anyagcsere csontbetegsÉgek 2003. semmelweis egyetem i. belklinika
DESCRIPTION
ANYAGCSERE CSONTBETEGSÉGEK 2003. Semmelweis Egyetem I. Belklinika. Szelektív ösztrogén receptor modulátorok (SERM). ANYAGCSERE CSONTBETEGSÉGEK 2003. dr. Takács István Semmelweis Egyetem I.Sz. Belgyógyászati Klinika. SERM koncepci ó. S elective E strogen R eceptor - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
ANYAGCSERE CSONTBETEGSÉGEK
2003.Semmelweis Egyetem I. Belklinika
ANYAGCSERE CSONTBETEGSÉGEK
2003
Szelektív ösztrogén receptor modulátorok (SERM)
Szelektív ösztrogén receptor modulátorok (SERM)
dr. Takács István
Semmelweis Egyetem I.Sz. Belgyógyászati Klinika
SERM koncepció
S S electiveelectiveEE strogenstrogenRR eceptoreceptorMM oodulatordulator
• Ösztrogén receptorokon hatÖsztrogén receptorokon hat• Egyes szövetekben ösztrogén agonistaEgyes szövetekben ösztrogén agonista• Reproduktív szövetekben ösztrogén antagonistaReproduktív szövetekben ösztrogén antagonista• Nem ösztrogénNem ösztrogén
Agonista
Csont CVS
Antagonista
Emlő Uterus
SSelectiveelective EEstrogenstrogen RReceptoreceptor
MModulatorodulator
N
OH
O
O
HO S
Raloxifene
ON
OH
Droloxifene
ON
Cl
Clomiphene
ON
Cl
ToremifeneTamoxifen
ON
ON
I
Idoxifene
OH
HO
Estradiol
ICI 182,780
HO
OH
(CH2)9SOC5H4F7
Az öszradiol és néhány SERM kémiai struktúrája
Basic Side Chain
Raloxifene:A SSelective EEstrogen RReceptor MModulator
Ösztrogén Agonista (csont, lipids)• Növeli a BMD-t (bone mineral density)• Csökkenti a total and LDL cholesterol-t
Ösztrogén Antagonista(uterus, emlő)
N
OH
O
O
HO S
Benzothiophene Moiety
Structural features adapted from Brzozowski AM et al., Nature 1997;389:753-58
Adapted from Brzozowski AM et al., Nature 1997;389:753-58
Kd= 54 pMKd= 86 pM
1, A raloxifen kezelésnél jelentkeznek-e
a HRT esetében leírt mellékhatások ?
2, Milyen csonthatásai vannak a készítménynek?
A raloxifen kezelésnél jelentkeznek-e a HRT esetében leírt mellékhatások ?
A raloxifen hatása a mellrák gyakoriságára MORE Trial - 4 Years
Randomizatio óta eltelt évekesetszám = 77
Arrow denotes annual mammogramCauley J, et al. Breast Cancer Res Treatment. 2001;65:125-34
% o
f Ran
dom
ize
d P
atie
nts
Raloxifene
0.0
2.0
0 1 2 3 4 5
PlaceboRR = 0.38 (95% CI = 0.24-0.58)*
1.0
1.5
0.5
*P < .001
A raloxifen kezelésnél jelentkeznek-e a HRT esetében leírt mellékhatások ?A raloxifen kezelésnél jelentkeznek-e a HRT esetében leírt mellékhatások ?
A raloxifen hatása az emlő denzitására postmenopausas nőkben
2
(n=45) (n=45) (n=42) (n=36)
*P<.02 compared to baseline.**P<.01 compared to each other group.Freedman M, et al. J Natl Cancer Inst. 2001;93(1):51-6.
-2
-1
0
1
Placebo Raloxifene60 mg/day
Raloxifene150 mg/day
CEE0.625 mg/day
*
**
Emlő
den
zitás
vál
tozá
sa k
ét
év a
latt
%-b
an
* *
A raloxifen kezelés hatása az endometrium rák gyakoriságára
Raloxifene
Placebo 60 and 120 mg/d
Pooled
Nők száma* 1999 3960
Megbetegedések száma 5 9
Arány/1000 nő-év 0.77 0.68
Raloxifene RR = 0.91 (95% CI, 0.31-2.71)Raloxifene RR = 0.91 (95% CI, 0.31-2.71)
MORE Trial -4 Years
*5959 nem hysterectomizált nő.
