ASCO 2017Brystkreftnyheter

Hans Petter Eikesdal, MD PhDKreftavdelingen, Haukeland UniversitetssjukehusBergen

ADJUVANT BEHANDLING- DOBBEL ANTI-HER2

• Trastuzumab binds to extracellular domain of HER2 – mAb

• Trastuzumab-DM1 is trastuzumab linked to a antimicrotubule drug

• Pertuzumab inhibits ErbB2-HER3 dimerization Lapatinib and Neratinib is directed toward intracellular kinase domain – TKI

-Trastuzumab -Trastuzumab DM1

Anti-HER2behandling

Pertuzumab

HER3 HER2

Ligands

Lapatinib

Courtesy: Maurizio Scaltriti

Neratinib

Dobbel HER2 hemming adjuvantLBA500, von Minckwitz: APHINITY studien

• bakgrunn: – historisk høy risk for recidiv v/HER2+ sykdom

– 1 år trastuzumab lagt til adjuvant kjemoterapi• 24% redusert risk for tilbakefall og for død etter 8 år

– tillegg av pertuzumab• øker OS 15 mndr. i metastatisk setting (CLEOPATRA)• øker pCR raten fra 29 til 46% i neoadjuvant setting (NEOSPHERE)

– men tillegg av lapatinib gav ingen overlevelsesgevinst• ALLTO studien, Piccart-Gebhart, JCO, 2015

HERA studien (adjuvant trastuzumab)- 8 års follow-up

OS benefit først synlig etter 8 års oppfølging...

>50% crossover til trastuzumab

Goldhirsch, Lancet, 2013

APT-studien - de-eskalering av behandling for lav-risk HER2 positiv sykdom #511, Tolaney et al. (7 års follow-up)

APT-studien: Adjuvant paclitaxel + trastuzumab

4 års follow-up: Tolaney, NEJM, 2015

CLEOPATRA-dobbel HER2 hemming metastatisk setting

P

C

Baselga, NEJM, 2012 Swain, NEJM, 2015

Docetaxel + trastuzumab +/- pertuzumab

T: Taxotere

H: Herceptin

P: Pertuzumab

Neosphere-studien- dobbel HER2 hemming i neoadjuvant setting

Gianni, Lancet Oncol, 2012

APHINITY: Trial Design

LBA500: von Minckwitz et al.

Phase III

APHINITY: Key Eligibility Criteria

Høy-risk pasienter...?

37%

63%

36%

APHINITY: Intent-to-Treat Primary Endpoint Analysis <br /> Invasive Disease-free Survival

APHINITY: Node-positive Subgroup

APHINITY: Hormone Receptor-negative Subgroup

Dagens Medisin, 5/6-17

Slide 24

Online 5/6-17

APHINITY studienLBA500, von Minckwitz et al.• etter 4 års F-U:

– 3-års invasive DFS (iDFS: ekskluderer annen cancer) • 94.1 pertuzumab vs. 93.2% placebo• v/N+ sykdom: 92 vs. 90.2%

– bivirkninger• alvorlige hjertebivirkninger; n=17 pertuzumab vs. n=8 placebo• diaré gr. 3 AE: 9.8% med pertuzumab vs. 3.7% med placebo

– konklusjoner:• ingen sikker klinisk gevinst av å legge til pertuzumab for totalgruppen

– god prognose selv uten pertuzumab...• gevinst hos dem med høy-risk sykdom (N+, HR-, LABC) ??• foreløpig for kort observasjonstid

Financial Implications

Presented By Carey Anders at 2017 ASCO Annual Meeting

NNT: 112, dvs. 10.6 mill. USD for å redde én person

DE-ESKALERE ADJUVANT BEHANDLING

- REDUSERE TRASTUZUMAB BEHANDLINGSLENGDE

9 uker vs. 12 mndr. trastuzumab adjuvant#501, Conte et al, Short-HER studien

• bakgrunn:– svært god overlevelse selv med 9 ukers trastuzumab i FinHER-

studien– marginalt dårligere overlevelse med 6 enn 12 mndrs. trastuzumab

i PHARE-studien• fase 3, 1250 pas.

– høy-risk HER2+ tidlig brystkreft; N+ eller N-/T>2 cm/grad 3 – kjemoterapi (EC + taxan) m/9 uker eller 12 mndr. trastuzumab– non-inferiority design

Short-HER: Study Design

Tidligere studier på trastuzumab <12 mndr

SHORTHer Primary Objective of DFS

78% sannsynlighet for at trastuzumab 9 uker er like bra som 12 mndr.

Non-inferiority ikke bevist

1 års behandling især viktig

ved høy-risk sykdom

ShortHER: Cardiac Adverse Events

RISIKOFAKTORER...GRAVIDITET ETTER BRYSTKREFTDIAGNOSE

Graviditet etter brystkreftdiagnose#LBA10066 Lambertini et al.

