bab 2 tinjauan pustaka 2.1. tuberkulosisrepository.usu.ac.id/bitstream/123456789/26817/4/chapter...

BAB 2

TINJAUAN PUSTAKA

2.1. Tuberkulosis

Tuberkulosis (TB) adalah suatu penyakit granulomatosa kronis menular

yang disebabkan oleh MT. Penyakit ini biasanya mengenai paru, tetapi dapat

menyerang semua organ atau jaringan tubuh, misalnya pada lymph node, pleura

dan area osteoartikular. Biasanya pada bagian tengah granuloma tuberkel

mengalami nekrosis perkijuan.1,2,13,14

2.2. Epidemiologi

TB merupakan penyebab kematian utama di seluruh dunia akibat infeksi

bakteri. Diperkirakan di seluruh dunia 1,8 milyar orang terinfeksi oleh MT,

dengan 8-10 juta kasus baru dan 3 juta kematian per tahun. Hanya sekitar 15 juta

orang saja yang memiliki penyakit aktif. Derajat penyakit ini bervariasi

tergantung oleh negara, umur, ras, sex dan status sosioekonomi. Di Amerika

Serikat dijumpai sekitar 15.000 kasus/tahun dimana >50% dijumpai pada

penduduk dengan sosioekonomi rendah.13,14,15

Universitas Sumatera Utara

Infeksi HIV merupakan faktor resiko terjadi peningkatan tuberkulosis selain

penyakit-penyakit immunosuppressive lain seperti diabetes dan juga pada orang-

orang yang mendapat terapi kortikosteroid. Manusia berusia lanjut dengan daya

tahan tubuh yang rendah juga berpotensi untuk terkena.16

Infeksi oleh MT biasanya menimbulkan reaksi hipersensitifitas tipe lambat,

yang dapat dideteksi dengan uji tuberkulin (Mantoux). Sekitar 2-4 minggu

setelah infeksi dimulai, penyuntikan intrakutan 0,1ml purified protein derivate

(PPD) memicu terbentuknya indurasi yang terlihat dan dapat diraba dengan garis

tengah minimal 5mm serta memuncak pada 48-72 jam. Uji tuberkulin positif

mengisyaratkan hipersensitifitas tipe lambat terhadap antigen tuberkulosis.13

2.3. Etiologi

Secara mikrobiologi, MT merupakan basil tahan asam yang dapat dilihat

dengan pewarnaan ZN (karbol fuksin). Kuman mycobacteria ini berbentuk

batang dan berukuran panjang 2-4μ dan lebar 0,2-0,4μ. Kuman MT tumbuh

dengan energi yang diperoleh dari oksidasi senyawa karbon yang sederhana.

CO2 dapat merangsang pertumbuhan. MT merupakan mikroba kecil seperti

batang yang tahan terhadap desinfektan lemah dan bertahan hidup pada kondisi

yang kering hingga berminggu-minggu, tetapi hanya dapat tumbuh di dalam

organisme hospes. 17,18,19,20,21


Kuman akan mati pada suhu 600C selama 15-20 menit, Pada suhu 300 atau

400-450C sukar tumbuh atau bahkan tidak dapat tumbuh. Pengurangan oksigen

menurunkan metabolisme kuman.18

MT memiliki dinding sel waxy tebal yang bertanggung jawab terhadap

pembentukan granuloma kaseosa tipikal pada tuberkulosis. Infeksi TB dimulai

ketika mikobakterium sampai pada alveoli pulmonalis, dimana bakteri ini

menginvasi dan berreplikasi di dalam makrofag-makrofag alveolar. Bakteri

ditangkap oleh sel-sel dendritik kemudian akan membawa mereka menuju

nodus-nodus limfatikus lokal. Bakteri dapat menyebar lebih lanjut melalui aliran

darah ke organ-organ dan jaringan-jaringan yang lebih jauh dimana lesi-lesi TB

sekunder dapat berkembang pada apeks paru, nodus-nodus limfatikus perifer,

ginjal, otak dan tulang.20

Gambar 2.1. Mycobacterium tuberculosis, dengan pewarnaan Ziehl-Neelsen

pembesaran 1000x 21


Gambar 2.2. Mycobacterium tuberculosis, gram positif, organisme obligat aerob22

Daya tahan kuman MT lebih besar dibandingkan dengan kuman lainnya

karena sifat hidrofobik pada permukaan selnya. Kuman ini tahan terhadap asam,

alkali dan zat warna malakit. Pada sputum yang melekat pada debu dapat tahan

hidup selama 8-10 hari.15

MT hominis merupakan penyebab terbesar kasus tuberkulosis dengan

reservoir infeksi biasanya ditemukan pada manusia dengan penyakit paru aktif.

