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FISIOLOGIA _______________________________________________

HOMEOSTASE/HOMEOSTASIA Designa-se por homeostasia a manutenção do meio interno mais ou menos constante, apesar das flutuações do meio ambiente. Os seres vivos não são sistemas fechados ou isolados, são sistemas abertos. Deste modo, trocam matéria e energia com o exterior. Os seres unicelulares têm uma membrana plasmática que os delimitam e têm de tro-car matéria e energia com o exterior, como gases, iões, água, calor. Assim, realizam a absorção e a secreção de substâncias, captam sinais, entre outros. Nos seres humanos, essas trocas são realizadas através de um conjunto de células diferenciadas. As trocas gasosas, por exemplo, ocorrem ao nível das células respiratórias, per-mitindo trocas no sistema cardíaco, etc. Dependendo do nível filogénico, existem dois parâmetros:

Linha de conformidade: trata-se da linha de conformidade em relação ao parâmetro;

Limite de regulação: dentro de um determinado valor, há uma zona de estabi-lidade onde a homeostase é mantida.

A homeostase interna mantem-se mais ou menos constante.

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A célula tem de perceber que existem variações no meio externo. O plasma faz trocas com o líquido intersticial. O líquido intersticial encontra-se fora das

células. O volume num compartimento é crítico para a manutenção das concentrações das

substâncias que o constituem. Muita energia, sob a forma de ATP é consumido para que haja a manutenção dos

volumes do corpo humano. A quantidade de água no organismo depende do que é ingerido e é expelida pela uri-

na. Uma grande quantidade de água é gasta para humedecer as superfícies de troca directa.

Propriedades Coligativas O que faz mover a água é o gradiente osmótico, devido às diferenças de quantidade de

moléculas de água. A pressão osmótica e o pH são dois parâmetros que estão muito ligados. A pressão osmótica do sangue humano é cerca de 300 mOsm/kg. Ter uma solução hipertónica significa que a quantidade de soluto é maior do que a

quantidade de solvente. Em soluções hipotónicas, a quantidade de solvente é maior do que a quantidade de

soluto. (Ver Silverthron, Fisiologia Humana) O que separa o sangue, ao nível da troca, é uma membrana plasmática, a qual não

aguenta variações de pressão osmótica. A maneira como o volume é regulado, dado que as membranas não são permeáveis a alguns iões, como é o caso do sódio, ocorre através de transporte.

O volume de sódio é um dos parâmetros que permite regular a quantidade de sódio. A composição do plasma e do líquido intersticial são praticamente iguais. É o plasma-

lema que separa o meio intersticial do meio intracelular. No plasma e no líquido intersticial há uma quantidade de iões cloreto e iões sódio. No meio intracelular, há uma grande quantidade de iões potássio. No entanto, as

quantidades de iões sódio e de iões magnésio são reduzidas.

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Mecanismos fisiológicos de Ajuste É através de mecanismos de feedback que o organismo tem a capacidade de dar res-

posta para que o meio interior e o meio exterior se mantenham constantes. Feedback negativo Tendo um sistema controlado, se houver uma perturbação e as variações que ocorre-rem, fazem-se à volta de um determinado valor mais ou menos fixo, esse ponto designa-se por ponto operacional. Para que seja possível a detecção de perturbações, o sistema tem de ter um sensor.

Como há uma diferença do valor do ponto operacional e o valor em que o sistema se encontra nesse momento, para o sistema, a informação está no erro. É o erro que é necessário ao controlo. Num sistema controlado por feedback, o que constitui o sinal é a diferença entre o valor do ponto operacional e o valor a que se encontra o sistema relativamente a esse parâ-metro.

Quando essa diferença é detectada, o sinal é enviado para um inversor, que o dirige para um centro de integração, o qual só funciona se houver um erro.

Para que seja detectado o erro no sistema, é necessária a existência dos seguintes

elementos:

Contexto: dimensão isolado em que o sistema actua como controlo;

Ponto operacional: valor que foi determinado e que é modulável;

Sensor/detector;

Fonte de energia;

Circuito de ligação;

Interruptor inverso;

Precisão.

O controlo pode ser digital ou analógico. A redundância está associada a questões de segurança.

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Osmolalidade

A osmolalidade consiste no número de partículas osmoticamente activas presentes por kg de compartimento.

Há osmoreceptores no hipotálamo, no núcleo superóptico (NOS)/ núcleo paraventrícu-lo (NPV).

Os rins estão permanentemente a filtrar o sangue. Os rins filtram cerca de 60 vezes o volume de sangue. A regulação realizada pelo rim é feita através da proteína ADH (hormona antidiurética ou vasopressina). Se os sais estiverem muito concentrados, os rins têm de deixar entrar mais água para o sangue.

Se a osmolalidade aumenta, a pressão osmótica também aumenta. O aumento ou a diminuição do volume normal está de acordo com a quantidade de

ADH que pode ser libertada. Se a concentração de glucose aumentar no sangue, as células do pâncreas libertam

insulina para que a reabsorção do excesso de glucose seja possível. Há vários mecanismos de feedback:

Feedback negativo: se um parâmetro aumenta, há outro que diminui;

Feedback positivo: se um parâmetro aumenta, há outro que aumenta;

Feedforward: estruturalmente, é diferente do feedback. Consiste na antecipação. Há uma antecipação do sistema que se prepara para algo que ainda não aconteceu.

Para haver capacidade de responder fisiologicamente e que permite a manutenção da

homeostase é necessário que haja dentro do sistema, sistemas de comunicação.

COMUNICAÇÃO A comunicação incorpora conceitos como a transdução, que envolve amplificação e

incorpora mecanismos OFF. Comunicação Célula-Célula Quando há comunicação célula-célula, há a circulação de sinais químicos. Contudo, um

sinal só é sinal quando é identificado e se estiver, de alguma forma, associado a um código. Este sinal tem de ser reconhecido pela célula-alvo, o receptor do sinal.

Os elementos de um sistema de comunicação são:

Emissor ;

Sinal;

Meio não destrutivo, para o sinal se poder propagar;

Receptor selectivo;

Transdutor;

Amplificador.

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O canal envolvido na comunicação está relacionado com as topologias locais e com as formas utilizadas no envio dos sinais entre o emissor e o receptor.

Dependendo do canal, têm sido classificados diferentes tipos de comunicação celular:

Justácrina;

Autócrina;

Parácrina;

Endócrina.

A comunicação justácrina trata-se de um caso de comunicação de proximidade, que são necessárias estruturas de acoplamento entre as entidades. Este tipo de comunicação requer um contacto físico entre as células, aparecendo nas junções comunicantes das células.

Na comunicação neuronal, também há estruturas que fazes comunicação célula a célu-la, como na sinapse eléctrica. Neste tipo de comunicação não há modulação nem flexibilidade.

A comunicação autócrina trata-se de um tipo de comunicação “ eu comigo”. É a pró-pria célula que codifica e expressa receptores para os sinais que ela própria emite.

A comunicação parácrina ocorre em locais que estão próximos uns dos outros, mas não se tocam. Um exemplo deste tipo de comunicação é a sinapse química, em que há a liber-tação do neutransmissor. Há modulação.

A comunicação endócrina ocorre em hormonas, ocorrendo em locais distantes do local onde a hormona foi produzida. Tem de haver um sistema distributivo. Para que este tipo de comunicação ocorra, há entidades que produzem um sinal de natureza química e a célula tem de ter receptores para esse sinal.

Dado um sinal emitido por um emissor, a informação vai ser recebida por um receptor.

A fronteira pode estar muito ou pouco definida. Para haver sina tem de um receptor para o mesmo. No entanto, as respostas internas podem ser muito variadas.

A célula-alvo é limitada por uma membrana que é basicamente constituída por uma bicamada lipídica assimétrica e por proteínas periférias e integrais também assimétricas. No entanto, estas estruturas localizam-se preferencialmente numa zona da bicamada fosfolipídi-ca.

Existe uma relação entre os lípidos e as proteínas membranas para que possa haver movimentos e interacções.

Dependendo da sua natureza química, os sinais emitido pelo emissor podem ser:

Lipossolúveis (ou hidrófobos);

Hidrossolúveis (ou hidrófilos).

Os sinais hidrófilos raramente atravessam a membrana, dado que a membrana no seu interior é constituída por moléculas hidófobas. No entanto, para se ter sinal significa que tem de haver um reconhecimento pela fronteira, que neste caso é uma membrana. Assim, na fron-teira tem de haver um receptor. Há a formação de um segundo mensageiro.

Os sinais hidrófobos, dissolvem-se na membrana e atravessam-na facilmente, sendo necessário, dentro da célula, haver um receptor. Muitas vezes, estes sinais viajam em proteí-nas transportadoras. Este tipo de sinal pode inibir ou activar a actividade génica, pois normal-mente, actua ao nível do DNA. As respostas a estes sinais são, geralmente, lentas, pois o sinal tem de ser convertido num outro elemento de sinalização, ou seja, é convertido noutra identi-dade química diferente do primeiro sinal.

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Os segundos mensageiros podem ser:

Mediadores de sinais intracelulares;

Pequenas moléculas, como: o cAMP; o cGMP; o DAG, diacilglicerol; o IP3, inositol-trifosfato; o Ca2+.

Há também diferentes cinases activadas que fosfofrilam as proteínas-alvo. Dentro dos sinais hidrófilos, têm-se famílias de receptores:

Receptores Ionotrópicos;

Receptores Enzimáticos;

Receptores Integrina;

Receptores acoplados à proteína G (GPCR);

Receptrores que modulam a resposta imunitária. Os receptores ionotrópicos: são receptores canais. Neste tipo de receptores, um sinal

químico liga-se ao receptor. Essa ligação provoca uma alteração conformacional do receptor, fazendo com que este funcione como um canal aberto. Ex.: receptor do nicotínico da acetilco-lina.

Nos receptores enzimáticos, o próprio receptor tem actividade enzimática e autofos-forila-se. Os receptores integrina fazem a ligação da matriz extracelular com o citoplasma. Quando a molécula de sinalização se liga ao receptor acoplado à proteína G, o qual activa a proteína G, esta sofre uma alteração conformacional. Por sua vez, a proteína G estimu-la um enzima, o adenilato cinase, que é um enzima amplificador. Este enzima catalisa a reac-ção de conversão de ATP em cAMP. Após a formação de cAMP, este composto activa a proteí-na cinase A que fosforila outras proteínas, levando, finalmente, a uma resposta celular. Neste processo, há amplificação do sinal. O metabolismo celular dependa da actividade relativa da fosoforilação das fosfatases, havendo alteração metabólicas. As proteínas G são proteínas pequenas e são capazes de estimular a via. Sistemas de Transdução Os sistemas de transdução podem ser:

Alterações alostéreas;

Fosforilações; (rápidos)

Receptores membranares: normalmente para proteínas e moléculas carregadas. São respostas rápidas (seg/min);

Receptores Intracelulares: hormonas hidrófilas e lípidos. São respostas mais lentas e mantém-se durante mais tempo.

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Um sinal só é sinal se for descontínuo. A sinalização contínua não produz informação. É necessário que existam mecanismos de resposta para um “down regulation” que modulem a intensidade, a frequência e a duração da sinalização, uma vez que esta tenha sido iniciada. Em outras palavras, é necessário que existam mecanismos OFF.

Mecanismos OFF/ Modulação/ Terminação Exemplos de mecanismos de modulação/ terminação são:

Internalização de receptores:

O facto de o receptor deixar de sentir;

Degradação de ligandos;

“Cross Talk” “Cross Talk” significa comunicação cruzada. Há activação de uma via estimuladora que tem em certo ponto uma derivação que é activada se a via inicial tiver sido activada. Em resumo, um receptor tem de ter:

Especificidade;

Amplificação;

Tempos envolvidos, que são semelhantes a cada nível;

Mecanismos OFF. Famílias de moléculas de sinalização:

Neurotransmissores;

Hormonas e neuro-hormonas;

Citosinas;

Imunoglobulinas;

Eicosanóides, derivados do ácido araquidónico;

Gases, NO e CO. O NO tem um semi-vida muito curta. Este gás afecta a passagem de GTP a cGMP, afec-tando a proteína cinase F que regula a relaxação muscular. Hormonas As hormonas são produzidas num local e actuam num local distinto. Em termos quími-cos, as hormonas podem ser proteínas e péptidos ou lípidos, como os esteróis e eicosanóis. Podem também ser aminoácidos e os seus derivados, como as treoninas, neurotransmissores e gases, NO e CO. As hormonas peptídicas circulam livres no plama. Contudo, as hormonas esteroides estão ligadas a proteínas transportadoras.

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ENERGIA/ COMUNICAÇÃO Pode-se dividir o mundo em dois semi-mundos permeáveis, o mundo da energia

(mundo termodinâmico, qualitativo, local, metabólico) e o mundo da informação. Estes dois mundos, apesar de serem permeáveis, são dois mundos diferentes. No entanto, estão relacio-nados entre si. Assim, é necessário gastar-se energia para gerar códigos informativos. São esses códigos que, por sua vez, permitem controlar a energia gasta.

Entropia Para fenómenos espontâneos que evoluem no tempo, teoricamente pode-se ter:

Fenómenos que não mudam (A);

Espontâneos (B);

Monotónicos decrescente (com declive negativo) (C);

Monotánicos crescentes (com declive positivo) (D).

Na prática, os fenómenos imutáveis e espontâneos não são possíveis. Qualquer que seja a natureza da fronteira, pode haver fronteiras mais ou menos

transponíveis, se se tiver um gradiente, espera-se sempre que haja uma dissipação. A dissipa-ção ocorre devido à existência de um gradiente.

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O corpo humano tem muita água, a qual está distribuída pelos vários compartimentos

diferentes. Na célula, não há impermeabilidades absolutas. Há assimetrias entre os vários iões da

célula. Espera-se sempre que haja uma dissipação dos gradientes. No entanto, a água está em equilíbrio termodinâmico, havendo a mesma pressão osmótica dentro e fora da célula.

Conceitos gerais Em fisiologia, também existem gradientes. Do ponto de vista fisiológico, os gradientes

mais importantes para o fluxo são:

Concentração, [];

Pressão osmótica, π;

Pressão hidrostática, P;

Voltagem, V.

A pressão osmótica é uma propriedade coligativa. As propriedades coligativas estão todas interligadas. Deste modo, a pressão osmótica está relacionada com o número de partícu-las presentes.

Contudo, a pressão hidrostática tem a ver com o peso da coluna de líquido.

(Ver também apontamentos de Química-Física)

A razão entre os fluxos é igual à razão entre as concentrações.

Influxo Unidireccional:

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Efluxo Unidireccional:

Fluxo Net: O fluxo net aplica-se quando se tem uma assimetria de concentrações. Existe fluxo em ambos os sentidos. Se a fronteira for uma membrana biológica, a fronteira é uma bicamada fosfolipídica.