Adapted from Cauley J, et al. Breast Cancer Res Treatment. 2001;65:125-134 andJohnson S et al., Menopause 2001;8:460 (P-22)
A raloxifen kezelésnél jelentkeznek-e a HRT esetében leírt mellékhatások ?
A raloxifen kezelésnél jelentkeznek-e a HRT esetében leírt mellékhatások ?
A vaginális vérzések gyakorisága a raloxifennel történt vizsgálatokban
A vaginális vérzések gyakorisága a raloxifennel történt vizsgálatokban
2020
4040
6060
8080
2.9%2.9%
% I
ncid
ence
% I
ncid
ence
P < .001P < .001
P < .001P < .001
100100
N N
4.4%4.4%
00
Months† Months†
*RLX 60 = raloxifene 60 mg/d; ERT = oral estrogen replacement therapy; CCHRT = oral continuous combined hormone replacement therapy.†Maximum observation period.Davies GC, et al. Obstet Gynecol. 1999;93:558-65.
*RLX 60 = raloxifene 60 mg/d; ERT = oral estrogen replacement therapy; CCHRT = oral continuous combined hormone replacement therapy.†Maximum observation period.Davies GC, et al. Obstet Gynecol. 1999;93:558-65.
6630 30 3030
0%0%
50.0%50.0%
5.6%5.6%
64.2%64.2%
NSNS
581581 584584 177177 184184 9595 9696
RLX 60RLX 60 PlaceboPlacebo RLX 60RLX 60 CCHRTCCHRTRLX 60RLX 60 ERTERT
A hőhullámok gyakorisága raloxifen kezelés mellettA hőhullámok gyakorisága raloxifen kezelés mellett
N=2576 N=2557
MORE 4 Year 2
Átlag életkor 67
P < 0.001
N=584 N=581
Prevention Studies1
Átlag életkor 54P < 0.001
0
10
20
30
40
50 PlaceboRaloxifene 60 mg/d
Inci
denc
ia %
-ban
1Davies GC et al. Obstet Gynecol 1999;93:558-652Cauley J, et al. Breast Cancer Res Treatment. 2001;65:125-34
A raloxifen kezelésnél jelentkeznek-e a HRT esetében leírt mellékhatások ?
A lábikragörcs gyakorisága raloxifen kezelés mellett
PlaceboRaloxifene 60 mg/d
0
10
20
30
40
50
Inci
denc
ia %
-ban
N=584 N=581
Prevention 1
Átlag életkor 54
P < 0.001
N=2576 N=2557
MORE 4 Year 2
Átlag életkor 67
P < 0.001
1Davies GC et al. Obstet Gynecol 1999;93:558-652Cauley J, et al. Breast Cancer Res Treatment. 2001;65:125-34
A raloxifen kezelésnél jelentkeznek-e a HRT esetében leírt mellékhatások ?
HRT Raloxifene 60 mg/d
Change (%)** Potential CV Change (%)** Potential CVEffect on Implication Implication
*HRT=hormone replacement therapy (continuous combined conjugated equine estrogen andmedroxyprogesterone
acetate).**Median % change from baseline
1. Walsh BW, et al. JAMA. 1998;279:1445- 51.2. Walsh BW, et al. J Clin Endocrin Metab.
2000;35:1:214- 18.
Triglycerides1 +20 Unfavorable -- 4 None
Fibrinogen1 -- 3 None -- 12 Favorable
Apolipoprotein B1 -- 4 None -- 9 Favorable
C-reactive protein2 +84 Unfavorable - 6 None
HDL1 +11 Favorable +1 None
Lp(a) 1 -16 Favorable -4 Favorable?