Penularan biasanya secara langsung, melalui inhalasi organisme di udara atau

melalui sekret penderita. Basil ini adalah aerob obligat yang pertumbuhannya

terhambat oleh pH <6,5 dan oleh asam lemak rantai panjang. Oleh karena itu

basil ini sulit ditemukan pada bagian tengah nekrosis perkijuan besar karena

terdapat anaerobiosis, pH rendah dan kadar asam yang meningkat.13


Diagnosis infeksi mikobakterium, terutama mikobakterium non tuberkulosis

pada spesimen patologik masih merupakan tantangan dan pekerjaan yang sulit

pada bagian mikrobiologi dan patologi. Infeksi mikobakterium non tuberkulosis

menunjukkan gejala nonspesifik. Di samping itu, pemeriksaan kultur

mikrobiologi menunjukkan sensitifitas rendah (50-60%) pada mikobakterium

nontuberkulosis terutama pada limfadenitis tuberkulosis. Secara morfologi,

granuloma kaseosa dan non kaseosa dapat dijumpai, dimana biasanya tidak

menggambarkan perbedaan antara etiologi infeksi yang beragam dan reaksi

hipersensitifitas. Pewarnaan ZN untuk AFB sering negatif. Kemudian dilakukan

satu studi dengan menggunakan PCR untuk mendeteksi mikobakterium

tuberkulosis dan non tuberkulosis dalam formalin-fixed paraffin-embedded tissue

yang menunjukkan suspicious granulomatous lesion, dimana dijumpai

Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium fortuitum complex, Mycobacterium

avium, Mycobacterium intracellulare, Mycobacterium gordonae,

Mycobacterium chelonae dan Mycobacterium rhodesiae.22

2.4. Patogenesis

Limfadenitis tuberkulosis merupakan manifestasi yang paling sering terjadi

pada tuberculosis non-respiratory. Limfadenitis TB ini dianggap merupakan

manifestasi lokal dari penyakit sistemik.23


Limfadenitis TB dijumpai seiring dengan infeksi tuberkulosis primer atau

hasil dari reaktifasi fokus dorman atau akibat perluasan langsung dari contiguous

focus . Pada tuberkulosis pulmonari primer, basili masuk ke dalam tubuh melalui

inhalasi dan bakteremia. Hilus, mediastinal dan paratracheal lymph node adalah

tempat pertama penyebaran infeksi dari parenkim paru.23

Infeksi menyebar melalui limfatik ke cervical lymph node yang terdekat.

Keterlibatan supraclavicular lymph node merefleksikan rute drainase limfatik

untuk penyakit mikobakterium parenkim paru. Limfadenitis TB cervical

menunjukkan penyebaran dari fokus primer infeksi ke dalam tonsil, adenoid,

sinonasal atau osteomielitis dari tulang etmoid.23

Limfadenitis TB juga dapat disebabkan oleh penyebaran limfatik langsung

dari fokus primer TB di luar paru. Bila kelenjar limfe merupakan bagian dari

kompleks primer, pembesaran akan timbul pertama kali dekat tempat masuk

basil TB. Limfadenitis TB inguinal atau femoral yang unilateral merupakan

penyebaran dari fokus primer di kulit atau subkutan paha. Limfadenitis TB di

leher pada beberapa kasus dapat disebabkan oleh infeksi primer di tonsil, akan

tetapi kasus ini jarang terjadi kecuali di beberapa negara yang memiliki

prevalensi TB oleh M. bovine yang tinggi.6,24


Stadium awal dari keterlibatan lymph node superfisial, multiplikasi progresif

dari basili tuberkel, onset hipersensitifitas tipe lambat diikuti dengan hiperemia