A capacidade de uma substância atravessar uma membrana é maior quanto maior for

o número de ligações de hidrogénio. Se uma molécula for lipossolúvel, atravessa mais facilmente a membrana do que

moléculas polares. Os canais que existem na bicamada fosfolipídica são estruturas que conseguem criar um ambiente hidrófilo interno, permitindo que moléculas hidrófilas atravessem facilmente a membrana. O fluxo de espécies carregadas através de uma membrana pode ser calculado pela seguinte fórmula:

ε: dieléctrico do condensador; r: distância; z: cargas.

Se as moléculas forem pequenas, sem carga e não polares, atravessam facilmente. No entanto, se tiverem carga eléctrica dificilmente atravessam a membrana. Se “s” move-se de out para in. Assim,

A espessura é muito importante. Fick propôs a seguinte lei para se calcular o fluxo através de uma membrana:

Lei de Fick:

, com

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: fluxo; D: coeficiente de difusão; : gradiente; : espessura da membrana; r: tamanho da molécula; T: temperatura, em K; k: constante; η: viscosidade do meio. A lei de Fick tem um sinal negativo. Trata-se uma convenção e na presença deste sinal negativo admite-se que os gradientes se dissipam. Pode-se calcular os tempos envolvidos através da fórmula:

Por exemplo, quando se tem dois compartimentos separados por uma membrana, olhando-se para as diferenças de concentração consegue-se saber qual será a direcção do movimento das moléculas de glucose. Este movimento fazer-se-á do local que existem mais moléculas de glucose para o local que exitem menos moléculas de glucose, até que a concen-tração de glucose em ambas os lados da membrana se igualem. No entanto, se em vez de glucose, se se estiver na presença de um ião com carga eléc-trica, tem de se ter em consideração a quantidade que existe de um e de outro lado da mem-brana mas também ter em conta a parte eléctrica. Sendo assim, a assimetria eléctrica é importante no fluxo de iões através de uma membrana. Quando se pretende comparar a quantidade de iões dentro e fora de uma mem-brana pode-se utilizar a fórmula:

: Potencial químico;

: Depende da espécie química, do solvente e da temperatura; : Pressão hidrostática e volume parcial molar. Depende da pressão;

: Fracção parcial molar. Dependa da fracção molar de s e da temperatura. Trata-se da energia osmótica; : Depende da carga de s (valência) e do potencial eléctrico. Trata-se da energia eléctrica. Considerando uma espécie química, à mesma temperatura, o 1º e o 2º termos desapa-recem, ficando apenas com o 3º e com o 4º termos. Todos os potenciais estão relacionados com um padrão.

e

São as diferenças de potencial electroquímico que fazem com que haja o movimento de moléculas através de uma membrana.

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Caso 1:

Trata-se de uma membrana teórica, através da qual nenhum ião consegue atravessá-la. Em cada compartimento tem-se uma solução aquosa de KCl. Considera-se que esta solução está diluída, existindo um maior número de moléculas de água do que de KCl. Sendo assim, o KCl dissocia-se em solução: . A este sistema associa-se um voltímetro para se medir a diferença de potencial. Dado que não existe movimento de moléculas através da membrana, o valor registado no voltímetro é zero volts. Caso 2:

Ao esquema anterior, adicionou-se valinomicina (traços a vermelho) que é um trans-

portador de iões potássio. Assim, a adição de valinomicina torna esta membrana muito per-meável aos iões potássio. No compartimento 1, há muito mais potássio do que no compartimento 2. Devido à presença do seu transportador e há existência de um gradiente, os iões potássio passam do

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compartimento 1 para o compartimento 2. No entanto, os iões cloreto não atravessam a membrana, pois a membrana não é permeável a estes iões. Este movimento ocorre porque os fluxos unidirecionais são proporcionais à concentra-ção. Deste modo, há uma deslocação de cargas positivas para o compartimento 2, verifi-cando-se a existência de dois gradientes a certa altura:

Gradiente químico, devido ao movimento de iões potássio do compartimento 1 para o compartimento 2;

Gradiente eléctrico, que empurra os iões do compartimento 2 para o compar-timento 1.

Ao fim de algum tempo, deixa de haver gradiente quando o potencial químico e o

potencial eléctrico se equilibram. Em termos osmóticos, os compartimentos não estão em equilíbrio.

Quando se tem um gradiente através de uma fronteira, espera-se que haja dissipação. Os potenciais são sempre referentes a um padrão. O potencial electroquímico para um ião X é calculado da seguinte forma:

A partir do momento que há equilibro de potenciais, o potencial electroquímico iguala-

se em ambos os compartimentos. Isto significa que a variação do pontecial electroquímico é zero, sendo iguais os fluxos unidirecionais. Quando os dois gradientes estão em equilíbrio para se efectuarem cálculos pode-se recorrer à equação de Nernst (importante, a saber). Esta equação dá a relação entre carga e quantidade.

A diferença entre o potencial de membrana e o potencial de equilíbrio é o motor para que haja o movimento de espécies de um lado para o outro através de uma membrana. Teoricamente, dentro da célula o valor do potencial de membrana é negativo ( - 60 mV). Fora da célula esse valor é zero.

O fluxo de corrente é dado pela seguinte expressão:

J: fluxo de corrente; z: carga do ião; F constante de Faraday; k: constante; : variação de energia do ião. A assimetria dos iões Na+ mostra que estes iões não estão em equilíbrio com o poten-cial de membrana. Por exemplo, tendo uma célula com um potencial de membrana (o poten-cial no interior da célula é de – 60 mV), se o potencial de equilíbrio do sódio for de + 61 mV, o potencial de membrana será – 80 mV. Desta forma, a tendência é para o ião sódio entrar para dentro da célula.

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O gradiente electroquímico para os iões cálcio é muito grande (-185 mV), entrando facilmente para dentro da célula, quando esta necessita.

Normalmente, os iões não estão em equilíbrio. : Corrente de entrada na célula : Corrente de saída na célula

: potencial da membrana/ voltagem/ diferença de potencial da membrana; : potencial de equilíbrio; : intensidade da corrente/ corrente.

Para catiões tem-se que:

Se : os catiões entram na célula;

Se : a quantidade de catiões que entra na célula e igual à quantidade que sai. ;

Se : os catiões saem da célula.

Para os aniões, ocorre o inverso do que o que ocorre para os catiões. O valor de Vm para o qual o valor da intensidade é zero designa-se por potencial de

equilíbrio (Vrev) e corresponde ao valor calculado pela equação de Nernst. Nos iões potássio, o potencial de equilíbrio vem para valores negativos. Nos iões sódio, o potencial de equilíbrio vem para valores positivos.

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Em situação normal para os iões presentes numa célula, os valores dos potenciais cal-

culados pela equação de Nernst (equação de equilíbrio ou de difusão) seriam valores como se a membrana fosse permeável aos iões. No entanto, dependendo da célula e do estado fisioló-gico da célula, a permeabilidade é diferente.

Permeabilidades altas ou baixas fazem com que os potenciais de equilíbrio contribuam de modo diferente para o potencial de membrana.

Pela equação de Nernst obteve-se os seguintes valores:

Membrana só permeável ao ião Na+: Veq = + 64 mV;

Membrana só permeável ao ião K+: Veq = - 92 mV;

Membrana só permeável ao ião Cl-: Veq = - 88 mV.

Por estes valores, é possível verificar que a contribuição do ião potássio é que contribui para o potencial de membrana.

Desta forma, existindo vários iões e se se quiser calcular o potencial de membrana, deve recorrer-se à equação Goldman-Hodgkin-Katz (importante, a saber).

P: permeabilidade iónica, varia rapidamente (cm/s); [X]: representa o gradiente iónico, é estável. A permeabilidade, P, calcula-se do seguinte modo:

β: coeficiente de partição (adimensional); d: espessura da membrana (cm); D: coeficiente de difusão (cm2/s); Pm: permeabilidade da membrana (cm/s).

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Para situações de fluxos passivos, estando presentes vários iões distribuídos de forma assimétrica, a membrana tem permeabilidade diferente para os diferentes iões. A permeabilidade de uma membrana também está relacionada com a função que determinada célula tem. Por exemplo, a membrana no glóbulo vermelho não tem uma per-meabilidade elevada para os iões potássio e sódio mas tem muita permeabilidade para os iões cloreto e bicarbonato. A contribuição assimétrica dos vários iões dentro e fora da célula tem a ver com a permeabilidade da célula para um determinado ião.

Água A água corresponde a cerca de 60% do peso total do corpo humano. As células podem estar separadas por uma membrana plasmática ou por um epitélio.

Através dos epitélios é possível o transporte entre tecidos. As membranas conseguem manter gradientes electroquímicos. Cálculo do potencial da água:

A variação do potencial da água, , é dado pela seguinte expressão:

A diferença total de energia pode ser calculada pela seguinte expressão:

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: energia;

: volume molar; : pressão.

O fluxo, Jv, é maior do que zero quando a água flui para fora da célula. Tem as unida-des: L/(cm2 s). Quando a diferença de pressão osmótica equilibra a pressão hidrostática, a água está em equilíbrio com ambos os compartimentos. A distribuição de iões é assimétrica dentro e fora da célula. A água está em equilíbrio entre os vários compartimentos. As fronteiras têm de conter mecanismo para o transporte de substâncias para dentro e para fora de células contra ou a favor do gradiente. TRANSPORTE ACTIVO E TRANSPORTE PASSIVO Olhando para as cinéticas dos gradientes, pode-se ter uma cinética simples, de acordo com a Lei de Fick, que corresponde à difusão simples, ou pode-se ter uma cinética de satura-ção, que corresponde ao transporte mediado ou difusão facilitada.

Os transportadores têm uma velocidade de transporte de, aproximadamente, 103/s. O transporte de substâncias depende da concentração de substrato e apresentam sempre satu-ração. Os canais iónicos têm uma velocidade de transporte de, aproximadamente, 106/s. O transporte de substâncias através dos canais iónicos depende do potencial electroquímico. Existindo assimetria intra e extracelulares de iões, se a quantidade de água estiver em equilíbrio termodinâmico, são sempre os gradientes de potencial electroquímico que fazem com que haja o movimento de substâncias para dentro e para fora da célula.

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Assim, para se conseguir fazer transporte de substâncias contra um gradiente de con-centração, é necessário haver energia metabólica, ocorrendo transporte activo. No transporte activo, os transportadores têm um limite de capacidade e funcionam sempre no mesmo senti-do. A bomba de Na+/K+, por cada ciclo coloca três catiões de sódio para fora da célula e dois catiões de potássio para dentro da célula. Para que isto seja possível, necessita de ATP. Trata-se de um ciclo electrogéneo pois há um transporte assimétrico de cargas, ficando o lado de fora da célula com uma carga positiva a mais em relação ao interior da célula. Os epitélios são muito importantes nos tecidos, permitindo separar o meio interno do meio externo (separação de dois compartimentos) e controlar a comunicação. São constituí-dos por várias células em que cada célula mantém a sua membrana. Por exemplo, a pele é um epitélio. Os epitélios são capazes de fazer um transporte assimétrico. Por exemplo, nos epité-lios de revestimento, a membrana apical (superior) é estruturalmente diferente da membrana basolateral. Deste modo, as proteínas, os transportadores, são diferentes nestas membranas, havendo assimetria no funcionamento. No entanto, cada célula mantém a sua homeostase interna, comunicando com as célu-las adjacentes. Há vários tipos de epitélio:

Escamoso Estratificado

Simples Escamoso

Cuboidal Estratificado

Simples Cuboidal

Colunar Estratificado

Simples Colunar

Transicional

Pseudo-estratificado

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O epitélio tight mantém grandes gradientes iónicos transtecido. Estes epitélios conse-guem manter estes gradientes pois estão bem isolados. Nestes epitélios, os complexos de jun-ções estão mais desenvolvidos e as células estão mais próximas. Por outro lado, é necessário que as membranas funcionem em condições para poder haver gradientes transtecido. Exem-plos destes epitélios são o cólon e os segmentos distais do nefrónio.

No epitélio leaky ocorre o transporte de grandes quantidades/volumes de uma forma isotónica. Como exemplos tem-se as extremidades secretoras e os túbulos proximais. Experiências com Pele de Rã – Estudo do transporte activo iónico em epitélios: Tra-balhos de Ussing e Zerahn (artigo) O lado do sangue é positivo em relação ao lado de fora. O lado da serosa é positivo em relação ao lado da mucosa. Como as resistências estão montadas em paralelo, aplicam-se as fórmulas.

Desta formula pode-se concluir que a razão de fluxos depende da razão das concentra-ções. Se os fluxos unidireccionais, são iguais num e noutro sentido, podendo-se aplicar a equa-ção de Nernst.

A pele deve ser colocada na vertical. O lado S (lado da serosa) é positivo em relação ao lado M (lado da mucosa). A célula é negativa relativamente ao exterior.

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Se a resistência P for muito maior que a resistência a, a voltagem aumenta. Se a resistência P for muito menor que a resistência a, a voltagem diminui.

Para que esta experiência fosse bem sucedida, em ambos os compartimentos, não podia haver gradientes. A medida esperada era que o lado da serosa fosse positivo em relação ao lado da mucosa.

Considera-se que há circulação de cargas do polo negativo para o polo positivo. A corrente circula maioritariamente pela zona assinalada a vermelho.

