antifúngicos y antiparasitarios · 2016-10-04 · evolución, con náuseas, vómitos, trastorno...

Antifúngicos y Antiparasitarios Datos Prácticos Para Uso Ambulatorio

UNIDAD DE INFECTOLOGIA

COMPLEJO ASISTENCIAL “DR SOTERO DEL RIO”

Hoja de Ruta

• Antifúngicos.

• Antiparasitarios.

• Infecciones fúngicas y parasitosis “banales” de todos los días que no sabemos como tratar.

Hoja de Ruta

•Antifúngicos. • Antiparasitarios.


Antifúngicos disponibles y vías de administración

Familia Antifúngicos Via de administración

Azoles Ketoconazol, Itraconazol, Fluconazol, Voriconazol, Posaconazol e Isovuconazol

Endovenosa y oral

Equinocandinas Caspofungina, Anidulafungina y Micafungina

Endovenosa

Anfotericina B Deoxicolato, infusión lipídica y liposomal

Endovenosa

Otros Flucitosina o 5-flurocitosina Terbinafina y Nistatina

Oral

Fluconazol

• Triazol antimicótico que inhibe la citocromo p450 (14 alfa demetilasa) y evita la conversión de lanosterol en ergosterol componente esencial de la membrana citoplasmática de la pared celular.

• Acción sobre Candida Criptococcus Tricophyton Coccidioidomicosis, Paracoccidioidomicosis, Esporotricosis e Histoplasmosis.

• Eventos adversos: Toxicidad hepática con elevación de SGOT, SGPT y FA.

• Contraindicaciones: Terfenadina y fármacos que prolongan intervalo QT y se metabolizan por CYP3A4: cisaprida, astemizol, eritromicina, pimozida y quinidina.

• Ajuste de dosis en insuficiencia renal: ClCr (40-20) c/48h y (20-10) c/72h

Fluconazol y Antiretrovirales

Antiretroviral Interacción Modificación dosis

Efavirenz ↑ AUC 16% de ARV

No

Nevirapina ↑ Exposición 100%

No Vigilar aparición de RAM -Rash-

Etravirina ↑ AUC 86% de ARV

No

Maraviroc Inhibe la CYP-3A4 ↑ concentración ARV

No

Ramya Krishna Vadlapatla et al Expert Opin Drug Metab Toxicol. PMC 2015 July 27

Terbinafina

• Alilaminas, interfieren la síntesis del ergosterol mediante la inhibición de la enzima escualeno epoxidasa.

• Su acción es la suma del efecto fungistático (depleción del ergosterol) y fungicida (acumulación de escualeno).

• Bajo potencial de interacción con el citocromo P-450 y poca interacción con otros fármacos.

• Es eficaz para el tratamiento de la tinea unguium y no sirve para el tratamiento de las candidiasis ungueales o pitiriasis versicolor*.

• Evento adverso: hepatitis, TGI, rash, Stevens-Johnson, NET (RARO) • La terbinafina se metaboliza en hígado y se elimina por el riñón. Su

aclaramiento ↓ 50% en cirrosis hepática y falla renal ajustar las dosis en estos casos.

• Pobre evidencia de interacciones con TAR: IP ↑ e INNTR ↓ las concentraciones de terbinafina

Voriconazol

• Derivado triazolico que actua por inhibición de la citocromo fúngica P-450-mediante la 14 alfa-lanosterol demetilación evitando la síntesis del ergosterol

• La absorción en la vía oral es rápida y casi completa, alcanzándose dosis máximas a las dos horas. No se ve alterada por la toma de alimentos. La biodisponibilidad es cercana al 96%.

• Amplio espectro de acción antifúngica pero definido para

1. Aspergilosis invasiva,

2. Candidemia en no-neutropénicos, infecciones tisulares profundas por cándida y candidiasis esofágica.

3. Fusariosis

4. Scedosporiosis

Voriconazol y Antiretrovirales

Antiretroviral Interacción Modificación de dosis

Efavirenz EFV: ↑ AUC 44% y ↑ Cmax 38% Vorico: ↓ AUC 77% y ↓ Cmax 61%

↓ EFV a 300 mg/día ↑ Vorico a 400 mg BID.

