anno 7 seminari 2010 di ematologia oncologica - siesonline · paziente oncologico nonchè la...

NEL PROSSIMO NUMERO

CONTROVERSIE Diagnostica citogenetica •

e molecolare Leucemia mieloide cronica • Sindromi mieloproliferative •

croniche Mieloma multiplo • Trapianto di cellule staminali •

emopoietiche

Edizioni Medico Scientifiche - Pavia

E D I Z I O N I I N T E R N A Z I O N A L I s r l

Editor in chiefGiorgio Lambertenghi Deliliers

Anno 7Numero 12010 Seminari

di EmatologiaOncologica

L’anzianoin oncoematologia

ISSN 2038-2839

Vol. 7 - n. 1 - 2010

Edizioni Internazionali srlDivisione EDIMES

Edizioni Medico-Scientifiche - PaviaVia Riviera, 39 - 27100 Pavia

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Editor in ChiefGiorgio Lambertenghi Deliliers

Università degli Studi, Milano

Editorial BoardSergio Amadori

Università degli Studi Tor Vergata, Roma

Mario BoccadoroUniversità degli Studi, Torino

Alberto BosiUniversità degli Studi, Firenze

Federico Caligaris CappioUniversità Vita e Salute, Istituto San Raffaele, Milano

Antonio CuneoUniversità degli Studi, Ferrara

Marco GobbiUniversità degli Studi, Genova

Mario PetriniUniversità degli Studi, Pisa

Giovanni PizzoloUniversità degli Studi, Verona

Giorgina SpecchiaUniversità degli Studi, Bari

Direttore ResponsabilePaolo E. Zoncada

Registrazione Trib. di Milano n. 532del 6 settembre 2007

Il cancro dell’anziano 5

LODOVICO BALDUCCI

Leucemia mieloide acuta 25

FELICETTO FERRARA, TIZIANA IZZO,

ADRIANO VENDITTI

Leucemia linfoblastica acuta 39

RENATO BASSAN, TAMARA INTERMESOLI

Linfoma diffuso a grandi cellule B 57

ELEONORA RUSSO, ALICE DI ROCCO,

ERICA FINOLEZZI, MAURIZIO MARTELLI

L’anziano in oncoematologia

2

PeriodicitàQuadrimestrale

ScopiSeminari di Ematologia Oncologica è un periodico di aggiorna-mento che nasce come servizio per i medici con l’intenzione direndere più facilmente e rapidamente disponibili in formazioni suargomenti pertinenti l’ematologia oncologica.Lo scopo della rivista è quello di as sistere il lettore fornendogliin maniera esaustiva:a) opinioni di esperti qualificati sui più recenti progressi in formachiara, aggiornata e concisa;

b) revisioni critiche di argomenti di grande rilevanza pertinenti gliinteressi culturali degli specialisti interessati;

NORME REDAZIONALI

1) Il testo dell’articolo deve essere editato utilizzando il programmaMicrosoft Word per Windows o Macintosh. Agli AA. è riservata la correzione ed il rinvio (entro e non oltre 5gg. dal ricevimento) delle sole prime bozze del lavoro.

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Parole chiaveSi richiedono 3/5 parole.

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BibliografiaPer lo stile nella stesura seguire le seguenti indicazioni o consultareil sito “International Committee of Medical Journal Editors UniformRequirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals:Sample References”.

Es. 1 - Articolo standard1. Bianchi AG, Rossi EV. Immunologic effect of donor lymphocytesin bone marrow transplantation. N Engl J Med. 2004; 232: 284-7.

Es. 2 - Articolo con più di 6 autori (dopo il 6° autore et al.)1. Bianchi AG, Rossi EV, Rose ME, Huerbin MB, Melick J, MarionDW, et al. Immunologic effect of donor lymphocytes in bone mar-row transplantation. N Engl J Med. 2004; 232: 284-7.

Es. 3 - Letter1. Bianchi AG, Rossi AV. Immunologic effect of donor lymphocytes[Letter]. N Engl J Med. 2004; 232: 284-7.

Es. 4 - Capitoli di libri1. Bianchi AG, Rossi AV. Immunologic effect of donor lymphocytes.In: Caplan RS, Vigna AB, editors. Immunology. Milano: MacGraw-Hill; 2002; p. 93-113.

Es. 5 - Abstract congressi (non più di 6 autori)1. Bianchi AG, Rossi AV. Immunologic effect of donor lymphocytesin bone marrow transplantation [Abstract]. Haematologica. 2002;19: (Suppl. 1): S178.

RingraziamentiRiguarda persone e/o gruppi che, pur non avendo dignità di AA.,meritano comunque di essere citati per il loro apporto alla realizza-zione dell’articolo.

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Seminari

di EmatologiaOncologica

Periodico di aggiornamento sulla clinica e terapia

delle emopatie neoplastiche

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EditorialeEditoriale

GIORGIO LAMBERTENGHI DELILIERSUniversità degli Studi di MilanoU.O. Ematologia 1 - Centro Trapianti di MidolloFondazione IRCCS Ospedale Maggiore Policlinico,Mangiagalli e Regina Elena

È noto da tempo che esiste una correlazione tratumori e invecchiamento, dovuta a modificazionidella biologia cellulare e ad una riduzione dellariserva funzionale dei vari organi, sempre più mar-cate con il progredire dell’età. Nell’anziano sia lapresenza di comorbidità sia le alterazioni fisiolo-giche della farmacocinetica riducono ulteriormen-te le prospettive terapeutiche e suggeriscono l’im-portanza di una valutazione multidimensionale delpaziente oncologico nonchè la formulazione dimodelli predittivi di rischio, al fine di stimare lasperanza di vita e la tolleranza ai trattamenti.Seminari di Ematologia Oncologica ha volutodedicare questo numero ad alcune delle emopa-tie neoplastiche che più frequentemente colpisco-no l’età avanzata, la cui incidenza è destinata adaumentare dal momento che è previsto un pro-gressivo invecchiamento della popolazione. Laleucemia mieloide acuta è una malattia prevalen-te nei pazienti anziani, fino ad ora poco rappre-sentati negli studi clinici controllati per la scarsa“compliance” e l’elevata incidenza di una tossici-tà postchemioterapica. Tuttavia negli ultimi anni

l’introduzione di algoritmi prognostici e di efficaciterapie di supporto hanno permesso l’impiego dichemioterapie più aggressive, mentre nei pazien-ti con caratteristiche biologiche sfavorevoli i nuovifarmaci epigenetici alimentano concrete speran-ze. Anche nella leucemia linfoblastica acuta l’e-sperienza sull’anziano è circoscritta a poche casi-stiche. La percezione è che in questa malattia ilimiti dei trattamenti chemioterapici siano stati rag-giunti e che un ulteriore miglioramento dei risul-tati debba basarsi sulla disponibilità di nuove tera-pie biologiche ad alta specificità e selettività. Unaspetto peculiare dell’invecchiamento è l’incre-mento del fattore di crescita linfocitario interleuchi-na 6 che nei pazienti con linfoma maligno condi-ziona una cattiva prognosi. Quest’ultima puòessere migliorata da una preliminare valutazionebiologica e clinica che permetta di limitare gliintenti curativi della polichemioterapia tradiziona-le ai soggetti senza comorbidità e di trattare ipazienti più “fragili” con regimi meno tossici e/ocon i nuovi farmaci a prevalente attività immuno-modulante.

5

n INTRODUZIONE

Il cancro è una malattia dell’anziano. Circa il 50%dei tumori si sviluppa nella popolazione oltre i 64anni di età, che rappresenta il 12% della popola-zione totale (1). Negli Stati Uniti si stima che, nel2030, gli anziani rappresenteranno il 20% dellapopolazione complessiva e il 70% di tutti i pazien-ti con tumore (1). La gestione delle neoplasie nelpaziente anziano sta diventando rapidamente unodei problemi di più frequente riscontro in oncolo-gia medica. Questo articolo si propone di discu-tere il tema che l’età del paziente richieda una dif-ferente gestione della malattia neoplastica. In par-ticolare, saranno trattati i seguenti argomenti:- età e biologia del tumore;- valutazione beneficio/rischio nel trattamentodel paziente anziano;

- rilevanza dell’anemia nel trattamento delle neo-plasie nell’anziano.

n ETÀ E BIOLOGIA TUMORALE

La biologia del tumore può cambiare con l’età,come mostrato nella tabella 1 che rivela due aspet-ti importanti (2):

• alcuni tumori tendono ad essere più aggressivinel soggetto anziano, sebbene l’impressione siageneralmente del contrario;

• Il cambiamento della biologia del tumore puòessere dovuto alla cellula neoplastica oppureall’ospite.

Analogamente, se si paragona la crescita tumo-rale a quella di una pianta, si può affermare chequesta è determinata da due fattori: il seme ed ilterreno.I meccanismi attraverso cui questi cambiamentiavvengono restano per lo più speculativi. La leu-cemia acuta degli ultrasessantenni può essere laconseguenza di alterazioni genomiche della cel-lula staminale ematopoietica, legate all’invecchia-mento o ad una precedente esposizione a sostan-ze genotossiche (3, 4). Il coinvolgimento della cellula staminale (o di unaltro progenitore emopoietico pluripotente) deter-mina sia un’aumentata resistenza al trattamento,sia una riserva emopoietica ridotta ed anche unaridotta capacità di ricostituzione midollare dopoterapia citotossica. Nel caso del tumore della mammella si può ipo-tizzare che le pazienti anziane presentino più fre-quentemente delle forme indolenti perché le for-me più aggressive hanno colpito in maniera leta-le le pazienti giovani (Figura 1). Un simile mecca-nismo può spiegare la biologia più indolente delcarcinoma polmonare non microcitoma nell’anzia-no. L’età mediana di incidenza del carcinoma pol-monare è oggi più avanzata di quanto lo fosse ven-t’anni fa e l’istologia più comune è l’adenocarci-noma ben differenziato (5). In gran parte questicambiamenti prognostici favorevoli sono dovuti allosviluppo del carcinoma polmonare negli ex fuma-tori (5).

Indirizzo per la corrispondenza

Dott. Lodovico BalducciLodovico Balducci M.D.Moffitt Cancer Center12902 Magnolia Dr - Tampa, Fl 33612 USAE-mail: [email protected]

Il cancro Il cancro dell’anzianodell’anzianoLODOVICO BALDUCCIDivision of Geriatric Oncology, Moffitt Cancer Center, Tampa, Florida Lodovico Balducci

Parole chiave: cancro, anziano, chemioterapia, invec-chiamento, etá, trattamento

6 Seminari di Ematologia Oncologica

L’influenza esercitata dall’età dell’ospite sulla cre-scita tumorale è stata chiarita solo in parte. In unaserie di esperimenti, Ershler et al. (6) dimostra-rono che l’iniezione dello stesso numero di cel-lule di Lewis Lung carcinoma e melanoma B16in topi di età diversa, causava una morte più rapi-da e un numero maggiore di metastasi nell’ani-male giovane. Questi autori giunsero alla conclu-

sione che l’invecchiamento dell’ospite rappresen-ta una condizione sfavorevole alla crescita neo-plastica. In esperimenti successivi, gli stessi auto-ri stabilirono che tumori sperimentali a bassaimmunogenicità erano più aggressivi nell’ospitegiovane, mentre quelli ad alta immunogenicità loerano nell’anziano (7), a causa, probabilmente,della immunosenescenza.

TABELLA 1 - Cambiamenti del comportamento tumorale con l’età del paziente.

Neoplasia Tipo di cambiamento Meccanismo

Leucemia Mieloide Acuta Ridotta risposta alla chemioterapia Seme:Aumentata prevalenza di chemoresistenza;Aumentata prevalenza di genoma con prognosi infausta

Linfoma non di Hodgkin L’età è associata con una prognosi Probabilmente terreno:meno favorevole sia nel linfoma Aumentati livelli di inteleuchina 6 ed altre a grandi cellule che in quello citochie infiammatorie nella circolazione, follicolare che stimolano la crescita tumorale

Cancro mammario Il cancro diviene più indolente con l’età Seme:Aumentata prevalenza di tumori ormono-sensitiviAumentata prevalenza di tumori ben differenziatiAumentata prevalenza di profili genomici con prognosi favorevoleTerreno:OrmonosenescenzaImmuno-senescenza

Cancro ovarico Sopravvivenza ridotta SconosciutoCancro polmonare, Diagnosi ad uno stato meno avanzato Seme:non microcellulare nell’anziano Aumentata prevalenza di tumori

ben differenziati

MORTE

30

33

35

65

79

INIZIO

PRESENTAZIONE

FIGURA 1 - Possibili ragioni per le quali il tumore può essere più indolente nel soggetto anziano.