A solução utilizada em ambos os compartimentos foi uma solução de NaCl. Deste

modo, na presença de corrente, os catiões sódio são bombeados do lado de fora (mucosa) para o lado de dentro (serosa). Os aniões cloreto não atravessam a membrana. A intensidade da corrente, i, pode ser calculada pela seguinte fórmula:

Fórmula para o cálculo da voltagem:

O amperímetro é associado em paralelo. Quando se associa o amperímetro, há uma biforcação da corrente. Desta forma, começa a haver a passagem de corrente pelo amperíme-

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tro e pelo circuito. Isto ocorre porque o lado da serosa é positivo em relação ao lado da muco-sa. Impondo um potencial negativo exactamente do mesmo valor, deixa de haver assimetria de cargas, pois todos os fluxos iónicos param, dado que as cargas injectadas vão ser iguais ao fluxo assimétrico. A corrente injectada compensa as cargas bombadas. É necessário eliminar as assimetrias electónicas responsáveis pelo fluxo assimétrico. Isto é feito à custa de eléctrodos de prata. Quando isto ocorre, diz que se entrou em curto circuito, porque houve uma anulação de cargas e passou-se a ter corrente curto-circuito, a qual circula pelos aparelhos, deixando de haver a circulação de corrente pela zona assinala a verde. Os autores recorreram a isótopos radioactivos para complementar a corrente curto circuito. Na ausência de corrente, o valor da voltagem e da intensidade são zero. Na presença de corrente, o valor da voltagem é de zero volts e o valor da intensidade é diferente de zero amperes. Para se saber que os catiões sódio estavam de facto a ser transportados através da pele, os autores do artigo recorreram a isótopos de sódio. Os fluxos de cargas negativas ocorrem de fora para dentro e os fluxos de cargas positi-vas ocorrem de dentro para fora. Este movimento de cargas é resultado do gradiente eléctrico criado. Os iões de sódio que são bombeados para dentro da célula dificilmente voltam para trás. Por exemplo: adição de isótopos radioactivos ao lado da mucosa. Nesta experiência, mede-se a corrente circuito ao longo do tempo e vai-se retirando a solução do lado da serosa e fazendo as respectivas medições. Destes ensaios, obtém-se um gráfico do tipo:

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O objectivo era saber quantos catiões de sódio passaram da mucosa para a serosa,

pretendendo-se saber o fluxo de sódio da mucosa para a serosa

. Calculando-se a área, da forma que é exemplificada na figura, e colocando-se a inten-sidade da corrente curto circuito (eixo dos yy) em A e o tempo em segundos, obtém-se as uni-dades de A/s que corresponde às unidades da carga eléctrica (Coulomb, C). Injectando corrente, ou seja, passando de um circuito de corrente aberta para um

sistema em curto-circuito, o fluxo

aumenta. Por outro lado, o fluxo de sódio da serosa

para a mucosa

diminui. Nesta mudança de corrente aberta para corrente curto-circuito, os fluxos unidireccio-nais são afectados. Torna-se mais fácil o catião sódio ir de fora para dentro do que de dentro para fora. Se os gradientes são destruídos, é necessário injectar uma corrente. Os catiões sódio são os que estão a ser transportados activamente pela membrana. O catião sódio circula a favor do gradiente electroquímico, fora para dentro. Será que o fluxo de net de catiões sódio é só devido aos catiões sódio? Há situações em que o valor do fluxo de net de catiões sódio é igual ao valor da corrente curto-circuito. Bomba de sódio-potássio: A bomba de sódio-potássio encontra-se na membrana basolateral. Esta bomba, permi-te manter os volumes da célula e permite que a concentração de catiões sódio intracelular se mantenha baixa e que a concentração de catiões potássio intracelular se mantenha elevada. Qual a estequeometria da bomba de sódio-potássio? Esta bomba faz a troca de três catiões sódio para fora, colocando dois catiões potássio para dentro. Estudos realizados por Thomas: Este investigador nas sus experiências utilizou um neurónio e cinco eléctrodos. Um destes eléctrodos ele selectivo para os iões de sódio. Verificou que inibindo a bomba de sódio/potássio, utilizando um inibidor que se ligava ao local do sódio, esta não tinha afinidade para os catiões de sódio quando na presença des-tes. Com estes estudos, Thomas concluiu que por cada três catiões de sódio que entravam para a célula só um é que era detectado. Deste modo, isto significava que os outros dois eram compensados pelo potássio, ou seja, saiam dois catiões potássio para fora da célula. Assim, apenas este catião de sódio que era detectado é que contribuía para o potencial electroquími-co da célula.

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A bomba de Na+-K+ é constituída por duas subunidades, que faz um transporte hetero-géneo:

Subunidade α - subunidade catalítica;

Subunidade β - importante para encaminhar a bomba para a membra-na plasmática.

Contribuição do funcionamento da bomba para o potencial de membrana (Vm), pela equação de Goldman-Hodgkin-Katz:

Considerando-se:

E considerando-se que o papel do ião Cl- não é relevante, obtém-se a seguinte expres-são:

Utilizando-se os valores experimentais, esperava-se que o valor do potencial de mem-brana fosse cerca de - 67 mV, considerando-se que a permeabilidade da membrana aos catiões potássio é maior no repouso e que a permeabilidade dos catiões sódio é 4% dos catiões potás-sio. No entanto, fazendo a correcção com o factor da bomba, obteve-se um valor de - 73 mV.

Assim, 10% será a contribuição da bomba para o potencial de membrana no repouso. A bomba de sódio-potássio bombeia os catiões sódio e potássio contra o gradiente electroquímico. Em cada ciclo de bombagem consome um ATP, pelo que a sua eficiência ter-modinâmica é muita elevada, cerca de 69%. Há muitas outras bombas que foram identificadas e purificadas (seguindo a ordem da imagem apresentada em baio, da esquerda para a direita):

Bombas classe-P:

Bombas protónicas classe V e F;

Superfamília ABC/ transportadores ABC.

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As quatro classes de proteínas transportadoras que utilizam energia sob a forma de ATP.

Bombas Classe-P: Estas bombas encontram-se na membrana plasmática de plantas, fungos e bactérias e nestes organismo funcionam como bombas protónicas. Em eucariotas superiores, funcionam como bombas de Na+/K+. Na membrana plasmática apical dos mamíferos fun-ciona como bomba de H+/K+. Na membrana plasmática de todos os eucariotas estu-dados funciona como uma bomba de Ca2+. Na membrana do retículo sacroplasmático das células musculares também funciona como uma bomba de Ca2+. Estas bombas são constituídas por um subunidade α,

que é a subunidade catalítica. Esta subunidade é fosforilada, tornando-se parte do ciclo trans-portador. A subunidade β, regula o transporte.

Bombas protónicas classe-V: Encontram-se nas membranas dos vacúolos em plantas, leve-duras e outros fungos, nas membranas endossomais e lisos-mais de células animais e na membrana plasmática de osteo-clastos e outras células dos túbulos dos rins. As bombas de classe-V acoplam a hidrólise do ATO ao trans-porte de protões contra um gradiente de concentração. Estas bombas e as bombas protónicas classe-F não formam fosfoproteínas intermediárias. Transportam apenas protões. As suas estruturas são semelhantes e contém proteínas seme-lhantes. No entanto, nenhuma das suas subunidades estão relacionadas com as das bombas de classe-P.

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Bombas protónicas classe-F: Encontram-se na membrana plasmática de bactérias, na membrana mitocondrial interna e nas membranas dos tilocóides presentes nos cloroplastos. Ao contrário das bombas protónicas de classe-V, estas bombas trabalham normalmente na direcção reversa para utilizar energia de um gradiente protónico ou de um gra-diente electrouímico para haver a síntese de ATP.

Superfamília ABC/ Transportadores ABC: Encontram-se nas membranas plasmáticas bacterianas, fazendo o transporte de aminoácidos, oses e péptidos. Nas membranas plasmáticas dos mamíferos funcionam como transportadores de fosfolípidos, pequenas drogas lipofílicas, colesterol e outras moléculas. A superfamília de proteínas ABC contêm dois domínios transmembranares (T) e dois domínio citosólicos ligan-tes de ATP (A), que acoplam a hidrólise do ATP ao movimento de solutos.

Este núcleo de domínios apresenta-se como subunidades separadas em certas proteínas ABC (como a representada pela figura), mas estão fundidas num polipéptido único noutras proteí-nas ABC. RELAÇÃO ELECTRÓLITO / NÃO ELECTÓLITO Estes estudos foram realizados por Schultz e Zalusky. Estes investigadores fizeram uma preparação com intestino de coelho. O lado de fora é o lado do lúmen e o lado de dentro é o lado do sangue. Prepararam uma solução de Ringer que continha vários iões, como os iões sódio, potássio, cloro, entre outros. O intestino de coelho foi montado in vitro num sistema de curto circuito. O lado do sangue é positivo em relação ao lúmen. Com estes estudos verificaram que se juntassem glucose no lúmen havia uma hiperpo-larização do tecido e um aumento da corrente curto circuito. Quando a corrente era estimula com glucose também registaram os resultados anterior. Deste modo, observaram que a esti-mulação da corrente era maior se houvesse uma maior quantidade de iões sódio na solução Ringer. A presença destes iões na solução Ringer é importante para haver a manutenção da corrente. Adicionando-se glucose, houve uma maior estimulação da corrente.

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No entanto, estes aumentos de corrente não podiam ser infinitos. Isto indicava que ocorria um aumento da saturação. Assim, estes investigadores sugeriram que parecia haver uma relação entre a glucose (molécula não polar) e os catiões sódio ao nível da fronteira. Colocaram, então, a seguinte pergunta: "Será que a glucose e os catiões sódio estão associados na etapa de transporte?" E a resposta foi, que sim, que existia uma relação impor-tante entre o transporte de glucose e de iões sódio. A forma de energia mais facilmente a ser utilizada é o ATP. No entanto, para haver a formação de ATP é necessário haver glucose. Para se ter a certeza que não este fenómeno não era algo energético, estes investigadores fizeram novos ensaios com outras oses parecidas à glucose mas não estimulavam o transporte e recorreram a outras oses que não metaboliza-vam, podendo utilizar o mesmo transportador. Como resultados deste estudo, verificaram que o efeito estava relacionado com a eta-pa de entrada e não com questões energéticas. Deste modo, puderam concluir que as oses estimulavam rapidamente a bomba de Na+/K+. Assim, se a entrada da ose facilita a entrada de iões sódio e se estimula a bomba de Na+/K+, então há uma relação não energética entre o electrólito e o não electrólito. Sugeriram então que o factor de acoplamento seria de 1, porque em cada ciclo de transporte há uma carga positiva a entrar na célula. Resumo:

A serosa é positiva em relação ao lúmen.

O intestino corresponde a uma única camada de células.

O interior da célula é negativo em relação ao lado de fora.

A adição de glucose estimula o transportador do metabolito.

Não é necessário somar o gradiente de iões sódio ao gradiente de iões potás-sio.

Desta forma, há uma hiperpolarização do tecido e uma despolarização da mucosa. Com estes resultados os autores sugeriram que o transporte de iões sódio e de glucose leva a uma despolarização da membrana e a uma hiperpolarização do tecido, não havendo uma compensação de cargas eléctricas, ocorrendo transporte eletrogéneo. O sistema de transporte activo primário e a diminuição da permeabilidade da mucosa garante a existência de um gradiente através da membrana. Esta bomba é inibia pela florizina, havendo a inibição deste transporte na presença deste composto. Com isto, os autores concluíram que o sistema de transporte contra o gradiente (transporte de glucose) depende do sistema de transporte activo primário de catiões sódio e há consumo de ATP. Assim, este tipo de transporte é designado por transporte activo secundá-rio. __________________________________________________________________________ Hoje em dia, a câmara de Ussing é feitas com células crescidas. Se houve um bom cres-cimento das células e se estas se diferenciaram, então as membranas criadas serão polares. O crescimento destas células permite ter uma maior área, aumentando-se o fluxo, dado que o fluxo depende directamente da área. Em termos funcionais, os epitélios não são atravessados por vasos sanguíneos mas os vasos sanguíneos encontram-se muito próximos destas estruturas.

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Do ponto de sais/ solutos, verifica-se que estas estruturas usam as duas barreiras: uma a favor do gradiente e outra contra o gradiente. Muito vezes, os iões cloreto circulam contra o gradiente através da mucosa. Há tam-bém transportes que permitem o acoplamento entre o gradiente electroquímico. Na membrana basolateral dos epitélios, há transporte através de proteínas transpor-tadoras e através de canais. O gradiente osmótico criado permite, muitas vezes, que se transportem também moléculas de soluto. Por exemplo, em circuito aberto, há transporte de iões cloreto paracelularmente para dentro, segundo um gradiente que é criado pelo sódio. O transporte activo primário da bomba de Na+/K+ ocorre na membrana basolateral. Na membrana apical, ocorre o transporte de glucose. Os epitélios mais envolvidos na secreção são os que têm iões cloreto a passar parace-lularmente, movidos pela força motora dos iões de sódio. Há também transportadores que transportam K+, Na+ e Cl-. É o gradiente de Na+ que possibilita o funcionamento da bomba. Há canais, transportadores e fluxos paracelulares. Regulação do transporte epitelial:

Há regulação da permeabilidade paracelular - afectando o gradiente electro-químico do Na+ afecta-se também o gradiente electroquímico de outras molé-culas, que estão dependentes deste gradiente de Na+;

Variação do gradiente electroquímico;

Sinalização intracelular - recrutamento de transportadores necessários para a síntese de novo.

GLÂNDULAS ENDÓCRINAS E EXÓCRINAS As glândulas podem pertencer a dois grandes grupos:

Glândulas endócrinas: são estruturas fortemente vascularizadas;

Glândulas exócrinas: contém um ducto entre a parte secretora e o lúmen.

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Secreções gerais pelas Glândulas Exócrinas: Os fluidos contendo electrólitos são apropriados para a sua função isotónica ou hipo-tónica/ hipertónica. Há macromoléculas que também são secretadas por diferentes glândulas:

Enzimas digestivos;

Mucosas protectivas;

Imunoglobulinas;

Feromonas;

Agentes tóxicos. As glândulas exócrinas são constituídas por duas estruturas:

Parte terminal ou parte do Acinus: nesta zona, existe uma zona de proximida-de entre os vasos sanguíneos e a zona secretora. A parte terminal está direc-tamente envolvida com a parte secretora;

Parte inicial ou tubular. No ducto, há a reabsorção, muitas vezes, de uma grande parte do sal. A presença de sal cria um gradiente osmótico, permitindo a circulação de água. A secreção processa-se por duas etapas:

Secretado primário;

Secreção ao longo do ducto. O secretado glandular depende da taxa de secreção e não é constante.

As glândulas exócrinas que vão ser estudadas são:

Glândulas Salivares;

Glândulas Sudoríparas;

Glândulas Lacrimais. Glândulas Lacrimais

A lágrima lubrifica a superfície do olho. A sua taxa de secreção pode ser modulada. Tem uma taxa basal de produção e há vias sensoriais, aferentes, que transmitem a informação necessária ao cérebro acerca do olho. Há também vias motoras, as quais interagem com o sistema simpático e parassimpático. As lágrimas são isotónicas. O NaCl atrai a água. Contudo, o ducto não é muito activo, não exis-tindo uma separação do sal da água. O número de canais funcionais de cloreto é

modulável e depende da quantidade de iões cálcio intracelularmente, resultando na modula-ção pelos receptores que recebem a acetilcolina, por exemplo.

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Glândulas Sudoríparas O produto inicial da secreção é hipotónico e contém NaCl. Se a taxa de secreção aumentar muito, os iões potássio mantém-se dentro da célula, mas os iões sódio e cloreto têm tendência a sair. Tal como nas glândulas lacrimais, têm transportadores que fazem o transporte de 2 iões sódio para dentro da célula por um ião potássio para fora da célula. Os canais de cloreto são modulados pela quantidade de cAMP. É no ducto que o filtrado pode ser modificado. O suor é hipotónico, pelo que a pressão osmótica do suor é mais baixa do que no san-gue. No lúmen há os seguintes canais:

Colocam-se os seguintes iões para dentro da célula: 3Na+, Cl-;

Colocam o seguinte ião para fora da célula: K+. Na zona intersticial há os seguintes canais:

Canal de Na+/K+: coloca um Na+ para fora por cada K+ que entra;

Canal que coloca K+ para fora com Cl-. Em situações normais, se a quantidade de iões K+ diminui, a taxa de secreção aumenta. Se a taxa de secreção aumentar muito, os iões Na+ e Cl- aumentam também muito. Em pessoas com fibrose quística, os níveis de Na+ e Cl- no suor são muito superiores aos das pessoas que não têm esta doença. Isto ocorre porque estas pessoas não possuem o canal CFTR que é regulador do cAMP, afectando o transporte de iões cloreto e sódio. Glândulas Salivares Nas glândulas salivares, a saliva é fundamental para falar, ter paladar, humedecer as mucosas, ... A produção de saliva pode ser afecada por vários níveis, tanto pelo sistema simpátio como pelo sistema parassimpático. A acetilcolina é um neurotransmissor parassimpático. A disfunção das glândulas salivares pode ser devida a:

Medicamentos;

Terapia radioactiva ou quimioterapia;

Doenças endócrinas;

Doenças inflamatórias crónicas;

Desordens genéticas;

Doenças neurológicas.