Etravirina ETV: ↑ AUC 36% Vorico: ↑ AUC 14%

No

Atazanavir / ritonavir CYP2C19 funcional: ↓ ATV y voriconazol . CYP2C19 no funcional ↓ ATV y ↑ voriconazol

Evitar su uso. Evaluar riesgo-beneficio Si se decide usar Monitorizar niveles de fármacos.

Otros Inhibidores de Proteasa Disminuyen concentración de voriconazol

Evitar su uso. Evaluar riesgo-beneficio

Maraviroc ↑ Concentración de MVC por Inhibición de CYP-3A4

No Vigilar RAM

Ramya Krishna Vadlapatla et al Expert Opin Drug Metab Toxicol. PMC 2015 July 27

Voriconazol: Asociaciones contraindicadas

Riesgo de prolongación del QTc y torsades de pointes. • Terfenadina • Astemizol • Cisaprida • Pimozida • Quinidina Otros fármacos acumulados • Derivados del ergot. • Sirolimus

• Rifampicina. • Carbamazepina • Barbitúricos de acción prolongada

=fenobarbital. • Ritonavir*

Incremento de concentración de segundo fármaco administrado.

Disminución de concentración plasmática de voriconazol

Clasificación CIOMS: Frecuencia de RAM

• Muy frecuente: Uno o mas casos cada 10 pacientes (≥ 1/10)

• Frecuente: Entre 1/10 y 1/100.

• Infrecuente: Entre 1/100 y 1/1.000.

• Rara: Entre 1/1.000 y 1/10.000

• Muy rara: Menor a 1/10.000.

Eventos Adversos del Voriconazol

RAM

Muy frecuente ≥1/10

Edema y Cefalea - Fiebre y Rash Naúsea, vomito, diarrea y dolor abdominal. Visión borrosa, cromatopsias y fotofobia

Frecuente <1/10 a >1/100

Taquicardia, arritmias, TSV-Bradicardia, hipotensión - SDRA, EAP y dolor toráxico. Falla renal y hematuria. Anemia, leucopenia y plaquetopenia. Mareo, temblores, agitación, parestesia, ansiedad, alucinaciones y depresión. Dermatitis exfoliativa, fotosensibilidad, alopecia, tromboflebitis, edema y eritema. Aumento FA, PFH, creatinina. Disminución potasio y glicemia.

Infrecuente <1/100 a >1/1.000

Pancreatitis, peritonitis, duodenitis, glositis y gingivitis. Edema cerebral, ataxia, diplopía, vértigo e hipoestesia. Edema papilar, neuritis óptica, nistagmo, escleritis y blefaritis. Sindrome Stevens-Johnson, edema angioneurótico, dermatitis, psoriasis, artritis. Insuficiencia hepática, hepatitis, colecistitis-colelitiasi, nefritis y proteinuria. QT prolongado, incremento de urea y colesterol.

Vigilancia del Voriconazol

• Pruebas de función hepática al inicio y durante el tratamiento: SGOT, SGPT, TP, Bili T/D y Fosfatasa alcalina.

• Función visual en tratamientos de más de 28 días.

• Excipiente con lactosa no administrar en intolerantes a la galactosa, deficiencia de lactasa o mala absorción a la glucosa-galactosa.

• Vigilar que K, Mg y Ca estén en rangos normales al inicios de tratamiento por riesgo de prolongación de QT y arritmias.

• Evitar la luz solar por el riesgo de fotosensibilidad.

• Fluorosis y periostitis en usuarios crónicos vigilar presencia de dolores oseos.

• Categoría D en embarazo

Estudio retrospectivo del Sistema Kaiser Permanente North California y Pennsylvania University. KPNC con 5.484.224 usuarios son evaluados durante 2004 y 2010 para detectar los usuarios ambulatorios de azoles.