dan swelling, nekrosis dan kaseosa pada sentral nodus. Kemudian diikuti dengan

inflamasi perinodal, progressive swelling dan bersatu dengan nodus lain

membentuk kelompokan. Adhesi pada lapisan kulit mungkin dijumpai.23

Sentral dari pembesaran massa menjadi lunak dan kaseosa, material ruptur

ke dalam jaringan sekitarnya atau memasuki kulit dengan formasi sinus. Jika

tidak diterapi discharging sinus tidak dapat disembuhkan hingga bertahun-tahun,

tetapi jika sembuh akan menimbulkan scarring dan kalsifikasi. 23

Akhir-akhir ini ditemukan satu gen yang disebut NRAMP1 (natural

resistance-associated macrophage protein 1) yang diperkirakan berperan pada

aktifitas awal mikrobisida dan gen ini berperan dalam perkembangan

tuberkulosis pada manusia. Polimorfisme tertentu pada alel NRAMP1 telah

dibuktikan berkaitan dengan peningkatan insidensi tuberkulosis dan

dipostulasikan bahwa variasi genotip NRAMP1 ini mungkin menyebabkan

penurunan fungsi mikrobisida. Oleh karena itu fase terdini pada tuberkulosis

primer (<3 minggu) pada orang yang belum tersensitisasi ditandai dengan

proliferasi basil tanpa hambatan di dalam makrofag alveolus dan rongga udara

sehingga terjadi bakteremia dan penyemaian di banyak tempat. Walaupun terjadi

bakteremia sebagian penderita tahan terhadap tahap ini, asimtomatik atau


mengalami gejala mirip flu. Timbulnya imunitas seluler sekitar 3 minggu setelah

terpajan, antigen mikobakterium yang telah diproses mencapai kelenjar getah

bening regional dan disajikan dalam konteks histokompatibilitas mayor kelas II

oleh makrofag ke sel THO CD4+ uncommitted yang memiliki reseptor sel Tαβ.

Di bawah pengaruh IL-12 yang dikeluarkan oleh makrofag, sel THO ini

mengalami “pematangan” menjadi sel T CD4+ subtype TH1 yang mampu

mengeluarkan IFN-γ yang dikeluarkan oleh sel T CD4+ yang sangat penting

untuk mengaktifkan makrofag.

Makrofag yang telah aktif mengeluarkan berbagai mediator yang

mempunyai efek:

TNF berperan merekrut monosit yang pada akhirnya mengalami pengaktifan

dan berdiferensiasi menjadi “histiosit epiteloid” yang menandai respons

granulomatosa.

IFN-γ bersama dengan TNF mengaktifkan gen inducible nitric oxide synthase

(iNOS) yang menyebabkan meningkatnya kadar nitrat oksida di tempat

infeksi. Nitrat oksida adalah oksidator kuat dan menyebabkan terbentuknya

zat antara nitrogen reaktif dan radikal bebas lain yang mampu menimbulkan

kerusakan oksidatif pada beberapa konstituen mikobakterium dari dinding sel

hingga DNA.


Selain mengaktifkan makrofag, sel T CD4+ juga mempermudah

terbentuknya sel T sitotoksik CD8+, yang dapat mematikan makrofag yang

terinfeksi oleh tuberkulosis. Sementara sebagian besar respons imun yang

diperantarai oleh sel T dilakukan oleh sel yang memiliki reseptor sel Tαβ,

penelitian terakhir berfokus pada peran komplementer sel T γδ dalam resistensi

tubuh terhadap pathogen intrasel seperti mikobakterium. Sel γδ tidak saja

mengeluarkan IFN-γ sehingga mengaktifkan makrofag, tetapi juga dapat

berfungsi sebagai sel efektor sitotoksik yang menyebabkan kerusakan makrofag

yang terinfeksi oleh tuberkulosis. Defek di setiap langkah respon TH1 (termasuk

pembentukan IL-12, IFN-γ atau nitrat oksida) menyebabkan granuloma tidak

terbentuk sempurna, tidak adanya resistensi dan terjadinya perkembangan

penyakit. Imunitas terhadap infeksi tuberkulosis diperantarai terutama oleh sel T

dan ditandai dengan pembentukan dua cabang hipersensitifitas dan munculnya

resistensi terhadap organisme.2


Gambar 2.3. Jaringan dari individu asymptomatic terinfeksi yang menunjukkan M. tuberculosis pada lesi primer di dalam paru, dan juga area-area bebas lesi dari

paru dan lymph nodes. Meskipun lesi primer dapat ditemukan pada bagian manapun dari paru, penyakit post primary biasanya berkembang pada regio apex.