7Il cancro dell’anziano

Oltre a quest’ultima, altri fattori legati all’età pos-sono influenzare la crescita neoplastica, come lasenescenza endocrina (8), la senescenza prolife-rativa (9) e l’infiammazione cronica, caratteristicadell’invecchiamento (10). La senescenza endocrina è caratterizzata da unadiminuita produzione di ormoni sessuali, che puòessere in parte responsabile della crescita più indo-lente del cancro mammario (e probabilmente diquello prostatico) nel soggetto anziano. Inoltre, lasenescenza endocrina è associata ad un’aumen-tata resistenza all’insulina, che determina un incre-mento sia della concentrazione insulinica, sia diquella dell’insulin like growth factor 1 (IGF-1), unfattore di crescita molto potente per alcuni tumo-ri, compreso il carcinoma mammario di tipo basa-le (8). La senescenza proliferativa delle cellule stro-mali è associata all’espressione del cosiddettosenescent cell genotype. Questi geni regolano laproduzione sia di fattori di crescita neoplastica, siadi enzimi litici, quali le metalloproteinasi, che favo-riscono il processo metastatico (9). L’invecchiamento può essere definito una formadi infiammazione cronica (10). Una concentrazio-ne aumentata di diversi marcatori dell’infiamma-zione è associata alla maggior parte delle mani-festazioni dell’invecchiamento, come la demenza,l’osteoporosi e la disabilità. Nell’invecchiamento siosserva un aumento della concentrazione di inter-leuchina 6 (IL6) pressochè universale che potreb-be spiegare la prognosi peggiore dei linfomi nel-l’anziano, poichè l’IL6 è un fattore di crescita deilinfociti (11, 12). Recentemente è stato dimostrato che la condizio-ne infiammatoria è associata ad una peggiore pro-gnosi anche nel cancro mammario (13). Dunquel’invecchiamento può essere associato ad un cam-biamento della biologia del tumore che può influen-zare la prognosi del paziente. In alcuni casi la prognosi diventa migliore con l’età,in altri casi peggiore. Questi cambiamenti, dovuti probabilmente ad unainterazione tra seme e terreno, ovvero tra cellu-la tumorale e ospite, hanno un interesse epide-miologico e biologico, ma un’importanza clinicalimitata. Nell’anziano, come nel giovane, il trattamento deltumore deve basarsi sulle sue caratteristiche bio-logiche e non sull’età del paziente.

n VALUTAZIONE BENEFICIO-RISCHIO

L’invecchiamento determina una riduzione dell’at-tesa di vita e della riserva funzionale di vari orga-ni e sistemi che condiziona una tolleranza più limi-tata dello stress. Per questo motivo con l’età delpaziente diminuiscono i benefici di un trattamen-to antineoplastico ed aumentano i rischi legati allasua tollerabilità. L’invecchiamento è un processoindividualizzato: persone della stessa età posso-no avere un’attesa di vita e una tolleranza allostress quanto mai differenti. È importante perciòdeterminare l’età fisiologica del paziente, per unavalutazione beneficio/rischio della terapia. In que-sta sezione cercheremo di dare risposte sui temiseguenti:• attesa di vita e tolleranza al trattamento;• misure che possono prevenire la tossicità del trat-tamento nell’anziano;

• età e scopo del trattamento.Poiché l’autore di questo articolo è un oncologomedico, la discussione utilizzerà come modello laterapia sistemica del cancro.

Attesa di vita e tolleranza della terapiaLa determinazione dell’età fisiologica di una per-sona si fonda su una definizione di invecchiamen-to, che può essere definito come la perdita pro-gressiva di entropia e di frattalità (14). L’entropia è il grado di disordine di un sistema eriflette la capacità del sistema stesso di produrreenergia. L’età avanzata è caratterizzata da un biso-gno progressivo di economizzare energia: peresempio una persona anziana ed una giovanepossono camminare alla stessa velocità, ma sedevono correre per sfuggire ad un pericolo, o sem-plicemente per arrivare in tempo ad un appunta-mento, solo la persona giovane è in grado di pro-durre l’energia necessaria a questo scopo. Un frattale è una unità che si può suddividere inaltre unità simili, il cui numero e le cui dimensio-ni non sono prevedibili, come succede con i ramidi un albero. Il corpo umano contiene diversi frattali sia strut-turali, come i sistemi respiratorio, circolatorio e ner-voso, sia dinamici, come il processo di rigenera-zione cellulare. Una perdita di frattalità comportapertanto una riduzione della capacità di compen-


sare la morte cellulare come accade nella distru-zione dei precursori emopoietici o epiteliali cau-sata dalla chemioterapia, o nel caso di una dimi-nuzione delle riserve respiratorie, circolatorie e ner-vose. Entropia e frattalità non sono misurabili, comeinvece alcune delle cause e delle conseguenzedella loro perdita. Queste includono l’allostasi, l’in-fiammazione cronica, il declino funzionale e lacomorbilità. L’allostasi, o perdita di omeostasi, vie-ne definita come la progressiva diminuzione del-la capacità di un sistema di autoregolarsi. Unaumento cronico della concentrazione di cortico-steroidi nella circolazione, per esempio, determi-na una progressiva ipotrofia ipotalamica e un’au-mentata resistenza all’insulina che contribuisco-no a mantenere un aumentato livello di cortico-steroidi e ad accelerare l’atrofia dell’ipotalamo (15).La determinazione del cosiddetto “carico allosta-

tico”, definito da 12 parametri, rappresenta unapromettente misura dell’età fisiologica, che vieneusata correntemente in ricerca. Una forma parti-colare di allostasi che accompagna l’invecchiamen-to è l’infiammazione cronica e progressiva (10).La concentrazione di certi marcatori dell’infiamma-zione, come l’interleuchina 6 e il d-dimero, è in rela-zione diretta con il rischio di morte e di disabilitànell’anziano (16). Inoltre, i livelli circolanti di inter-leuchina 6 sono aumentati nella maggioranza del-le sindromi geriatriche (11-13). La determinazio-ne di questi marcatori potrà fornire in futuro unamisura obiettiva dell’età fisiologica. Per ora, sia ladeterminazione del carico allostatico, che quelladello stato infiammatorio, appartengono al capi-tolo della ricerca clinica. Dal punto di vista clini-co, la determinazione meglio validata dell’età fisio-logica si può ottenere con la Valutazione Geriatrica

TABELLA 2 - Elementi della valutazione geriatrica completa (VGC).

Parametro Misura Rilevanza clinica

Funzione Performance Status (PS) Correlazione con:Attività basiche del vivere quotidiano (ADL)* • Rischio di morteAttività strumentali del vivere quotidiano (IADL)** • Complicazioni della chemioterapia

• Necessità di un caregiverComorbilità Numero di condizioni Correlazione con:

Scale di comorbilità • Rischio di morte• Complicazioni della chemioterapia• Necessità di cure differenti

Depressione Screening Correlazione con Valutazione clinica • Rischio di morte

• Tolleranza della chemioterapia• Cure antidepressive

Disturbi della memoria Screening Correlazione con:• Rischio di morte• Necessità di un caregiver

Sindromi geriatriche*** Valutazione clinica Correlazione con:Screening • Rischio di morte

• Necessità di un caregiverPluritrattamenti Numero di medicazioni Correlazione con:

Valutazione critica delle prescrizioni • Morbilità iatrogenica• Complicazioni della chemioterapia

Nutrizione Screening per malnutrizione e rischio Correlazione con tolleranzadi malnutrizione della chemioterapia

Caregiver Identificatione Correlazione con la capacità di ricevereValidità il trattamento e di tener cura delle

complicazioni*Continenza urinaria e fecale, abilità di trasferimento, di vestirsi, di prendere cibo, di lavarsi, di andare al bagno. **Abilità di usare mezzi di trasporto, diprendere medicazioni correttamente, di usare il telefono, di gestione finanziaria, di far la spesa e di provvedere alla propria nutrizione. ***Delirio, demenza,depressione grave, cadute, fratture spontanee, vertigine, incontinenza, perdita di peso nonostante una nutrizione adeguata, maltrattamento.


Comprensiva (VGC - Comprehensive GeriatricAssessment - CGA) (Tabella 2).Basandosi sulla VGC, i ricercatori del SanFrancisco Veterans Hospital hanno costruitomodelli predittivi del rischio di mortalità di sogget-ti anziani (70 anni e più) in diverse condizioni, qua-li la dimissione dall’ospedale dopo una malattiaacuta (17), o una permanenza domiciliare noncomplicata (18). Simili modelli sono stati costrui-ti da ricercatori canadesi (19). Extermann et al.(20) hanno dimostrato una correlazione tra ladipendenza per una o più ADL (Activity of DailyLiving), il grado avanzato di comorbilità e le com-plicazioni della chemioterapia. Gli stessi ricerca-tori hanno definito recentemente il CRASH index,con cui è possibile predire il rischio di complican-ze ematologiche e non ematologiche sulla basedel regime chemioterapico e degli elementi dellaVGC. CRASH sta per Chemotherapy RelatedAssessment Scale in High Age Patients e saràpresentato alla conferenza annuale dell’AmericanSociety of Clinical Oncology. La VGC è molto uti-le nella pianificazione del trattamento antineopla-stico nel soggetto anziano per le seguenti ragio-ni (21):• rappresenta una stima dell’attesa di vita e del-la tolleranza del trattamento;

• permette l’identificazione di condizioni qualicomorbilità reversibili ignorate, rischio di malnu-trizione, assenza di un caregiver adeguato, chepossono compromettere il successo del tratta-mento;

• consente l’utilizzo di un linguaggio comune nel-la descrizione del soggetto anziano. Questo lin-guaggio comune è essenziale negli studi retro-spettivi, che sono gli unici studi in cui poter con-siderare la complessità della popolazioneanziana;

• permette una valutazione dei risultati del tratta-mento a lungo termine.

Non fa parte dell’obiettivo di questo capitolo descri-vere la VCG e le sue applicazioni, tuttavia è impor-tante sottolineare alcuni elementi pratici che pos-sono essere di aiuto nelle decisioni cliniche. In pri-mo luogo una mancanza di autonomia evidenzia-ta dalle scale ADL, la presenza di una o più sin-dromi geriatriche, o una comorbilità grave cheminaccia più del cancro la sopravvivenza delpaziente, rappresentano controindicazioni ad ogni

forma di terapia che non sia palliativa, in quantoquesti pazienti hanno un’attesa di vita ed una tol-leranza al trattamento molto limitate. La terapia pal-liativa può includere farmaci antineoplastici, poi-chè alcuni dei nuovi citotossici (quali il pemetre-xed, la gemcitabina, la vinorelbina, la capecitabi-na, la doxorubicina liposomiale peghilata) sono bentollerati anche da pazienti con funzionalità limita-ta. Lo stesso può dirsi di farmaci diretti contro ber-sagli molecolari. Inoltre è importante riconoscereche una mancata autonomia, secondo le scaleADL, significa una incapacità di compensare leproprie perdite funzionali. Per esempio, un soggetto paraplegico che sa usa-re una sedia a rotelle è funzionalmente indipen-dente. Infine bisogna sottolineare che una dipen-denza funzionale e una sindrome geriatrica in cor-so di malattia acuta, non escludono di per sé lapossibilità che il paziente possa aver accesso adun trattamento che può prolungargli la vita. Peresempio, il delirio in presenza di febbre alta omeningite, non rappresenta una sindrome geria-trica, mentre il delirio causato da semplici infezio-ni urinarie o respiratorie, o da farmaci anticoliner-gici concorrono a definire una sindrome geriatri-ca. Allo stesso modo, solo la demenza avanzatache compromette l’indipendenza del paziente, lecadute ripetute, l’incontinenza totale e irreversibi-le definiscono una sindrome geriatrica. In secon-do luogo, l’assistenza di un farmacista è estrema-mente utile a valutare la farmacopea, in quantol’oncologo può non avere familiarità con medica-menti che non riguardano l’oncologia. L’assunzionedi più farmaci negli USA è la causa principale dimorbilità e mortalità iatrogene (22, 23). È stato calcolato che per i pazienti che assumo-no 8 o più farmaci al giorno, il rischio di andareincontro ad almeno una interazione farmacologi-ca avversa è presente nel 100% dei casi. Uno stu-dio recente condotto nella nostra istituzione hadimostrato che il rischio di interazioni farmacolo-giche è responsabile di un aumento del 60% delrischio di complicanze da chemioterapia e questoè vero anche quando l’interazione non riguardadirettamente un farmaco antineoplastico (24). Idealmente, il medico dovrebbe evitare interazio-ni, ripetizioni farmacologiche ed in particolare far-maci quali gli anti-infiammatori non steroidei, peri quali il rischio di complicanze aumenta con l’età