Total 195.334 pacientes recibieron azoles y la mayoría de ellos fluconazol (178.879 pacientes)

Mediana de uso de azoles: fluconazol 2 días, ketoconazol 10 días, itraconazol 21 días, voriconazol 30 d y Posaconazol 29 días. (No se muestra el uso promedio) La indicación más habitual fue infección fúngica sistémica

Lo Re V et al. The American Journal of Medicine, Vol 129, No 3, March 2016

Azoles orales y falla hepática


Azoles orales y falla hepática: Definiciones

• Elevación de enzimas hepatocelulares o aminotransferasas: SGOT-SGPT o ALT-AST > 200 o > 5 veces VMN o > 10 veces valor promedio habitual.

• Daño hepático agudo: Incremento de TP INR > 1,5 y Bilirrubina total >2 el VMN (FDA).

• Falla hepática aguda: coagulopatia + encefalopatía o necesidad de transplante hepático, sin historia previa de DHCr

*Excluidos de estas definiciones y estudio aquellos usuarios de warfarina, falla hepática aguda previa y que hayan recibido > 1 azol


Azoles orales y falla hepática: Resultados

Fluconazol (178.879)

Ketoconazol (14.296)

Itraconazol (1.653)

Voriconazol** (478)

Posaconazol (28)

ALT-AST > 200 336 (0,2%) p: 23 d Hospital: 5 (1,5%) RIP 6 meses: 14 (4,2%)

265 13 / 1000 p/a 3 9

40 19,3 / 1000 p/a 0 1

8 24,5 / 1000 p/a 0 1

21 181 / 1000 p/a 1 2

2 191 / 1000 p/a 1 0

Daño hepático agudo 50 (0,03) p:22 d Hospital: 1 (2%) RIP 6 meses: 9 (18%)

41 2 / 1000 p/a 0 7

6 2,9 / 1000 p/a 1 1

0 2 16,7 /1000 p/a 0 0

1 93,4 / 1000 p/a 0 1

Falla hepática aguda* FHA eventual 13 (0,01%) FHA confirmada 1

11 0

2 1 (40 días post )

0 0

0 0

0 0


*En universo de 187.703 pacientes sin DHCr **Ajustado a variables solo voriconazol tenía riesgo significativo de incrementar ALT-AST > 200 y de daño hepático agudo respecto de fluconazol

Hoja de Ruta

• Antifúngicos.

•Antiparasitarios. • Infecciones fúngicas y parasitosis

“banales” de todos los días que no sabemos como tratar.

Metronidazol

• Es un imidazol en forma de pro-droga que al interior del parásito se transforma en su forma activa la cual inhibe la formación de ácidos nucleicos

• Elección para la mayoría de infecciones parasitarias por protozos e infecciones bacterianas por anaerobios.

• Trichomonas vaginalis, Entamoeba histolytica Giardia lambia

Metronidazol: Eventos Adversos Propios

• Sabor metálico en boca y lengua negra

• Efecto disulfiran o antabus al combinarse con etanol

• Trastornos de sistema nervioso central y periférico asociado al uso crónico.

Efecto disulfiram (Antabus®)

• Propio de pocos antimicrobianos: cotrimoxazol, metronidazol , nifurtimox y derivados de imidazol.

• Efectos adversos derivados de la acumulación de

acetaldeido: nausea, vómito cefalea, mareos, taquicardia, hipotensión, hepatitis, estado confusional, encefalopatía, neuropatía, disfunción ganglios basales y neuritis óptica.

• MTZ con biodisponibilidad oral 100% (en 1h el 80% ya

se absorbe) y vida media plasmática de 8h Consumo de alcohol debe estar prohibido en estos pacientes hasta 24h después de haber culminado su tratamiento

• Mujer de 34 años, dueña de casa, múltiples cirugías por abscesos hepáticos en ultimas 7 semanas, dada de alta con terapia antibiótica. Consulta en SUA CASR por un cuadro de inicio progresivo, de cinco días de evolución, con náuseas, vómitos, trastorno del habla e inestabilidad de la marcha invalidante. No tenía trastornos de laboratorio relevantes.

• Al examen neurológico, la paciente estaba orientada, atenta, con disartria, dismetría leve en EESS y marcada ataxia axial y de la marcha que le impedían sentarse o caminar sin asistencia.

• RNM de encéfalo mostró lesiones bilaterales, simétricas, hiperintensas en secuencias T2 y FLAIR localizadas en cerebelo, el núcleo dentado y la región dorsal del puente, sin efecto de masa, sin captación de contraste.

