asco 2017 brystkreftnyheter - dagens medisin · pdf fileslide 24 online 5/6-17. aphinity...
TRANSCRIPT
ASCO 2017Brystkreftnyheter
Hans Petter Eikesdal, MD PhDKreftavdelingen, Haukeland UniversitetssjukehusBergen
• Trastuzumab binds to extracellular domain of HER2 – mAb
• Trastuzumab-DM1 is trastuzumab linked to a antimicrotubule drug
• Pertuzumab inhibits ErbB2-HER3 dimerization Lapatinib and Neratinib is directed toward intracellular kinase domain – TKI
-Trastuzumab -Trastuzumab DM1
Anti-HER2behandling
Pertuzumab
HER3 HER2
Ligands
Lapatinib
Courtesy: Maurizio Scaltriti
Neratinib
Dobbel HER2 hemming adjuvantLBA500, von Minckwitz: APHINITY studien
• bakgrunn: – historisk høy risk for recidiv v/HER2+ sykdom
– 1 år trastuzumab lagt til adjuvant kjemoterapi• 24% redusert risk for tilbakefall og for død etter 8 år
– tillegg av pertuzumab• øker OS 15 mndr. i metastatisk setting (CLEOPATRA)• øker pCR raten fra 29 til 46% i neoadjuvant setting (NEOSPHERE)
– men tillegg av lapatinib gav ingen overlevelsesgevinst• ALLTO studien, Piccart-Gebhart, JCO, 2015
HERA studien (adjuvant trastuzumab)- 8 års follow-up
OS benefit først synlig etter 8 års oppfølging...
>50% crossover til trastuzumab
Goldhirsch, Lancet, 2013
APT-studien - de-eskalering av behandling for lav-risk HER2 positiv sykdom #511, Tolaney et al. (7 års follow-up)
APT-studien: Adjuvant paclitaxel + trastuzumab
4 års follow-up: Tolaney, NEJM, 2015
CLEOPATRA-dobbel HER2 hemming metastatisk setting
P
C
Baselga, NEJM, 2012 Swain, NEJM, 2015
Docetaxel + trastuzumab +/- pertuzumab
T: Taxotere
H: Herceptin
P: Pertuzumab
Neosphere-studien- dobbel HER2 hemming i neoadjuvant setting
Gianni, Lancet Oncol, 2012
APHINITY studienLBA500, von Minckwitz et al.• etter 4 års F-U:
– 3-års invasive DFS (iDFS: ekskluderer annen cancer) • 94.1 pertuzumab vs. 93.2% placebo• v/N+ sykdom: 92 vs. 90.2%
– bivirkninger• alvorlige hjertebivirkninger; n=17 pertuzumab vs. n=8 placebo• diaré gr. 3 AE: 9.8% med pertuzumab vs. 3.7% med placebo
– konklusjoner:• ingen sikker klinisk gevinst av å legge til pertuzumab for totalgruppen
– god prognose selv uten pertuzumab...• gevinst hos dem med høy-risk sykdom (N+, HR-, LABC) ??• foreløpig for kort observasjonstid
Financial Implications
Presented By Carey Anders at 2017 ASCO Annual Meeting
NNT: 112, dvs. 10.6 mill. USD for å redde én person
9 uker vs. 12 mndr. trastuzumab adjuvant#501, Conte et al, Short-HER studien
• bakgrunn:– svært god overlevelse selv med 9 ukers trastuzumab i FinHER-
studien– marginalt dårligere overlevelse med 6 enn 12 mndrs. trastuzumab
i PHARE-studien• fase 3, 1250 pas.
– høy-risk HER2+ tidlig brystkreft; N+ eller N-/T>2 cm/grad 3 – kjemoterapi (EC + taxan) m/9 uker eller 12 mndr. trastuzumab– non-inferiority design
SHORTHer Primary Objective of DFS
78% sannsynlighet for at trastuzumab 9 uker er like bra som 12 mndr.
Non-inferiority ikke bevist
1 års behandling især viktig
ved høy-risk sykdom
Graviditet etter brystkreftdiagnose#LBA10066 Lambertini et al.
• bakgrunn: – graviditet og amming beskytter mot å få brystkreft
• men kvinner i Vesten får få barn og barn stadig senere i livet...
