PREVIO 15.4 m CON DDP PREVIO 7.9 mP F S 2. 9 m 4. 6 m 0.014R O 13 % 27 % 0.004
Primer FASE III con Sobrevida > a DDP. Long H et al: JCO 2005; 23: 4626
Paclitaxel + Carboplatin as First Line Treatment for Advanced Carcinoma of the Cérvix.
• Fase II Latin America Oncology Group.• Cáncer de cérvix metastático epidermoide sin QT previa.• P 175 mg/m2 i/v 3 hs. + C AUC 5 – Cada 3 s. x 6 ciclos.• N 32. RC 21.9 %. RP 50 %. RO 71.9 %
• Intervalo medio libre de progresión 7 meses (2.5 – 11 m)• Follow up 13 meses: 18/32 pacientes vivas. • Sobrevida media 10 meses.• Toxicidad moderada-leve. Predominio: artralgias-mialgia
Mickiewicz E, Garbino C et al: ASCO 2001; Abst 825. Alvarez A, Mickiewicz E, Garbino C.Oncología Clínica 2001;VI;591
ENSAYOS EN CURSO
< GOG 0204: DDP + TOPOTECAN VS
DDP + GEMZA / DDP + PACL / DDP + NVLB.-
< CETUXIMAB + DDP + RT: a) en loco-regional avanzado. b) en E Ib a IVA.
< ERLOTINIB + DDP + RT.
< RT / QT +/- HIPERTERMIA.
COMBINACIONES CON 3 DROGAS
• FASE II: en esquemas basados en DDP se obtuvieron Respuestas Objetivas > 50 % y Sobrevidad Global levemente aumentada.
• FASE III: tripletes comparados a DDP o a dobletes con DDP, ninguno fue superior a ellos.
Las drogas más utilizadas fueron: IFO, BLEO, TAXOL, 5-FU, combinadas con DDP.
Usadas en Neoadyuvancia fueron más efectivas.
Ca. Cérvix: T I P Neoadyuvante.Bulky.Localmente avanzado.Recurrente.Recidivado.
• Taxol 175 mg/m2 i/v 3 horas D 1.-• Ifosfamida 5 gr/m2 + Mesna 5 gr/m2 D 2-3.-
• DDP 50 mg/m2 i/v D 1.-
Ciclos cada 3 S. x 3 seguido de Histerectomía Radical + Linfadenectomía Pélvica.
RC: 11/38. RP: 21/38. pRC 6/34. pRP Micro 7/34
Toxicidad: Neutrop 71 %. Plaquet 11 % Neurop 2.6%
Zanetta G et al: (Monza Experience) Semin Oncol 2000; 27 (S 1):23-27.
T I P DE RESCATE.Enf. Persistente-Recurrente post tratamiento primario.
• N 45: Con RT previa 31/45.-• RO: 66.6 %. RC 15/45. RP 15/45.
• RO en área de RT previa: 52 %.• RO en área sin RT previa: 75 %.• pRC en 7/10 operados.
• Mielotoxicidad G 3-4: 91 %.• Sobrevida Media: + 13 meses en RC.• Alta % de RC y de pRC Fase 3 necesarios.
COMBINACIONES DE 4 DROGAS
• ENSAYOS FASE II: incluyendo DDP, en pacientes seleccionados, se mejoró la Sobrevida Libre de Progresión y la Sobrevida Global.
• ENSAYOS FASE III: se asocian al DDP la BLEO, VCR, MMC, MTX.
Sin diferencias apreciables con PQT de 2 drogas. GOG comparó M-VAC con DDP y DDP +
TOPOTECAN. Clausura de la rama M-VAC por exceso de muertes tóxicas.
RADIOSENSIBILIZADORES
• Epirrubicina, MMC, Bleomicina, Vincristina + RT, son junto al Cisplatino, drogas que aumentaron la eficacia de la RT, tanto en la Progresión Libre de Enfermedad como en la Sobrevida Global. Diferencias modestas con ES.
• Tirapazimina: agente tumoral selectivo para hipoxia, activado por bioreducción, produce un aumento de la cito-
toxicidad del DDP, tanto in vitro como in vivo.
Tirapazimina está en evaluación combinada con DDP semanal + RT en cáncer de cérvix loco-regionalmente avanzado.