• Se verifica el uso de metronidazol durante 49 días. (DTA 73,5g) más otros antibióticos.

Efecto de Metronidazol en SNC y Periferico

Retamal E et al. Rev Med Chile 2014; 142: 386-390

Efecto de Metronidazol en SNC y Periferico

• Ante la sospecha de neurotoxicidad por metronidazol, se suspendió el fármaco, cambiándose esquema.

• La paciente evolucionó con rápida regresión del cuadro cerebeloso, que se resolvió completamente al quinto día de suspender el metronidazol.

• En un control a los 2 meses después de la suspensión de metronidazol, la paciente no presentaba alteraciones cerebelosas aunque tenía parestesias en palmas y plantas. RM de control realizada en ese momento mostró resolución completa de las lesiones (8 semanas después).

• Evaluada 8 meses después, la paciente sólo refería parestesias distales en extremidades inferiores, se evidencia una polineuropatía axonal sensitiva leve, de la que se recupera casi totalmente 3 meses después.

Retamal E et al. Rev Med Chile 2014; 142: 386-390

Metronidazol Interacciones

Metronidazol sobre otros fármacos

Efecto del MTZ Fármacos acumulados

Disminución catabolismo hepático

Warfarina Ciclosporina Tacrolimus Litio

Disminución clearence

5-Fluoracilo Busulfano

Inhibición alcohol deshidrogenasa

Abacavir*

Fármacos sobre Metronidazol

Efecto sobre MTZ Fármacos causantes

Aceleran la metabolización hepática y disminuye niveles de MTZ

Fenitoina Fenobarbital

Efecto disulfiram gatillado por MTZ

Todo fármaco con alcohol Lopinavir/r en jarabe. Ritonavir jarabe Fos-AMP (propilenglicol) Tipranavir cápsulas

Albendazol

• Antiparasitario benzimidazol con amplio espectro: Equinococcus granulosos, Tenias, Cisticercos, Toxocara, Oxiuriasis.

• Resulta bien tolerado en la mayoría de los pacientes, el efecto adverso más frecuente es a nivel gastrointestinal.

• Otros efectos adversos elevación de las transaminasas hepáticas y la depresión medular. Son leves y no suele ser necesaria la suspensión del tratamiento.

• No se recomienda su uso durante el embarazo, sin embargo no hay evidencia que sugiera teratogenicidad o embriotoxicidad en humanos.

• En mujeres lactantes que recibieron albendazol se observó un pasaje limitado de la droga a la leche materna y la exposición estimada del lactante al albendazol a través de la leche sería del 1.5% de la dosis por kilo de la madre.

http://www.msal.gob.ar/images/stories/epidemiologia/pdf/guia-medica-hidatidosis.pdf-Acceso 05-07-2016

Albendazol y/o Cirugía en Hidatidosis Hepática

n Estudio Resultado Fuente

70 ALB 3 semanas pre Op vs Solo Cirugía

Diferencia significativa en quistes no viables en los tratados con ALB

Aktan et al Eur J Gastro Hepatol 1996

25 No comparativo ALB 1 mes Op ALB 2 meses

No recurrencias en 23 con 29 meses de seguimiento. Dos (2) salen x *PFH

Türkçapar et al Eur J Surg 1997

72 ALB 12 meses y EN este lapso Op vs Solo Cirugía

Recurrencia en ALB + Qx = 0. Recurrencia en solo Qx= 16%.

Shams et al Saudi J Gastroenterol 2011;

64 Solo Cirugía ALB + Qx ALB + Qx + ALB Qx + ALB

Recurrencia en solo Qx= 18% Recurrencia en grupo Qx + ALB= 4 %

Arif et al Int J Surg 2008

Gomez i Gavara C et al. World J Gastroenterol 2015 January 7; 21(1): 124-131

Albendazol y/o Cirugía en Hidatidosis Hepática

• Dosis 10-15 mg/Kg/día en 2 tomas previa ingesta de comida grasa. • Tres a 6 meses de tratamiento tiene mejor pronóstico en términos de

degeneración quistica y frecuencia de curaciones. • La cura solo con albendazol es < 60%. • El tiempo sería 3 meses de tratamiento + Qx con una cura > 90%.

