anticonvulsivantes farmacología clínica parte 3
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ANTICONVULSIVANTES
DEPARTAMENTO DE FARMACOLOGÍA CLÍNICA Y TERAPEUTICACLINICA UNIVERSIDAD DE LA SABANA
María Mercedes Córdoba
Alejandro Lindarte
Mariana Pineda
Luisa Fernanda Restrepo
CLASIFICACIÓN POR MECANISMO DE ACCIÓN
Bloqueadores de canales de Sodio
Fármacos que abren canales de Potasio neuronales
Agonistas de receptores GABA
Inhibidores de recaptación de GABA
Inhibidores de transaminasa de GABA
Antiepilépticos con potencial efecto GABA
Bloqueadores de Glutamato
Otros
http://www.clinicalascondes.com/area_academica/Revista_Medica_Octubre_2004/foto04.JPG
AGONISTAS DE RECEPTORES GABA
Benzodiacepinas
Barbitúricos
AGONISTAS DE RECEPTORES GABA
Actividad excitatoria*
Actividad inhibitoria GABA
EPILEPSIA
RECEPTOR GABA
http://www.cnsforum.com/content/pictures/imagebank/hirespng/gaba_rec_struc_anx.pnghttp://journals.sfu.ca/coactionbks/index.php/Bindslev/article/viewFile/19/62/623
SITIOS DE UNIÓN EN RECEPTOR GABA-A
http://www.guiasdeneuro.com/wp-content/uploads/2008/10/gaba.png
5 subunidades: , , , , a b g d e
BENZODIACEPINAS
Clobazam
Clonazepam
Diazepam
Lorazepam
BENZODIACEPINAS – MECANISMO DE ACCIÓN
http://www.cnsforum.com/content/pictures/imagebank/hirespng/drug_benzo.png
BENZODIACEPINAS – MECANISMO DE ACCIÓN
http://intranet.tdmu.edu.ua/data/kafedra/internal/pharmakologia/classes_stud/en/nurse/bsn/ptn/Pharmacology/4r/03%20Central%20Nervous%20Sysytem%20Depressants.htm
BENZODIACEPINAS
Lorazepam• Urgencias
Diazepam
• Urgencias Clonazepam Clobazam
CLOBAZAM - MECANISMO DE ACCIÓN
Agonista GABA-A
Afecta conductancia de canales de Calcio dependientes de voltaje
Afecta canales de Sodio
CLOBAZAM
Insoluble en agua
• No IM ni IV
Epilepsia
• Parcial*, síndrome de Lennox-Gastaut, convulsiones generalizadas primarias o secundarias
• Coadyuvante
Genera tolerancia
• Sedación* (10x efecto sedativo), antiepiléptico
Leve efecto ansiolítico
• 80% reducción efecto ansiolítico
CLONAZEPAM
Convulsiones mioclónicas y mioclonías subcorticales
Convulsiones generalizadas
Crisis parciales
Trastorno de ansiedad
Síndrome de Lennox-Gastaut
Crisis de ausencia resistentes (petit mal)
Status epiléptico IV o rectal
MECANISMO DE ACCIÓN - CLONAZEPAM
Benzodiacepina de larga acción
Ligera acción sobre conductancia de canales de Sodio
Mayor afinidad por receptores GABA-A
DIAZEPAM
Indicaciones
Trastornos de ansiedad
Abstinencia por alcohol
Status convulsivo
Premedicación
Coadyuvante en epilepsia
LORAZEPAM
Indicaciones
Trastornos de ansiedad
Insomnio
Status epiléptico
Sedación preoperatoria
FARMACOCINÉTICA - BENZODIACEPINAS