– risk for brystkreft høyere i 30-40 årene enn i 20 årene– premenopausale kvinner som får brystkreft:
• adjuvant endokrin terapi (ET) 5-10 år...
– brystkreft under/like etter fødsel ofte aggressiv biologi• negativ innvirkning av svangerskapet på brystkreftsykdommen?• men ikke dårligere prognose enn ikke-gravide pasienter med samme
subtype av brystkreft
– risk ved å bli gravid etter brystkreftoperasjon?• og risk ved å stoppe ET for å bli gravid?
Graviditet etter brystkreftdiagnose#LBA10066 Lambertini et al.
• retrospektiv case-control studie– 1207 pasienter, operert for brystkreft
• 333 kvinner som ble gravide etterpå• 874 pasienter som ikke hadde vært gravide (matchede kontroller)
– pasientkarakteristika:• 57% ER+• 40% høy-risk brystkreft (stor T og/eller N+)• 84% ble gravide innen første 5 år etter brystkreftoperasjon
– median tid fra diagnose til graviditet: 2.4 år• 23% av dem med ER+ tumor ble gravide >5 år etter diagnose
– gjennomførte adjuvant ET først?• 7% av dem med ER- tumor ble gravide >5 år etter diagnose
Graviditet etter brystkreftdiagnose#LBA10066 Lambertini et al.
• resultater gravide vs. ikke-gravide (10 års F-U):– ingen forskjell i DFS
• ingen forskjell om svangerskapet var fullbåret eller ikke (abort)• ingen forskjell om gravid <2 år eller >2 år etter diagnose• ER status
– ER+: ingen forskjell i DFS – ER-: 40% redusert risk for brystkreftdød
• tidl. publisert: ingen økt risk etter 5 års F-U (Azim et al. JCO 2013)
– manglende data:• andel som stoppet adjuvant ET for å bli gravide• amming: kun data for 64 kvinner• HER2 status: kun kjent hos 20% • ingen opplysninger om assistert befruktning
Graviditet etter brystkreftdiagnose- hva gjør vi nå?• mindre grunn til å fraråde svangerskap etter
brystkreftdiagnose– især ved ER- sykdom
• forsiktighet m.t.p. å stoppe adjuvant endokrin terapi førfullført behandling ved ER+ sykdom– inkluder heller aktuelle pasienter i POSITIVE studien
PARP hemmer ved gBRCAmutert brystkreft#LBA4 Robson et al, OlympiAD studien • bakgrunn:
– germline BRCA1/2 mutasjon (gBRCA)• defekt reparasjon av DNA dobbeltrådbrudd pga. defekt homologous
repair (HR)• økt risk for brystkreft og eggstokkreft• ofte trippel negativ brystkreft (TNBC) med dårlig prognose
– metastatisk TNBC median overlevelse ca. 12 mndr.
– PARP hemmere (PARPi) utnytter problemet med defekt DNA reparasjon ved gBRCA mutasjoner til å gi celledrap
– flere mindre studier indikerer at PARPi er effektive ved gBRCAmutert metastatisk brystkreft
Tidligere studier på PARPi som monoterapi ved gBRCAmutert MBC
Phase II studies of olaparib in breast cancer
Tutt et al1
(n=54)Gelmon et al2
(n=26, 10 gBRCAm)Kaufman et al3
(n=62)
Patient populationLocally advanced/
metastatic BRCAm BC, ≥1 chemotherapy regimen
Advanced metastatic or recurrent BC, triple negative or
known BRCAm
Advanced BRCAm BC that progressed despite ≥3 previous lines of chemotherapy for
advanced/metastatic BC
Prior lines of therapy for advanced disease 3 (median, including adjuvant) 3 (median, including adjuvant) 4.6 (mean, metastatic only)
ORR 41% 0% (50% unconfirmed in BRCAm) 13%
Median DoR 144 days – 204 days
6/4/2017 4