Gomez i Gavara C et al. World J Gastroenterol 2015 January 7; 21(1): 124-131 http://www.msal.gob.ar/images/stories/epidemiologia/pdf/guia-medica-hidatidosis.pdf-Acceso 05-07-2016

Albendazol y Neurocisticercosis

• Albendazol dosis de 15 mg/kg/dia por 3 dias (quiste único) a 7 días.

• Albendazole es más eficaz que praziquantel

• Otra ventaja de albendazol es que destruye los quistes subaracnoideos y ventriculares.

• En casos particulares con quistes subaracnoideos gigantes se puede dar más dosis (30 mg/Kg/día) o prolongar o repetir ciclos de albendazol.

Del Brutto O. The Scientific World Journal Volume 2012, Article ID 159821

Nifurtimox I

• Nifurtimox NFX, es un análogo de nitrofuranos que actúa contra las formas amastigotes y tripamastigotes de T. cruzi.

• En la fase aguda presenta una cura parasitológica de 76%, la que en los RN hijos de madres chagásica puede alcanzar entre el 80% y 100% y en la etapa crónica en menor proporción.

• Mecanismo de acción : NFX origina radicales libres y produce daño por reducción de componentes celulares parasitarios como proteínas y ácidos nucleicos.

• Está contraindicado su uso en embarazadas, en pacientes con insuficiencia renal y hepática.

Apt W, Zulantaya I. Rev Med Chile 2011; 139: 247-257

Nifurtimox II

• Se expende en frascos que contienen 100 comprimidos ranurados de 120 mg.

• La dosis diaria total recomendada es de 8-10 mg/kg/día partida para cada 8 h luego de comidas, durante 60 a 90 días con dosis máxima de 700mg.

• La administración se inicia en forma escalonada con 1/4 de la dosis el primer día, la mitad los días 2 y 3 día y la dosis total al 4° día, contándose los 60 días desde el momento que inicia la dosis total.

• Efectos adveros: 1. Dermatológicos con erupción cutánea que aparece entre los 7-10 días de

tratamiento, edema generalizado, fiebre, adenopatías, mialgia y artralgia (30%). –Efecto antabus-

2. Depresión de la médula ósea con trombocitopenia, púrpura y agranulocitosis, que es la manifestación más grave.

3. Compromiso neurológico con polineuropatía, parestesia y polineuritis periférica (20%).

Apt W, Zulantaya I. Rev Med Chile 2011; 139: 247-257

Hoja de Ruta

• Antifúngicos.

• Antiparasitarios.


Esas parasitosis e infecciones fúngicas “banales” de todos los días que no sabemos como tratar.

• Pitiriasis versicolor.

• Onicomicosis

• Escabiosis.

• Blastocystis hominis.

Pitiriasis versicolor o Dermatomicosis furfuracea

• Agente Malassezia furfur, genera lesión micótica epidérmica

• Puede invadir la capa cornea de la piel e iniciar la cascada inflamatoria que lleva a la dermatitis seborreica

• Tratamiento Ketoconazol 2% en crema o Ciclopirox 1% por 4 a 8 semanas.

Clarck G et al Ame Family Phys Volume 91, Number 3 2015

Tratamiento Oral de la Onicomicosis Terbinafina vs Fluconazol

Terbinafina Fluconazol

Tiempo Manos: 6 semanas Pies : 12 semanas

Manos: 12 meses Pies: 24 semanas

Dosis 250 mg/d 150 - 200 mg/semanal

Numero de comprimidos (OM Pies) 84 24

Costo comprimido/tratamiento 310*/26.040 85**/2.040

Espectro de acción Trichophyton y +/- levaduras: cándida Trichophyton y levaduras: candida y criptococcus

Eficacia a 48 semanas*** 80-90% (100% asociado ciclopirox) 78 – 92%

Eventos adversos Mínimos= TGI y alergias. Mínimos= TGI y alergias.

Modificaciones dosis Insuficiencia renal y hepática (1/2) Falla renal y hepática (¿suspender?)