Farmacocinétca Lorazepam Diazepam Clobazam Clonazepa
m
Biodisponibilidad 90% 90% 90-100% 90%
Inicio de acción 1 a 5 min 15 a 45 min 2 a 3h 20 a 60 min
Unión a pt 85% 98% 83% 85%
Vd 1,3L/kg 0,8 a 1L/Kg 0,9L/kg 1,5 a 4,4L/Kg
T 1/2 14 horas
30 a 60 horas30 a 100 horas
(desmetildiazepam)
36 a 42 horas 20 a 50 horas
Metabolismo Conjugación
con ácido glucorónico
2C19, 3A4 (sustratos)
2B6, 2C19,3A4 (sustrato*), 3A4 (inductor débil), 2D6 (inhibidor
débil). Metabolito activo Sustrato de glicoproteína P
3A4 (sustrato)
Eliminación Orina Orina Orina* y heces Orina
EFECTOS ADVERSOS - BENZODIACEPINAS
Sedación Mareo Ataxia Visión borrosa
Diplopía Irritabilidad DepresiónFatiga y
debilidad muscular
Depresión respiratoria
o CVTolerancia Leucopenia
marcada
DOSIS - BENZODIACEPINAS
Clobazam DiazepamClonazepa
m Lorazepam
Presentación
Tabletas 10 y 20mg,
suspensión 2,5mg/ml
Tabletas 0,5, 1 y 2mg
Tabletas 0,5, 1, 2, 0,125, 0,5 y 1,2mg
Tabletas 0,5, 1, 2mg, solución
2mg/ml y ampolla 2 o 4mg/ml
Dosis 10-20mg c/día0,25 a 4mg/día
(una o dos veces al día)
05 a 2mg c/8-12h
2 a 3mg c/8-12h
Dosis máxima 40mg c/día 30mg c/8h 20mg/día 10mg/día
AJUSTE DE DOSIS EN FALLA RENAL
Clobazam: Falla renal severa, no definido
Clonazepam, Diazepam, Lorazepam: no ajuste
AJUSTE DE DOSIS EN FALLA HEPÁTICA
Clobazam • Clase A o B: iniciar con dosis 5mg
c/día, luego 5mg VO c/12h y continuar a 10mg VO c/12h
Diazepam y Lorazepam: precaución en falla leve a moderada
Contraindicado en falla hepática severa: Clonazepam, Diazepam, Lorazepam
INTERACCIONES
Lorazepam
• Depresores SNC
• Alcohol• Ansiedad
INTERACCIONES – 3A4 - DIAZEPAM, CLOBAZAM, CLONAZEPAM
INDUCTORES
• Carbamazepina• Dexametasona
• Efavirenz• Glucocorticoides
• Nevirpina• Oxcarbazepina• Fenobarbital
• Rifabutina, Rifampicina
INTERACCIONES – 3A4 - DIAZEPAM, CLOBAZAM, CLONAZEPAM
• Amiodarona• Ciprofloxacina, Norfloxacina• Claritromicina• Ciclosporina• Efaviren• Eritromicina• Fluconazol, Itraconazol, Keotoconazol• Fluoxetina, Sertraina• Isoniazid• Metronidazol• Metilprednisolona, Prednisona• Nicardipino, Nifedipino• Verapamilo
INHIBIDORES
SOBREDOSIS - BENZODIACEPINAS
Cuadro clínico• Somnolencia, confusión, coma,
reflejos disminuidos, depresión respiratoria
Flumazenil• Antagonista específico del
receptor de benzodiacepinas• Reversión completa o parcial• Realizar ABC
Niños: 0,01 mg/kg (máximo 0,2 mg) cada minuto, hasta 5 dosis. Infusión continua: 5-10 µg/kg/hora. Adultos: 0,2 mg en no menos de 15 segundos Si no se obtiene respuesta en 1 min. puede inyectarse una 2° dosis de 0,1 mg. Puede repetirse 0,1 mg cada 60 segundos hasta dosis total de 1 mg.