del paziente. Nel valutare la farmacopea dell’an-ziano è importante seguire i criteri di prescrizio-ne appropriata quali gli Screening Tool of OlderPerson’s Prescriptions (STOPP) (25).La valutazione del caregiver è un fattore chiaveper il successo del trattamento (2). Molto spessoil caregiver dell’anziano è un altro anziano, in gene-re un coniuge, che ha seri problemi di salute luistesso. Il caregiver ideale dovrebbe essere in gra-do di provvedere un’assistenza 24 ore al giornoe di portare il malato al centro di cura in caso diemergenza. Inoltre, dovrebbe essere in grado didare supporto emotivo al malato e di agire comeportavoce della famiglia, qualora si tratti di unafamiglia numerosa. In genere questa funzione vie-ne svolta da un figlio, che deve bilanciare i dove-ri verso i propri genitori con quelli verso i proprifigli e il proprio lavoro. Questa situazione del caregiver è stata definita daLigia Dominguez (26) come “la sindrome di Enea”ispirandosi all’affresco di Raffaello che raffiguraEnea che fugge da Troia in fiamme recando sul-la schiena il proprio padre e tenendo per mano ilfiglioletto Ascanio. Non c’è dubbio che in geriatriaè compito del medico il sostegno del caregiver:istruire il caregiver sulla gestione dei problemi piùcomuni nel corso della malattia, studiare insiemestrategie di organizzazione che minimizzino l’in-vestimento di tempo, senza compromettere la salu-te del paziente e valutare di tanto in tanto la salu-te del caregiver per assicurarsi che riposi a suffi-cienza e riceva adeguato sostegno emotivo.

Misure che possono prevenire o ammortizzare la tossicità del trattamentonell’anzianoLa misura più importante è la selezione del pazien-te basata sulla VGC, come presentato nell’algo-ritmo della figura 2. Parlando di trattamento stan-dard, vogliamo riferirci al fatto che il trattamentonon va cambiato basandosi sulla VGC. È chiaroperò che l’età cronologica del paziente va tenutain considerazione per trattamenti i cui benefici sipossono vedere molti anni più tardi. Per esempio, i benefici della terapia adiuvante perun cancro mammario in stadio 2 possono esse-re marginali per una donna di 85 anni, anche sein eccellente stato di salute, mentre possono esse-re molto concreti per una donna di 70 anni nella

stessa condizione di salute. Nonostante una VGCnormale, l’invecchiamento è associato a cambia-menti fisiologici che alterano la farmacocinetica ela farmacodinamica dei farmaci antineoplastici(Tabella 3) (2).In previsione dell’utilizzo di molti farmaci sommi-nistrati per os, l’assorbimento di queste sostanzenell’anziano deve essere studiato. Per il momen-to si sa solo che l’assorbimento di cibo diminui-sce con l’età a causa di una combinazione di fat-tori che includono una diminuzione della circola-zione splancnica e della superficie assorbente eduna diminuzione delle secrezioni digestive (2). La diminuzione della filtrazione glomerulare è pres-soché universale con l’invecchiamento. Tra i far-maci che danno origine a metaboliti tossici, la cuitossicità può aumentare in presenza di una ridot-ta funzione renale, bisogna ricordare la daunoru-bicina, l’idarubicina e la citarabina ad alte dosi (2).La creatinina sierica di per sé non riflette la fun-zione renale, che puó essere determinata utiliz-zando formule che tengono conto del peso delpaziente e dell’età, oltre che della concentrazio-ne creatininica (27). Il volume di distribuzione deifarmaci idrosolubili è determinato dalla composi-zione corporea (il cui contenuto idrico diminuiscecon l’età), dalla concentrazione di albumina e daquella di emoglobina (20, 28). Molti studi hanno dimostrato che l’anemia è asso-ciata ad un rischio aumentato di tossicità (20, 28),in quanto la maggioranza dei farmaci idrosolubi-li si lega ai globuli rossi. Purtroppo la correzionedell’anemia mediante la somministrazione di eri-tropoietina è controversa (29-31). Altre cause dianemia, quali la sideropenia e la carenza di vita-mina B12 vanno ricercate e corrette (32).Numerosi studi hanno dimostrato che il rischio dineutropenia, infezioni neutropeniche e mortalitàdovuta a infezioni neutropeniche, aumenta conl’età (33-35). Le infezioni neutropeniche portano ad una ospe-dalizzazione più prolungata nei soggetti al di sopradei 64 anni di età, che sono anche quelli piùsuscettibili alle complicanze nosocomiali (36).Fortunatamente, in diversi studi randomizzati, ilfilgrastim e il pegfilgrastim hanno ridotto del 50%il rischio di neutropenia e di infezioni neutropeni-che (37-40). Secondo una meta-analisi, questi fat-tori di crescita hanno anche ridotto il rischio di mor-


te per infezioni neutropeniche (41): sia le linee gui-da ASCO (35) che NCCN (42) ne raccomanda-no l’uso profilattico (cioè dopo il primo ciclo di trat-tamento) in concomitanza con trattamenti chemio-terapici di intensità comparabile al CHOP. Oltread evitare le infezioni neutropeniche, la preven-zione della neutropenia previene la riduzione del-le dosi dei farmaci, che può compromettere l’esi-to del trattamento. L’intensità del dosaggio è par-ticolarmente importante quando il trattamento hascopo curativo, come nei pazienti con linfoma a

cellule diffuse o nella terapia adiuvante del can-cro mammario (43, 44). Il rischio di mucosite aumenta con l’età (45, 46).Questa complicanza si verifica soprattutto duran-te il trattamento con pirimidine fluorinate e conantracicline. La mucosite può essere prevenuta conl’uso della capecitabina in sostituzione del fluorou-racile. Tuttavia la capecitabina è controindicata inpazienti con ridotta funzionalità renale e può cau-sare altre complicanze, come la sindrome mano-piede. Il trattamento e la prevenzione della muco-

VGC

Dipendenza ADL Sindrome Geriatrica Morbilitá severa

Trattamento palliativo

Trattamento standard

Dipendenza IADL Comorbilità reversibile

Cure del caso Riabilitazione

EfficaciNon efficaci

Cancro non diminuisce la sopravvivenza

Cancro diminuisce la sopravvivenza

Normale

Precauzioni particolari:

• Riduzione della dose • Caregiver

domiciliare

FIGURA 2 - Algoritmo per decidere il trattamento del paziente.


site non sono soddisfacenti. L’unica sostanza cheha costantemente ridotto il rischio di mucosite instudi controllati e randomizzati è il fattore di cre-scita dei cheratinociti (47). Tuttavia, i benefici sonolimitati, il farmaco è costoso e di somministrazio-ne problematica. Altri farmaci di interesse sono lepreparazioni orali di glutamina e sodio carbonatoe aerosol di human intestinal refoil factor (48, 49).La disidratazione risultante dalla disfagia e dalladiarrea è particolarmente pericolosa per l’anzia-no, poiché le riserve idriche si riducono con l’età.In presenza di disfagia e diarrea è indicata la som-ministrazione di fluidi per via endovenosa.L’età è un fattore di rischio per la cardiomiopatiada antracicline (50). Diversi accorgimenti posso-no ridurre questo rischio, ma nessuno è partico-larmente soddisfacente. La somministrazione perinfusione continua di doxorubicina è complessa esi associa a rischio di mucosite. lI dexrazoxano puòavere un effetto protettivo sul tumore, se sommi-

nistrato con la dose iniziale di doxorubicina, edaumenta il rischio di mucosite e mielotossicità. Ingenere, questo farmaco è raccomandato quandosi programma di somministrare una dose di doxo-rubicina superiore ai 450 mg/m2 e la somministra-zione va iniziata con la seconda o terza dose didoxorubicina. La doxorubicina liposomiale peghi-lata è ben tollerata e ha attività comparabile allaformulazione non peghilata: entrambe vengono uti-lizzate nel cancro mammario, in quello ovaricometastatico e nel mieloma multiplo. L’età costitui-sce un fattore di rischio per la cardiomiopatia dovu-ta al trattamento con trastuzumab (complicanzatuttavia reversibile in genere con la sospensionedel trattamento). Attualmente, non esistono soluzioni per questacomplicazione. Nell’anziano è raccomandato unmonitoraggio continuo della funzione cardiaca. Laneuropatia periferica è particolarmente dannosaper l’anziano, in quanto può compromettere la

TABELLA 3 - Variazioni farmacocinetiche e farmacodinamiche nell’invecchiamento.

Modificazioni Conseguenze cliniche Strategie per prevenire la tossicità

FarmacocineticaAssorbimento puó essere diminuito Diminuita efficacia e disponibilità

biologica

Filtrazione glomerulare in genere Aumentata tossicità di farmaci escreti Adattamento della dose alla diminuita dal rene o che danno origine a metaboliti funzione renale

tossici escreti dal rene

Diminuito volume di distribuzione Aumentata concentrazione di farmaco Correzione dell’anemia(Vd) di farmaci idrosolubili libero nel sangue e aumentata tossicità Riduzione della dose in presenza

di tossicità

Diminuita estrazione e metabolismo In genere aumentata tossicità. Riduzione della dose in presenzaepatico Non esistono test di determinazione di tossicità

clinica della funzione epaticaFarmacodinamicaDiminuita ematopoieisi Aumentato rischio di neutropenia, Uso profilattico di flilgrastim

trombocitopenia ed anemia e pegfilgrastim

Diminuita riparazione dell’epitelio Aumentato rischio di diarrea Idratazione per via endovenosa per compensare le perdite di liquidi, trattamento del dolore, antidoti

Diminuita riserva cardiaca Aumentata tossicità da antracicline Monitoraggio della funzionee da trastuzumab cardiaca

Uso di antidoti (dexrazoxano) se siprevede una terapia prolungata.Sostituzione della doxorubicina conla doxorubicina peghilata liposomiale

Aumentata suscettibilità neuronale Aumentato rischio di neuropatia Cessazione del trattamento conai farmaci neurotossici periferica la comparsa di astenia.


motilità ed aumentare il rischio di dipendenza fun-zionale. L’unica prevenzione consiste nell’esameneurologico ripetuto ad ogni visita e nella interru-zione del trattamento non appena si osservi unadiminuzione della forza e della capacità di movi-mento (51). Il National Comprehensive Cancer Center Network(NCCN) ha definito delle linee guida per il tratta-mento delle neoplasie nell’anziano (Tabella 4).Oltre che per la tossicità acuta, l’età costituisce unfattore di rischio anche per la tossicità a lungo ter-mine:• il rischio di mielodisplasia e leucemia acutaaumenta con l’età nelle donne trattate con antra-cicline come terapia adiuvante del cancro mam-mario. Secondo alcuni report il rischio è dell’1,5%(52-55).

• i pazienti trattati con antracicline hanno un rischioprogressivo di disfunzione miocardica, il cui signi-ficato clinico è incerto (56, 57). Pazienti di oltre65 anni trattati con chemioterapia adiuvante abase di antracicline hanno un rischio aumenta-to di insufficienza cardiaca congestizia (dati del-la Surveillance Epidemiology and End Results(SEER)) (56);

• è possibile che la chemioterapia adiuvanteaumenti il rischio o acceleri il manifestarsi didemenza (58, 59);

• un argomento estremamente importante, nonancora studiato, riguarda gli effetti funzionali del-la chemioterapia che, con la sopravvivenza pro-lungata dei pazienti anziani affetti da cancro,risulta essere un tema di grande attualità.