PAI-11 -29 Favorable -2 None
Homocysteine2 -7 Favorable -7 Favorable
LDL1 -14 Favorable -12 Favorable
A HRT és a raloxifen kezelés hatása a kardiovaszkuláris rizikófaktorokra
A HRT és a raloxifen kezelés hatása a kardiovaszkuláris rizikófaktorokra
A raloxifen kezelésnél jelentkeznek-e a HRT esetében leírt mellékhatások ?
Kardiovaszkularis esemény rizikófaktora MORE Trial
Points Criteria4 Előzetes MI, PTCA, CABG3 Diabetes mellitus (FBG>140 or medication)2 kor >701 kor 65-701 dohányzás1 Hipertonia (160/95 or medication)1 Hyperlipidemia*4 Dohányzás + Hipertónia + Hyperlipidemia
Score 4 = “high-risk” subset (N=1035, 13.4%)
Adapted from Mosca et al. Am J Cardiol. 2001;88:392-5. *LDL >160 or HDL<45 and Trig >250 mg/dl, or on lipid lowering medications
Új kardiovaszkularis esemény bekövetkezésének kockázata napi 60 mg raloxifent szedő, fokozott kardiovaszkularis
kockázatnak kitett nőknélMORE Trial
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
1.2
1 2 3 4
Raloxifen szedés ideje években
Re
lativ
e R
isk
Nagyobb rizikó Kisebb rizikó
Adapted from: Barrett-Connor et al. JAMA. 2002;287:847-57.Data on file, Eli Lilly and Co.
A raloxifen kezelésnél jelentkeznek-e a HRT esetében leírt mellékhatások ?
Osteoporoticus populációban 72 %-al csökkentette az invasiv emlőrák előfordulását
Nem okoz mell feszülést
Nem növeli az endometrium rák és a vaginális vérzés gyakoriságát
Előnyös kardiovaszkularis rizikófaktorokra
Csökkenti az új kardiovaszkularis esemény bekövetkezését fokozott kardiovaszkularis kockázatnak kitett nőknél osteoporotikus populáción
Az ösztrogénhez hasonlóan növeli a vénás thrombózis gyakoriságát
Könnyen adagolható, jól tolerálható készítmény
A raloxifen kezelésnél jelentkeznek-e a HRT esetében leírt mellékhatások ?A raloxifen kezelésnél jelentkeznek-e a HRT esetében leírt mellékhatások ?
Milyen csonthatásai vannak a készítménynek?
Raloxifen (60mg/die) a premenopausas szintre csökkenti csont turnovert a 3 éves kezelés ideje alatt
Premenopausal Range1
1Garnero et al. J Bone Miner Res, 1996: 11; 1531-82Delmas et al. New Engl J Med 1997; 337: 1641-7.3Johnston et al. Arch Int Med 2000; 160: 3444-50.
= baseline
= endpoint
300
200
100
400
Europe2 International3
Typ
e I C
olla
gen
C-t
elop
eptid
e / C
r
• Nincs fonatos csont
• Nincs csontvelő fibrosis
• Nincs mineralizációs hiány
• Nincs sejt toxicitás
• Normális hisztológiai kép
Raloxifene kezelés fenntartja a normál csontminőséget
Weinstein RS et al., J Bone Miner Res 1999; 14 (Suppl.1): S279Prestwood KM et al., J Clin Encocrinol Metab 2000;85:2197-2202 Ott SM et al., J Bone Miner Res 2002; 17(2): 341-348
Milyen csonthatásai vannak a készítménynek?
MOREMOREMMultiple ultiple OOutcomes of utcomes of RRaloxifene aloxifene EEvaluationvaluation• Multicentrikus, kettős vak, placebo kontrollos vizsgálat
• 25 ország, 180 centrum, 3+1 év
• 7705 postmenopausas osteoporosisban szenvedő nő
• Átlag életkor 66.5 years
• Raloxifene 60 mg, 120 mg, or placebo
• Minden beteg napi 500 mg calciumot és 400-600 IU vitamin D kapott
• Elsődleges végpontok: röntgennel igazolt csigolya fractura, BMD
• Másodlagos végpontok: minden osteoporoticus törés, biztonságosság, kardiovaszkularis állapot, emlőrák, cognitive functiókEttinger B et al. JAMA 1999; 282:637-45Cummings SR et al., JAMA 1999;281:2189-97
Milyen csonthatásai vannak a készítménynek?