Dosis: T 260 mg/m2 con DDP ó 220 mg/m2 D8,10,12, c/14 d.
ASC0 2007, Abst. 5543
TEMAS PARA BUSQUEDA DE MEJORIAS.
• Más precisa evaluación de la extensión lesional.• Mejoría en las técnicas de RT y de BQT.• Mejores drogas citostáticas para RT/QT.
• QT Neoadyuvante en Estadios loco-regionalmente avanzados
• QT Adyuvante post Cirugía o RT/QT• Evaluación de drogas sensibilizadoras en hipoxia.• Drogas blanco específicas: Erlotinib+DDP+RT.
• Identificación de los mecanismos moleculares de la carcinogénesis del cuello uterino
J Clin Oncol 2007;25:2952-2965
TEMAS BUSQUEDA DE MEJORIAS
• Identificación de los mecanismos de progresión tumoral.
• Identificación de marcadores moleculares para eficacia y para resistencia a RT y a QT.
• Mejoría de la toxicidad tardía de la QT/RT. • Valorar la RT “Intensidad – modulada” para
protección de órganos vecinos con boost al tumor.
• Mejoría de la calidad de vida. J Clin Oncol 2007;25:2952-2965
MARCADORES MOLECULARES DE METASTASIS GANGLIONARES -C.C.-
• Identificación de GENES Metástasis en ganglios linfáticos.
• Importancia de G + para el pronóstico y tratamiento.• Técnica de Micro-ordenamiento del cDNA en tumor
primario.• Identificación de Genes para G + así como para G –• Validación por RT-PCR y por IHQ del microarray.• Se identificaron 16 genes con alta expresión de G + y
15 genes con baja expresión de G +, comparados con los tumores G -
Microarrays – Metástasis en Ganglios
Aumentados en G +:
Proliferación +; consumo 02 +.
CKS2, MRPS23, MRPL11,
LSM3, PDK2 .--------------------------------------------------------------------------------------------------------------
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Aumento de Reparación del DNA:
NEK1, CSTA, ANX4, DDOST.
Resistencia a la Apoptosis:
CSTA, ANX4, DDOST
Migración e Invasividad:
NTN4, HYAL1.
Disminuídos en G +:
MSN
KLF3
TBX3
-------------------------------------------------------------------------------------------------------------
-------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Relacionados a Sobrevida Libre de Progresión:
CKS2 – MRPS23 – MRPL11 –
PDK2 – LSM3 – TBX3 – KLF3 –
MSN.
Por Multivarianza: MRPL11,
PDK2 y TBX3. ASCO 2007,Abst 5049
BRCA 1 y 2 - CANCER DE CERVIX
• En familias con mutaciones BRCA 1 y BRCA 2 existe un riesgo aumentado de presentar tumores sólidos.
• Riesgo Relativo para Cáncer de Cérvix en: - BRCA 1: RR 4.59 - BRCA 2: RR 3.69 (p <0.001)Se debe tener presente este hecho cuando se
evalúe el riesgo de pacientes con BRCA 1 y 2. ASCO 2007; Abst 5588
VEGF-RECEPTOR EN CANCER DE CERVIX. PREINVASOR E INVASOR
• El VEGF plasmático y el VEGFR-2 sérico tienen sus niveles más altos en la enfermedad recurrente.
• Los niveles séricos más altos de VEGF-D y VEGF-C que se asocian a la linfangiogénesis, se constataron
en lesiones pre-invasoras CIN I-III y en cáncer en Estadios inicales, respectivamente.
¿ Posibilidad para tratamiento antiangiogénico? ASCO 2007; Abst 5016.
CANCER DE CERVIX - SOBREVIDA
• SOBREVIDA GLOBAL A 5 AÑOS: 50 %
ESTADIOS %_____
I A 98
I B – II A 75 – 85
II B 55
III – IV A 10 – 50
IV B 0
CANCER DE CUELLO UTERINO
• Las Tasas de Sobrevida no han mejorado significativamente en los últimos 30 años a pesar de los avances tecnológicos incorporados al tratamiento.
• La Medicina continúa en deuda con las mujeres afectadas de esta prevenible pero altamente letal y terrible enfermedad.