Gambar 2.4. Patogenesis tuberkulosis


2.5. Gambaran Klinis

Gambaran utama limfadenitis TB berupa massa palpable yang dijumpai

sekitar 75% dari pasien tanpa gejala khas. Demam, penurunan berat badan dan

keringat malam bervariasi pada 10% hingga 100% pasien. Lama timbulnya

gejala sebelum terdiagnosis berkisar antara beberapa minggu hingga bulan.23

Pembesaran lymph node biasanya disertai rasa sakit disebabkan oleh karena

periadenitis dan adhesi pada struktur jaringan sekitar yang dijumpai pada 50-70

kasus. Keterlibatan lokasi-lokasi multiple dijumpai lebih dari 20% pasien,

termasuk inflamasi kulit, abscess formation atau cutaneous discharging sinus.23

Gambaran klinis limfadenitis mikobakterium non TB terlokalisasi pada

lokasi terlibat dan tumbuh secara cepat, jarang berhubungan dengan manifestasi

sistemik. Komplikasi terlokalisasi pada lokasi lymph node yang terlibat seperti

inflamasi kulit, abscess formation dan discharging cutaneous sinus, yang lebih

sering dijumpai dibandingkan dengan limfadenitis TB.23

2.6. Gambaran Sitopatologi

Kriteria diagnosis limfadenitis granulomatosa (tuberkulosis) menunjukkan

histiosit-histiosit dari tipe epiteloid membentuk kelompokan kohesif dan juga


multinucleated giant cells tipe Langhans. Sel-sel epiteloid adalah tanda khas dari

FNB smear. Inti berbentuk elongated, bentuk ini dideskripsikan mirip dengan

tapak sepatu. Kromatin inti bergranul halus dan pucat dan sitoplasma pucat tanpa

pinggir sel yang jelas. Sel-sel epiteloid limfadenitis granuloma membentuk

gumpalan kohesif, beberapa kecil, beberapa besar, mirip granuloma pada

pemotongan jaringan. Dapat dijumpai beberapa multinucleated Langhans giant

cells dan terkadang tidak dijumpai. Dijumpai nekrosis sentral pada kelompokan

yang besar, fibrinoid atau kaseosa. Material kaseosa bergranul dan eosinofilik

pada smear.11,25

Gambar 2.5. Limfadenitis granulomatosa (tuberkulosis) (A) Kelompokan seperti granuloma dari histiosit histiosit epiteloid pada latar belakang dari nekrosis

kaseosa granular (MGG); (B) Material granular dari nekrosis kaseosa dengan inti mengalami degenerating dan fragmented. Keberadaan polimorfisme, gambaran

yang tidak biasa dijumpai, terutama dijumpai pada pasien AIDS (Pap).25


Granuloma dengan nekrosis kaseosa merupakan tanda limfadenitis

tuberkulosis. Dijumpai kelompokan seperti granuloma kohesif dari sel-sel

epiteloid di dalam nekrosis dan pewarnaan dengan AFB perlu dilakukan pada

semua kasus limfadenitis granulomatosa. AFB terlihat pada direct smear dan

kultur dari aspirat. Smear dari lymph node tuberkulosis terkadang hanya

menunjukkan polimorfisme dan debris nekrotik tanpa histiosit, terutama pada

pasien immunocompromised.11,25

Untuk membedakan infeksi mikobakterium tuberkulosis dan mikobakterium

non tuberkulosis menurut Kraus M et al mendapatkan empat kriteria yakni;