Età e scopo del trattamento antineoplasticoCome in ogni altra fascia di età, gli obiettivi pri-mari del trattamento dell’anziano sono la guarigio-ne e la palliazione dei sintomi. Al tempo stesso, la diminuizione dell’aspettativadi vita e l’aumentata suscettibilità alle complican-ze della terapia rendono il bilancio beneficio-rischioproblematico nella maggior parte dei casi. Peresempio, la chemioterapia adiuvante in unapaziente di 75 anni con cancro mammario (sta-dio II B positivo per i recettori ormonali e negati-vo per l’HER2neu), può causare una tossicità siaimmediata che ritardata superiore al limitato van-taggio che ne potrebbe derivare in termini disopravvivenza libera da recidiva. Questo dilemma è anche più evidente nel casodi cancro metastatico, nel quale lo scopo del trat-tamento è ritardare la progressione della malat-tia ed allungare la sopravvivenza. In condizioni diquesto genere, l’importanza di mantenere unabuona qualità di vita diventa lo scopo principaledel trattamento. Forse, la minaccia più grave a una buona qua-lità di vita dell’anziano è la perdita della propriaindipendenza (60). Inoltre questa complicazio-ne aumenta il costo di gestione del pazienteanziano, sia per la famiglia, sia per la società.Per questo, uno degli scopi principali del tratta-mento dell’anziano in oncologia, come in altricampi, è il prolungamento della “attesa di vitaattiva” (61).Oltre al mantenimento della indipendenza funzio-nale secondo le scale di valutazione ADL einstrumental activity of daily living (IADL), l’“atte-sa di vita attiva” definisce il mantenimento dellacapacità di continuare a svolgere attività che riem-piono la vita di significato e soddisfazione, lecosiddette “attività avanzate del vivere quotidia-no” Advanced Activities of Daily Living (AADL)(62). Tali attività possono comprendere uno spet-tro enorme di attività diverse per ogni persona,che vanno dalla preservazione dell’attività ses-suale per alcuni, alla capacità di partecipare aservizi religiosi per altri. Le conseguenze del trattamento del cancro sul-la conservazione della attesa di vita attiva dell’an-ziano sono pressoché sconosciute e la ricerca inquesto campo dovrebbe essere prioritaria, sia perconoscere le dimensioni del problema, sia per stu-

TABELLA 4 - Raccomandazioni del National Cancer CenterNetwork (NCCN) per la prevenzione della chemiotossicitànell’anziano.

1. Una valutazione geriatrica è raccomandata per tut-ti i pazienti con cancro di 70 anni e oltre.

2. Nei pazienti di 65 e più anni la prima dose di che-mioterapia deve essere adattata in base alla funzio-nalità renale.In assenza di tossicità la seconda dose può esse-re aumentata.

3. Filgrastim pegfilgrastim vanno usati in profilassi neipazienti di 65 e più anni che ricevono una chemiote-rapia con intensità di dose comparabile al CHOP.

4. Quando possibile, si raccomanda di usare chemio-terapie a ridotta tossicità.


diarne le soluzioni appropriate. L’approccio a que-sto problema dovrebbe includere:• una ripetizione della VGC ad intervalli precisi, perdescrivere i cambiamenti dello stato funzionale;

• una definizione della cosiddetta “anamnesi deivalori” all’inizio del trattamento per stabilire qua-li AADL sono importanti per il paziente;

• una descrizione accurata delle complicazioniimmediate e tardive del trattamento e lo studiodella loro influenza sull’attesa di vita attiva.

Definizione di fragilitàInvecchiamento e fragilità sono concetti abbinati dasempre. Esiste un accordo pressoché universalesul significato di fragilità come condizione di estre-ma suscettibilità allo stress, per cui uno stress,anche minimo (come una chirurgia elettiva), puòprecipitare un declino funzionale progressivo (14). Noi stessi abbiamo osservato il caso di un famo-so professore di medicina che, all'età di ottantaanni, aveva ancora una pratica medica attiva e pra-ticava attività sportive impegnative come lo sci.Dopo un intervento chirurgico per un cancro delcolon, stadio II, questo paziente ha sviluppato inpoco tempo una forma di dipendenza funzionaleprogressiva, che ha richiesto l’intervento di unhome caregiver per aiutarlo nelle ADL e per pre-venire le frequenti cadute. Una definizione pratica di fragilità è stata definitasulla base dei risultati del Cardiovascular HealthStudy (CHS), dove 8500 soggetti di 65 anni e oltresono stati seguiti per una media di 11 anni (63).Basandosi su 5 parametri, i ricercatori del CHShanno definito tre gruppi di individui: non fragili (tut-ti i parametri normali); pre-fragili (anormalità di 1o 2 parametri) e fragili (anormalità di 3 o più para-metri). Questi tre gruppi hanno presentato una atte-sa di vita differente ed un rischio di ospedalizza-zione e di declino funzionale diverso. I cinque para-metri sono:• perdita involontaria di peso di almeno 4,5 kg nei6 mesi precedenti la valutazione;

• diminuita forza di pressione manuale;• diminuita attività fisica;• diminuita velocità massima di marcia;• diminuito livello di energia. Da quando è stata stabilita, questa definizionecostituisce il riferimento per gli studi sulla fragili-tà. Alcuni ricercatori recentemente hanno propo-

sto di sostituire la perdita di peso con una aumen-tata concentrazione di interleuchina 6 circolantee il diminuito livello di energia con i disturbi dellamemoria (64). Non è ancora chiaro se questa nuova definizionepermetta una discriminazione clinica più precisadella precedente. È di particolare interesse il fat-to che studi recenti abbiano dimostrato comel’astenia, un sintomo comune sia nell’anziano chenel paziente canceroso, preannunci lo sviluppo del-la fragilità nel 73% dei casi (65). I rapporti tra fra-gilità, cancro e trattamento antineoplastico sonotuttora sconosciuti. I quesiti fondamentali cheriguardano questi rapporti sono:• se il cancro è causa di fragilità;• se il trattamento antineoplastico è causa di fra-gilità;

• se la fragilità è un fattore di rischio per l’insor-genza di complicanze terapeutiche;

• se pazienti fragili sono comunemente esclusi daltrattamento;

• se la fragilità che si sviluppa in presenza di tumo-re o di trattamento antineoplastico è reversibi-le. Questa possibilità ha importanti implicazionisia cliniche che biologiche, poiché la fragilità ètuttora considerata una condizione progressivae irreversibile.

n CONCLUSIONE

È chiaro che una valutazione beneficio-rischio appli-cata al trattamento del paziente anziano con tumo-re si deve basare sia sulla natura della neoplasiasia sulla VGC del paziente. Oltre a fornire una sti-ma dell’attesa di vita e della tolleranza al trattamen-to, la VGC permette di evidenziare condizioni sfa-vorevoli reversibili che possano compromettere irisultati del trattamento e di utilizzare un linguag-gio comune nella classificazione dell’anziano. I rischiconnessi al trattamento possano essere ridotti conl’applicazione delle linee guida NCCN, che riguar-dano la selezione del paziente, l’adattamento del-le dosi dei farmaci alla funzione renale e l’uso pro-filattico di fattori di crescita leucocitari. Importantiproblemi irrisolti sono invece gli effetti del tumoree del trattamento antineoplastico sull‘attesa di vitaattiva e e i rapporti tra cancro, trattamento antineo-plastico e fragilità.


n ANEMIA DELL’ANZIANO

L’anemia è una complicanza comune sia delle neo-plasie, sia del loro trattamento. A sua volta l’ane-mia si accompagna ad una tolleranza ridotta al trat-tamento (32). La prevalenza e l’incidenza dell’ane-mia aumentano con l’età. La diagnosi e il tratta-mento dell’anemia nell’anziano hanno perciò unruolo importante nella gestione del pazienteanziano con tumore.

Considerazioni epidemiologichePrima di addentrarci in considerazioni di caratte-re epidemiologico è necessario definire l’anemia.Secondo l’OMS l’anemia è definita da valori emo-globinici differenti per i due sessi (66). Per l’uomol’anemia è definita da un valore di emoglobina infe-riore a 13 g/dl, per la donna inferiore a 12 g/dl.Nella discussione successiva useremo pertantoquesti valori, a meno che non sia altrimenti spe-cificato. D’altra parte è importante sottolineare chei livelli emoglobinici proposti per la donna sono sta-ti di recente messi in discussione da alcuni studi.In the Woman Health and Aging study, uno stu-dio longitudinale che ha riguardato più di 600 don-ne di almeno 65 anni di età non istituzionalizza-te, Chaves et al. (67-69) hanno dimostrato che unlivello emoglobinico più basso di 13,4 g/dl era unfattore di rischio sia per la mortalità, che per ladipendenza funzionale. Nel CHS (CardiovascularHealth Study), Zakai et al. (68) hanno dimostratoche il rischio di mortalità era aumentato del 50%nelle donne anziane con livelli emoglobinici infe-riori a 12,6 g/dl. Nell’Established Population for EpidemiologicalStudies in the Elderly (studio EPESE), il gradominore di declino funzionale misurato nell’arco di4 anni, in donne di almeno 70 anni di età, era sta-to osservato in soggetti che presentavano livellidi emoglobina compresi tra 12.5 e 14,0 g/dl (71).È perciò ragionevole domandarsi se la definizio-ne di anemia dell’OMS sia appropriata per la don-na anziana. Incidenza e prevalenza dell’anemiaaumentano con l’età. Negli Stati Uniti la prevalen-za dell’anemia appare più alta nei cittadini di ori-gine africana, ma le cause di questa associazio-ne non sono chiare (72). Come ci si può aspet-tare, la prevalenza di anemia è più alta tra glianziani che vivono in residenze per anziani, che

tra quelli non istituzionalizzati (66). In studicross-sectional, la concentrazione media dell’emo-globina non sembra modificarsi con l’età, men-tre la prevalenza dell’anemia aumenta. Questodato è stato interpretato come una dimostrazio-ne che l’anemia è una manifestazione dellacomorbilità che si accompagna all’invecchiamen-to e non dell’invecchiamento in quanto tale, alme-no fino all’età di 90-95 anni. RecentementeYamada et al. (73) hanno contestato questa ipo-tesi: in uno studio longitudinale sulla popolazio-ne giapponese osservata nell’arco di diversedecadi, gli autori hanno dimostrato che il valoredell’emoglobina diminuiva costantemente dopo i30 anni negli uomini e dopo i 50 nelle donne.Similmente, in uno studio longitudinale della dura-ta di 18 anni condotto in Svezia, Nilsson Ehle etal. (74) hanno dimostrato un calo costante nel livel-lo di emoglobina di soggetti apparentemente sani,nell’intervallo di età fra i 70 e gli 88 anni. Questistudi suggeriscono che, con l’invecchiamento,subentra una progressiva riduzione dell’eritropo-iesi. In condizioni di omeostasi, questa riduzionenon è tale da causare anemia, ma in condizionidi stress (emorragie, chemioterapia) questa ridu-zione può ritardare o impedire il recupero di valo-ri emoglobinici normali. Se cronico, come nel casodella chemioterapia citotossica, lo stress può cau-sare un’anemia cronica e progressiva.

Manifestazioni cliniche dell’anemiaLe più comuni manifestazioni cliniche dell’anemiasono riportate nella tabella 5. Almeno otto studihanno stabilito che l’anemia, anche lieve, è un fat-tore indipendente nell’aumentare il rischio di mor-talità nei soggetti anziani (67, 70, 75-80). Tra que-sti si segnala il WHAS (Women's Health andAging Study), che, come già esposto, ha dimo-

TABELLA 5 - Associazioni cliniche dell’anemia.