Raloxifen hatása a lumbalis gerincen és a combnyakon mért BMD értékekre
MORE Trial - 4 Years
Delmas PD, et al. J Bone Miner Res. 2000;15(suppl 1):S556. *P<.001 vs placebo
Months0 12 24 36 48
-2
-1
0
1
2
3
4
** * *
Placebo Raloxifene 60 mg/d Months0 12 24 36 48
-2
-1
0
1
2
3
4
** *
*
Femoral NeckLumbar Spine
Mea
n C
hang
e %
Mea
n C
hang
e %
Milyen csonthatásai vannak a készítménynek?
Eastell R, et al. J Bone Miner Res. 2000;15(suppl 1):S229.
Csi
go
l y fr
a ctu
rát s
zen v
ed ő
nő
k %
0
5
10
15
20
25
30
Előző csigolya fractura nélkül
RR 0.51(95% CI = 0.35-0.73)
49%
RR 0.66(95% CI = 0.55-0.81)
34%
PlaceboRaloxifene 60 mg/d
Raloxifene hatása az új csigolya fracturák számáraMORE Trial - 4 Years
Milyen csonthatásai vannak a készítménynek?
Előző csigolya fracturával
Új csigolya fraktúrák gyakorisága raloxifen kezelés mellett
1 éves adat
Maricic M et al., Arch Intern Med, 2002, in press*P=.01
0
0.5
1
1.5
RR 0.32*(95% CI = 0.13, 0.80)
68%
PlaceboN=2576
Raloxifene 60 mg/dN=2557
% o
f Wo
me
n w
ithIn
cide
nt V
ert
ebra
l Fra
ctu
re
Milyen csonthatásai vannak a készítménynek?
Eff
icac
y
TimeYX0
Drug A
Drug B
A kezelés hatása egyenletes
Milyen csonthatásai vannak a készítménynek?
Wrist
Ankle
Hip
Any nonvertebral
No. (%) of Women
Placebo
(N=2576)
Raloxifene(pooled)(N=5129)
0.9 (0.7-1.1)
0.6 (0.4-1.0)
1.1 (0.6-1.9)
0.9 (0.8-1.1)
Ettinger B, et al. JAMA. 1999;282:637-645.
Raloxifen kezelés hatása a nem vertebrális törések számára MORE Trial - 3 Years
151 (2.9)
34 (0.7)
40 (0.8)
437 (8.5)
86 (3.3)
28 (1.1)
18 (0.7)
240 (9.3)
Relative Risk(95% CI)
Fractures
Milyen csonthatásai vannak a készítménynek?
A csonttörések kockázatának csökkenése Evista kezelés során súlyos prevalens (előzetes)
csigolyatörés (SQ3) esetén (MORE Trial - 3 év)
0
10
20
30
40
Inci
den
cia
%
RR=0.73 (95% CI 0.54, 0.99) P=0.046
Placebo Raloxifen 60 mg/d
Vertebralis fraktúra Nem-vertebralis fraktúra
27%RH=0.53 (95% CI 0.29,
0.99) P=0.04
Placebo Raloxifen 60 mg/d
47%
0
10
20
30
40
Delmas et al., Osteopor Int 2002; 13 (Suppl 1)
Milyen csonthatásai vannak a készítménynek?
Milyen csonthatásai vannak a készítménynek?Milyen csonthatásai vannak a készítménynek?
Raloxifene kezelés fenntartja a normál csontminőséget
A csont turnovert a premenopausas, fiziológiás szintrecsökkenti
Növeli a BMD-t mind a lumbalis gerincen, mind a combnyakon
49%-al (34,68,93) csökkenti a új csigolya fracturák számát
Nem bizonyított hatása a nem vertebralis töréseknél
Előnyös hatásai a 4. évben is fennmaradnak