adanya mikroabses, granuloma yang tidak jelas, granuloma non kaseosa dan

giant cell yang sangat sedikit.26

Khrisna K. Singh et al. menulis bahwa smear dikatakan positif TB jika

dijumpai granuloma sel epiteloid, dengan atau tanpa multinucleated giant cell

dan nekrosis kaseosa atau jika acid-fast bacilli terlihat.27

Granulomata menurut Koo V et al. secara sitologi dikenal dengan adanya

agregat-agregat histiosit dengan atau tanpa berhubungan dengan multinucleated

giant cell. Latar belakang nekrotik yang kotor kemungkinan adalah kaseosa dan

menunjukkan tuberkulosis.28


Gambar 2.6. Formasi granuloma28

Gambar 2.7. Granuloma-loose aggregates dari histiosit epiteloid28

Iyengar et al. meneliti pada empat orang pasien immunocompromised

(AIDS) dimana mikobakterium terlihat sebagai negative images pada FNA

cytologic smear seperti struktur unstained rod-shape pada latar belakang dan di

dalam histiosit. Kemudian gambaran ini dikonfirmasi sebagai AFB dengan

pewarnaan ZN.29


2.7. Terapi

Penatalaksanaan limfadenitis TB, prinsip dan regimen obatnya sama dengan

tuberkulosis paru. Sekitar 25% penderita kelenjarnya makin membesar selama

pengobatan, bahkan bisa timbul kelenjar baru dan sekitar 20% timbul abses dan

kadang-kadang membentuk sinus. Bila ini terjadi, jangan mengubah pengobatan,

karena kelenjar akan mengecil jika pengobatan masih kita lanjutkan.24

Hal yang perlu dipertimbangkan adalah bahwa kesembuhan penderita

dipengaruhi oleh kepatuhan, dana, edukasi dan kesabaran dalam mengkonsumsi

obat, serta dengan pengobatan yang efektifpun respon penyakit ini lebih lambat

daripada TB paru.24

Pedoman internasional dan nasional menurut WHO menggolongkan

limfadenitis TB dalam kategori III dan merekomendasikan pengobatan selama 6

bulan dengan regimen 2HRZ/4RH atau 2HRZ/4H3R3 atau 2HRZ/6HE.

American Thoracic Society (ATS) merekomendasikan pengobatan selama 6

bulan sampai 9 bulan sedangkan Perhimpunan Dokter Paru Indonesia (PDPI)

mengklasifikasikan limfadenitis TB ke dalam TB di luar paru dengan paduan

obat 2RHZE/10RH. British Thoracic Society Research Committee and Compbell

(BTSRCC) merekomendasikan pengobatan selama 9 bulan dalam regimen

2RHE/7RH. 1,30,36


2.8. Prognosis

Prognosis umumnya baik jika infeksi terbatas di paru, kecuali jika infeksi

disebabkan oleh strain resisten obat atau pasien berusia lanjut dengan debilitas

atau mengalami gangguan kekebalan yang beresiko tinggi menderita

tuberkulosis milier.2,13

2.9. Sitologi Biopsi Aspirasi Jarum Halus

Teknik biopsi aspirasi jarum halus, pertama kali dilakukan di Memorial

Sloan-Kettering Cancer Center sekitar tahun 1930 an. Biopsi aspirasi jarum

halus merupakan suatu tindakan cepat, noninvasif dan berguna pada lesi yang

dapat diraba dengan nilai sensitifitas mencapai 87%, spesifisitas 100% dan

predictive value untuk ketepatan diagnostik mendekati 100% dan predictive

value diagnostik negatif sekitar 60%. Material yang didapatkan dari hasil biopsi

aspirasi jarum halus, selain untuk menegakkan diagnostik sitologi juga dapat

digunakan untuk melihat determinasi reseptor hormonal, studi kinetik dan

tampilan onkoprotein.11,25,31


2.10. Imunositokimia

Imunositokimia merupakan suatu teknik pemeriksaan untuk

mengidentifikasi selular atau jaringan yang mengandung antigen dengan melihat

interaksi antigen-antibodi, pengikatan antibodi yang diidentifikasi dengan

pemberian antibodi secara langsung dengan atau tanpa menggunakan antibodi

sekunder. Digunakan istilah imunositokimia untuk pemeriksaan sediaan sitologi

dan imunohistokimia untuk jaringan.32

Seiring dengan meningkatnya kemajuan di bidang antisera monoklonal

dengan berbagai variasi dan berbagai sel-sel produk, demonstrasi dan identifikasi

sel-sel produk dapat dilihat dengan teknik imunositokimia (imunoperoksidase,

imunoalkalin fosfatase) yang secara objektif dapat mengenal dan

mengidentifikasi jenis dan asal sel.11,25 Sediaan sitologi dapat diwarnai dengan

teknik yang sama dengan histopatologi. Kesulitan yang dihadapi berupa

kandungan sel pada object glass dan fiksasi dengan cara preparasi yang

konvensional. Penggunaan object glass yang telah dilapisi (coated glass) sangat

berguna untuk mencegah agar sel-sel tidak terlepas pada saat proses pencucian.