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ORGANIZAÇÃO GERAL DO SISITEMA NERVOSO A manutenção da homeostase é também conseguida através da colaboração do siste-ma nervoso. Funções do Sistema Nervoso:

Reúne informações sensoriais (por exemplo, via PNS);

Integra informação (CNS - cérebro e medula espinal);

Responde com outputs motores (órgãos efectores via PNS - músculos). O sistema nervoso está envolvido na captação de sinais. O CNS está envolvido na detecção de sinais. Todos os receptores sensoriais funcionam como filtros. Há cruzamento de informação. Para o processamento, também é preciso ir buscar experiências anteriores, podendo ou não haver diferenças de comportamento. Sistema Nervoso Central: vias aferentes. Responde às vias aferentes, viscerais ou sensoriais. Passa a informação ao sistema nervoso periférico. Sistema Nervoso Periférico: vias eferentes. Regula o funcionamento dos músculos (sistema nervoso somático). regula também o funcionamento do sistema nervoso autónomo: sistema nervoso simpático e sistema nervoso parassimpático. Organização das estruturas: Neurónios: são células efectoras. Não se organizam da mesma maneiro na periferia ou no interior. No sistema nervoso periférico designa-se por nervos o que no sistema nervoso central se designa por tractos. Organização anatómica associada à função: Córtex: tem uma elevada organização, processa informação e resolve padrões subtis. Núcleos (SNC) / Gânglios (SNP): fazem a regulação coordenada das vias ascendentes ou des-cendentes que têm modalidades comuns. Células do Sistema Nervoso: Neurónio: são células mais envolvidas no processamento da informação. Não têm um poten-cial de membrana sempre estável. Só têm um sinal, que é a variação brusca de potencial de membrana, designado por potencial de acção. Células da glia: têm importantes papeis de suporte e de regulação. Se o potencial muda, há um gradiente iónico. As células da glia são:

Astrócitos;

Oligodendrócitos;

Microglia.

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Neurónios As dendrites são pontos de recepção de informação. A informação segue sempre do corpo celular para o axónio. É o axónio que vai comuni-car com outras dendrites de outros neurónios, permitindo que a informação passe. Há vários critérios de classificação de neurónios. Os principais tipos de neurónios são:

Pseudo-unipolar;

Bipolar:

Multipolar. O neurónio consome muito ATP. É no corpo celular que estão os outros organitos. A comunicação entre neurónios pode ser muito focada ou muito dispersa. A rede poder ser convergente ou pode haver uma via que se dispersa, havendo uma rede divergente. A comunicação neurónio - neurónio é feita através de sinapses e na fenda sinápsica, encontram-se os neurotransmisssores. A sinapse é a zona de comunicação (parácrina) entre uma célula e outra. Sinapses Há variação do potencial de membrana designa-se por potencial de acção. Este poten-cial de acção regista-se no axónio e circula, normalmente, do corpo celular para o axónio. Quando chega ao terminal, a informação é transduzida em neurotransmissores. Quando a informação está dentro do neurónio, tem-se uma mensagem eléctrica. Na fenda sinápsica, a informação eléctrica transforma-se em mensagem química. Posteriormente, quando é captada pelo neurónio receptor, a mensagem química passa a mensagem eléctrica. O neurónio receptor da informação, que contém receptores na membrana que são específicos quando há o contacto com a célula emissora, provoca uma alteração conformacio-nal no receptor e este funciona como canal. Os receptores estão muito concentrados na zona do neurónio que contacta com a fenda sinápsica. Localmente, há uma alteração do potencial de membrana. As sinapses podem ser estimulatórias e as células tornam-se menos negativas. Há, por exemplo, o aumento da permeabilidade ao ião sódio. As sinapses podem também ser inibitórias e as células tornam-se mais negativas. Há, por exemplo, a diminuição da permeabilidade do ião cloreto. O que faz com que ocorra um potencial de acção é a despolarização do potencial de membrana. Despolarizando a membrana até um determinado valor, favorece-se a entrada de iões com carga positiva. Se os iões sódio entrarem, ajuda na despolarização. As sinapses podem ocorrer em várias partes dos neurónios. Ocorrem muito frequen-temente entre o axónio e as dendrites.

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Sinapse Química Este tipo de comunicação permite a modulação. Existem canais na parte terminal da célula pré-sinápsica. Há também canais de iões cálcio e o gradiente de cálcio é favorável à entrada de cálcio na célula. Quando os neurotransmissores são libertados, uma parte deste é reabsorvida pela mesma célula que os libertou, outra é absorvida pelos receptores e o restante excesso é limpo. Sinapse Eléctrica Neste tipo de comunicação não há modulação. É necessário haver a sincronização das estruturas. As células estão ligadas electrica-mente através de junções. Células da Glia no Sistema Nervoso Central As células da glia no sistema nervoso central têm as propriedades:

Comprimem metade do volume do cérebro;

Podem proliferar;

Não são células excitáveis. Podem considerar-se três grandes grupos de células da glia:

Microglias;

Oligodendrócitos;

Astrócitos. As células microglia têm a capacidade de fagocitose, estando envolvidas na parte imu-no e de resposta celular cerebral. Os oligodendrócitos (equivalentes às células de Shwan do sistema nervoso periférico) contém mielina e estão envolvidos na regulação do pH e no metabolismo do cérebro. Os astrócitos podem ser de diferentes tipos. Estas células têm as seguintes proprieda-des:

Contribuem com energia para os neurónios, sob a forma de ácido láctico;

Comunicam entre si através de junções gap;

Sintetizam e captam neurotransmissores;

São permeáveis ao K+ em BECF (Brain extracellular fluid - líquido extracelular no cérebro);

Fazem comunicação neurónio - glia- (microvascular) Um sinal contínuo não é sinal! Por exemplo, para haver sinal, é necessário remover o excesso de neurotransmissores.

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A comunicação dos astrócitos ocorre devido ao facto de:

Terem excitabilidade através de Ca2+;

Fazerem comunicação autócrina, ou seja, a própria célula é a emissora e a receptora do sinal.

Os astrócitos são muito importantes na construção da barrira hematoencefálica. Há diálogo entre os astrócitos e a própria estrutura do endotélio. O endotélio tem jun-ções e é através destas junções que á a comunicação. Do lado de fora do endotélio, forma-se uma malha com os pés dos astrócitos, constituindo a barreira hematoencefálica. Funcionamento do neurónio A relação K+

in/K+out e Na+

in/Na+out tem de ser estável.

Se a actividade for muito elevada, a quantidade de iões potássio é muito elevado no espaço extracelular como resultados dos disparos (variação do potencial de acção). O gradien-te de iões sódio também diminui. Os astrócitos que estão no meio extracelular captam o excesso de iões potássio, o qual vai circulando por vários astrócitos e é colocado noutro local, havendo, deste modo a regulação das quantidades deste ião. Assim, é muito importante a comunicação existente entre o neurónio e o astrócito. O glutamato é um neurotransmissor excitável. Os astrócitos também conseguem for-necer e possibilitar a síntese de glutamato. Desenvolvimento do SNC:

Tubo Neuronal

Vesículas primárias - Vesículas secundárias - Estrutura adulta

Forebrain (prosencéfalo)

Telencéfalo

Cérebro

Diencéfalo

Tálamo

Hpotálamo

Midbrain

Mesencéfalo

Tecto

Hindbrain

Metencéfalo

Ponte

Cerebrelo

Mielencéfalo

Medula espinal Num cérebro formado, há vesículas que contém o líquido cefaloraquidiano.

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Os corpos celulares estão mais concentrados na periferia. A massa branca é, fundamentalmente, fibras axoniais e a massa cinzenta são células diferentes que se organizam estruturalmente. A maior parte do encéfalo é ocupada pelo telencéfalo. É no hipocampo que se localiza a aprendizagem e a memória. O corpo caloso liga e separa os dois hemisférios. A amígdala está muito envolvida em reacções emocionais. Interage fortemente com a zona do hipocampo. 50 % do neurónios que constituem o SNC encontram-se no cerebrelo. Na manutenção das forças vitais, é muito importante o tronco cerebral. No tronco cerebral existem núcleos importantes de segregação de acetilcolina, serotonina, dopamina e norepinefrina.

O lobo frontal coordena o movimento dos músculos esqueléticos. Trata-se do córtex motor primário e inclui a área de associação motora. O lobo parietal contém o córtex sensorial somático primário e áreas de associação sensorial. O lobo temporal contém a parte auditiva e a fala. O lobo occipital é dedicado à visão.

Sistema Nervoso Periférico O sistema nervoso periférico prolonga-se até à periferia, como o nome indica, e divide-se em:

Sistema nervoso autónomo (sistema nervoso simpático e sistema nervoso parassimpático);

Sistema nervoso somático. O sistema nervoso somático actua ao nível motor e dos músculos esqueléticos. No sistema nervoso somático, os neurotransmissores são sempre a acetilcolina e a sinapse é sem-pre excitável, o que também ocorre para o sistema nervoso simpático. O sistema nervoso autónomo regula tudo o que são funções vitais, movimentos invo-luntários. No sistema nervoso parassimpático, o neurotransmissor também é a acetilcolina, mas a célula pode ou não libertá-la. Nem sempre é excitável.

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POTENCIAL DE ACÇÃO As células que emitem sinal são as células excitáveis. Aplicando os sinais no sentido despolarizante, se a despolarização aumentar para um determinado valor de um modo repentino, a célula dispara um sinal eléctrico que tem sempre as mesmas características na mesma preparação: uma mesma amplitude, constante de tempo e valor de voltagem. Este sinal não é proporcional ao estímulo e propaga-se ao longo da célula, sem que haja atenuação do sinal.

Legenda: A - Rising phase B - Overshoot phase C - Falling phase D - Undershoot phase

Assim, uma vez a célula respondendo ao estímulo, o sinal propaga-se. Trabalhos com o axónio gigante da lula: Aplicando uma corrente no sentido da hiperpolarização os investigadores aplicaram um estímulo no sentido despolarizante (tornando menos negativa a célula). Verificou-se a exis-tência de um sinal que não era proporcional ao sinal atingido pelos valores positivos. Existe um intervalo de tempo em que a célula não responde, mesmo que lhe seja dado um novo estímulo - período refractário absoluto. Após este período, a célula continua a ter capacidade de dar resposta - período refractário relativo. Os investigadores chegaram à conclusão que era os iões potássio e sódio que intervi-nham no potencial de acção. O potencial de acção, primeiro polariza e despois despolariza a célula. Quanto maior a concentração de potássio do lado de fora da célula, esta fica cada vez mais despolarizada e o potencial de repouso muda de uma forma parecida com o que se obti-nha para uma membrana permeável para o ião potássio. Assim, para concentrações exteriores muito elevadas de iões potássio, uma membrana em repouso é extremamente permeável a este catião.

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Variando a quantidade de iões sódio dentro e fora da célula, verificou-se que não havia resultados para o potencial de acção. Assim, no repouso, a membrana é pouco permeável ao sódio. Na presença de iões sódio tinha-se o seguinte sinal: (Atinge valores negativos na curva) Removendo-se os iões sódio da solução, despolarizou-se a membrana e obteve-se o seguinte sinal: Estes resultados indicam que os iões sódio têm um potencial de entrada. Permitiu também verificar que o sinal que se obtinha consistia numa sobreposição destes dois sinais anteriores. Assim, a corrente dos iões sódio é uma corrente de entrada e o gradiente de sódio favorece a entrada de sódio para dentro da célula, dado que há uma grande quantidade de iões sódio fora da célula. No repouso, os iões sódio não afectam o potencial da membrana. Comparando as variações de concentração de iões sódio fora da célula com a variação do pico do potencial de acção, verifica-se que a membrana se comporta como um eléctrodo de sódio. Esta membrana tem possibilidade de permitir a passagem de iões sódio e potássio de um modo diferente. O transporte destes iões através da membrana depende do potencial de membrana, variando com o valor da voltagem e ao longo do tempo. Deste modo, estes resultados sugeriram:

Considerando:

e que a contribuição dos iões cloreto pode ser desprezada

dado que são iões espectadores, vem que:

Substituindo-se pelos valores do slide obtém-se que: e o valor corrigido é . Deste modo, o potencial de membrana depende das concentrações dos iões envolvi-dos e da permeabilidade da membrana em relação aos iões. A condutância corresponde ao inversa do resistência. Em termos práticos, para se ter condutância, é necessário haver fluxo. Quando se aplica corrente no sentido de despolarização da membrana, os iões sódio entram através para dentro da célula através de canais, despolarizando ainda mais a membra-na, dado que a membrana tem cargas negativas e estes iões têm carga positiva. Com a entrada de sódio e com a despolarização, outros canais de sódio da membrana também abrem até que se atinge um pico - a membrana despolariza até ao pico de potencial do sódio. Quando a membrana está a ser polarizada vai até ao pico de potencial dos iões potássio.

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A corrente que atravessa a membrana é corresponde à diferença entre o potencial de membrana e o potencial de equilíbrio de cada ião: . É esta expressão que vai indicar se os iões sódio saem ou entram. Os iões potássio estão em equilíbrio quando , no repouso. VOLTAGE CLAMP (Fixador de voltagem) Para que se possa trabalhar em voltage clamp, com um valor de voltagem fixa, tem de se mudar o potencial de membrana de um valor para outro para que ocorra um "salto" e fazer com que a variação do potencial da membrana em função do tempo seja igual a zero:

Com este procedimento, pretende-se ter a membrana a valores fixos de voltagem e pretende-se medir, para cada uma das situações, a corrente total e medir isotopicamente os fluxos dos iões. O potencial de membrana é obtido com o eléctrodo na membrana. É também necessário introduzir uma fonte de voltagem variável para que a membrana esteja sempre a um determinado valor de voltagem.

Sem a fonte de voltagem variável, pelo lado de fora (B, na figura) foi medido um valor de voltagem de - 80 mV. No lado de dentro, em A, na figura, o valor da voltagem era de - 20 mV. Houve a despolarização da membrana de - 80 mV a - 20 mV. Calculando-se o valor de vol-tagem dentro do axónio obteve-se: Vin = - 80 + 20 = - 60 mV. Assim, para se despolarizar a membrana, é necessário introduzir um valor de voltagem fixo dentro do axónio. Este valor de voltagem terá que ser + 60 mV e é feito através da introdução da fonte de voltagem variável. Quando se injecta este potencial, tem-se 60 + 20 = + 80 mV, o simétrico do valor de voltagem do lado de fora sem a fonte de voltagem varável. É desta forma que se consegue despolarizar a membrana.