• Morte• Astenia• Dipendenza funzionale• Cadute• Insufficienza cardiaca congestizia• Tossicità della chemioerapia citotossica• Infarto del miocardio• Demenza


strato un aumentato rischio di mortalità in donneanziane con valori di emoglobina inferiori a 13,4g/dl (67). Un altro studio importante è lo studiodi Leida (76): si tratta di un’analisi longitudinalecondotta in soggetti di almeno 80 anni di età cheha dimostrato un aumento della mortalità causa-ta dall’anemia anche lieve. L’associazione di ane-mia e astenia è stata riportata soprattutto inpazienti con neoplasia, nei quali la correzione del-l’anemia è stata associata ad un miglioramentodei livelli di energia (32, 82). Va sottolineato peròche questi risultati sono controversi. In un paio distudi recenti la correzione dell’anemia non ha cor-risposto ad un miglioramento dell’astenia.Probabilmente le cause di astenia nei pazientineoplastici comprendono, oltre all’anemia, anchela presenza di citochine prodotte dal tumore, ocome reazione al tumore, la chemioterapia e cer-te forme di terapia ormonale, quali la castrazio-ne. Nell’anziano l’astenia è un sintomo molto pre-occupante perché si associa a dipendenza fun-zionale ed è prodromica di fragilità e di mortali-tà (83-85). Molti studi hanno dimostrato un’asso-ciazione tra anemia e perdita di autonomia secon-do le scale di valutazione IADL ed ADL (60, 69,71, 76, 86). In altre parole, l’anemia di per sé rap-presenta una minaccia per l’attesa di vita attivadell’anziano. Oltre ad essere associata ad unadiminuita attesa di vita, la dipendenza funziona-le richiede la presenza di un caregiver edaumenta il costo della gestione dell’anziano.L’anemia è associata a diverse sindromi geriatri-che, come le cadute (87-89), il delirio (90) e lademenza (91-94). Nello studio longitudinale di Attiet al. (91), anziani anemici con una situazionecognitiva normale avevano un rischio di sviluppa-re demenza durante i tre anni successivi supe-riore del 60%, rispetto ai soggetti non anemici del-la stessa età. Nei pazienti con il cancro l’anemiaè un fattore di rischio di deterioramento cogniti-vo durante la chemioterapia (95). L’associazione tra anemia e un aumentato rischiodi insorgenza di complicanze da chemioterapiacitotossica è ben documentata (96-99) e si puòspiegare con il fatto che la maggioranza di que-sti farmaci sono legati ai globuli rossi. In presen-za di anemia, la concentrazione di farmaco libe-ro e il rischio di tossicità sono perciò aumentati.Diversi studi hanno dimostrato l’associazione di

anemia e insufficienza cardiaca congestizia (100,101). L’associazione con ischemia cardiaca è sug-gerita dallo studio di Wu et al. (102) dove, neipazienti di almeno 65 anni di età, ricoverati in uni-tà coronarica, i livelli di emoglobina al di sotto di10 g/dl, se non corretti con trasfusioni, erano asso-ciati con un aumentato rischio di infarto e morta-lità. A questo punto è importante sottolineare chel’associazione non è di per sé prova di causalità.Con l’eccezione dell’astenia dei pazienti con tumo-re e dell’ischemia cardiaca non esistono prove chela correzione dell’anemia porti ad un miglioramen-to delle condizioni descritte in associazioneall’anemia stessa. Questa sembra un’area moltopromettente di ricerca, in quanto la maggioranzadelle cause di anemia nel soggetto anziano sonoreversibili.

Cause e meccanismi di anemia nell’anzianoLe cause dell’anemia nell’anziano sono riportatenella tabella 6 e sono state definite sulla base di3 studi su pazienti anziani. Il NHANES III (thirdNational Health and Nutrition Examination Survey)uno studio longitudinale sulla popolazione ameri-cana di diverse età (103); lo studio del Dr. Ania èsia longitudinale che cross-sezionale e riguardala popolazione della Olmstead County nelMinnesota (104); lo studio di Joosten riguarda lapopolazione anziana ospedalizzata (105). La dif-ferenza nella prevalenza delle diverse cause puòessere spiegata dalle differenti circostanze e daitempi diversi durante i quali gli studi sono stati ese-guiti. In ogni caso certi elementi comuni possonoessere identificati in tutti e tre gli studi:• Alta prevalenza (intorno al 20-30%) di anemiala cui causa è sconosciuta e che può essere attri-buita per lo più ad indagini non accurate. In qual-che caso le condizioni estremamente compromes-se del paziente possono aver controindicato ulte-riori indagini cliniche. Più spesso si tratta proba-bilmente di livelli di emoglobina ridotti che sonostati giudicati erroneamente normali per unpaziente anziano. Oggi sappiamo che questi livel-li di emoglobina sono associati ad un certo nume-ro di rischi, come descritto nella sezione prece-dente. Inoltre sappiamo che molte delle cause dianemia possono essere corrette e perciò le cau-se di questi livelli di emoglobina ridotti vanno stu-diate a fondo. Probabilmente la maggioranza del-


le anemie ad eziologia sconosciuta dipendono daun’infiammazione, da insufficienza renale cronicao dall’insorgenza di una mielodisplasia.• Un’insufficienza assoluta o relativa di eritropoie-tina è la causa principale di anemia nell’anziano.L’insufficienza assoluta si presenta a seguito diun’insufficienza renale ed anche in un numero limi-tato di pazienti che sembrano incapaci di produr-re eritropoietina nonostante una funzione renalenormale (106). L’anemia da infiammazione rappre-senta una forma di insufficienza eritropoietinica rela-tiva (Figura 3). Ferrucci et al. (107) hanno dimo-strato che nei soggetti anziani la secrezione di eri-tropoietina variava con la concentrazione di cito-chine infiammatorie in circolo. In assenza diinfiammazione, i livelli di eritropoietina diminuiva-no per valori di emoglobina normali e aumentava-no progressivamente con il declino dei valori emo-globinici. Nei soggetti con uno stato infiammatorio

avanzato, i livelli di eritropoietina risultavano supe-riori alla norma in presenza di valori di emoglobi-na normali, ma la risposta eritropoietinica all’ane-mia era attenuata (107). Questi dati, riassunti nel-la figura 3, suggeriscono che sarebbero necessa-ri valori di eritropoietina superiori alla norma permantenere normali i valori di emoglobina, poichèl’infiammazione attenua la risposta eritropoietica allaeritropoietina. D’altra parte, la capacità massima-le di produrre eritropoietina in questi individui è dimi-nuita come effetto dell’infiammazione. L’anemia dainfiammazione cronica migliora con dosi farmaco-logiche di eritropoietina, ma l’utilità di questo trat-tamento nei pazienti neoplastici è discussa: occor-re aggiungere infatti, che la resistenza relativa all’eri-tropoietina è solo una delle caratteristiche dell’ane-mia da infiammazione. Un altro importante mec-canismo è l’incapacità di mobilizzare ferro dovutaad aumentati livelli circolanti di epcidina, la cui pro-

3.5

3

2.5

2

1.5

1

0.5

08 10 12 14 16 18

Hb

Log

Epo

normalealtainfiammazione

FIGURA 3 - Relazione tra secrezione eritro-poietinica e infiammazione.

TABELLA 6 - Cause dell’anemia nell’anziano.

ANIA JOOSTEN NHANESIII

Infezioni 23% 13% -Anemia della infiammazione cronica 17% 33% 20%Sideropenia 8% 17% 20%Deficienze nutritive 8% 11% 14%Insufficienza renale cronica 8% 8% 12%Ignote 36% 18% 34%


duzione epatica è stimolata dall’interleuchina 6(108). L’epcidina è un enzima che catabolizza laferroportina, la proteina deputata a trasportare il fer-ro dai depositi al tessuto eritropoietico e dall’inte-stino ai depositi. In questi pazienti l’utilizzo e l’as-sorbimento di ferro possono essere compromes-si e l’aggiunta di piccole dosi di ferro endovenosopuò aumentare l’efficacia della eritropoietina.• L’anemia sideropenica è comune nell’anziano. Inpresenza di anemia sideropenica è indicata un’in-dagine completa del tratto gastroenterico, possi-bilmente con endoscopia (109). Nel 50% circa deipazienti di almeno 70 anni la ricerca di un san-guinamento è negativa. In questo caso la sidero-penia può attribuirsi ad un ridotto assorbimento diferro (110). Oltre all’atrofia gastrica, l’infezione daH. Pylori (111) e le interazioni farmacologiche pos-

sono essere responsabili di questo problema (112).• Tra le varie forme di anemia nutrizionale è oppor-tuno sottolineare la carenza di cobalamina che èpresente nel 7-10% dei pazienti di almeno 60 annidi età ed è dovuta ad una incapacità di digerirela vitamina B12 contenuta nel cibo. Degno di notaè il fatto che le prime manifestazioni della caren-za di cobalamina sono neurologiche, piuttosto cheematologiche (113). Un’altra forma di anemia nutri-zionale, la cui rilevanza è stata scoperta di recen-te, è la carenza di rame (114). Le cause sono sco-nosciute e le manifestazioni includono un’anemiamacrocitica megaloblastica che può essere con-fusa con certe forme di mielodisplasia. Tra le cau-se più comuni di carenza acquisita si possonoannoverare la chirurgia gastro-intestinale e lemalattie dell’intestino tenue.

Conta reticolocitaria

EmolisiEmorragie

acute

Aumentata Diminuita

Microcitosi Normocitosi Macrocitosi

Difetto diproduzione

emoglobinica. Sideropenia

infiammazione

Difetto sintesi DNA

Carenza di B12 e folati

Chemoterapia citotossica

Carenza di Cu

Ridotto effetto eritropoietinico Insufficienza

renale infiammazione

Carenzemultiple

FIGURA 4 - Analisi diagnostiche nell’anemia dell’anziano.


• L’ipogonadismo o, per meglio dire, la carenza diandrogeni, può essere responsabile dell’anemia sianegli uomini, che nelle donne (115). Questi ormo-ni sembr ano necessari per stimolare la proliferazio-ne dei progenitori ematopoietici multipotenti (116).

Accertamenti diagnosticiSono indicati nella figura 4. In questo capitolo l’at-tenzione sarà concentrata sull’anemia cronica evi-tando una discussione sulle anemie emolitiche esu quelle secondarie a emorragie o infezioni acu-te. Il volume cellulare medio ha un valore limitatonell’anziano perché possono sussistere diversecause di anemia con effetti opposti sul volume cel-lulare. Per esempio la sideropenia causa micro-citosi, ma in un paziente che riceve terapia mie-lotossica (associata con megaloblastosi), il volu-me cellulare può risultare normale e perfinoaumentato. In genere appare prudente esploraretutte le cause più comuni di anemia cronica, inclu-se la sideropenia, l’anemia da infiammazione, lacarenza di cobalamina e di folati, l’insufficienzarenale cronica e l’ipotiroidismo. Alcuni dei proble-mi clinici più comuni sono descritti qui di seguito:- Anemia sideropenica e anemia da infiammazio-ne. Quando sia il valore del ferro sia quello dellaferritina sierica sono al disotto della norma mentrela capacità di legare il ferro è aumentata, viene postadiagnosi di anemia sideropenica. Allo stesso modo,una diminuzione della sideremia e della capacitàdi legare il ferro ed un aumento della ferritina, inassenza di infiammazione acuta, rivelano un’ane-mia da infiammazione. La diagnosi di sideropeniaassociata ad una anemia da infiammazione puòessere dedotta da aumentati livelli di recettore solu-bile della transferrina e di epcidina (117).- Anemia da carenza di cobalamina. Nonostantein pazienti di almeno 60 anni la prevalenza di que-sto deficit sia intorno al 7-15% (113), l’anemia èpresente solo in una minoranza di casi. Quandol’assunzione di folati è adeguata, le manifestazio-ni iniziali di carenza cobalaminica sono neurolo-giche. Sebbene livelli circolanti di vitamina B12 di200-350 pg siano considerati normali, può esse-re presente una carenza funzionale di questa vita-mina, perché la cobalamina può essere legata aproteine diverse dalla transcobalamina 2: in que-sto caso, la vitamina può non essere disponibileper svolgere la sua funzione e la carenza coba-