• bakgrunn: – graviditet og amming beskytter mot å få brystkreft

• men kvinner i Vesten får få barn og barn stadig senere i livet...

– risk for brystkreft høyere i 30-40 årene enn i 20 årene– premenopausale kvinner som får brystkreft:

• adjuvant endokrin terapi (ET) 5-10 år...

– brystkreft under/like etter fødsel ofte aggressiv biologi• negativ innvirkning av svangerskapet på brystkreftsykdommen?• men ikke dårligere prognose enn ikke-gravide pasienter med samme

subtype av brystkreft

– risk ved å bli gravid etter brystkreftoperasjon?• og risk ved å stoppe ET for å bli gravid?

Graviditet etter brystkreftdiagnose#LBA10066 Lambertini et al.

• retrospektiv case-control studie– 1207 pasienter, operert for brystkreft

• 333 kvinner som ble gravide etterpå• 874 pasienter som ikke hadde vært gravide (matchede kontroller)

– pasientkarakteristika:• 57% ER+• 40% høy-risk brystkreft (stor T og/eller N+)• 84% ble gravide innen første 5 år etter brystkreftoperasjon

– median tid fra diagnose til graviditet: 2.4 år• 23% av dem med ER+ tumor ble gravide >5 år etter diagnose

– gjennomførte adjuvant ET først?• 7% av dem med ER- tumor ble gravide >5 år etter diagnose

Graviditet etter brystkreftdiagnose#LBA10066 Lambertini et al.

ER+ ER-

Graviditet etter brystkreftdiagnose#LBA10066 Lambertini et al.

• resultater gravide vs. ikke-gravide (10 års F-U):– ingen forskjell i DFS

• ingen forskjell om svangerskapet var fullbåret eller ikke (abort)• ingen forskjell om gravid <2 år eller >2 år etter diagnose• ER status

– ER+: ingen forskjell i DFS – ER-: 40% redusert risk for brystkreftdød

• tidl. publisert: ingen økt risk etter 5 års F-U (Azim et al. JCO 2013)

– manglende data:• andel som stoppet adjuvant ET for å bli gravide• amming: kun data for 64 kvinner• HER2 status: kun kjent hos 20% • ingen opplysninger om assistert befruktning

Graviditet etter brystkreftdiagnose- hva gjør vi nå?• mindre grunn til å fraråde svangerskap etter

brystkreftdiagnose– især ved ER- sykdom

• forsiktighet m.t.p. å stoppe adjuvant endokrin terapi førfullført behandling ved ER+ sykdom– inkluder heller aktuelle pasienter i POSITIVE studien

METASTATISK BRYSTKREFT

PARP HEMMERE VED ARVELIG BRYSTKREFT

PARP hemmer ved gBRCAmutert brystkreft#LBA4 Robson et al, OlympiAD studien • bakgrunn:

– germline BRCA1/2 mutasjon (gBRCA)• defekt reparasjon av DNA dobbeltrådbrudd pga. defekt homologous

repair (HR)• økt risk for brystkreft og eggstokkreft• ofte trippel negativ brystkreft (TNBC) med dårlig prognose

– metastatisk TNBC median overlevelse ca. 12 mndr.

– PARP hemmere (PARPi) utnytter problemet med defekt DNA reparasjon ved gBRCA mutasjoner til å gi celledrap

– flere mindre studier indikerer at PARPi er effektive ved gBRCAmutert metastatisk brystkreft

Tidligere studier på PARPi som monoterapi ved gBRCAmutert MBC

Phase II studies of olaparib in breast cancer

Tutt et al1

(n=54)Gelmon et al2

(n=26, 10 gBRCAm)Kaufman et al3

(n=62)

Patient populationLocally advanced/

metastatic BRCAm BC, ≥1 chemotherapy regimen

Advanced metastatic or recurrent BC, triple negative or

known BRCAm

Advanced BRCAm BC that progressed despite ≥3 previous lines of chemotherapy for

advanced/metastatic BC

Prior lines of therapy for advanced disease 3 (median, including adjuvant) 3 (median, including adjuvant) 4.6 (mean, metastatic only)

ORR 41% 0% (50% unconfirmed in BRCAm) 13%

Median DoR 144 days – 204 days

6/4/2017 4

1. Tutt A et al Lancet 2010;376:235–244; 2. Gelmon KA et al Lancet Oncol 2011;12:852–861; 3. Kaufman B et al J Clin Oncol 2015;33:244–250