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Em vez de haver a substituição da solução de iões, em estudos recentes, passou-se a utilizar inibidores de canais, medindo-se apenas correntes de saída. Assim, utiliza-se a tetrodotoxina para inibir os canais de sódio, conseguindo-se medir a corrente que é devida aos iões potássio. Com o tetraetilamoníaco, inibem-se os canais de potássio e mede-se a corrente de iões sódio. Deste modo, bloqueando-se a contribuição dos iões potássio para o potencial de mem-brana, através do uso de um inibidor dos canais de potássio, é possível medir o gradiente de iões sódio. Com estes estudos, verificou-se que a corrente dos iões potássio era uma corrente atrasada mas que quando ocorria se mantinha constante por algum tempo. ANÁLISES MICROSCÓPICAS DE CORRENTES DE Na+ E K+ POR VOLTAGE CLAMP (VOL-TAGEM FIXA) A capacitância tem a ver com a capacidade de mudar cargas.

Os cientistas pretendia estudar o que fazia variar o valor de V. A condutância (G) depende do valor da diferença de potencial (V). Assim, mantendo V constante e variando a intensidade, foi possível estudar as variações de G. Fixando-se a voltagem, podia-se prever o que ocorria, pois impedia-se que o fenómeno ocorresse espontaneamente. Despolarizando-se a membrana, verificou-se que o fenómeno completo envolvia uma corrente de entrada e uma corrente de saída. Do total da corrente só se mede a corrente de saí-da, que corresponde à corrente de K+. In vivo, a corrente de Na+ favorece a entrada de Na+

e a corrente de K+, favorece a sua saída. As correntes entrada são correntes negativas, são as correntes de Na+. As correntes de saída são correntes positivas, são as correntes de K+.

A: este pico ocorre porque se ultrapassou o valor de diferença de potencial de equilíbrio dos iões sódio. A corrente de iões sódio positiva ocorre quando o clamping é feito para valores mais positivos que a corrente de sódio. A parte assinalada a vermelho corresponde à corrente positiva de iões potássio, a qual come-ça atrasada mas mantém-se enquanto sinal por algum tempo, enquanto continuar a haver des-polarização da membrana.

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Inibindo os canais de potássio e estudando-se apenas a corrente dos iões sódio, ainda estava presente a despolarização da membrana mas houve uma inactivação destes canais.

As correntes dos "picos" (valores máximos), quando transformadas em fluxos de iões monopositivos correspondem a 108 iões monopositivos por segundo. Com esta obser-vação, os cientistas perceberam que havia necessidade de existirem "estruturas canais" para que velocidade destas pudessem ser con-seguidas. Estas estruturas canais tinham de ser fortemente hidrofílicas e não poderiam ter transportadores.

Variando a intensidade e mantendo os valores de voltagem fixos, verificaram que o valor de intensidade de corrente não era fixo, variando com o valor de voltagem.

A condutância, para os iões envolvidos, depende dos valores de voltagem e do interva-lo tempo para o qual cada valor de voltagem está aplicado. Há uma curva para cada valor de voltagem. A equação que se obtém não é de primeira ordem. O valor máximo depende dos valores de voltagem a que se tem a membrana. Tanto para os iões Na+ como para os iões K+, a condutância varia tanto com os valores de voltagem como com os do tempo.

m: componente de activação; h: componente de inactivação. A presença destas duas componentes sugere a existência de estruturas diferentes para os canais de sódio e de potássio.

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Estes canais oscilam entre uma conformação aberta e uma conformação fechada e pode-se definir uma constante de equilíbrio.

No potencial de teste, se inicialmente se despolarizar a membrana, a amplitude da corrente de entrada será menor pois uma parte do canal de inactivação estará fechado. Provocando-se uma hiperpolarização no repouso não ocorre nada. Para ocorrer potencial de acção tem de ser no sentido da despolarização. Uma hiperpolarização leva a uma resposta mais rápida, dado que os canais que esta-vam a inactivar a activação ficam inactivos. Se no repouso a permeabilidade da membrana aos iões potássio for muito maior à permeabilidade para os sódio, pode-se aplicar a equação de Nernst para os iões potássio. Despolarizar a célula significa torná-la menos negativa. Se a permeabilidade da membrana aumentar muito para os iões sódio, estes entram e a célula fica menos negativa. Ocorre por feedback positivo. Quando o máximo é atingido, a permeabilidade da membrana aos iões sódio é muito maior do que para os iões potássio e a membrana comporta-se como um eléctrodo de sódio. Nesta fase, os iões sódio estão em equi-líbrio, mesmo que os canais estejam abertos. Posteriormente, quando a permeabilidade da membrana aos iões sódio diminui, os iões potássio saem a favor do gradiente. O potencial de acção depende do gradiente dos iões e do potencial de membrana.

1ª parcela: Inicialmente no repouso; 2ª parcela: Despolarizando a célula. A abertura e o fecho dos canais tem a ver com o valor de potencial de membrana. Quando mudo o valor de voltagem é que se pode medir correntes de capactâncias. As correntes de capacitâncias são simétricas e iguais de um lado e de outro. A despolarização da membrana favorece a abertura dos canais de sódio, dado que os iões sódio fluem no sentido de dissipação do seu gradiente. Tanto os iões potássio como os iões sódio são monopositivos. Assim, é útil para a célula e para os processos que esta realiza que os canais de potássio sejam desfasados do tempo. Caso contrário, haveria equilíbrio de cargas.

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ANÁLISES DE CANAIS SINGULARES DE CORRENTES DE Na+ E K+ POR PATCH CLAMP Patch clamp consiste na medição de correntes com um único canal a funcionar. As medições por patch clamp permitem comparar a corrente unitária com a corrente macroscó-pica. Para se efectuarem estes estudos, tem de se encostar a pipeta à membrana da célula e por sucção, pretende-se que uma pequena parte da membrana fique dentro da pipeta. Isto pode ser feito por estes processos:

Inside-out: permite o estuda da regulação bioquímica da actividade de canais;

Outside-out: permite o estudo de selectivdade de iões e a dependência de concentrações externas e farmacológicas no funcionamento dos canais ióni-cos.

Cell-attached configuration: canal de activação via receptores de membrana;

Whole-cell configuration: permite o estudo do conjunto total dos canais celu-lares, a sua selectividade iónica e dependência da concentração externa e far-macológica.

A zona em que a célula/ membrana fica pendurada pipeta é muito importante pois influencia o valor da resistência e da intensidade. A permeabilidade dos canais, que depende da intensidade da corrente (I), segundo a lei de Ohm é dada pela seguinte expressão:

A condutância é proporcional ao número de canais funcionais.

A: Intervalo de tempo em que o canal está aberto; B: Intervalo de tempo em que o canal está fechado. No caso deste exemplo, o canal passa mais tempo no estado fechado do que no estado aberto.

intensidade da membrana;

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N: número de canais funcionais; po: probabilidade de o canal estar aberto; i: registo da intensidade. A maior parte dos eventos ocorrem na fase inicial da despolarização. A probabilidade de abertura aumenta com a despolarização. Nos canais de potássio, quando ocorre a despolarização da membrana, há um atraso na resposta. Estes canais estão na maior parte do tempo abertos. Os iões potássio têm corren-tes só de saída. DECISÃO Na interface de entrada, é necessário haver filtros e mecanismos de transdução. As vias aferentes são vias sensoriais e ascendentes. As vias eferentes são vias descendentes, que contém as vias somáticas (maioritaria-mente voluntárias) e as vias autónomas (maioritariamente involuntárias). Os interneurónios existem sobretudo no SNC. Fazem interligações, por exemplo, das vias aferentes e eferentes. NEURÓNIO "No tempo, com toda a informação disponível, para além da dúvida razoável, decido". Não somos só nós, humanos que fazemos isto, são também os neurónios. Os neurónios têm assimetria funcional e estrutural. Os neurónios recebem, combinam, transformam, armaze-nam e enviam informações. Nas suas malhas colaboram com as decisões. Como entidade, tomam decisões. O potencial de membrana tem dois tipos de sinal típicos:

Um sinal sem atenuação e que se propaga ao longo do axónio: potencial de acção;

Sinais que se atenuam com a distância: potencias graduais. Potencial de Acção O corpo celular é a parte de integração de informação no neurónio. Nas sinapses eléctricas não há diálogo. Contudo, as sinapses químicas permitem o diá-logo e a modulação. A comunicação nas Sinapses Químicas A sinapse pode ser de dois tipos:

Sinapse eléctrica;

Sinapse química. A interacção entre as duas células, a célula pré-sináptica e a célula pós-sinátpica, pode ser no sentido despolarizante (sinal sináptico excitatório) ou corrente hiperpolarizante (sinal sináptico inibitório).

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Se o neurónio pré-sináptico produzir um sinal eléctrico, este sinal é transduzido em sinal químico, em neurotransmissores, quando atinge a fenda sináptica. Posteriormente, os neurotransmissores são captados por receptores de membrana do neurónio pós-sináptico, passando novamente a ser um sinal eléctrico. Se os receptores forem ionotrópicos, são ao mesmo tempo receptores e canais. Se houver fluxos de iões para dentro ou para fora da célula, há uma diferença de potencial. EPSP: potencial sináptico estimulatório; IPSP: potencial sináptico inibitório. Quando há a despolarização da membrana e se atinge o limiar, o sinal segue o neuró-nio pós-sináptico. As sinapses podem ocorrer em qualquer parte do neurónio e não é irrelevante. Os potenciais graduais relativamente à permeabilidade da membrana vão atenuando com o aumento da distância. Ou seja, injectando-se corrente num determinado ponto do axó-nio, nesse local tem-se um maior potencial nesse ponto. O sinal propaga-se para ambos os lados e vai-se atenuando à medida que a distância em relação ao ponto inicial aumenta. Por outro lado, neurónios cujos axónios têm uma área pequena, as resistências nessas zonas são maiores e, consequentemente, há uma menor propagação do sinal, pois a sua pro-pagação é difícil e o sinal é logo dissipado. Assim se pôde concluir que o sítio onde ocorre a sinapse não é irrelevante. No desaparecimento do sinal tem-se a seguinte fórmula:

λ: constante de espaço. Espaço que é necessário percorrer para que o sinal decaia para 37% do seu sinal. As constantes de espaço também afectam a velocidade a que um sinal se propaga. Ao fim de um determinado tempo, tem-se 37% do sinal inicial. Quanto maior for a constante de espaço, menor será a resistência e maior será a propagação do sinal.

Rm: resistência da membrana; Ri: resistência interna; a: diâmetro. Nos neurónios com mielina, a condução ocorre "aos saltos", o que faz com que haja um aumento da resistência da membrana. As perturbações propagam-se de nódulo em nódulo (nódulos de Ranvier), sendo o processo mais eficiente e mais rápido. A resistência da membrana é menor se tiver mais canais.

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Time Course Voltage

T (táu) = RC

1/T é a constante de tempo da membrana. Constante de tempo Quando o tempo corresponde à constante de tempo:

injecção de corrente; corrente capacitiva. Deve ser tão curta quanto possível. É nas dendrites e no corpo celular onde se localiza o local de integração dos potenciais pós-sinápticos. Entre neurónios, a somação pode ser espacial ou temporal. Pode também haver sinapses diferentes na mesma dendrite. O sinal despolarizante é anulado com o sinal estimulante. A soma temporal só é possível quando a duração da despolarização da célula pós-sináptica é suficientemente longa para permitir a soma da nova despolarização devida a um estímulo. O valor da constante espacial influencia a soma espacial. As sinapses directas com libertação de neurotransmissores podem ocorrer em qualquer ponto do neurónio. Nos nodos de Ranvier, que ocorrem entre duas camadas de mielina, têm uma densidade muito maior de bombas de Na/K.

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MODULAÇÃO Sinapse eléctrica: pequenas moléculas ou iões passam entre uma célula e outras comunicam quando se pretende um resultado final em que haja sincronia. Não há a presença de neuro-transmissores. Sinapse química: a despolarização da membrana também permite a abertura de canais de Ca2+. O gradiente para o iões cálcio é maior do que para os iões sódio e permite a fusão das vesículas que contém os neurotransmissores. Estas vesículas fundem-se com a membrana pré-sináptica e libertam o neurotransmissor na fenda sináptica. É na zona especializada da célula pós-sináptica que se localizam os receptores para os neurotransmissores. O receptor nicotínico de acetilcolina recebe iões cálcio, potássio, e sódio (embora a estequeometria de funcionamento não seja igual para estes iões. Receptores de neurotransmissores

Receptores ionotrópicos: o mesmo canal também é receptor. Exemplo: recep-tor nicotínico de acetilcolina;

Receptores metabotrópicos: os receptores de neurotransmissores têm de interagir com uma proteína G, que levam à produção de segundos mensagei-ros.

O padrão de comunicação entre os neurónios não é uma estrutura fixa, nem o padrão de actividade. A eficácia da sinapse pode ser modificada, como resultado da modulação. Toda a comunicação das vesículas que se fundem com a membrana pré-sináptica requer a interacção de determinadas vesículas que estão na célula pré-sináptica. Nos locais de fusão da vesícula com a membrana, é necessária a presença de iões cál-cio (que interagem com os canais de cálcio). Estes iões estão envolvidos durante a fusão da vesícula com a membrana plasmática. Medindo a capacitância da zona activa, verificou-se que se a membrana fundisse, a capacitância era maior. No terminal do neurónio, muitas vezes verifica-se que há vesículas com dimensões diferentes. O aumento da taxa de disparo significa que houve a fusão das vesículas que contém os neurotransmissores.

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Iões Ca2+:

Importante na fusão de membranas;

2º mensageiro;

O seu gradiente é sempre a favor da entrada na célula.

Dentro da célula, não se consegue movimentar muito rapidamente, partici-pando em muitos processos;

A saída destes iões da célula não é tão rápida quanto a entrada, pois o gradien-te não é a favor da saída de cálcio da célula.

Norepinefrina como modulador Na presença de norepinefrina, a taxa de disparo mantém-se durante o tempo que o estímulo estiver activo. Plasticidade sináptica Com o aumento da taxa de disparo, maior a quantidade de neurotransmissores que são libertados e maior a quantidade de cálcio.

a: sem estímulo b: com estímulo c: com despolarização

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a: Há libertação de neurotransmissores b: Há libertação de iões cálcio c: a resposta é maior

Uma sinapse inibitória pode ser potenciado. Dependendo do estado da célula em cada momento, uma sinapse pode ser muito ou pouco eficiente. Um estímulo não produz efeito numa célula hiperpolarizada. É necessário que primeiro essa célula seja despolarizada. Nas sinapses químicas há junções neuromusculares. Junção muscular: junção entre um neurónio motor e uma célula muscular. A parte terminal do axónio divide-se em dendrites terminais. A membrana que reveste a fibra nervosa é muito complexa e diferenciada. As sinapses que envolvem a presença de acetilcolina são sempre excitatórias. Os receptores são ionotróficos.