Ampollas de 5 ml: 0,1 mg/ml
BARBITÚRICOS
Fenobarbital
Primidona
BARBUTÚRICOS
Fenobarbital Primidona
FENOBARBITAL
Potente anticonvulsivante
Amplio espectro de acción
• Efectos adversos
Ampliamente usado en el siglo XIX
Relativamente insoluble en agua
• Todas las convulsiones, excepto ausencias
Indicación
FENOBARBITAL – MECANISMO DE ACCIÓN
Se une a receptores GABA-A• Prolonga la
apertura de canales de Cloro
Reduce• Conductancia de
Sodio y Potasio• Flujo de Calcio
Disminuye la excitabilidad
del Glutamato
PRIMIDONA
Se metaboliza a
Fenobarbital
Mismas indicaciones
BARBITÚRICOS - FARMACOCINÉTICA
Farmacocinétca
Fenobarbital Primidona
Biodisponibilidad
80 a 100% 90 a 100%
Unión a pt 20 a 45% 70%
Vd0,42 a
0,75L/Kg0,7L/kg
T 1/2 75 a 120h3 a 23h,
Fenobarbital*
Metabolismo CYP 3A4, 2B6, 2C19*, 2C9-10
(inductor)
CYP3A4, 2C19, 2C9, 1A2, 2B6, 2C8
(inductor)
Eliminación Orina Orina
BARBITÚRICOS – INTERACCIONES 2C19
Inhibidores Fenitoína Ácido valproico Felbamato Efavirenz Fluconazol, Ketoconazol Fluoxetina, Paroxetina, Sertralina Telmisartan Omeprazol Oxcarbazepina Topiramato
Inductores
Rifampicina CarbamazepinaFenobarbitalFenitoinaPrednisona
BARBITÚRICOS – EFECTOS ADVERSOS
Alteraciones cognitivas y
comportamentales
Sedación Mareo, náuseas Enlentecimiento psicomotor
Dependencia Alteración en la concentración Depresión Irritabilidad
Ataxia Disminución de la líbido
BARBITÚRICOS – EFECTOS ADVERSOS A LARGO PLAZO
Engrosamiento de rasgos faciales
Osteomalacia Contracturas de Dupuytren
Déficit de folatos• Anemia
megaloblástica (raro)
Reacciones cutáneas (raro)
Hepatitis autoinmune
(raro)Suplemento vitamínico
BARBITÚRICOS - DOSIS
Fenobarbital Primidona
Presentación
Tabletas 15, 30, 50, 60, y 100mg, elíxir
15mg/ml, ampollas 200mg/ml
Tabletas 50 y 250mg,
suspensión 250mg/5ml
Dosis 30 a 60mg cada día
100 a 250mg c/8h
Dosis máxima 240mg c/día 2g c/día
Niveles terapéuticos
15 a 40mg/L 5-10mg/L
250mg de Primidona = 60mg de Fenobarbital
AJUSTE DE DOSIS EN FALLA RENAL
Fenobarbital TFG <10ml/min: cada 12 a 16h
Hemodiálisis: dosis previa, y luego 50% de dosis usual post-diálisis
Primidona FG >50ml/min: cada 12h
TFG <10ml/min: cada 24h
Hemodiálisis: dosis post-diálisis
AJUSTE DE DOSIS EN FALLA HEPÁTICA
FenobarbitalDisminuir dosis (?)
Evitar uso en encefalopatía hepática
PrimidonaUsar con precaución
INHIBIDOR DE RECEPTACIÓN GABA
Tiagabina
TIAGABINA
Aprobada por la FDA en 1997
Coadyuvante en crisis parciales con o sin
generalización secundaria.
