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AZW 2010 LYMPHOMEDr. W.Willenbacher ([email protected])

Morbus HodgkinNon-Hodgkin Lymphome

Multiples Myelom

DefinitionenÄtiologie & Epidemiologie

SystematikSymptome

Diagnostik/StagingTherapieprinzipien

TherapienebenwirkungenPrognoseNachsorge

FragenONKO Kurs 2011 NHL/MH

LYMPHOMEDefinition

Lymphom ist ein Sammelbegriff für Lymphknotenvergrößerungen.Es gibt die beiden folgenden Verwendungen:

Entzündliche, gutartige Vergößerung der Lymhknoten bei Infektionskrankheiten als Ausdruck ihrer Abwehrtätigkeit. Ursachen können sowohl harmlose Erkrankungen, als auch ernstere Infektionen (EBV, Toxoplasmose,TB,, Borreliose, etc.) sein. Bei gutartigen Vergrößerungen spricht man oft von einem Pseudolymphom.

Malignes Lymhom bei Krankheiten, die durch bösartige Entartung von Lymphzellen oder Zellen des RES entstehen. Der Begriff Lymphom gewinnt heute zunehmend an Bedeutung für diese malignen Erkrankungen. Umgangssprachlich werden maligne Lymphome als Lymphknotenkrebs bezeichnet, fachchinesisch i.d.R. als NHL oder M. Hodgkin.

Lymphome können außer den Lymphknoten jedes beliebige Organ oder Gewebe primär oder sekundär befallen.

Welches Fach auch immer Sie wählen, sie werden Lymphome sehen, früher oder später !

ONKO Kurs 2011 NHL/MH

MALIGNE LYMPHOMEWas sind Lymphome ?? Definition II

Gruppe bösartige Erkrankungen , die sich aus dem Immunsystem , insbesondere den Lymphozyten einer Untergruppe der weissen Blutzellen

ableiten :

• finden sich in sehr häufig in lymphatischen Organen (Lymphknoten, Milz, KM)• häufig im Blut (leukämischer Verlauf)• selten in sämtlichen anderen Organen (extranodale Lymphome, extranodaler Befall)• alle denkbaren Kombinationen existieren

• können sehr schnell (hochmaligne L.) bis zu hochchronisch (niedrig maligne L.) verlaufen• entsprechend variable Therapie (KMT bis watch & wait)

• sehr viele verschiedene Typen und Subtypen existieren


LYMPHOMEKLINISCHE BEISPIELE


http://images.google.de/imgres?imgurl=http://online-media.uni-marburg.de/radiologie/bilder/haem/lymphom_foto.jpg&imgrefurl=http://online-media.uni-marburg.de/radiologie/bilder/haem/lymphom_foto.htm&h=732&w=500&sz=33&tbnid=Vkq8sQL8UXwJ:&tbnh=139&tbnw=94&hl=de&start=41&prev=/images%3Fq%3Dlymphom%26start%3D40%26svnum%3D10%26hl%3Dde%26lr%3D%26sa%3DN

http://www.atlas-dermato.org/cancer/lymph02.jpg

http://www.atlasophthalmology.com/bin/atlas?id=115343726-451845&nav=2271

http://images.google.de/imgres?imgurl=http://www.endoskopiebilder.de/bilder/magen/lymphom2_bgx_600_515.jpg&imgrefurl=http://www.endoskopiebilder.de/html/start.php%3Fmain%3D2%26sub%3D10%26ssub%3D103&h=258&w=300&sz=66&tbnid=scxkxFKcQMwJ:&tbnh=95&tbnw=111&hl=de&start=3&prev=/images%3Fq%3Dlymphom%26svnum%3D10%26hl%3Dde%26lr%3D

LYMPHOMEKLINISCHE BEISPIELE II


http://images.google.de/imgres?imgurl=http://www.med.uni-jena.de/neurochir/krbild/bilder/lymphom.jpg&imgrefurl=http://www.med.uni-jena.de/neurochir/krbild/hirntumor/hirntumor_lymphom.htm&h=230&w=412&sz=15&tbnid=t4rZK6wFKRgJ:&tbnh=67&tbnw=121&hl=de&start=10&prev=/images%3Fq%3Dlymphom%26svnum%3D10%26hl%3Dde%26lr%3D