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Quando há uma sinapse com libertação de acetilcolina (o sinal não está presente, caso contrário, a resposta à acetilcolina seria menor) as vesículas fundem na zona terminal da membrana do neurónio pré-sináptico e, na presença de ATP, há a libertação de neurotrans-missores para a fenda sináptica. Posteriormente, os receptores pós-sinápticos (nicotínicos) captam os neurotransmissores e os canais de sódio e potássio abrem. Os iões potássio estão em maiores quantidades. No entanto, os iões sódio têm um maior gradiente de entrada. Parte acetilcolina é libertada e reabsorvida pela célula pré-sináptica (a que não é utilizada) e outra vai para os receptores. Os recpetores de acetilcolina são constituídos por cinco unidades com quatro segmen-tos transmembranares. É necessária a ligação de duas moléculas de acetilcolina para o recep-tor passar da conformação fechada para a conformação aberta. A junção neuromuscular é sempre excitatória, acima do limiar e requer sempre acetil-colina. Não permite que haja diálogos, só há somação. Farmacologia As toxinas do tétano, por exemplo, impedem a libertação de neurotransmissores. Outro inibidor do receptor de acetilcolina é o curato. Muitas toxinas de vários organismo são dirigidas a proteínas que estão envolvidas na sinapse, pois afectam o reconhecimento das moléculas. Codificação Maioritariamente, a intensidade do estímulo está codificado na frequência de respos-ta. É possível saber-se quando se iniciar e quando termina um estímulo. As células podem:

Estar maioritariamente silenciadas;

Com uma taxa de disparo mais ou menos constante. A variação da taxa de dispara é codificante. Codificação Neuro-endócrina Na comunicação neuro-endócrina não há controlo sem sinal e há a necessidade de haver erro. Maioritariamente, durante a digestão e o descanso, predomina a actividade parassim-pática. Durante a luta e fuga predomina a actividade simpática. É no hipotálamo que se localiza a maior parte dos gânglios nervosos que controlam muita informação. O sistema endócrino tem vários componentes como a célula emissora da mensagem, o sinal (hormona), um meio não destrutivo pelo qual o sinal se pode propagar e uma proteína receptora. A hormona vai actuar num local longínquo do local onde foi sintetizada. Classes hormonais:

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Péptidos e proteínas;

Lípidos (esteróides e eicosanóides);

Derivados de treoninas, neurotransmissores;

Gases (NO, CO). Circulação hormonal Muitas hormonas peptídicas e catecolaminas circulam livres no plasma. Algumas hor-monas circulam como complexos com especificidade para o transporte de proteínas como:

Hormonas da tiróide;

Hormonas esteróides;

IGF-I e IGF-II. Pode haver uma acção complementar entre hormonas ou uma acção antagónica entre hormonas. Sinergia: o efeito da junção de alguns parâmetros é aumentado e o resultado é diferente do que o inicial com os compostos sozinhos. Parâmetros fisiológicos regulados pelo relógio:

Temperatura corporal interior;

Pressão sanguínea;

Parâmetros cardiovasculares diversos;

Funcionamento dos pulões em diversos aspectos;

Tolerância à glucose;

Homeostase da glucose; A ciclicidade luz é endógena em termos evolutivos. O nosso relógio natural é de 25h. Sem sinais de dia/noite, há um desfasamento. A temperatura corporal também desfasa. Desordens do Sono Geralmente (para pessoas que não são cegas) os estímulos estão relacionados com a captação de luz que estimula a glândula pineal para a produção de latonina (hormona do sono). Uma parte importante da informação vai passar para a glândulo pineal. Aparentemente, o oscilador central tem uma actividade que oscila e que compassa as 24h, que enfasa os estímulos da retina. Na glândula pineal, há a produção de melatonina, que é produzida a partir do triptofa-no. Com a produção de serotonina, a melatonina entra em circulação. (é melhor confirmarem esta frase com os vossos apontamentos, penso que seja assim, mas posso-me ter trocado)

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A pituitária é constituída por:

Neurohipófise;

Adenohipófise (ou hipófise anterior). As hormonas normalmente libertam impulsos. Os impulsos reflectem o empacotamen-to de proteínas, péptidos e neurotransmissores. Reflectem também a acção coordenada de grupos de células libertadas. Cada pulso tem uma amplitude e um período. Os níveis de hormonas variam:

Na síntese;

Na secreção;

No modo de libertação;

Na degradação;

Nas proteínas a que ligam;

Consoante a idade;

Consoante o género. Proteínas e hormonas peptídicas Receptores de hormonas peptídicas:

Muitas hormonas peptídicas não ligam proteínas transportadoras em circulação;

Ligam receptores superficiais de células específicas. A amplificação é estrutural na transdução. Há receptores que levam à alteração do nível de fosforilação de determinadas proteí-nas. O próprio receptor é fosforilado antes de passar a informação.

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Os adenoreceptores são, na sua maioria, receptores G. As hormonas esteróides:

Ligam recpetores intercelulares no citosol ou no núcleo e difundem-se pelas células;

O complexo hormona-receptor liga elementos de resposta esteróides em DNA upstream do gene alvo e dimerizam;

Diferentes receptores esteróides podem ligar também SRE - a resposta celular depende dos receptores que estão a ser expressados.

MÚSCULO ESQUELÉTICO: CARDÍACO E LISO Placa motora

Junção Neuromuscular Esquelética: Eventos da Neurotransmissão

1. Chegada do potencial de acção; 2. Libertação de acetilcolina; 3. Complexo receptor nicotínico-Ach; 4. Abertura dos canais de sódio pós-sinápticos; 5. Potencial pós-sináptico (potencial de placa); 6. Abertura dos canais de sódio e potássio; 7. Geração e propagação do potencial de acção para o sarcolema.

As fibras musculares são células excitáveis como os neurónios. Fisiologia da Contracção Músculo Esquelético Ao músculo esquelético está associado o movimento voluntário. Em termos anatómi-cos são bandas e interbandas que alternam de uma forma regular segundo riscas escuras e riscas claras. O músculo esquelético está, normalmente, no estado relaxado e contrai como resposta a um impulso nervoso. O músculo esquelético está ligado aos ossos. Cada músculo é constituídos por muitas unidades individuais, fibras. Estas unidades individuais organiza-se numa estrutura única. Há vários tipos de organização anatómica, que tem a ver com as forças envolventes:

Força interfísica;

Força interpotente;

Força interesistente. As fibras estão envolvidas pelo endomysium. Cada microfibrilha é muito organizada e tem a função de regular. Há moléculas de miosina que se organizam, fazendo parte da estrutu-ra integrante do músculo.

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A actina é uma proteína globular que se organiza em cadeias em hélices num filamen-to fino. A miosina organiza-se em filamentos, cordões. Nas bandas claras, só estão presentes filamentos finos. No meio da banda clara, há uma risca escura que serve de ponto de ancoragem. O diálogo entre as membranas e as fibras é muito importante. O retículo endoplasmá-tico é maior nas células musculares. Os filamentos dispõem-se de um modo conservado. Nos músculos o retículo endoplasmático é designado por retículo sarcoplasmático e é muito desenvolvido. Trata-se de um local de armazenagem de iões cálcio, disponibilizando e contro-lando os níveis destes iões para permitir o deslizar dos filamentos. Estes iões são importantes como elemento envolvido no processo fisiológico(2º mensageiro importante, que flui lenta-mente e tem um gradiente de entrada para a célula elevado). Encontram-se próximos dos locais onde são necessários, pelo que não podem estar em quantidades limitantes. Tipos de contracção:

Estiramento;

Isométrico;

Shortening. Na contracção isométrica, a dimensão do músculo não varia. No caso do músculo, a somação surge dos disparos e dos estímulos. Abalo: tensão mecânica isolada do músculo. Há diminuição da resposta ao estímulo. A força da contracção depende do número de unidades motoras representadas e da frequência com que são usadas. No músculo esquelético há dois tipo de fibras:

Fibras claras;

Fibras escuras. As fibras escuras estão relacionadas com contracções mais lentas. O metabolismo é oxidativo e são resistentes à contracção. As fibras claras estão relacionadas com contracções mais rápidas. O metabolismo é glicolítico e não são resistentes à fadiga. Com o esforço físico, a vascularização sanguínea é maior. Com a idade, o número de unidades motoras diminui muito, diminuindo a capacidade de precisão de movimento, dado que há um menor número de fibras enervadas por um neu-rónio. Filamentos de actina Os filamentos de actina organizam-se num filamento helicoidal. A actina tem sítios de interacção possíveis para interagir com a miosina.

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A troponina impede a interacção entre a actina e a miosina, pois liga-se aos locais de interacção. É constituída por três zonas:

Troponina I;

Troponina T;

Troponina C. Na troponina C é o local de ligação dos iões cálcio para a metionina. Quando os iões cálcio se ligam, há uma alteração conformacional na troponina, permitindo que a miosina inte-raja com a actina. O processo de contracção muscular consome ATP. Os filamentos de actina têm duas cadeias de actina com local de ligação para a miosina. Apenas quando estimulado é que este músculo contrai. O papel dos iões Ca2+

Os iões Ca2+ são importantes para o acoplamento electro-mecânico:

1. Condução do potencial de acção pelo sarcolema; 2. Despolarização dos túbulos T; 3. Abertura dos canais de Ca2+ do retículo sarcoplasmático; 4. Difusão dos iões Ca2+; 5. Aumento da concentração dos iões Ca2+ no micoplasma; 6. Início da contracção muscular.

O sarcolema invagina. Após a chegada do potencial de acção, há a libertação de acetil-colina que se traduz em potencial de placa ocorrendo a despolarização da membrana, permi-tindo a abertura dos canais de Na+. Como a quantidade de iões Ca2+

é muito elevada dentro do retículo sarcoplasmático, todos os gradientes de iões Ca2+ favorecem a saída destes iões para o citoplasma (de dentro do retículo sarcoplasmático para o citoplasma). Como as cisternas do retículo sarcoplasmático estão próximas, os iões Ca2+ ligam-se à troponina C e os filamentos de actina e miosina intera-gem, permitindo a contracção. Deste modo, a presença ou a ausência destes iões permite a despolarização da mem-brana plasmática. Após a contracção, é necessário que estes iões desapareçam do citoplasma para que possa haver nova contracção. Assim, na membrana há sistemas para a troca de iões Na+ e Ca2+, bombas de Ca2+ e também há a possibilidade destes iões serem ligados no retículo sarcoplasmático pela calreticulina e calsequestrina que sequestram os iões para dentro do retículo sarcoplasmático, diminuindo a quantidade de iões Ca2+ livre. A célula pós-sináptica altera-se devido às invaginações. O potencial de acção propaga-se pela membrana. Assim, na presença de iões cálcio, o cálcio liga-se aos locais de ligação da troponina C. Há uma alteração conformacional, permitindo a ligação da miosina. A miosina também tem locais para a ligação do ATP. Na presença de ATP, a miosina desliga-se da actina o ATP é hidrolisado, havendo a libertação de ADP e fosfato inorgânico. Esta é a energia que se traduz em movimento. Após a libertação do fosfato inorgânico, quando o ADP se desliga, há uma contracção/ movimento.

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No músculo esquelético a maior parte destes iões encontra-se no retículo sarcoplas-mático. Alguns fármacos:

Colinomiméticos;

Substâncias curariformes que bloqueiam os receptores por competição (exemplo, curare);

Inactivação da acetilcolinesterase. Músculo Cardíaco O músculo cardíaco é estriado. No coração, é a despolarização da membrana que permite o acoplamento à parte física. Cada célula é individualizada com um núcleo. As células cardíacas têm discos intercalares que permitem o acoplamento mecânico entre uma célula e outra. Estas células estão ligadas através de gap-junctions, as quais permitem que o músculo cardíaco funcione como uma única unidade e permite que haja contracções coordenadas. Nas células que têm este tipo de junções, o sinal é mais reduzido e passa por todas as células. O facto de as células funcionarem como células individualizadas, permite um controlo motor mais rigoroso. Qualquer músculo responde ao estiramento com contracção. Há dilatações na zona terminal que aderem à membrana (varicosities) - contactos sinápticos. O miocárdio é um músculo cardíaco. O músculo cardíaco tem uma actividade repetitiva. A parte muscular das aurículas tem um potencial de repouso muito estável. No músculo cardíaco, os iões Ca2+ entram por canais de Ca2+ que permitem a entrada de Ca2+ para dentro da célula e há mecanismo de troca de iões Ca2+ por iões Na+. Comparando a despolarização da membrana no músculo cardíaco e no músculo esque-lético e a repolarização, o músculo cardíaco tem um "plateau" grande que é muito importante e permite a repolarização. Músculo Liso O músculo liso não tem um aspecto estriado. Encontra-se localizado nas redondezas dos órgãos vizinhos. A sua organização no citoplasma das células é diferente. O mecanismo de contracção depende da resposta a sinais nervosos. Nunca está completamente relaxado nem completamente contraído. As células são unidades individuais e fusiformes. Cada uma tem o seu núcleo alongado e têm filamentos no citoplasma dispostos de maneira diferente. Este músculo pode estar estendido ou contraído. O músculo liso encontra-se a envolver as cavidades. Há anéis de músculo liso. Este músculo pode estar contraído ou relaxado. Os iões cálcio são importantes através da modulação da calmodulina.