No monoterapia
TIAGABINA
Tiagabina inhibe Transportador GAT1 (SLC6A1) disminución en recaptación de GABA en membrana presináptica
http://www.nature.com/nrd/journal/v9/n1/fig_tab/nrd2997_F1.html
TIAGABINA – FARMACOCINÉTICA Y EFECTOS ADVERSOS
FARMACOCINÉTICA
Biodisponibilidad: 90 a100%
Unión a proteínas: 96%
Metabolismo: sustrato CYP 3A4
Vida media: 7 a 9h
Excreción: heces* (63%) y orina
EFECTOS ADVERSOS Vértigo
Temblor
Sedación
Alteración en la concentración
Ataxia
Insomnio
Astenia
Náuseas
Status no convulsivos y mioclonías
TIAGABINA – DOSIS
• 2, 4, 12 y 16mg
Tabletas
• 4mg c/día por 1 semana
Inicial
• Semanalmente• 4 a 8mg
Titulación
• 56mg c/día dividida en 2 a 3 dosis
Dosis máxima
Mismas interacciones de Benzodiacepinas
AJUSTE DE DOSIS
FALLA RENAL No requiere ajuste
FALLA HEPÁTICA Considerar disminuir dosis
Disminuir dosis y/o frecuencia
Mayor precaución en titulación
EMBARAZO Y LACTANCIA
EMBARAZO Categoría C
Clobazam
Tiagabina
Categoría D Clonazepam
Lorazepam
Diazepam
Fenobarbital
Primidona
LACTANCIA Posiblemente inseguro
Clobazam
Lorazepam
Diazepam
Primidona
Desconocido Clonazepam
Fenobarbital
Tiagabina
BLOQUEADORES DEL GLUTAMATO
Topiramato
Felbamato
GLUTAMATO
Receptores y sitios de unión del Glutamato
AMPA - ácido alfa - amino - 3 - hidroxi - 5 - metilisoxazol - 4 – propiónico
NMDA - N – metil - D – aspartato
Kainato
Glicina Rc metabotrópicos
7 subunidades ( GluR 1-7) - antagónicos
Na y Ca K
Aprendizaje Memorizaciòn
FELBAMATO
FELBAMATO
Antagonista en el sitio de reconocimiento de glicina de NMDA
Bloquea canales de Na dependientes de voltaje
FELBAMATO
Absorción: > 90%
Tmax 1 a 4 h
Vida media: 20 a 23 h
Cmax 17-49 mcg/mL
Unión a proteínas: 20 a 35%
Aclaramiento:
26 +/- 3 mL/hr/kg (Dosis 1200 mg dose]
30 +/- 8 mL/hr/kg [mult. dosis of 3600 mg]
Eliminación renal : 40% sin cambio
FELBAMATO . Metabolismo
CYP 2C19
CYP 3A7 y 2E1
2-Fenil-1,3-propanediol monocarbamato
2- Hidroxifelbamato
Hidrólisis
Conjugación
3-Carboil 2- fenilpropioanaldeido
Acido 3-Carboil 2- fenilpropioanaldeido
FELBAMATO
Induce: CYP3A4Inhibe: CYP2C19
Disminuye niveles de CBZValproato aumenta contración
FELBAMATO – Indicaciones
Epilepsia parcial grave
Síndrome de Lennox- Gastaut
Que no responden a otros medicamentos
FELBAMATO – Dosis / Presentación
Niños: 15 mg / kg / día, con incrementos semanales de hasta 45 mg/kg/día.
Adultos: 1200mg/día dividido cada 8 h incrementos cada 3 semanas no mayor a 3600mg día
Felbatol 400 mg tableta
Felbatol 600 mg tableta
Felbatol 600 mg/5ml Suspensión
FELBAMATO – Eventos Adversos
Anemia aplásicaFalla hepática aguda Nauseas, emesis, constipación --------- 15 –
30%
Anorexia, Fiebre, Purpura --------20 – 50%
FELBAMATO
Disminuir dosis 50% Contraindicado Contraindicado
Interacciones
FELBAMATO = INHIBIDOR DE CYP 2C19 INHIBIDORES
AZOLESTOPIRAMATOISONIAZIDASERTRALINATELMISARTRANEFAVIRENZFLUOXETINAOMEPRAZOLOXCARBAZEPINA
Aumentan la concentración de FELMATO al disminuir su metabolismo
INDUCTORES
FENITOINAFENOBARBITALFENITOINAPREDNISONACARBAMAZEPINA
Disminuyen niveles de Felbamato
TOPIRAMATO
Derivado de la D- Fructosa
Desarrollado como antidiabético
Antiepiléptico potente
Topiramato inhibe neurotransmisión excitatoria
Inhibe la anhidrasa carbónica débil (calculos renales)
Aumenta la actividad GABA al controlar canal de cloro
Inhibe Rc kainato y AMPA de Glicina
Topiramato
Biodisponibiidad: 80%
Concentración plasmática: 2 h en liberación prolongada 24horas después de 200mg
En ancianos y jóvenes concentración plasmática max. 1 a 2 h.