LYMPHOMEKlinische Beispiele III


LYMPHOMEKlinische Symptome

B – Symptome (prognostisch bedeutsam)• Fieber ohne Ursache (> 38,5°C)

• Nachtschweiß• Gewichtsverlust > 10% ohne äußere Ursache

Andere Symptome

• Leistungsknick, Schwäche • insb. bei KM Befall Anämie, Thrombopenie, Leukopenie/zytose

• Obstruktion von Hohlorganen• Infekte (opportunistische Infekte):

Candida, Aspergillus, CMVu.a. Herpesviridae , Zoster, TB, … • Thrombosen, Blutungen

• Organsymptome


LYMPHOMEHÄUFIGKEIT

Wie ist die Häufigkeit ??


FAKTEN Die Inzidenz von NHL nimmt weltweit stark zu.5t häufigste maligne Todesursache bei Männer Zunahme > x 3/letzte 20 abei Frauen Zunahme > x 2/letzte 20 a

Männer erkranken häufiger als Frauen60% der Pat. sind zw. 60 - 80a alt15% der Pat. sind > 80 a alt25% der Pat. sind < 60 a alt

Neoplasie mit der höchsten Wachstumsrate

URSACHEN

bessere Diagnostik, höhere LebenserwartungZunahme immunsupprimierter PatientenZunahme von auto-Immunopathien (Zöliakie RR x 20) Pestizide, andere Schadstoffe

Sandkastenhypothese „Dreck ist gesund“chron. Infekte (EBV, Helicobater)

LYMPHOMEBIOLOGIE


B-Zell EntwicklungAntigen-Unabhängig Antigen-Abhängig

lymphat.Vorläufer

prä-B

unreifeB-Zelle

naiveB-Zelle

KeimzentrumAktivierte B-Zellen

CentroblastenCentrozyten

memoryB-Zelle

Plasmazelle

Diffus-grosszelliges. B-NHL (CB),

Follikuläre B-NHL (CB/CC)

lymphoblast. NHL Akute lymphat. Leukämie

CLLMZL

Myelom

MZLB-CLL

LYMPHOMEEINTEILUNG

Einteilungskriterien (Auswahl)

• biologischer Reifegrad z.B. blastisch vs. zytisch

• Expression von Oberflächenmarkern B-Zell NHL (80%) vs T-Zell NHL (20%)

• Histologie Hodgkin vs. Non-Hodgkin

• Lokalisation nodal vs extranodal

• Verlauf sehr aggressiv, aggressiv, indolent

• genetische Veränderungen an der z.B. typische Lymphomzelle Chromosomenveränderungen


Onko Kurs 2009

NHL/MH

11

IHCIHC GEPGEP

Increase in Lymphoma-Entities

LYMPHOMEpragmatische Einteilung

Hochaggressive NHL Aggressive NHL Indolente NHLHochmaligne NHL Niedrigmaligne NHL

Verlauf Spontan rasch bis sehr rasch spontan langsam

Manifestation häufiger lokalisiert primär meist disseminiert+/- extranodal nodal

Therapie wenn mögl. aggressiv oft zurückhaltend

Heilung möglich selten, meist chronische rez. Verlauf

30% 70%

LYMPHOMEStadien

nach Ann-Arbor The Non-Hodgkin’s Lymphoma Pathologic Classification Project. Cancer. 1982;49:2112.


LYMPHOMEStadien

nach Ann-Arbor The Non-Hodgkin’s Lymphoma Pathologic Classification Project. Cancer. 1982;49:2112.


I: auf eine oder zwei zusammenhängende anatomische Regionen derselben Seite ober- oder unterhalb des Zwerchfells beschränkt.