Contraindicaciones Embarazo (B) y lactancia. Embarazo (D) y lactancia

Interacciones Escasa influencia en citocromo P-450 ↑Warfarina, sulfonilureas, HCT, FNT

*Pajaziti L / Vasili E. Med Arh. 2015 Jun; 69(3): 173-176 *Farmacia privada más barata, **CENABAS

Escabiosis

• Agente : Sarcoptes scabiei

• Lesiones pruriginosas principalmente nocturnas en pares y con trayectos.

• Diagnostico: Acaro test.

Ivermectina I

• La ivermectina es una mezcla 80:20 de avermectina B1a y B1b, que son lactonas macrocíclicas producidas por la actinobacteria Streptomyces avermitilis.

• Mecanismo de acción: Parálisis tónica de la musculatura parasitaria por activación de canales de Cl mediados por glutamato.

• Espectro: Sarcoptes escabiei Enterobius vermicularis. Strongyloides stercoralis. Onchocerca volvulus.

Reacción de Mazzotti

• Liberación de antígenos por destrucción del parásito, más evidente en la Oncocercosis ante la lisis de las microfilarias.

• Formación de abscesos en piel secundario al uso de dietilcarbamazina

• Más evidente al 2 a 3 día de tratamiento.

Ivermectina II

• Presentación: Comprimidos 3 mg.

• Posología: Vía de administración oral; se recomienda tomar el comprimido con abundante agua y de preferencia 1 hora antes del desayuno.

• Dosis: 150-200 mcg/kg de peso como una dosis única que puede ser repetida a los 3 a 12 meses.

• Eficacia de dosis única 95%

• Nombre comercial: Kaonol.

Escalante E, Valdivia L. Dermatol. peru. 2003; 13 (1): 17-29

Contraindicaciones Ivermectina

• Embarazo y lactancia= Clasificación C de la FDA.

• Hipersensibilidad previa.

• Asma bronquial.

• Meningitis infeccciosa*

Permetrina 5%

• La permetrina es un escabicida tópico que se utiliza en el tratamiento de las infestaciones por Sarcoptes scabiei, Pediculus humanus capitis y P. humanus corporis.

• Actúa sobre las membranas de las células nerviosas de estos ectoparásitos, provocando parálisis. La absorción de la permetrina es insignificante en aplicación tópica.

• La crema debe aplicarse mediante masaje sobre toda la superficie cutánea, desde el cuero cabelludo hasta las plantas de los pies. Se deja actuar durante 8 horas antes de proceder a eliminarla. Por lo general, la dosis de 30 g es suficiente para un adulto de tamaño medio. Una sola aplicación suele ser curativa. Se puede optar 3-4-3. Todos los contactos directos deben recibir tratamiento simultáneo.

• CI y Precauciones: Antecedentes de hipersensibilidad a las piretrinas y piretroides sintéticos. Pueden reagudizarse el prurito, el edema y el eritema durante el tratamiento.

• Aunque no se ha demostrado su inocuidad durante el embarazo, puede utilizarse si se considera necesario, dado que apenas se absorbe.

Crotamiton 10% (Eurax®)

• Tomar un baño caliente y con toda la superficie corporal seca excepto en cara y cuero cabelludo se fricciona Crotamiton hasta que se haya absorbido completamente por la piel.

• La aplicación se repetirá 1 vez al día, de preferencia por la tarde, durante 3 a 5 días en total según sea el resultado, prestándose particular atención a las regiones corporales que son más afectadas: piel interdigital, muñecas, axilas y órganos genitales.

Blasyocystis hominis

Mercado y Schenoe Rev Méd Chile 2004; 132: 1015-1016

• Cuando se encuentran deben ser tratada especialmente si se reportan formas vacuoladas.

• Tasas de prevalencia entre 41 y 62%. • Más habituales en inmunosuprimidos. • Pueden causar diarrea y hemorragia

digestiva baja. • Tratamiento con metronidazol dosis

habituales por 5 a 10 días.

¡Muchas Gracias!

antifúngicos y antiparasitarios · 2016-10-04 · evolución, con náuseas, vómitos, trastorno...

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