Aspectsmoléculairesdulymphomefolliculaire

SarahHuet

HospicesCivilsdeLyonLaboratoired’hématologieCentreHospitalierLyonSud

sarah.huet@chu-lyon.fr

JournéeDES-LNHfolliculaire

Paris,17Novembre2017

CentrederechercheencancérologiedeLyonINSERMU1052–CNRS5286

Team«Clinicalmodelsoflymphomagenesis»

UniversitéClaudeBernardLyonIFacultédePharmaciedeLyon–ISPB

DépartementdessciencesbiomédicalesA

Plan

•  GenèseduLymphomeFolliculaire

•  PrincipalesaltéraVonsépigénéVques

•  AltéraVonsacVvantdessignauxdesurvie

•  InteracVonsaveclemicroenvironnement

•  TransformaVonetévoluVonclonale

GenèseduLymphomeFolliculaire

LatranslocaVont(14;18)(q32;q21)

•  Présentechez90%despaVents

•  SurvientlorsduréarrangementVDJaustadepro-Boupré-B

•  Variantes:t(2;18)(q11;q21)out(18;22)(p12;q11)(IGL–IGK)

•  Longtempsconsidéréecommel’évènementfondateurdelalymphomagénèse

PoursuitedeladifférenciaVonlymphoïdeB

BassoetDalla-Favera,NatureReviews2015

Immature B Pre-B

V(D)J Recombination

t(14;18)

Conséquencesdel’expressiondeBCL2

•  PeudeconséquencedanslescellulesBnaïves

•  PassagedansleCentreGerminaVf:acVvaVondesprogrammesdeproliféraVonetd’apoptose

•  MainVendel’expressiondeBCL2

è Résistanceauxsignauxpro-apoptoVques

è Avantagedesurvie

Kleinetal.,PNAS2003

mais…

Roullandetal.,JCO2014

Lat(14;18)seraitnécessairemaisnonsuffisanteàinduirelatransformaVontumorale.

HypothèsessurlagenèseduLF

Immature B Pre-B

VDJ Recombination

t(14;18)

Germinal Center Reaction

Naive B

Dark zone Light zone

Apoptosis

Prolifera)onSHM

Selec)onCSR

Differen-a-on

sIgMselec)onClonalexpansion

BCL6deregula)onOngoingAIDac)vity

Developmentalarrest

Agencounter

Dissemina(on

Agrecall?

GenomicinstabilityBCL2-mediatedapoptosisrescue

BCL2cons)tu)veexpression

Bonemarrow Secondarylymphoidorgans

t(14;18)+

sIgM memory B

Dissemina(on

FL-like cells

Leparadoxeallèlique

Roullandetal.,AdvImmunol2011

LescellulesFL-like

Roullandetal.,AdvImmunol2011Tellieretal.,Blood2014

LerôlecentraldeBCL6

BCL6

DNAdamageresponseApoptosis

Bcellac7va7onDifferen7a7on

GCreten7onIglociremodelling

GCexitTerminal

differen7a7on

BCL6down-regula1on

GenomicinstabilitySustainedprolifera5onDifferen5a5onblockAbsenceofBCL6

down-regula6on

CREBBP*EP300*

IRF4

MAPK

CD40signaling

MEF2B*

***BCL6locus

BCRsignaling

LienentreleLFetlesautresenVtés?

AddiAonalgeneAcevents

DisseminaLon DisseminaLon

FL Committed

precursors?

IncreasinggenomicalteraAons

ISFN PFL ?

?

?

FL-like cells

Agrecall?

BCL6deregulaAonOngoingAIDacAvity

Uneinstabilitégénomiquedéjààl’œuvre…

Mamessieretal.,Haematologica2014

Argumentspourune«comminedprecursorcell»

Roullandetal.,JCO2014Weigertetal.,CancerDiscovery2012

DisséminaVonethétérogénéitéspaValeduLF

Fischeretal.,AnnHematol2017

RôledesaltéraVonsépigénéVques

Lelymphomefolliculaire,addictdesaltéraVonsépigénéVques

EuchromaAne

HétérochromaAne

è TranscripVon

è Répression

EZH2

BCL6

KMT2D

EP300

CREBBP

≈90%≈40%

≈25%

≈15%

MutaLonsacLvatrices MutaLonsinhibitrices

LesrôlesopposésdeCREBBPetBCL6

Jiangetal.,CancerDiscovery2017Zhangetal.,CancerDiscovery2017

MutaVonsdeCREBBP,unévénementclonalprécoce?

•  MutaVonsretrouvéesdanslaquasi-totalitédes«earliestinferredprogenitors»

•  RetrouvéesdanslesHSPCd’unpaVentaneintdeLF/DLBCL

•  Haplo-insuffisancedontl’impactvarieselonlestadeauquelsurvientl’altéraVon

Greenetal.,PNAS2015Hortonetal.,NatCellBiology2017Zhangetal.,CancerDiscovery2017

D’aprèsHortonetal.,NatureCellBiology2017

CREBBPlossinHSPCs

CREBBPlossincomminedBcells

MutaVonsdeCREBBP,unévénementclonalprécoce?

Greenetal.,Blood2013

Pediatric-typenodalfollicularlymphoma(PTNFL)

Schmidtetal.,Blood2016/2017Araf&Fitzgibbon,Blood2016

Absenced’altéraAonsépigénéAques<->absencederechutes?