Presented by: Mark Robson, MD

BC, breast cancer; DoR, duration of response; ORR, objective response rate

PARP hemmere ved gBRCA brystkreft

PARPPARP hemmereforhindrerreparasjon av DNA enkelttrådbrudd

XRCC1

LigIII

PNK 1

pol β

Replikasjon(S-fase)

DNA DSB

DNA SSB

PARP hemmer ved gBRCAmutert brystkreft#LBA4 Robson et al, OlympiAD studien • fase 3-studie, 302 pasienter:

– gBRCA mutert, metastatisk brystkreft• tidl. behandling med taxan, anthracycline påkrevet• dvs. >3. linjes behandling

– olaparib (205 pas.) vs. legens beste valg (97 pas.)• legens beste valg: capecitabine, eribulin eller vinorelbine

– pasientkarakteristika:• 30% tidligere platinumbehandling• 50% TNBC og 50% HR+, HER2- sykdom• 13% de novo metastatisk sykdom

OlympiAD study design

Presented By Mark Robson at 2017 ASCO Annual Meeting

Primary endpoint: progression-free survival by BICR

Presented By Mark Robson at 2017 ASCO Annual Meeting

PARP hemmer ved gBRCAmutert brystkreft#LBA4 Robson et al, OlympiAD studien

• resultater (14 mndrs. F-U):– PFS 4.2 vs. 7 mndr i favør olaparib

• HR 0.58, p=0.0033• primærendepunkt

– OS 19.5 mndr. begge grupper (interimanalyse)– ORR 29 vs. 60%– grad 3-4 AE: 50 (kjemo.) vs. 36% (olaparib)

Subgroup analyses: PFS by BICR

Platinum sensitivitet predikerer for effekt av PARPi ved ovarialcancer -hva med gBRCA mutert brystkreft?

Men disse analysene er ikke basert på om pasienten responderte på platinum

Grade ≥3 adverse events in ≥2% patients in either arm

Time to deterioration of global HRQoL

Implikasjoner

1) Alternativ til cellegift for dem med

gBRCA mutert brystkreft

2) Bedre QoLmed olaparib enn cellegift

3) Sannsynlig overlevelsesgevinst

Dagens Medisin, 4/6-17

IMMUNTERAPI

IMMUNTERAPI METASTATISK SETTING - TNBC

PD-1 hemmer ved metastatisk TNBC#1008, Adams et al: Keynote 086 studien

• bakgrunn:– metastatisk TNBC

• median OS 10-12 mndr. • pembrolizumab: ORR 18.5% (n=27, PD-L1+)

– Keynote 012 (fase 1b), Nanda et al, JCO, 2016

• fase 2, 170 pas. MBC– pembrolizumab (én-armet)

• cohort A: tidligere kjemoterapi, PD-L1+ og PD-L1-

• cohort B: ingen tidl. kjemoterapi, kun PD-L1+

– ingen CNS sykdom, LD < 2.5x ULN

TNBC: trippel negativ brystkreft (ER/PGR/HER2 negativ)

PD-1 hemmer ved metastatisk TNBC#1008, Adams et al: Keynote 086 studien• resultater for cohort A (10.9 mndr. F-U):

– ORR (primærendepunkt): 4.7% (n=170)• ingen forskjell PD-L1+ (62%) vs. PD-L1- (28%)• median DOR: 6.3 mndr.

– CBR: 24.7%– PFS: 2 mndr og OS: 8.9 mndr.– bivirkninger: 12% gr. 3-4 AE

• resultater for cohort B (preliminære resultat):– ORR: 23.1% (n=52 pas.)

• ingen tidl. kjemoterapi, kun PD-L1+

Pembrolizumab Antitumor Activity in Previously Treated and Previously Untreated mTNBC

Presented By Sylvia Adams at 2017 ASCO Annual Meeting

IMMUNTERAPI NEOADJUVANT SETTING

Pembrolizumab + taxan neoadjuvant#506, Nanda, ISPY-2 studien

Pembrolizumab + taxan neoadjuvant#506, Nanda, ISPY-2 studien

Pembrolizumab + taxan neoadjuvant#506, Nanda, ISPY-2 studien

irAE: 13%

Practise-changing...• olaparib for gBRCA mutert metastatisk brystkreft• HER2-behandling

– adjuvant dobbel anti-HER2 m/pertuzumab uaktuell for generell bruk• overlevelsesdata umodne (4 års follow-up)• tillegg av pertuzumab en rolle ved T2-4, N+, ER- sykdom?

– 9 uker med trastuzumab nesten like bra som 12 mndr.• aktuelt ved økt cardiovaskulær risk?

• graviditet etter brystkreftdiagnose synes sikkert– MEN: retrospektive data, derfor inkluder pasienter i POSITIVE studien!

• immunterapi ved brystkreft: fremdeles en vei å gå– bedre effekt som 1. linjes behandling?