II: mehr als zwei benachbarte oder zwei nicht zusammenhängende Regionen auf einer Seite des Zwerchfells betroffen . Dies kann mit fokalem Befall eines extralymphatischen Organs bzw. Region einhergehen: II E

III: beidseits des Zwerchfells, aber nicht über Lymphknoten hinausgehend Befall von Lymphknotenstationen auf beiden Seiten des Zwerchfells (III), evtl. mit - fokalem Milzbeteiligung: III S - fokaler extralymphatischer Beteiligung: III E

IV: diffuser Organmanifestation (Knochenmark, Knochen, Lunge, Pleura, Leber, Niere, Magendarmtrakt, Haut, etc.)

A: keine systemischen (B) Symptome B: Fieber > 38,5°C ohne Infekt, Nachtschweiß, Gewichtsverlust > 10% ohne andere Ursache

LYMPHOMEPrognosefaktoren Beispiel hochmaligne B - NHL


Prognose des Patienten?International Prognostic Index (IPI)

Alter >60 JahreStadium III/IV>1 extranodaler Befall schlechter Allgemeinzustand (WHO >1)(=Karnofsky < 80)LDH > oberer Normwert

Altersadaptierter IPI für Patienten <60 J.: LDH, WHO- Status >1, Stadium III/IV

100

75

50

25

00 2 4 6 8 10

Hochrisiko (4-5) 26%/5J.

Hoch-intermediär (3) 43%/5j.Niedrig-intermediär (2) 50%/5J.

Niedrig (0-1) 73%/5J.

Übe

rlebe

n(%)

Jahre

Shipp. Blood. 1996;83:1165.

LYMPHOMETHERAPIEPRINZIPIEN

CHIRURGIE



CHIRURGIE


Außer zur Histologiegewinnung nur in extremen Ausnahmefällen sinnvoll

zB akute Myelonkompression

da

SYSTEMERKRANKUNG


STRAHLENTHERAPIE


Etabliert, grundsätzlich sind alle Lymphome strahlensensibel !

Prinzip lokale Therapie für lokale Probleme • kurative Radiatio limitierter Stadien indolenter NHL• Nachbestrahlung von bulky disease aggressiver NHL nach potentiell

kurativer PCHT, IF, EF (involved field, extended field)• ZNS – NHL, im Rahmen multimodaler Therapieansätze• Konditionierung im Rahmen allogener Transplantationen (TBI)• palliative Radiatio mechanisch wirksamer Lymphome (zB Ureterkompression)• ZNS Prophylaxe bei best. Subtypen (z.B. Burkitt-NHL)

• Trend gegen extensive Radiationen bei fortgeschrittenen Stadien• Knochenmarkreserve nimmt ab (Stammzellmobilisierung)• Mehr Sekundärmalignome bei kombinierter Therapie (SD, Mamma, Lunge..)• Mehr Sekundärtoxizität bei kombinierter Therapie (Cardiomyopathie, Lungenfibrosen,

Endokrinium, ..)• Trend gegen Radiotherapie bei sehr guten prognostischen Subtypen (zB MH bis II A)• wenn dann IF nicht EF und niedrigere Dosen (insb. M. Hodgkin)


Chemotherapie


PALLIATIVE CHT

• i.d.R. indolente NHL, langer Spontanverlauf• i.d.R. älterer Patient oder multimorbider Patient• nicht notwendigerweise bei Diagnose

therapiewürdig• Monotherapie, Oligotherapie• i.d.R. fortgeschrittene Stadien• KI gegen aggressive Therapien

ZIELE

• Symtomfreiheit• Beherrschung von Komplikationen• Rückgang problematischer Läsionen• Remission• Lebensverlängerung ???