AltéraVonsfavorisantlessignauxdesurvieetlesinteracVonsaveclemicroenvironnement

AcVvaVondelavoieduBCR

SYK PI3K BTK

PKCβ CARD11

BCL10

MALT1

IKKϒIKKα IKKβ

NF-κB activation

ERK-MAPK activation

mTOR activation

CD79A

CD79B

CD19

IκBα

BLNK PLCγ

SFK

p50 p65

TNFAIP3

Auto-antigènes TAM

Sites de glycosylation

Isotype

N-glycosylaAonsitesinIg:80%MutaAonsindownstreameffectors:30%

Zhuetal.,Blood2002Coelhoetal.,PNAS2010Aminetal.,Blood2015Chaetal.,J.Immunol.BalLm.2013Sachenetal.,Blood2012

ProliferaAve,survival,anA-apoptoAcsignals

mTORpathaway

NutrientsensingRRAGC

V-ATPasecomplex

mTORacVvaVon

AcAvaAonofthemTORC1pathway:25%

ProliferaAve,survival,anA-apoptoAcsignals

GNA13pathway

MigraAon

P2RY8

RHOA

GNA13

ARHGEF1

S1PR2

InhibiAonoftheS1PR2/GNA13pathway:10%

ProliferaAve,survival,anA-apoptoAcsignals

JAK-STATpathway

D’aprèsNeelapuetal.,Blood2015

A.

TranscripVonSurvieProliféraVon

B.

ééTranscripVonSurvieProliféraVonCellulesFL CellulesFL

MutaVonsdeCREBBP:diminuVondelaréponseTanV-tumorale

MHCII

AnA-tumoralCD4+helperTcells

TCR

FLcell

IL4,IL21

CREBBPmutaAons:50-70%êPrésentaAonCMH2

Greenetal.,PNAS2015

êproliféraAondescellulesTêTILCD4etCD8

LapertedeCREBBPestcompenséeparl’inhibiVondeHDAC3

•  L’inhibiVondeHDAC3danslestumeursmutéesCREBBPrestaure:

–  l’expressiondesmoléculesdeprésentaVondel’anVgène(CMHII)

–  laproliféraVondescellulesT

•  k

Jiangetal.,CancerDiscovery2017

HVEM BTLA

FLcell

BTLA

InacVvaVondeTNFRSF14(HVEM):sVmulaVondelasurvieetinducVond’unenvironnementsupporVf

HVEM BTLA

FLcell

InacVvaVondeTNFRSF14(HVEM):sVmulaVondelasurvieetinducVond’unenvironnementsupporVf

IL4,IL21

IL-R

BTLA

IncreasedrecruitmentandacAvaAonofpro-

tumoralTFH

Mitogenicsignals

BCR

TNFRSF14inacAvaAon≈50%

LymphoidstromaacAvaAon

TNFα,LTα,LTβ

CCL19CXCL13

CXCR5

InacVvaVondeTNFRSF14(HVEM):ImplicaVonspronosVquesetthérapeuVques

Launayetal.,Leukemia2012Cheungetal.,CancerDiscovery2010

Boiceetal.,Cell2016

TransformaVonhistologiqueetprofilsd’évoluVonclonale

AltéraVonsmoléculairesliéesàlatransformaVon

Pasqualuccietal.,CellReports2014

AltéraVonsmoléculairesliéesàlatransformaVon

Desprofilsd’évoluVondisVncts

Pasqualuccietal.,CellReports2014

Desprofilsd’évoluVondisVncts

Fischeretal.,AnnHematol2017

HistologicalTransformaVonandProgressioninFollicularLymphoma:AClonalEvoluVonStudy

Krideletal.,PloSMedicine2017

EvoluVondivergenteduLFtransformé

Krideletal.,Blood2017

LatransformaVonhistologique,unévénementimprévisible?

Krideletal.,Blood2017

EvoluVonclonaleethétérogénéitétumorale

Fischeretal.,AnnHematol2017Sarkozyetal.,Oncotarget2017

Conclusions

Conséquencescliniques

•  StraVficaVonpronosVquedespaVents•  PrédicVondelatransformaVonhistologique

•  LepotenVelductDNA:détecVondemutaVons,évaluaVonpronosVque,suividelaréponseauntetMRD

•  StratégiesthérapeuVques:ciblerlesCPC

Take-homemessages

①  t(14;18)+ cells follow iteraVve transits through GCs upon successive immunologicalchallenges before acquiring FL-associated developmental arrest. They accumulatedeleteriousgenomicalteraVons leadingtoovertFLoveranextendedperiodofVme(probablydecades).

②  In situ follicular neoplasia (ISFN) and parVal involvement by FL (PFL) represent theearliesttumorstagesidenVfiedtodate.

③  MutaVons in epigeneVc modifiers arise in nearly 90% of FL paVents and likelyrepresentanearlyeventinlymphomagenesis.

④  FrequentalteraVonsalsotargetsurvivalpathwayssuchasBCR,mTORC1orJAK-STATsignaling.

⑤  TheconsequencesofsomaVcmutaVonsarenotrestrictedtocell-intrinsiceffects,butcanalsoaffect the interacVonsofcancercellswith their immunemicroenvironment(TNFRSF14,CREBBP).

⑥  DiseaseprogressionandhistologicaltransformaVonexhibitdifferentclonaldynamics.TransformaVonmightnotbepredictableattheVmeofdiagnosis.

⑦  Inhibitorsofthemethyltransferases,histonedeacetylases,BCRsignallingpathwayandmTORcomplexrepresentpotenValtherapeuVcopVons.

Merci de votre attention