1. Tutt A et al Lancet 2010;376:235–244; 2. Gelmon KA et al Lancet Oncol 2011;12:852–861; 3. Kaufman B et al J Clin Oncol 2015;33:244–250
Presented by: Mark Robson, MD
BC, breast cancer; DoR, duration of response; ORR, objective response rate
PARP hemmere ved gBRCA brystkreft
PARPPARP hemmereforhindrerreparasjon av DNA enkelttrådbrudd
XRCC1
LigIII
PNK 1
pol β
Replikasjon(S-fase)
DNA DSB
DNA SSB
PARP hemmer ved gBRCAmutert brystkreft#LBA4 Robson et al, OlympiAD studien • fase 3-studie, 302 pasienter:
– gBRCA mutert, metastatisk brystkreft• tidl. behandling med taxan, anthracycline påkrevet• dvs. >3. linjes behandling
– olaparib (205 pas.) vs. legens beste valg (97 pas.)• legens beste valg: capecitabine, eribulin eller vinorelbine
– pasientkarakteristika:• 30% tidligere platinumbehandling• 50% TNBC og 50% HR+, HER2- sykdom• 13% de novo metastatisk sykdom
Primary endpoint: progression-free survival by BICR
Presented By Mark Robson at 2017 ASCO Annual Meeting
PARP hemmer ved gBRCAmutert brystkreft#LBA4 Robson et al, OlympiAD studien
• resultater (14 mndrs. F-U):– PFS 4.2 vs. 7 mndr i favør olaparib
• HR 0.58, p=0.0033• primærendepunkt
– OS 19.5 mndr. begge grupper (interimanalyse)– ORR 29 vs. 60%– grad 3-4 AE: 50 (kjemo.) vs. 36% (olaparib)
Platinum sensitivitet predikerer for effekt av PARPi ved ovarialcancer -hva med gBRCA mutert brystkreft?
Men disse analysene er ikke basert på om pasienten responderte på platinum
Implikasjoner
1) Alternativ til cellegift for dem med
gBRCA mutert brystkreft
2) Bedre QoLmed olaparib enn cellegift
3) Sannsynlig overlevelsesgevinst
Dagens Medisin, 4/6-17
PD-1 hemmer ved metastatisk TNBC#1008, Adams et al: Keynote 086 studien
• bakgrunn:– metastatisk TNBC
• median OS 10-12 mndr. • pembrolizumab: ORR 18.5% (n=27, PD-L1+)
– Keynote 012 (fase 1b), Nanda et al, JCO, 2016
• fase 2, 170 pas. MBC– pembrolizumab (én-armet)
• cohort A: tidligere kjemoterapi, PD-L1+ og PD-L1-
• cohort B: ingen tidl. kjemoterapi, kun PD-L1+
– ingen CNS sykdom, LD < 2.5x ULN
TNBC: trippel negativ brystkreft (ER/PGR/HER2 negativ)
PD-1 hemmer ved metastatisk TNBC#1008, Adams et al: Keynote 086 studien• resultater for cohort A (10.9 mndr. F-U):
– ORR (primærendepunkt): 4.7% (n=170)• ingen forskjell PD-L1+ (62%) vs. PD-L1- (28%)• median DOR: 6.3 mndr.
– CBR: 24.7%– PFS: 2 mndr og OS: 8.9 mndr.– bivirkninger: 12% gr. 3-4 AE
• resultater for cohort B (preliminære resultat):– ORR: 23.1% (n=52 pas.)
• ingen tidl. kjemoterapi, kun PD-L1+
Pembrolizumab Antitumor Activity in Previously Treated and Previously Untreated mTNBC
Presented By Sylvia Adams at 2017 ASCO Annual Meeting
Practise-changing...• olaparib for gBRCA mutert metastatisk brystkreft• HER2-behandling
– adjuvant dobbel anti-HER2 m/pertuzumab uaktuell for generell bruk• overlevelsesdata umodne (4 års follow-up)• tillegg av pertuzumab en rolle ved T2-4, N+, ER- sykdom?
– 9 uker med trastuzumab nesten like bra som 12 mndr.• aktuelt ved økt cardiovaskulær risk?
• graviditet etter brystkreftdiagnose synes sikkert– MEN: retrospektive data, derfor inkluder pasienter i POSITIVE studien!
• immunterapi ved brystkreft: fremdeles en vei å gå– bedre effekt som 1. linjes behandling?