laminica si manifesta con un aumento dei valoricircolanti dell’acido metilmalonico o della metilci-steina (113).- Anemia secondaria ad insufficienza renale. Laproduzione di eritropoietina può cominciare a dimi-nuire quando il filtrato glomerulare è inferiore a 65ml/minuto (118), questi livelli di filtrato glomerula-re sono comuni dopo i 65 anni. I livelli di eritropo-ietina avvalorano questa diagnosi solo quandosono inferiori alla norma e non la confermanoquando sono decisamente più alti. Data la varia-bilità che questi valori presentano per i diversi livel-li di emoglobina, nella maggioranza dei casi nonconcorrono a definire la diagnosi, che quindi si fon-da sulla diminuzione del filtrato glomerulare e sul-l’assenza di altre cause di anemia.- Mielodisplasia. Con l’invecchiamento dellapopolazione sia l’incidenza che la prevalenza del-le sindromi mielodisplastiche potrebbero aumen-tare. La diagnosi si basa sull’esame del midolloosseo e sull’analisi citogenetica. Nei casi più avan-zati questa diagnosi viene suggerita da un qua-dro periferico che può comprendere una panci-topenia, la presenza di leucociti immaturi in cir-colo, o una monocitosi. Un aspetto ancora nonchiarito riguarda la valutazione del midollo per unasospetta mielodisplasia in pazienti con anemia digrado lieve (10-12 gm/dl) e senza causa appa-rente, in quanto i benefici di una diagnosi preco-ce di mielodisplasia non sono del tutto evidenti.Considerata però la rapidità con cui nuove tera-pie per il trattamento delle sindromi mielodispla-stiche sono diventate disponibili, la diagnosi pre-coce appare auspicabile, sia per comprenderemeglio la biologia, sia per identificare nuove mole-cole in grado di indurre una remissione di lungadurata. Lo sviluppo di tecniche diagnostiche piùaccurate sul sangue periferico, quali la FISH e lostudio del microRNA, possono ovviare in futuroalla biopsia midollare.- Carenza di rame. Come già si è detto, la preva-lenza di questa condizione è sconosciuta. Lacupremia va valutata nei pazienti con anemiamacrocitica megaloblastica senza segni di caren-za cobalaminica e senza anomalie citogenetiche.

Controversie riguardanti il trattamentoPoichè questa patologia è associata all’anemia èlogico pensare che il trattamento dell’anemia nel-


l’anziano sia sempre di beneficio. Tuttavia, questaconclusione è controversa: alcuni studi hannodimostrato che il trattamento dell’anemia neipazienti con neoplasia mediante preparazioni sin-tetiche di eritropoietina, può diminuire la soprav-vivenza del paziente e può stimolare la crescitatumorale (29, 30). Bisogna sottolineare che queste complicanze nonsi sono verificate quando i livelli di emoglobina veni-vano mantenuti al di sotto dei 12 g/dl e quando ipazienti ricevevano chemioterapia (31, 119).Inoltre questi risultati sono di difficile interpretazio-ne, perché nella maggioranza dei casi i pazientiavevano tumori diversi, diversa estensione dellamalattia neoplastica ed erano anche gestiti inmaniera differente. Se reali, queste complicanzepossono essere attribuite ad un rischio aumenta-to di trombo-embolismo, alla presenza di recetto-ri per l’eritropoietina sulle cellule tumorali o ad uneffetto trofico della correzione dell’anemia sul can-cro. Forse, la delusione maggiore causata da que-sti studi risiede nel fatto che la correzione dell’ane-mia non ha prodotto un prolungamento dellasopravvivenza, né ha migliorato la risposta tumo-rale al trattamento. L’unico beneficio sicuro della correzione dell’ane-mia in pazienti con tumore è stata una riduzionenelle trasfusioni di sangue. A questo punto è impor-tante sottolineare che non esistono studi mirati avalutare il beneficio della correzione dell’anemiasui paramentri specifici dell’anziano, come la con-servazione dell’indipendenza funzionale e il pro-lungamento dell’attesa di vita attiva. Anche nelcaso dell’insufficienza renale, l’uso delle prepara-zioni sintetiche di eritropoietina è stato associatoad un aumento di mortalità attribuibile soprattut-to a complicanze tromboemboliche in presenza dilivelli di emoglobina superiori a 12 g/dl. Analogamente, la correzione dell’anemia non èstata associata ad un aumento della sopravviven-za. Un nuovo dato preoccupante viene da uno stu-dio svedese e riguarda l’uso di vitamina B12 e fola-ti. La somministrazione di queste sostanze inpazienti con iperomocistinemia ha prodotto unaumento del 50% del rischio di cancro (120). Inattesa che questi dati vengano confermati da altristudi sarebbe prudente limitare la somministrazio-ne di queste sostanze, soprattutto nei pazienti neo-plastici.

n CONCLUSIONE

L’incidenza e la prevalenza dell’anemia aumenta-no con l’età ed è controverso se l’anemia dell’an-ziano possa originare da un esaurimento progres-sivo dell’eritropoiesi. Fino all’età di 95 anni que-sto esaurimento può causare per lo più una ridot-ta capacità di recupero di valori emoglobinici nor-mali dopo stress eritropoietico. Nell’anziano l’ane-mia si associa ad un rischio aumentato di morte,di dipendenza funzionale, di insufficienza cardia-ca congestizia e infarto del miocardio, di demen-za, cadute, delirio e di complicazioni della chemio-terapia citotossica. Non è chiaro se la correzionedell’anemia possa migliorare o prevenire questecomplicazioni.

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25

n INTRODUZIONE

La leucemia mieloide acuta (LAM) è una malat-tia tipica del paziente anziano. Infatti, l’incidenzaaumenta progressivamente da circa 1 caso per100.000 abitanti all’età di 40 anni a più di 15 per100.000 nel range di età 75-80, per cui oltre il 50%delle LAM viene oggi diagnosticato in pazienti conetà superiore a 60 anni (1). Ciò ha determinato un crescente interesse per lamalattia in età avanzata, non solo dal punto di vistaclinico mediante studi retrospettivi e prospettici spe-cificamente disegnati per i pazienti anziani, maanche su un piano strettamente biologico, allo sco-po di investigare differenze molecolari, citogene-tiche e di gene expression correlate all’età. Ciò nonostante, i risultati della terapia restano insod-disfacenti in termini di ottenimento di remissionecompleta (RC) e, ancor di più, di sopravvivenza alungo termine (2-4). Va inoltre considerato che granparte dei risultati della letteratura derivano da trialscooperativi multicentrici, dai quali almeno il 40% deipazienti anziani viene escluso per età >75 anni e/o

presenza di una o più comorbilità al momento del-la diagnosi (5). Altri fattori di selezione (Tabella 1)includono l’attitudine del paziente e del medico, l’in-teresse scientifico di quest’ultimo, la disponibilità diposti letto presso l’istituto di cura e, non raramen-te, la distanza geografica dall’ospedale (6). Tutto ciòdetermina una rilevante selezione di pazienti cosid-detti unfit, i quali ricevono esclusivamente terapiadi supporto e/o idrossiurea (HU) o terapie attenua-te gestite quando possibile in regime ambulatoria-le. La conseguenza è quindi che una consistenteproporzione di pazienti viene trattata con strategieterapeutiche non in grado di alterare il corso natu-rale della malattia.Negli ultimi anni, parallelamente all’aumento di inci-denza con l’età, si è comunque registrato un pro-gressivo incremento del numero di pazienti trat-tati con terapia aggressiva mirata all’ottenimentodella RC (Figura 1).


Dr. Felicetto FerraraVia Cardarelli, 9 80131 NapoliEmail: [email protected]

Leucemia Leucemia mieloide acutamieloide acutaFELICETTO FERRARA1, TIZIANA IZZO1, ADRIANO VENDITTI21Divisione di Ematologia con Trapianto di Cellule Staminali Emopoietiche, AORN “A. Cardarelli”, Napoli;2Ematologia, Fondazione Policlinico Tor Vergata, Roma

Felicetto Ferrara

Parole chiave: leucemia mieloide acuta, pazienti anzia-ni, fattori prognostici, farmaci innovativi.

TABELLA 1 - Cause più frequenti di esclusione dei pazientianziani con LAM dalla chemioterapia aggressiva.

• Età >75 anni• Performance status ≥2-3• Attitudine del paziente e dei familiari• Attitudine del medico• Interesse scientifico del medico per una determinataterapia

• Mancanza di un caregiver• Distanza dal Centro di cura• Disponibilità di posti letto


Tale proporzione è ormai superiore all’80% neipazienti di età compresa tra i 60 e i 70 anni, men-tre rimane largamente inferiore al 50% in quelli conoltre 70 anni (7). Queste considerazioni inducono a ridefinire il limi-te di età in base al quale un paziente con LAMviene collocato nella categoria degli anziani; talelimite è oggi verosimilmente da porsi al di sopradei 70 anni.

n FATTORI PROGNOSTICI

La tabella 2 riporta i fattori prognostici più rilevan-ti nella LAM dell’anziano e la loro ricaduta sugliindici di sopravvivenza. La maggior parte delleinformazioni derivano da trials clinici basati sullaerogazione di terapia intensiva di induzione e suc-cessivo consolidamento, poiché la prognosi deipazienti trattati con sola terapia di supporto e/o HUè generalmente sfavorevole, indipendentementedalle caratteristiche biologiche iniziali (8, 9).

CitogeneticaI criteri per la classificazione prognostica nellaLAM dell’anziano sono illustrati nella tabella 3 ederivano da studi del gruppo britannico delMedical Research Council (MRC) (10). Nella stes-sa tabella vengono riportati i risultati in termini diottenimento della RC e sopravvivenza a 5 annisulla base del profilo cariotipico alla diagnosi otte-nuti presso la Divisione di Ematologiadell’Ospedale Cardarelli di Napoli. Nel paziente

anziano la frequenza di anomalie cromosomichea significato prognosticamente sfavorevole èmaggiore rispetto al giovane adulto e si traducesul piano clinico in una minore percentuale di RCe in una loro minore durata. Inoltre, la t(8;21) el’inv(16) sono rare oltre i 60 anni e comunqueassociate a risultati terapeutici meno soddisfacen-ti (11, 12). Rimane da chiarire se il peggiore anda-mento dei pazienti anziani con LAM-CBF (CoreBinding Factor) positiva sia dovuto a insufficien-te efficacia della terapia post-remissionale (impos-sibilità nella maggior parte dei pazienti di effet-tuare cicli ripetuti di alte dosi di ARA-C) o anchea caratteristiche biologiche peculiari del clone leu-cemico dell’anziano. Un ulteriore esempio di come la stessa alterazio-ne citogenetica abbia una ricaduta sulla progno-si diversa in relazione all’età ci viene da uno stu-dio del CALGB su una coorte di 42 pazienti contrisomia del cromosoma 8 come unica anomaliacitogenetica, il 60% dei quali aveva un’età supe-

100

80

60

40

20

0 1986-1990 1991-1995 1996-2000 2001-2005

FIGURA 1 - Progressivo incremento deipazienti trattati con terapia aggressiva, mira-ta all’ottenimento della RC.

TABELLA 2 - Principali fattori prognostici associati alla LAMdell’anziano e loro impatto sugli indici di sopravvivenza.

% RC Sopravvivenza Sopravvivenza libera globale

da malattia

Citogenetica +++ +++ +++MDR1 ++ ++ ++LDH sierica —- +++ +++Comorbilità +++ — —Età >70 anni ++ + +

27Leucemia mieloide acuta

riore a 60 anni (13). La sopravvivenza mediana èstata di 4.8 mesi per i pazienti di età >60 anni,rispetto a 17.5 mesi dei pazienti più giovani; nel“follow-up” a lungo termine non si osservavanopazienti anziani lungo sopravviventi. Peraltro, tut-ti i pazienti lungo sopravviventi con età <60 anniavevano ricevuto un trapianto autologo o alloge-nico in prima RC. È ovvio quindi come la difficoltà ad erogare regi-mi di consolidamento includenti le alte dosi di

ARA-C e/o trapianto di cellule staminali emopo-ietiche possa aver contribuito al decorso sfavo-revole osservato per i pazienti anziani.