Unión a proteínas: 13 al 17%
Metabolismo hepático 30% a seis metabolitos formados por hidroxilación, hidrólisis, y glucuronidación
Vida media: 19 – 23 h , Aclaramiento 20-30 mL/min
70% sin cambios en orina
Topiramato –USOS
Convulsiones tónico
clónicas secundarias
Crisis tónico clónicas
generalizadas primarias
Sx de Lennox Gastaut
TOPIRAMATO – Dosis / Presentación
Niños: 1mg/kg/d con incremento semanal 05 a 1mg/Kg/día (max 12mg/kg)
Dosis inicial de 25mg /día
Incremento semanal de 25 a 50mg en dos tomas
Mantenimiento 200 a 600mg día
Tabletas 25, 50, 100 y 200 mg
Cápsulas de 15, 25, 50, 100 y 200 mg
No parenteral
Topiramato – Eventos adversos
Ataxia, concentración disminuida, confusión, mareos, fatiga, parestesias en las extremidades, somnolencia, alteración de la memoria, depresión, agitación y lentitud del habla.
Somnolencia, anorexia, fatiga y nerviosismo.
Pérdida de peso por supresión del apetito .
Cálculos renales
Topiramato
Disminuir dosis 50% TFG < 60 Se usa con precaución Contraindicado
INTERACCIONES
FELBAMATO
Acetazolamida: aumenta riesgo de cristaluria, cálculos renales, nefrolitiasis
Tiazidas: aumentan concentración sérica de felbamato y aumenta el riesgo de hipocalemia
Anticonceptivos orales: sus efectos disminuyen
OTROS
LEVETIRACETAM
LEVETIRACETAM
• Derivado del piracetam
• Desarrollado en 1980 para mejorar funciones cognitivas y de ansiedad
LEVETIRACETAM
LEVETIRACETAM
Inhibe liberación de Ca desde Inositol Triifosfato
Unión a la proteína de vesicula presináptica 2VA
LEVETIRACETAM
Biodisponibiidad: 99%
Concentración plasmática: 0,6-1,3 horas posterior a su administración
Metabolismo por Hidrólisis (grupo acetamida) 24 – 27%
Unión a proteínas: Menor del 10%
No CYP
Vida media: 6 – 8 horas (aumenta en falla renal 24h)
Aclaramiento : 0.96 mL/min/kg
Excreción: 66% sin cambios en orina –por Filtración Glomerular
48 horas ausencia de metabolitos
LEVETIRACETAM –USOS
Crisis parciales
complejas con focalización secundaria
Crisis parciales
generalizadas
Convulsiones Mioclónicas
LEVETIRACETAM – Presentación /Dosis
Tabletas de 250, 500, 750 y 1000mg
Ampollas de 100mg/mL
Dosis
500 mg dos veces al día, con incrementos semanales de 500 a 1000 mg / día a 3000 mg.
6-15 años - 20 mg / kg / día por vía oral dividida 2 d; incrementos de 20 mg / kg Cada 2 semanas
Max. 30 mg / kg dos dosis (3g)
Levetiracetam – Eventos Adversos
Astenia Somnolencia CefaleaInfección tracto
respiratorio superior
LEVETIRACETAM
NO ALTERACIÓN Contraindicado
LEVETIRACETAM
Dialisis de 4 horas – remoción del 50%
Interacciónes
Carbamazepina = aumenta eventos adversos SNC
GRACIAS