Pada situasi tertentu, dengan ketersediaan material yang minimal, pewarnaan

imunositokimia dapat memberikan diagnosis yang spesifik. Antibodi

monoklonal pada beberapa tumor untuk membedakan antara sel-sel epitel jinak


dan ganas dengan sitokeratin berguna untuk menentukan apakah suatu tumor

primer atau merupakan metastasis.25

2.10.1. Mycobacterium tuberculosis antibody (ab905)

MT merupakan penyebab paling umum TB. Infeksi primer dimulai dengan

inhalasi 1-10 basil aerosol. Patogenisitas organisme ditentukan oleh

kemampuannya untuk menghindari respon imun host serta menimbulkan delayed

hypersensitivity. Makrofag alveolar menelan sel penyerang namun tidak mampu

untuk membangun pertahanan yang efektif. Beberapa faktor virulensi

bertanggung jawab atas kegagalan ini, terutama pada dinding sel mikobakterium

seperti cord factor, lipoarabinomannan, dan 65 kD heat shock protein atau

HSP65.33

Heat-shock protein (HSP) merupakan sekelompok protein dimana

ekspresinya meningkat bila sel-sel terpapar dengan temperatur tinggi. Berbagai

keluarga HSPs seperti HSP90, HSP70, HSP65 dan HSP10 diketahui telah

membangkitkan respon imun yang kuat tanggapan pada host selama infeksi TB.

Diantara HSP ini, satu antigen tertentu yakni HSP 65kD(Rv0440) ditemukan

dalam berbagai spesies MT dan immunodominant yang memunculkan respon

imun selular dan humoral. Protein dihasilkan sebagai respon terhadap reaksi host

selama infeksi, istilah yang lebih umum adalah stres protein, telah diaplikasikan


untuk kelas protein ini. HSP 65 kD memainkan peran ganda dalam sel, terutama

sebagai molecular chaperones dan juga sebagai antigen immunodominant pada

infeksi host. Satu penelitian menunjukkan bahwa level protein MT ini meningkat

hingga 1%-10% di bawah kondisi stres yang kemungkinan akan terjadi selama

infeksi TB.33 Penelitian lain yang dilakukan oleh Dan McWilliam et al.,

menyimpulkan bahwa ab905 muncul untuk mengikat antigen manusia pada

sinovium yang meradang, dengan hipotesisnya bahwa ab905 merupakan heat-

shock protein.33

2.11. Diagnosis Ex juvantibus

Istilah ex juvantivus (dari bahasa Latin berarti “dari apa yang membantu”)

adalah proses membuat kesimpulan tentang penyebab penyakit berdasarkan

respons penyakit tersebut terhadap pengobatan. 34 Pemakaian istilah ex

juvantibus ini tidak perlu dianggap salah. Misalnya, seorang yang menderita

sakit pada retrosternal, yang tidak sembuh dengan pemberian nitrate sublingual

(obat standar untuk angina pektoris), tapi hilang sakitnya dengan pemberian

antasida (obat standar untuk heartburn). Pada kasus demikian, dokter dapat

memikirkan diagnosis ex juvantibus terhadap masalah yang dihadapi tersebut.34


2.12. Kerangka Konsepsional

Limfadenitis TB (Histiosit - histiosit epiteloid,

multinucleated giant cells dari tipe foreign body atau Langhans

type giant cells)

Limfadenitis suspek TB (Badan-badan kecil berbentuk oval

gelap di dalam kelompokan makrofag dan bercak-bercak gelap

dengan massa amorf bergranula halus eosinofilik)

Mycobacterium

tuberculosis (ab905)

Limfadenitis TB

Gambar 2.8. Skema Kerangka Konsepsional


bab 2 tinjauan pustaka 2.1. tuberkulosisrepository.usu.ac.id/bitstream/123456789/26817/4/chapter...

Documents