Malattia ematologica antecedente la diagnosi di LAMLe LAM precedute da sindromi mielodisplastiche(SMD) o malattie mieloproliferative (MMP) sonosignificativamente più frequenti nei pazienti anzia-ni (14). Nell’esperienza del gruppo dell’OspedaleCardarelli di Napoli relativa a oltre 150 casi osser-vati negli ultimi 5 anni, la frequenza di LAM secon-daria a SMD è stata del 35% e del 12%, rispet-tivamente, nei pazienti di età > e <60 anni (Figura2). L’impatto prognostico della diagnosi di SMDantecedente l’esordio della LAM viene general-mente ritenuto sfavorevole, ma i risultati al riguar-do non sono univoci (15, 16), anche perché mol-to frequentemente i pazienti con diagnosi di LAMsecondaria a SMD vengono esclusi dai protocol-li clinici. Inoltre, va sottolineata la frequenza concui nell’anziano viene posta diagnosi di LAM tri-lineare, patologia che solo recentemente è statariconosciuta come entità a sé stante e che cometale, ha trovato collocazione nella classificazioneWHO delle neoplasie mieloidi. È verosimile chein molti di questi pazienti una SMD non diagno-

TABELLA 3 - Impatto del cariotipo sulla prognosi dei pazientianziani con LAM trattati con chemioterapia intensiva.

RC% Sopravvivenza %

a 5 anni

Cariotipo favorevole 75 35t(8;21), inv(16), t(16;16)Cariotipo Intermedio 58 14cariotipo normale, cariotipo non complesso, non anomalie dei cromosomi 5 e 7Cariotipo sfavorevole 24 4cariotipo complesso, anomalie dei cromosomi 5 e 7

100

75

50

25

0Età 15-60 >60

de novo post-SMD

FIGURA 2 - Incidenza di LAM de novo esecondarie in rapporto all’età.


sticata possa aver preceduto la comparsa dellaLAM, suggerendo il sospetto diagnostico di leu-cemia secondaria. Va comunque ricordato come,in alcuni studi, la presenza di anomalie morfolo-giche di tipo displastico non si associ ad una pro-gnosi peggiore, se non in presenza di anomaliecromosomiche a significato sfavorevole (17).

Espressione di proteine legate alla chemioresistenzaL’espressione della proteina Pgp (P-Glycoprotein)o MDR-1 (multidrug resistance-1) nella LAM pre-dice una possibile resistenza alla terapia con antra-cicline e si associa ad una prognosi sfavorevole.In uno studio SWOG, il 71% dei pazienti anzianiavevano malattia Pgp positiva, rispetto al 30% deipazienti giovani-adulti. Sul piano clinico la positività per Pgp si traduce-va in una minore percentuale di RC e in unasopravvivenza più breve (18). In un ulteriore stu-dio che includeva 153 pazienti con LAM di primadiagnosi (19), la positività per la Pgp non incide-va sfavorevolmente sull’ottenimento della RC e sul-la durata della sopravvivenza a meno che non fos-se espressa in associazione con LRP (lung resi-stence related protein); in ogni caso, l’età mediadella popolazione coesprimente LRP e Pgp era64 anni, contro i 48 anni dei pazienti dei rimanen-ti tre gruppi (LRP+/Pgp-; LRP-/Pgp+; LRP-/Pgp-)(p≤0.009), a dimostrazione che la combinazioneprognosticamente più sfavorevole era più frequen-te nella popolazione anziana.

Mutazioni NPM1 e FLT3Il significato prognostico favorevole delle mutazio-ni NPM1 in assenza di mutazioni FLT3/ITD neipazienti giovani adulti con cariotipo normale è sta-to confermato da numerosi studi, tanto che ipazienti con LAM-NPM1+/FLT3- e cariotipo nor-male vengono esclusi da programmi allotrapian-tologici in prima RC (20, 21). Recentemente,un’analisi del gruppo CALGB ha confermato que-sti dati anche nei pazienti anziani, anche se glo-balmente l’outcome di questi è meno favorevolerispetto alla controparte giovane (22). Per quan-to concerne invece le mutazioni di FLT3, associa-te a prognosi peggiore nei pazienti con età <60anni, esse non sembrano esercitare un effetto pro-gnosticamente rilevante nel paziente anziano (23).

Comorbilità

L’età molto avanzata e la presenza di una o piùcomorbilità sono fattori prognostici sfavorevoli nelpaziente anziano con LAM e rappresentano le cau-se più frequenti di mancata inclusione in regimidi chemioterapia intensiva mirata all’ottenimentodi RC (24). Sono state proposte apposite scale digeriatric assessment per la valutazione delpaziente allo scopo di rendere più uniforme il giu-dizio clinico e di attenuare la soggettività del medi-co nel ritenere un paziente eleggibile o meno adeterminate terapie (25, 26). L’uso di queste valutazioni multidimensionali è sicu-ramente da incoraggiare, soprattutto nei “trials” cli-nici, al fine di rendere più omogenee le casistichee più riproducibili i risultati degli studi stessi. D’altraparte, va anche considerato che non di rado lacompromissione del performance status (PS) èesclusivamente o prevalentemente dovuta allamalattia leucemica e che le condizioni cliniche pos-sono sensibilmente migliorare dopo adeguata tera-pia di supporto (trasfusioni, antibiotici, idratazio-ne), per cui un paziente ineleggibile all’esordio, puòdiventare eleggibile dopo la suddetta terapia.

n TERAPIA DI SUPPORTO E CHEMIOTERAPIA

L’unico studio randomizzato pubblicato in lettera-tura che abbia confrontato chemioterapia versoterapia di supporto è stato condotto dal gruppoEORTC nel 1989 (27). In una coorte di pazienti di età superiore a 65 anniè stata messa a confronto una chemioterapiaintensiva convenzionale con una strategia di watchand wait, basata su terapia di supporto e blandaterapia citoriduttiva solo in caso di leucocitosi e/osintomi leukemia related. L’outcome è risultatomigliore per i pazienti sottoposti a chemioterapiaintensiva rispetto a quelli del gruppo trattato consola terapia di supporto (sopravvivenza mediana:21 settimane verso 11). Un altro studio, di natura osservazionale, ha sug-gerito un vantaggio a favore della terapia intensi-va in una coorte di pazienti di età tra 70 e 79 anni(5). A nostro giudizio, una strategia watch and waitva considerata solo in presenza di comorbilità vera-


mente severa o in pazienti ultraottantenni per i qua-li l’accesso alle strutture ematologiche risulta pro-blematico. Al contrario, va fatto ogni sforzo per arruolare il mag-gior numero possibile di pazienti ritenuti clinicamen-te non eleggibili a terapia convenzionale in studidi fase II. Tali studi dovrebbero prevedere l’impie-go di nuovi chemioterapici o di farmaci con mec-canismo d’azione alternativo alla chemioterapia.

n TERAPIA DI INDUZIONE

Da oltre 20 anni, la chemioterapia di induzionestandard si basa sull’associazione di daunorubi-cina (DNR) e ARA-C (28). Un recente studio ran-domizzato ECOG in pazienti anziani con LAM nonha mostrato sostanziali differenze tra 3 differentiantracicline quando somministrate in associazio-ne con ARA-C (29). Allo stato attuale, nessun regime di induzione èrisultato essere superiore alla combinazione didaunorubicina 45 mg/mq per 3 gg ed ARA-C 100mg/mq in infusione continua per 7 giorni. Tuttavia, regimi alternativi comprendenti la fluda-rabina, un analogo purinico con effetto sinergicose utilizzato in combinazione con ARA-C, si sonodimostrati efficaci, in particolare in pazienti conLAM secondaria a SMD o con displasia trilinea-re (30, 31). Recentemente, Lowenberg et al. (32) hanno dimo-strato che un incremento della dose di daunoru-bicina oltre i 45 mg/mq in induzione migliora i risul-tati clinici in termini di ottenimento e durata di RC,ma il beneficio è limitato ai pazienti con età 65-70 anni e con citogenetica intermedia.

n CHEMIOTERAPIA POST-REMISSIONALE

L’approccio terapeutico ottimale per pazientianziani dopo ottenimento di RC è tuttora oggettodi discussione (33, 34). Nella esperienza del CALGB intesa a confronta-re dosi alte, intermedie e standard di ARA-C, (35),la disease free survival (DFS) a 4 anni era del 44%per i pazienti trattati con le alte dosi verso il 24%per coloro che avevano ricevuto dosi convenzio-

nali. Tuttavia, nessun vantaggio era documenta-bile nei pazienti con età superiore a 60 anni; è danotare che solo un terzo dei pazienti anziani è riu-scito a completare la terapia con alte dosi (prin-cipalmente a causa di tossicità a carico del SNC)e che meno del 20% ha ottenuto una RC di lun-ga durata. Appare perciò evidente che il consolidamento concicli ripetuti di ARA-C ad alte dosi, a prescindereda una efficacia comunque minore nell’anziano,non sembra fattibile nella maggioranza dei pazien-ti con LAM di età superiore a 60 anni. Uno studio successivo del CALGB non è riuscitoa dimostrare alcun vantaggio terapeutico derivan-te dall’impiego di una schedula con dosi interme-die di ARA-C associate a mitoxantrone (36). In con-clusione, non vi sono oggi dati in letteratura checonfermino un chiaro beneficio derivante dallasomministrazione di chemioterapia di consolida-mento e/o di mantenimento nei pazienti anzianicon LAM, né è chiaro quale sia la schedula idea-le (37).

n PROCEDURE DI TRAPIANTO DI CELLULE STAMINALI EMOPOIETICHE

La chemio-radioterapia mieloablativa seguita datrapianto autologo (ASCT) o allogenico (allo-SCT)di cellule staminali emopoietiche rappresenta lastrategia post remissionale di più comune impie-go nella LAM del paziente giovane-adulto (38).Nell’anziano il ruolo del trapianto rimane indefini-to a causa dell’esclusione dei pazienti con età >60anni dai più importanti studi multicentrici di com-parazione tra trapianto e chemioterapia (39).Nonostante i dati da registro e numerosi studi loca-li indichino che l’ASCT è una procedura fattibileoltre i 60 anni (40, 41), dagli studi clinici che han-no arruolato pazienti anziani per ricevere terapiaintensiva seguita da consolidamento con ASCTemerge che solo una minoranza di essi (non supe-riore al 20%) viene effettivamente autotrapianta-ta (42-44). Le ragioni della progressiva perdita di pazienti dalmomento della diagnosi all’effettuazione dell’ASCTincludono, oltre il mancato ottenimento della RC,tossicità da induzione/consolidamento, mancata


mobilizzazione, recidiva precoce prima della pro-cedura trapiantologica. Va anche osservato che isuddetti risultati si riferiscono a pazienti inclusi intrials di terapia di induzione intensiva; più realisti-camente, la percentuale dei pazienti autotrapian-tati si riduce ulteriormente se vengono conside-rati tutti i pazienti con diagnosi di LAM osservatidurante il periodo dello studio (Figura 3). In alcuni studi il gruppo di pazienti che ha ricevu-to ASCT ha ottenuto risultati significativamente

superiori in termini di sopravvivenza, ma è ovvioche la selezione per l’autotrapianto pregiudica qua-lunque conclusione in termini di comparazione.Infine, la selezione iniziale e l’elevata frequenzadi drop-out rappresentano un ostacolo insormon-tabile all’effettuazione di studi randomizzati checonfrontino, nel paziente anziano, trapianto e che-mioterapia.Vi è attualmente grande interesse clinico per quan-to riguarda la possibilità di estendere l’impiego del-l’allo-SCT a pazienti oltre i 55-60 anni (45, 46). Èben noto che oltre tale limite di età, nella grandemaggioranza dei casi la procedura con condizio-namento standard non è fattibile per l’elevata mor-talità trapianto-relata (MTR). A tale riguardo varicordato che la frequenza e la gravità della graftversus host disease (GVHD), principale causa diMTR, è anche correlata all’età del donatore e delricevente (47). Negli ultimi anni, l’impiego di regi-mi di condizionamento a intensità ridotta (CIR) haconsentito di elevare sensibilmente il limite di etàper il trapianto allogenico indipendentementedall’emopatia di base. Per quanto riguarda la LAMe le SMD, diversi studi hanno definitivamente con-fermato la fattibilità della procedura CIR, con MTRaccettabili e risultati incoraggianti in termini disopravvivenza libera da malattia (48). L’impiego di cellule staminali da cordone ombeli-cale può aprire ulteriori scenari terapeutici, datele difficoltà nei pazienti anziani di reperire dona-tori compatibili o non correlati (49). Il problemarimane l’elevata percentuale di pazienti comunquenon eliggibili per tossicità della terapia d’induzio-ne e/o consolidamento, assenza di donatore com-patibile, mancato conseguimento della RC dopoterapia iniziale e recidiva precoce pre-trapianto. Quindi, anche per l’allo-SCT CIR la selezione deipazienti è marcata e i dati vanno analizzati criti-camente (50). Infine, un limite evidente dell’allo-SCT con CIR consiste nell’elevata percentuale direcidive conseguenti alla eccessiva riduzione del-le dosi dei farmaci impiegati nei regimi di condi-zionamento. A tale riguardo, appare a nostro giudizio oppor-tuno disegnare regimi di condizionamento cheincludano agenti capaci di attività immunosoppres-siva e nel contempo anche di attività antileucemi-ca (51) e/o valutare la possibilità di terapie di man-tenimento dopo la procedura di allo-SCT (52).