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SISTEMA CARDIO-VASCULAR Trata-se de um sistema fechado e distributivo. Este sistema é constituído por duas partes:

Menor fracção de sangue existente;

Maior fracção de sangue existente. O sangue está na maio parte do tempo em reservatórios. As "câmaras" de recepção de sangue são as aurículas e as "câmaras" de ejecção de sangue são os ventrículos. O volume de distribuição de sangue nos diferentes compartimentos depende da acti-vidade. A circulação sistémica ("grande circulação") é diferentes da circulação pulmonar ("pequena circulação"). A circulação sistémica é a que envolve a circulação sanguínea por todo o corpo. Neste circuito, o sangue arterial sai do coração e dirige-se para todos os órgãos, regressando como sangue venoso ao coração. O circuito sistémico inicia-se no ventrículo esquerdo, cujo contrac-ção faz sair o sangue arterial do coração pela artéria aorta, dirigindo-se para todo o corpo. Ao nível dos tecidos, o sangue arterial transforma-se em sangue venoso e regressa ao coração, para a aurícula direita, através das veias cavas. A circulação pulmonar ("pequena circulação") ocorre a baixas pressões. Esta circulação ocorre entre o coração e os pulmões. Neste circuito, o sangue venoso sai do coração para os pulmões, é oxigenado e regressa ao coração como sangue arterial. Esta circulação inicia-se no ventrículo direito. Quando o ventrículo direito contrai, o sangue venoso sai do coração através da artéria pulmonar e dirige-se aos pulmões. Uma vez nos pulmões, o sangue venoso é oxige-nado, transformando-se em sangue arterial e regressa, através das veias pulmonares, ao cora-ção entrando pela aurícula esquerda. O coração como bomba tem uma actividade repetitiva - ciclo cardíaco. Diátole: período de descontracção das paredes musculares do coração. Os músculos do cora-ção dilatem e enchem o coração de sangue. Repouso/ relaxamento. Sístole: período de contracção das paredes do coração que provoca a saída do sangue da aurí-cula para o ventrículo ou da cavidade para as artérias. O volume ejectado na contracção é muito parecido do lado esquerdo e do lado direito; apesar do ventrículo direito ser maior que o esquerdo. Isto faz com que a pressão parcial de oxigénio seja maior no lado direito do que no lado esquerdo. Válvula mitral (ou bicúspide): é a válvula cardíaca que separa a aurícula esquerda do ventrículo esquerdo, impedindo que o sangue recue para a aurícula após ser bombeado desta para o ventrículo. É composta por um anel de sustentação, que fixa dois componentes ou cúspides. Estes estão ancorados à parede do ventrículo através de dois conjuntos de pequenos tendões (cordas tendíneas), um por cúspide, ligados a um músculo papilar.

Válvula tricúspide: é uma válvula que separa as duas cavidades do coração, a aurícula direita e

o ventrículo direito. É composta por um anel de sustentação, que fixa três componentes ou

cúspides. Esta válvula encontra-se aberta na diástole cardíaca, permitindo a passagem do san-

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gue da aurícula para o ventrículo. Quando ocorre a contracção do ventrículo, na sístole cardía-

ca, esta válvula fecha, impedindo o refluxo de sangue.

A válvula mitral, juntamente com a válvula tricúspide, do lado direito do coração, fecha-se quando ocorre a sístole ventricular, fazendo com que o sangue continue o percurso unidireccional seguindo pela artéria aorta sem recuar à aurícula. Esta válvula encontra-se aber-ta quando ocorre a sístole auricular, para que o sangue passe para o ventrículo. Na diástole cardíaca, esta válvula está aberta, permitindo a passagem do sangue da aurícula para o ventrí-culo. Quando ocorre a contracção do ventrículo, na sístole cardíaca, esta válvula fecha-se impedindo o refluxo de sangue. Quando o ventrículo está cheio de sangue, as válvulas estão fechadas e o coração exerce pressão sem aumentar o tamanho, ocorre contracção ventricular isovolumétrica. É a acção do ventrículo esquerdo que faz com que ocorra a circulação sistémica. As alterações do potencial de membrana são miogénicas. As aurículas e os ventrículas estão separados por tecido conjuntivo e contraem em tempos diferentes. A despolarização ocorre quase ao mesmo tempo. A despolarização do coração ocorre na zona do pacemaker. O pacemaker é o nodo sinoatrial. A estrutura que primeira despolariza é a aurícula direita. Há um desfasamento entre a aurícula direita e a aurícula esquerda. No entanto, são síncronos. Os miócitos ventriculares mantém o potencial de repouso de cerca de -90 mV. O nodo antrioventriculares despolariza espontaneamente e a uma frequência mais baixa. O nodo sinoatrial, em condições de repouso despolariza a frequências maiores. O repouso no pacemaker não é estável e no músculo cardíaca é. (no repouso)

Pré-potencial: não parte do repouso Corrente de entrada: é uma corrente catiónica e é oscilante. Do ponto de vista eléctrico, os iões potássio não estão em equilíbrio. If: funny current

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No pacemaker: Há um aumento da condutância devido aos iões Ca2+. O potássio é usado para as repolarizações. Primeiro despolariza o nodo sinoatrial que posteriormente passa a despolarização para as restantes estruturas.

Músculo Cardíaco - O coração como bomba

Os picos QRS correspondem à despolarização do ventrículo. Cada vez que o coração contrai, ejecta sangue. CO: output cardíaco. O output cardíaco pode ser modulado.

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SV: Stroke volume. Volume ejectado por cada contracção do coração por min. HR: heart ratio. A taxa de batimento cardíaco pode ser modulado pelo sistema parassimpático e sim-pático. Há receptores muscarínicos de acetilcolina. Há interacção com a proteína G. O gradinente dos iões potássio está representado por Q e, electricamente, é a favor da saída destes iões. Os efeitos parassimpáticos são de atraso, de abrandamento. Os receptores do sistema nervoso parassimpático são receptores muscarínicos estão associados a portéinas G. A ligação da acetilcolina leva à abertura dos canais de sódio. Quando o pré-potencial é mais lento, a taxa de disparo é atrasada. Estimulações simpáticas As estimulações simpáticas centram-se mais ao nível da contracção muscular. O músculo cardíaco se for distendido contrai com uma força maior. Na presença de epinefrina, há um aumento do batimento cardíaco e da velocidade do nível de sangue em cir-culação. Quando o sangue está no coração, circula das aurículas para os ventrículos, posterior-mente para as artérias e para os vários órgãos do corpo. É pelas veias que regressa ao coração, entrando pelas aurículas. (circulação sistémica). O sangue nas várias estruturas ao ser reabsorvido vai dar à veia cava. Os capilares, ao nível do rim, também têm uma importante circulação de sangue. O sangue parte do coração de vasos com diâmetro maior para vasos com diâmetro menor. As trocas são efectuadas ao nível dos vasos capilares, que só estão limitados pelo endotélio.

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Quanto maior a área de distribuição ocupada pelo sangue, maior a pressão e menor a velocidade de circulação.

O diâmetro do vaso é determinante para se saber se o sangue passa ou não nessa zona. A circulação pulmonar ocorre a baixas pressões. A circulação sistémica ocorre a elevadas pressões. Há uma atenuação na variação da amplitude dos vasos sanguíneos. Na veia cava e na aurícula direita, a pressão é muito baixa. As trocas nos tecidos ocorre através dos capilares sanguíneos, dado que o diâmetro dos capilares sanguíneos é adequado para conseguir acomodar um glóbulo vermelho. O cérebro está protegido pela barreira hematoencefálica. Trocas Capilares

Quando o sangue chega ao vaso capilar, do ponto de vista química, os gradientes são de difusão. As diferenças de pressão hidrostática são as forças que permitem a saída de sangue. Somando as forças de entrada e de saída, no terminal arterial é favorecida a saída e no terminal venoso é favorecida a entrada.

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Vasodilatação: pressão hidrostática maior - favorece a saída de sangue. Vasoconstrição: pressão hidrostática menor - favorece a entrada de sangue. Da arteríola para a vénula, há comunicação entre capilares. Os caminhos possíveis da circulação são regulados pelo tamanho do vaso. Os sphincters pré-capilares dependem da quantidade CO2, pH e temperatura.

O aumento da quantidade de CO2, provoca a diminuição do pH e o aumento da temperatura, favorecendo a vasodilatação pois há uma diminuição da força que é necessário para os sphincters contraírem, facilitando a circulação;

A diminuição da quantidade de CO2, provoca o aumento do pH e a diminuição da temperatura, favorecendo a vasodilatação pois há um aumento da força que é necessário para os sphincters contraírem, difi-cultando a circulação.

Outro sistema importante devido ao retorno sanguíneo é o sistema linfático que acompanha o sistema cardiovascular. Trata-se de um sistema de baixas pressões que tem vál-vulas que fazem com que o fluxo siga num determinado sentido. Um aumento da pressão provoca a abertura das válvulas. Arch aortic: "Arco da aorta" Relativamente ao sistema cardiovascular, há pontos que controlam e verificam a qua-lidade do sistema.

Corpo carótido: quimioreceptores cuja taxa de disparo depende das pressões;

Baroreceptores: verificam se a pressão está elevada ou baixa. Localizam-se no arco da aorta e onde há a biforcação para a aorta.

Ex.: Quando há um aumento da pressão arterial, há resposta dos baroreceptores no sentido de haver variação da taxa de disparo. Deste modo, é enviada informação para a medula e há a variação do output cardíaco e do diâmetro dos vasos sanguíneos. Contracção muscular em exercício Em exercício, aumenta o retorno do sangue venoso. Quando enche, a aurícula direita fica mais distendida, aumentando o volume injectado pelo batimento. Isto ocorre porque, em exercício, há uma diminuição da pressão parcial de oxigénio, diminuição do pH e aumento da temperatura, havendo uma diminuição da taxa de disparo dos baroreceptores e há um aumento do output cardíaco.

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SISTEMA RESPIRATÓRIO

Juntamente com o sistema cardiovascular, fornece oxigénio a todas as células do corpo;

Remove o CO2 produzido;

Está envolvido na manutenção do pH do sangue e do fluido extracelular;

Ajuda o sistema linfático na eliminação de patogénicos. O epitélio nasal é constituído por células com cílios. Produz secreções e está envolvi-da na limpeza do ar. A traqueia é um tubo não rígido que não colapsa devido aos anéis cartilagíneos. Tra-ta-se de um epitélio com células ciliadas embebidas num líquido secretado pelo epitélio. O pulmão direito é maior que o pulmão esquerdo, porque o pulmão esquerdo aco-moda o coração. A estrutura alveolar dos pulmões fica cheia de ar. Entre o ar nos alvéolos e o oxigénio e o CO2 está uma membrana com uma espessura muito fina. A pressão parcial do oxigénio é maior nos pulmões para que seja possível que este gás passe para os capilares que contém glóbulos vermelhos, onde a pressão parcial de oxigénio é menor. A pleura é uma membrana com dupla camada que contém um líquido e está a pres-sões negativas:

Visceral;

Parietal. A pleura parietal reveste a parte interna (muscular) da caixa torácica e a pleura visce-ral separa os alvéolos pulmonares. A expiração é um processo passivo no repouso. Consiste no relaxamento dos múscu-los após a inspiração. Com a inspiração diminui a pressão interna e provoca um aumento do volume devido à entrada de ar. Com a expiração aumenta a pressão interna porque o volume diminui devido à saída de ar. Volume Tidal: (V ≈ 500 mL; f ≈ 15/min). É comparável com o volume de sangue que passa no pulmão no mesmo intervalo de tempo. Há uma via única de entrada e saída de ar. Com a expiração, os pulmões não esvaziam totalmente, havendo sempre um volume residual de ar. O ar que entra nos pulmões, mistura-se com o ar que vai sair, consequentemente, ocorre a mistura do oxigénio e do CO2 que entra com o que vai sair. Capacidade vital: volume dos pulmões entre a inspiração máxima e a expiração máxima. A variação destes volumes funciona como diagnóstico para muitas doenças respirató-rias.

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É devido aos alvéolos de tamanhos diferentes que isto é possível. Toda a superfície pulmonar está humedecida. Tensão Superficial

Quando o raio é muito pequeno, é necessário aumentar a pressão dentro dos alvéo-los para que estes não colapsem. A força de tensão (T) depende do tipo de interface. Pneumócitos tipo II: são células epiteliais que secretam para a interface moléculas que têm uma parte hidrófila e hidrófoba, conseguindo diminuir a tensão. Existe uma variação na tensão que não é igual. O esforço para encher o pulmão é maior do que o esforço para o esvaziar. Em situações normais a pressão na circulação pulmonar é mais baixa do que na circu-lação sistémica.

: Condutividade hidraúlica; : gradiente; : pressão hidrostática (para fora); : pressão osmótica (mantém-se); : coeficiente de reflexão.

Se σ = 1 => a membrana é permeável ao soluto; Se σ = 0 => a membrana é impermeável ao soluto. O sangue sai do coração pelas artérias. A veia pulmonar entra na aurícula esquerda. A membrana respiratória é muito pouco espessa. Embora o oxigénio seja mais leve que o CO2, a solubilidade do CO2 é muito mais eleva-da. Reflexo de Hering-Brever: reflexo que inibe a inspiração que desencadeada pela distensão pulmonar. Tem o nervo pneumogástrico como via aferente e o nervo frénico como via eferen-te. O corpo carotídeo é mais fortemente irrigado. A taxa de expiração e inspiração depende da quantidade de CO2 circulante. Se a pres-são parcial de CO2 aumentar, aumenta a taxa de inspiração. Os quimioreceptores afectam os centros respiratórios.

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A concentração de protões depende da variação da pressão parcial de CO2. Trocas Gasosas O gradiente de difusão do CO2 é muito maior do que o do oxigénio. No sangue arterial, a pressão parcial é de 95 para o oxigénio e de 40 para o CO2. Durante a circulação sistémica, há trocas gasosas e o oxigénio passa do sangue para os capila-res, baixando a sua pressão parcial para 40. O CO2 passa dos tecidos para o sangue e a sua pressão parcial aumenta. O metabolismo das nossas células é aeróbio. O oxigénio transportado depende de quantidade de hemoglobina existente. Efeito de Bohr Este efeito tem a ver com a afinidade da hemoglobina para o oxigénio, dependendo do pH e CO2. O aumento da pressão parcial de CO2 e/ou a diminuição do pH favorecem a liberta-ção do oxigénio da hemoglobina. O aumento do pH provoca a retenção do oxigénio na hemo-globina. Variações do pH de origens metabólicas A diminuição do pH favorece a formação de compostos carbamínicos.

2,3-difosfoglicerato (2,3-DPG) Quando a pressão parcial de oxigénio diminui, o 2,3-DPG aumenta. Consequentemen-te, há a libertação do oxigénio da hemoglobina. Efeito de Haldane Este efeito tem a ver com o papel do oxigénio na afinidade da hemoglobina para o CO2. Quando a pressão parcial de oxigénio aumento, a quantidade de CO2 ligado à hemo-globina diminui e aumenta a quantidade de oxigénio ligado à hemoglobina. O CO2 nos tecidos passa para o glóbulo vermelho. Uma vez dentro do glóbulo verme-lho, dissolve-se e se estiver presente o enzima anidrase carbónico, forma-se o ião bicarbonato (o processo é rápido). Se a quantidade deste ião aumentar, a proteína faz a troca entre o ião bicarbonato (que vai para o citoplasma) e o ião cloreto. Assim, ocorre o que se designa por shift de cloreto. Consequentemente, há um aumento do volume do glóbulo vermelho (pois o ião cloreto é um ião com um grande raio atómico) e há um aumento da pressão osmótica. O RIM Transporte no túbulo proximal No rim, o nefrónio é a unidade fundamental. O processo desenvolvido pelo rim envol-ve um fluxo de massa. O nefrónio é uma camada única de células e o transporte que ocorre é isotónico. A inulina é um marcador e não é absorvido. Está mais concentrada no fluido em rela-ção ao plasma.

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No túbulo proximal, os açúcares e os aminoácidos são logo absorvidos. O ião bicarbonato é importante para a manutenção do pH. Os iões sódio ficam mais concentrados dentro do lúmen. É ao nível do túbulo proximal que excretamos muitas substâncias endógenas. Neste túbulo os iões sódio mantém-se constantes. Limiar renal: Limite da concentração de uma substância no sangue, que posteriormente apa-recerá na urina. Tm – transporte máximo.