KURATIVE CHT

• i.d.R. aggressive NHL• i.d.R. jüngere Patient, kurzer Spontanverlauf• Diagnose = Therapieindikation• Polychemotherapie, kombinierte Therapie

ZIEL

• Heilung bei vertretbarer Toxizität

N=899

CHOP: Goldstandard 1976-2002 +/- Radiotherapie (Bulk)Endoxan 750 mg/m2 iv Tag 1Doxorubicin 50 mg/m2 iv Tag 1Vincristin 1.4 mg/m2 iv Tag 1Prednison 50 mg/m2 po Tag 1-55-Jahres Überleben ca. 40%

Behandlungsstrategie: Chemo +/-Radiotherapie = kurative Intention

9080706050403020100

1.0

.9

.8

.7

.6

.5

.4

.3

.2

.10.0

CHOEP

CHOP

(n=362)

(n=348)

p=0.004

Monate

DSHNHL NHL-B1 Studie CHOP vs. CHOEP(<60, normale LDH =Niedrigrisiko)Time to Treatment Failure (TTF)

Pfreundschuh et al., Blood 2004, 104: 626-633


Chemotherapie hochmaligne NHL Effekt


unbehandelt

Steroide (Cortison) ist Teil aller Lymphomtherapien


Chemo- Immuntherapie


Stammzelle lymphoide Prä-B- B-Zelle aktivierte Plasma-Stammzelle Zelle B-Zelle zelle

Rituximab (MabTheraR): 2002 Zulassung aggressive NHLChimärer Antikörper gegen CD20-AntigenPotentielle Wirkmechanismen:• Direkte Induktion von Apoptose• Chemosensibilisierung resistenter Zellen• Antikörper-abhängige zellvermittelte Zytotoxizität• Komplement-vermittelte Zytotoxizität (CDC)

Ca. 30% Ansprechen auf Monotherapie

Anti-CD20 bei diffus grosszelligem B-NHL

CD20-positiv

„Quantensprung“ nach 30 Jahren:Immuntherapie mit Rituximab 95 % B-NHL


Chemo- Immuntherapie II


GELA-Studie (update)(8 x CHOP vs. 8 x R-CHOP, ältere Patienten >60 Jahre, n=339)

Years

p=0.00002

0 1 2 3 4 years

Eve

nt-fr

ee s

urvi

val (

%)

R-CHOP 47%

CHOP 29%

>60 J., 8 x CHOP vs. 8 x R-CHOP

R-CHOP CHOP P valueMedian event-free survival 3.8 y 1.1 y =0.000025-year event-free survival 47% 29%Median progression-free survival NR 1 y <0.000015-year progression-free survival 54% 30%Median overall survival NR 3.1 y =0.00735-year overall survival 58% 45%

Coiffier B, et al. N Engl J Med 2002;346:235–43, update ASH 2004 104: Abstract 1383

20%


Erhaltungstherapie FL NHL 1st relapse Hiddemann


543210

1,0

,9

,8

,7

,6

,5

,4

,3

,2

,1

0,0

LYMPHOMETherapie

RADIOIMMUNTHERAPIE


LYMPHOMETherapie

RADIOIMMUNTHERAPIE 2


Externe Bestrahlung Radioimmuntherapie

LYMPHOMETherapie

RADIOIMMUNTHERAPIE 3


CHT IMMUNTHERAPIE STRAHLEN RIT

LYMPHOMETHERAPIE

ZUSAMMENFASSUNG

• Wichtiger Unterschied Palliativ vs Kurativ• Standard Chemo-Immuntherapie• Immuntherapie Trend zur Erhaltung• Chirurgie i.d.R. nur zur Diagnosesicherung• Strahlen lokalisierte Stadien / Resttumore (Bulk) • Spezielle Situationen RIT, Transplantation• Zukünftig kleine Moleküle (targeted therapy, mehr Antikörper• Immer dabei Steroide


Der Trend geht zurmaßgeschneiderten Therapie

LYMPHOMEMorbus Hodgkin


LYMPHOMEM. HODGKIN


Sir Thomas Hodgkin

1798 – 1866

Im Januar 1832 veröffentlichte er einen Artikel mit dem Titel „on the morbid appearances of the Adsorbent Glands and Spleen“. In dieser Veröffentlichung beschreibt er verschiedene Fälle einer Krankheit, die das lymphatische System betrifft. Seitdem trägt diese Erkrankung seinen Namen.

Rudolf Virchow1821 – 1902

„Die Tuberkulose folgt dem MH , wie ein Schatten“

LYMPHOMEM. HODGKIN

DEFINITION


Das Hodgkin-Lymphom (syn.: Morbus Hodgkin oder Lymphogranulomatose, engl. Hodgkin's disease, abgekürzt HD) ist ein bösartiger Tumor des Lymphsystems. Die Erkrankung macht sich durch schmerzlose Schwellungen von Lymphknoten bemerkbar, begleitend können Nachtschweiß, Fieber und Gewichtsabnahme (B-Symptomatik) auftreten. Im mikroskopischen Gewebebild ist das Hodgkin-Lymphom durch das Vorkommen einer besonderen Zellart (Sternberg-Reed-Zellen) gekennzeichnet, wodurch es sich von den Non-Hodgkin-Lymphomen abgrenzt.

Die Behandlung erfolgt mit standardisierten Therapieschemata durch eine Kombination aus Chemotherapie und Bestrahlung. Die Heilungsaussichten sind gut bis sehr gut.

LYMPHOMEM. Hodgkin

Subtypen


Klassifikation nach ICD-10

C81.0 Lymphozytenreiche Form low risk

C81.1 Nodulär-sklerosierende Form HÄUFIG

C81.2 Gemischtzellige FormC81.3 Lymphozytenarme Form

High riskC81.7 Sonstige FormC81.9 nicht näher bezeichnet

ICD-10 online (WHO-Version 2006)

LYMPHOMEM. HODGKIN

THERAPIE

ZIEL IMMER KURATION

MEIST POLYCHEMOTHERAPIE +/- Radiotherapie (außer Std. I)

Frühe Stadien Deeskalation wg. Langzeitfolgen

Fortgeschrittene Stadien Aggressive Therapie

Mittlere Stadien Risikoadaptierte Therapie


LYMPHOMEM. HODGKIN

STADIEN (Ann-Arbor) / RISIKOFAKTOREN


SPEZIALSYMPTOM ALKOHOLSCHMERZ

LYMPHOMEM. Hodgkin moderne Therapie HD 18


LYMPHOMESPÄTFOLGEN

BEDINGT i.W. CHEMO/RADIOTHERAPIE

• Cardiomyopathie Anthrazykline („rote Zytostatika“)• Nierenprobleme Platinderivate• Neuropathie insb. PNP viele Zytostatika• Hypothyreosen Radiatio• Unfruchtbarkeit häufig sekundäre Amenorrhoe abhängig von Dosis, Alter der Pat. Sexualstörungen Libido, Potenzprobleme• KHK Radiatio +/- Anthrazykline (RAUCHEN !!)• Diabetes Steroide• Zweittumore Leukämien 1-5 Jahre post , dann selten Solide Tumore rel. spätes Auftreten

Risiko lebenslang erhöhtinsb. bei mehrfacher/kombinierter TherapiezB Mamma Ca nach Hodgkin mit med. Bestrahlung 10%/15abei immunsuppressiver Therapie Hauttumore, virusind. Tumore

• bei immunsuppressiver Probleminfekte (Aspergillus, Pneumokokken, TB, PML, ..) Lymphomtherapie


LYMPHOMEMULTIPLES MYELOM

BASISFAKTEN


Solly 1844

Multiples Myelom MM (Plasmozytom, Morbus Kahler)

• Maligne (bösartige) Plasmazellerkrankung• ca. 1% aller Krebserkrankungen• 13% aller hämatolog. Neoplasien (Blutkrebse)• Inzidenz 4/100.000, 8/100.000 bei > 60 J./pro Jahr• Schwarze: 2-fache Inzidenz• Ätiologie: ionisierende Strahlen, Benzol, ...