No túbulo proximal, reabsorvemos a parte nutricional. O ramo ascendente tem uma parte mais estreita e uma parte mais larga. À volta encontram-se os capilares de baixa pressão. Neste ramo ascen-dente, o sangue é descendente e o soluto é que circula ascendentemente. Assim, há contracorrente entre o sangue e o soluto. No ramo ascendente, a água não sai e sai o sal para o lúmen. As molé-culas de água só saem quando estão no ramo descendente pois varia a pressão

osmótica. Neste caso, no ramo descendente, a pressão de água no exterior será menor do que no interior do túbulo proximal, provocando esta saída de água. O sal, NaCl, é transportado do lúmen para o exterior. Assim, o sal passa do ramo ascendente para o sangue. Conse-quentemente, há m aumento da concentração de sal no sangue e no ramo ascendente a solução fica mais diluída. Na medula, o gradiente de pressão osmótica é cerca de 300 a 1200, o que faz com que a água que está no ramo descen-

dente saia para o interstício. Neste ramo o sal não sai e, havendo a saída de água, a concentra-

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ção de sal é maior neste ramo. No ramo descendente, a per-meabilidade da água é muito baixa. Assim, o rim cria um potencial de gradiente osmótico. No túbulo colector, inicialmente, a solução é muito diluída. Dependendo dos níveis de ADH, hormona produzida no hipotálamo, há a regulação da quantidade de água.

O potencial (gradiente osmótico) é criado à custa da organização anatómica. A estrutu-ra dos vasos peritubulares é essencial para o funcionamento do rim. O rim também é impor-tante na regulação do pH. Há dois tipos de células intercaladas:

Células intercaladas A: há o aumento do pH da urina;

Células intercaladas B: há a diminuição do pH da urina. Consoante o pH da urina, pode ser ou não necessário retirar protões do sangue. Transporte de sódio através do nefrónio A parte maioritária do transporte de sódio através do nefrónio é resolvida no túbulo proximal. O ser humano filtra cerca de 180 L/dia e excepto 1,5 L volta para dentro. GFR: taxa de filtragem. RBF: taxa de perfusão – quanto é irrigado.

Os mecanismos intrínsecos ao rim normalmente mantém constantes o fluxo sanguíneo renal e a taxa de filtração glomerular, independentemente das oscilações de pressão arterial. Estes mecanismos ainda funcionam em rins perfundidos com sangue, após serem retirados do corpo, ou seja, actuam independentemente de interferências sistémicas. A esta constância interna é que se denomina autorregulação .

Nos outros tecidos, à excepção dos rins, os mecanismos de autorregulação estão direc-tamente associados às necessidades de nutrientes e oxigénio, e à remoção dos resíduos do metabolismo destes tecidos. No entanto, no caso dos rins, o fluxo sanguíneo é muito superior à necessidade metabólica tecidual. Desta forma, os mecanismos de autorregulação actuam no

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sentido de preservar a taxa de filtração glomerular e o fluxo sanguíneo renal em valores cons-tantes, para que se possa realizar com precisão a excreção renal de água e solutos.

A importância da autorregulação da taxa de filtração glomerular

Estes mecanismos não podem ser considerados 100% eficientes no controle das taxas de filtração glomerular e na excrecção renal de água e solutos. Porém, pode avaliar-se os impactos na taxa de filtração glomerular e na excrecção de água e solutos.

Em condições normais, a taxa de filtração glomerular é de 180 L/dia, enquanto a reab-sorção tubular é de 178,5 L/dia, com a excrecção de 1,5 L/dia de líquido pela urina. Na ausên-cia de uma autorregulação, uma pequena alteração da pressão arterial, de 100 mmHg para 125 mmHg, faria com que a taxa de filtração glomerular fosse elevada para 225 L/dia, ou seja, um aumento idêntico de 25%. No entanto, caso a reabsorção tubular também permanecesse constante em 178,5 L/dia, haveria um aumento considerável no fluxo de urina, que chegaria a 46,5 L/dia, ou seja, um aumento de mais de 30 vezes na produção de urina.

Assim, um aumento de pressão desta magnitude pouco altera o volume de urina pro-duzida, pelos seguintes motivos:

A autorregulação renal impede variações bruscas na taxa de filtração glome-rular;

Existem, nos túbulos renais, mecanismos adaptativos adicionais, que permi-tem aumentar a reabsorção, quando há um aumento na taxa de filtração glomerular, fenómeno denominado balanço túbulo-glomerular.

Os mecanismos de autorregulação podem ser:

Mecanismos miogénicos: consiste na capacidade dos vasos sanguíneos resisti-rem ao estiramento provocado por um aumento de pressão, desencadenado uma contracção do músculo liso, ajudando a manter constantes tanto o fluzo sanguíneo renal como a taxa de filtração glomerular. O estiramento das pare-des vasculares promove uma maior entrada de iões cálcio para o interior das fibras musculares lisas das paredes dos vasos, induzindo a sua contracção;

R: resistência; ∆P: diferença de pressão; r: raio do tubo.

Feedback tubuloglomerular: mecanismo de autorregulação, que estabelece uma ligação entre as concentrações de cloreto de sódio, na mácula densa, e o controle da resistência arteriolar renal.

O feedback tubuloglomerular conta com dois mecanismos de controle sobre a taxa de filtração glomerular:

O mecanismo de feedback arteriolar aferente;

O mecanismo de feedback arteriolar eferente.

Estes mecanismos dependem de disposições anatómicas especiais do complexo justa-glomerular.

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O complexo justaglomerular é composto por células da mácula densa, localizadas na porção inicial do túbulo distal e pelas células justaglomerulares, que se encontram nas paredes das arteríolas aferentes e eferentes. As células justaglomerulares libertam renina.

A mácula densa é um conjunto especializado de células epiteliais dos túbulos distais,

que entram em contacto íntimo com as arteríolas aferentes e eferentes, de maneira que estas células podem secretar substâncias para estas arteríolas.

As células da mácula densa detectam, através de mecanismos ainda não totalmente elucidados, a ocorrência de alterações no volume que chega ao túbulo distal. Estudos experi-mentais sugerem que uma diminuição da taxa de filtração glomerular faz com que haja uma maior reabsorção de iões sódio e cloreto, reduzindo, a concentração destes iões, quando o filtrado chega até a mácula densa, desencadeando a produção de dois efeitos:

Diminuição da resistência vascular das arteríolas aferentes, elevando a pressão hidros-tática glomerular, auxiliando na regularização da taxa de filtração glomerular.

Aumento na produção de renina pelas células justaglomerulares das arteríolas aferen-tes e eferentes, que constituem nos principais locais de armazenamento de renina.

Renina

A presença de renina:

Aumenta a actividade simpática, permitindo a vasoconstrição;

Diminui a tensão das paredes nas arteríolas aferentes, consequentemente, há o aumento da libertação de renina. (Vias aferentes: “as que estão a chegar”; vias eferentes: “as que estão a sair”);

Concentra os iões sódio na mácula densa;

Provoca hipovolémia.

A renina estimula a reabsorção de água e de sal. O rim produz angiotensinogénio. Posteriormente, a renina parte o angiotensinogénio

formando-se angiotensina I. Através do enzima ACE, a angiotensina I é transformada em angio-tensina II. Na zona do hipotálamo, é estimulada a libertação da hormona anti-diurética, neces-sitando de se ingerir mais água. Por outro lado, há a estimulação da adrenal para a libertação de aldosterona para o rim, estimulando a retenção de iões sódio e a ADH estimula a retenação de água ao nível do rim.

Com a libertação de renina, há a consequente formação de angiotensina II, que actua

como um potente vasoconstritor das arteríolas eferentes. Desta forma, haverá o aumento da pressão hidrostática glomerular, normalizando a taxa de filtração glomerular.

Com o aumento da pressão osmótica, é necessário que entre água, diluindo a solução.

O hipotálamo detecta maiores ou menores pressões osmóticas. Se houver um aumento da pressão osmótica, a célula perde volume e a libertação de ADH é estimulada. Se houver uma diminuição da pressão osmótica, a célula aumenta de volume e há a diminuição da libertação de ADH. O aumento da angiotensina II provoca uma vasoconstrição maior e é estimulada a acti-vidade simpática do sistema nervoso. No túbulo distal, há a retenção de água.

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A presença de aldosterona provoca efeitos iniciais e finais. Nos efeitos iniciais, a aldos-terona estimula o aumento do número de canais ENaC, facilitando a absorção de iões sódio.

A utilização de drogas inibidoras da angiotensina II, sem que haja um controle adequa-

do, pode levar a um quadro de insuficiência renal aguda, em pacientes que apresentam hiper-tensão, devido à estenose da artéria renal. Isto por que estas drogas produzem uma redução da taxa de filtração glomerular abaixo dos níveis normais. A aquoporina 2 aparece no túbulo colector. Os receptores para a vasopressina (também designada de ADH) estão na membrana basolateral. O cAMP é um segundo mensageiro é está envolvido na fusão de vesículas que já tem a aquoporina, que se fundem com a membrana apical. O ANP é o péptido produzido nas aurículas e afecta o transporte de sódio. Vias eferentes: renina/angiotensina/aldosterona Quando ocorre uma hemorragia, a pressão arterial do sangue diminui e aumenta a actividade dos nervos renais. Consequentemente, há um aumento da constrição das arteríolas eferentes e aferentes.

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Balanço do pH O pH interno está muito regulado, pois interfere com muitos factores e permite a regu-lação adequada desses factores. A protonação e a desprotonação de radicais proteicos provoca uma variação da carga total da molécula. Com o aumento do pH, ocorre a desprotonação, aumentando o número de partículas desprotonadas por unidade de volume e o líquido celular torna-se hipertónico. Consequente-mente, há a entrada de água e um aumento do volume da célula. Com a diminuição, ocorre a protonação, aumentando o número de partículas proto-nadas por unidade de volume e o líquido celular torna-se hipotónico. Consequentemente, há a saída de água e uma diminuição do volume da célula. Com o aumento do pH, há acidémia, pois houve um aumento do fluxo de protões para dentro da célula. Devido à entrada de protões, saem iões potássio e a concentração de iões potássio extracelular aumenta e há a diminuição da concentração de protões extracelular. Com a diminuição do pH, há alcalémia, pois houve uma diminuição do fluxo de protões para dentro da célula. Devido a essa diminuição, não saem iões potássio e a concentração de iões potássio extracelular diminui e há o aumento da concentração de protões extracelular. As membranas celulares separam gradientes electroquímicos para os iões. Um gra-diente electroquímico para um ião é facilmente separável. pH intracelular = 7,00 – 7,10 pH extracelular = 7,35 - 7,45 São vários os mecanismos que permitem que o pH se mantenha. Todos os dias produzimos uma quantidade enorme de ácido, por exemplo, através do metabolismo da glucose, havendo a produção de dióxido de carbono e de ácido láctico.

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Mesmo ao nível da célula, para os diferentes tipos de pH, há uma diferentes estimula-ção ao nível da troca, por exemplo, a troca de sódio por protões. Sistema tampão tamponamento químico (rápido); Pulmão Respostas respiratórias (lento); Rim Respostas renais (mais lento). pH sangue arterial = 7,45 pH sangue venoso = 7,35 Valores de pH menor que 6,9 e maior que 7,7 = MORTE!! Tampões importantes:

Equação de Henderson-Hasselback:

Exemplo:

Se α = 0,03 mM/ mmHg, [HCO3

-] = 24 mM:

A concentração de HCO3

- é regulada pelo rim e a pressão parcial de CO2 é regulada pelo pulmão.

O sistema responde para manter esta razão constante.

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No túbulo proximal, sempre que um H+ é secretado para o lúmen, há um HCO3- que é

transportado para o sangue. Este protão pode ligar-se a bases com carga eléctrica. A concentração de anidrase carbónica é diferente na membrana apical e na membrana celular. Muitas vezes, este H+ que é secretado, liga-se a outras substâncias secretados fazendo com que estas já não voltem para dentro da célula. Por outro lado, é também útil pois o siste-ma diminui a acidez. O NH3 muitas vezes vem da glutamina. A excreção de H+ é acompanhada pela excreção na urina de NH4

+ e/ou fosfato profuzi-dos no túbulo distal. Assim, se um H+ secretado reagir com outro tampão tubular, passa para o plasma HCO3

-. A acidose ocorre quando o pH < 7,35 (pH do sangue venoso). A alcalose ocorre quando o pH > 7,45 (pH do sangue arterial).

Acidoses ou alcaloses respiratórias

Como há a variação da pressão parcial de dióxido de carbono, há acidose ou alcalose repiratórias, ocorrendo uma disfunção respiratória.

Acidoses ou alcaloses metabólicas

Como há a variação da concentração deste ião, há disfunção metabólica pois há uma disfunção renal.

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Acidose respiratória Com acidose respiratória, o pH fica mais baixo que 7,35. Não havendo resposta do rim, a pressão parcial de CO2 aumenta, o pH diminui e a quantidade de HCO3

- mantém-se constan-te. Podem ocorrer problemas respiratórios, devido à retenção de CO2 (hipoventilação), aumen-tando a pressão parcial de CO2, porque a capacidade de libertação deste gás é menor. Havendo resposta renal, o rim retém os iões HCO3

-, fazendo com que a variação do pH não seja tão grave do que ocorria sem resposta renal.

Alcalose respiratória Sem resposta renal, havendo alcalose respiratória, a pressão parcial de CO2 diminui, o pH aumenta e a quantidade de HCO3

- mantém-se constante. Podem ocorrer problemas respi-ratórios, devido à hiperventilação, devido à diminuição da pressão parcial de CO2. Havendo resposta renal, o rim retém menos os iões HCO3

-, fazendo com que a variação do pH não seja tão alta, havendo a libertação destes iões pelo rim.

Acidose metabólica Sem compensação respiratória, a pressão parcial CO2 não varia e há uma diminuição do pH e da concentração de iões HCO3

-. Havendo compensação respiratória, diminui a pressão parcial de CO2 por hiperventila-ção. Consequentemente, a diminuição do pH não é tão pronunciado quanto seria sem a com-pensação.

Alcalose metabólica Sem compensação respiratória, a pressão parcial CO2 não varia e há um aumento do pH e da concentração de iões HCO3

-. Havendo compensação respiratória, aumenta a pressão parcial de CO2 por hipoventila-ção. Consequentemente, o aumento do pH não é tão pronunciado quanto seria sem a com-pensação. No túbulo proximal, há antiporte Na+/H+ que secreta H+ para o lúmen. O H+ no filtrado combina-se com os iões HCO3

- do filtrado formando CO2, o qual se difunde para dentro da célula e combina-se com as moléculas de água formando H+ e HCO3

-. Este H+ secretado é novamente excretado. ( (…) consultar imagem – Silverthron).