Radiologen, Tankwarte heute ca. 2-faches Risiko• m:w = 2:1, medianes Alter 68 J. (15% <50J.)• Medianes Überleben <1 Jahr (ohne Therapie)• Inkurabel (?) = Unheilbar = chronische Krankheit


BASISFAKTEN II


Plasmazellen

• sind Zellen des Immunsystems , die die sogenannten Antikörper = Immunglobuline = Immuneiweiße produzieren

• Sie gehören zu den B-Lymphozytenund leben in Knochenmark und lymphatischen Organen


ANTIKÖRPER


Antikörper sind Botenstoffe des Immunsystems

Sie sind hochvariabel , jedes MM produziert einen einzigartigen Antikörper

-> Paraprotein, M-Protein

Untergruppen IgG , IgA , IgD , IgE ; Frühform IgM

Bestehen aus „leichten“ und „schweren“ Ketten (Bauteilen) kappa - lambda


PARAPROTEIN


Immunfixation 50x sensitiver als Elektrophorese bisher Verfahren der WahlNeu: Free-Lite®: Bestimmung freier Leichtketten

monoklonale GammopathieIgG-kappa

polyklonale Gammopathie

Diagnose einer Paraproteinämie/Gammopathie

!

IgA oft -Fraktion !

freie Leichtkettenentgehen der Elpho

ABER :

Paraprotein

beweist kein

MM

nur < 10% der

Pat. mit M-Protein

entwickeln das

Vollbild eines

MM

-> MGUS



Monoklonale Gammopathien sind häufig !

(Prevalence)

Paraproteine sind durch Elpho/Immunfixation einfach erfassbar75% der Paraproteinämien haben nur 2 zugrundeliegende Krankheitsbilder


KLINIK


KLINIK

Knochenschäden

Hypercalcämie

Nierenschäden

Ausfällung von Paraprotein in Nierentubuli

CAST Nephropathie

Blutarmut

Infektionsneigung

Hyperviskosität


DIAGNOSE



STADIEN Durie & Salmon, ISS



ERGEBNISSE „ALTER THERAPIEN“ (MP)


Randomized comparison of dexamethasone combined

with melphalan versus melphalan with prednisone in

the treatment of elderly patients with multiple myeloma.

96 pts. > 70a

ORR 67,9 %

EFS 15,9 mo.

OS 24,9 mo.


TRANSPLANTATION


PRINZIP

Vertiefung des Behandlungsergebnisses nach einer „Induktionstherapie“ durch einen/zwei Zyklen sehr hoch dosierter Chemotherapie

Beschleunigung der Erholung der Blutbildung durch Gabe zuvor gewonnener

Stammzellen

- eigene = AUTOLOGE Transplantation (c. bis 65 a möglich)

- fremde = ALLOGENE Transplantation (c. bis 55 a möglich)


TRANSPLANTATION ERGEBNISSE


Attal et al., NEJM 349 (2003)

Doppel-Hochdosis

42% nach 7 J.

21% nach 7 J.n=399


Novel agents


Preis: 1,95€/30 Tbl.

Oktober 1957 THALIDOMID

BORTEZOMIB = VELCADE


Novel agents


54% 2a vs. 27%

EFS p=0.0006

THALIDOMID

REVLIMID

60%79%2 Year Overall Survival > 75 years of age74%84%2 Year Overall Survival < 75 years of age70%83%2 Year Overall SurvivalNot ReachedNot ReachedMedian Survival7645Deaths16.6 months24 monthsTime to Progression13 months24 monthsDuration of CR13 months20 monthsDuration of Response31%40%PR4%30% (35% for M-protein)CR331336Number of PatientsMPVMP

BORTEZOMIB


Novel agents


Alle 3 Substanzen

-Erreichen Remissionsraten weit oberhalb des Bekannten (V,R)

-Verlängern das Überleben und die freie Zeit zwischen Behandlungen

- sind gut applizierbar (R, T)

- haben unterschiedliche Nebenwirkungsprofile

- sind gut kombinierbar

- heilen das MM nicht endgültig


NOVEL AGENTS


THAL BORTE LENA

Blutbildveränderungen - + ++ !

Nervenschäden ++ (+) - !

Wirkt bei Nierenproblemen

(+) ++ ! -

Thromboserisiko ++ - ! +Zuckerstoffwechsel

störung(-) + -

Wirkung bei Hochrisiko (-) ++ ! +


NOVEL AGENTS


INDIVIDUELLE ABWÄGUNG DER THERAPIE

Begleiterkrankungen

Risiko

Alter

persönlicher Präferenz

Vorgeschichte

....................................

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