54%

140120100806040200

80706050403020100

140120100806040200

Osservati Autotrapiantati

Arruolati Autotrapiantati

Osservati Autotrapiantati

27%

14%

FIGURA 3 - Rapporto tra pazienti osservati e arruolati in regimidi chemioterapia aggressiva, tra pazienti arruolati e autotrapian-tati e tra pazienti osservati e autotrapiantati.


n FATTORI DI CRESCITA EMOPOIETICI

I fattori di crescita emopoietici (FCE), in particola-re G-CSF e GM-CSF sono stati estensivamenteanalizzati in diversi studi clinici con lo scopo di valu-tarne l’efficacia nel ridurre la durata della neutro-penia e la mortalità infettiva, che nell’anziano rap-presentano una delle cause primarie di fallimen-to della terapia di induzione (53, 54). Un altro poten-ziale vantaggio consiste nell’effetto priming, valea dire la possibilità di reclutare nella fase S del ciclocellulare i blasti mieloidi rendendoli più sensibiliall’effetto citotossico di farmaci ciclo-specifici, in par-ticolare ARA-C (55). In nessuno degli studi rando-mizzati pubblicati in letteratura, il braccio con FCEmostrava una prognosi peggiore, per cui si puòaffermare con certezza che questi farmaci non pro-muovono in maniera significativa la crescita leu-cemica (53, 54). D’altra parte, mentre un risulta-to pressoché costante è stato la riduzione delladurata della neutropenia (da 2 a 6 giorni) e talo-ra dell’ospedalizzazione, non emerge vantaggiosignificativo in termini di durata di RC e sopravvi-venza globale. Per quanto riguarda l’effetto priming,i dati dello studio AML-13 del gruppoEORTC/GIMEMA hanno confermato una più ele-vata percentuale di RC nei pazienti che avevanoricevuto G-CSF durante la somministrazione del-la chemioterapia (58.3% vs 48.6%, p<0.009), manon vi è stato nessun beneficio in termini di soprav-vivenza globale (56). Dati analoghi sono stati recen-temente riportati nello studio di Thomas et al. conGM-CSF (57).

n TERAPIA DELLA LAM IN RECIDIVA

Se l’età >60 anni rappresenta un fattore progno-stico sfavorevole nei pazienti all’esordio, lo è anco-ra di più dopo l’insorgenza di recidiva (58). In unostudio che ha arruolato 150 pazienti anziani conLAM in prima recidiva, la percentuale di secondaRC era inferiore al 40% per i 100 pazienti sele-zionati per ricevere terapia intensiva di salvatag-gio (66%), (59). In questo studio la selezione tera-peutica era effettuata in base a criteri non diver-si da quelli comunemente utilizzati all’esordio dimalattia e cioè, nella maggior parte dei casi, al PS.

Globalmente i pazienti trattati con terapia intensi-va hanno ottenuto una sopravvivenza mediana piùlunga (5 mesi contro 3 mesi) e tale differenza èrisultata essere statisticamente significativa(p:0.02). Tuttavia, al di la’ della significatività statistica, appa-re evidente che una differenza di soli 2 mesi haun’importanza marginale sul piano clinico. Inoltre,nei pazienti con durata della RC inferiore a 12mesi, il vantaggio della chemioterapia intensiva erainesistente. In base a questi risultati, confermatida una recente osservazione di Brems in pazien-ti giovani-adulti (60), una ragionevole strategia tera-peutica per i pazienti anziani con durata di RC infe-riore a 12 mesi potrebbe esser quella di avviarlia terapie sperimentali che utilizzino farmaci conmeccanismo di azione alternativo alla chemiote-rapia convenzionale. Dati i risultati mediocri della terapia convenziona-le, questo approccio dovrebbe essere esteso adincludere anche i pazienti con citogenetica sfavo-revole (61).

n TERAPIA DEL PAZIENTE ANZIANO“UNFIT”

In oncologia, il termine unfit definisce pazienti affet-ti da neoplasia generalmente anziani (ma nonsolo) non in grado di ricevere terapia intensiva eche perciò necessitano di terapie modificate o atte-nuate, che nella maggior parte dei casi non mira-no ad alterare la storia naturale della malattia neo-plastica sottostante (62). Per quanto riguarda la LAM, una tale definizioneimplica l’esistenza di due diverse categorie dipazienti unfit: una in cui è praticabile un regimeterapeutico a intensità ridotta (es. basse dosi diARA-C) che tende comunque al raggiungimentodi una RC; una seconda in cui è il paziente puòricevere esclusivamente la migliore terapia di sup-porto e terapia citostatica quale HU per il control-lo della leucocitosi. Quest’ultimo sottogruppo include la grande mag-gioranza dei pazienti con più di 75-80 anni, indi-pendentemente dal PS e dalle comorbidità pre-senti. La prima è limitata quasi esclusivamente apazienti con età >70 <80 anni ed è quella in cuivi è il maggior margine di incertezza laddove quin-


di l’ attitudine del clinico gioca un ruolo fondamen-tale nella scelta terapeutica definitiva. Al di là del possibile ricorso a valutazioni geria-triche multidimensionali più o meno complesse,la semplice determinazione del PS mediante siste-mi a punteggi quali quello dell’Eastern CooperativeOncology Group (ECOG) o di Karnofsky fornisceinformazioni cliniche importanti e talora indipen-denti da comorbilità associate. La rilevanza clini-ca del PS nella LAM alla diagnosi è chiaramen-te dimostrata dalla stretta correlazione tra PS sca-dente e mortalità nei primi 30 giorni dall’ inizio del-la chemioterapia di induzione (63). Inoltre, in unampio studio svedese su pazienti non seleziona-ti, è stato dimostrato che la mortalità tra gli anzia-ni (pazienti con più di 75 anni) con PS favorevo-le può essere inferiore a quella di una popolazio-ne più giovane con PS peggiore (7). Una poten-ziale causa di erronea interpretazione delle con-dizioni cliniche è quella per cui il cattivo PS dipen-da strettamente dalla LAM. In altri termini, la determinazione del PS non distin-gue tra lo scadimento delle condizioni generalidovuto alla LAM, reversibile con terapia di suppor-to, e le comorbilità irreversibili non correlate adessa. In questo caso lo score delle comorbilitàavrebbe una maggiore efficacia per la definizio-ne di una condizione unfit e quindi per la decisio-ne terapeutica rispetto al PS, il quale potrebbeessere a sua volta riconsiderato dopo la correzio-ne dell’ anemia, il controllo della sepsi e di altreeventuali complicanze direttamente correlate allaLAM. In conclusione, mentre l’età anagrafica dasola è inadeguata a predire la mortalità precocein induzione e la risposta alla terapia, dovrebbeessere fatto ogni sforzo per definire criteri unifor-mi ed universalmente accettati di definizione delpaziente unfit con LAM. Un PS >2 non reversibi-le dopo terapia di supporto potrebbe rappresen-tare una controindicazione alla somministrazionedi chemioterapie intensive ed in generale di tera-pie che mirino al raggiungimento della RC. La valu-tazione integrata di PS e comorbilità potrebbe quin-di essere utile nell’identificare pazienti che potreb-bero non giovarsi di un trattamento standard.

Il paziente anziano “biologicamente unfit”Oltre i fattori clinici correlati alle condizioni delpaziente, diversi studi hanno definitivamente

dimostrato che le caratteristiche biologiche nel-la LAM sono diverse nel paziente anzianorispetto al giovane. Nei pazienti anziani la malat-tia è più spesso preceduta da una fase di SMDe più frequentemente è caratterizzata da una cito-genetica sfavorevole (1-7). Come suggerito nella recente edizione della clas-sificazione WHO (65) ed ancor più recentemen-te dalle linee guida dell’European Leukemia Net(65), la valutazione cariotipica al momento delladiagnosi è obbligatoria al fine di predire l’outco-me e può essere inoltre utilizzata per la stratifica-zione dei pazienti in diverse linee di terapia. Ipazienti anziani con citogenetica sfavorevole, inparticolare quelli con anomalie del cromosoma 5e del 7 e/o con cariotipo complesso, hanno unapercentuale di RC usualmente inferiore al 30% eduna mediana di sopravvivenza di pochi mesi (66).Poiché quasi tutti i pazienti anziani con LAM alladiagnosi necessitano di una sostanziale terapia disupporto, ritardare la terapia di induzione di alcu-ni giorni al fine di acquisire il risultato della cito-genetica sembra ragionevole al fine di evitare tos-sicità anche fatali. L’effetto dell’intervallo temporale tra la diagnosi diLAM e l’inizio della terapia di induzione è statorecentemente valutato su di un’ampia casistica daSekeres et coll. (67). Al contrario di quanto osservato nei pazienti gio-vani-adulti, nei pazienti anziani differire il tratta-mento di 5-7 giorni non peggiora la prognosi intermini di ottenimento della RC e prolungamen-to della sopravvivenza consentendo invece unaadeguata stratificazione citogenetica. In definiti-va, un moderno approccio terapeutico dovrebbeprevedere l’acquisizione dei risultati della citoge-netica nel più breve tempo possibile (non oltre 5-7 giorni): in presenza di cariotipo sfavorevole, vaconsiderata la possibilità di dare al pazienteaccesso a trials clinici che impieghino farmaci spe-rimentali, poiché, in questo gruppo di pazientianche se fit, la potenziale tossicità della chemio-terapia intensiva non è bilanciata da un vantag-gio in termini di sopravvivenza. Parimenti, le LAM secondarie a precedenteSMD, soprattutto se di durata >6 mesi, identifica-no pazienti anziani biologicamente unfit che con-dividono quindi la medesima prognosi negativadi quelli con cariotipo sfavorevole e per i quali val-


gono le medesime considerazioni clinico-terapeu-tiche sopra riportate. Ciò premesso, va sottolineata la disponibilità di unconsistente armamentario di nuovi farmaci poten-zialmente utilizzabili nel contesto di trials clinici perla terapia del paziente anziano clinicamente o bio-logicamente unfit. Fra questi accenneremo in par-ticolare a tre molecole che sono clofarabina, laro-mustina e voreloxin.Clofarabina (2-cloro-2’-fluoro-deossi-9-β-D-arabi-nofuranosiladenina) è un analogo nucleosidico diultima generazione in grado di coniugare le pro-prietà farmacocinetiche di due analoghi deossia-denosinici, la fludarabina e la cladribina, entram-bi attivi nelle malattie linfoproliferative (68). Il far-maco è attivo nelle LAM e nelle leucemie linfoidia dosi che non si associano a effetti collateraliextramidollari severi, in particolare neurotossicità,a differenza di cloro-deossiadenosina, fludarabi-na e cladribina (68). Clofarabina è attualmente indicata nel trattamen-to dei pazienti pediatrici da 1 a 21 anni con leu-cemia acuta linfoblastica ricaduta o refrattaria dopoalmeno due precedenti linee terapeutiche, ma èsicuramente efficace in pazienti con LAM sia comeagente singolo, sia in combinazione con ARA-Ce/o idarubicina (69). Due studi multicentrici di fase II hanno esploratola possibile utilità di clofarabina come agente sin-golo nel trattamento di prima linea di pazienti anzia-ni con LAM, ritenuti non eligibili a chemioterapiadi induzione convenzionale. Nello studio CLASSIC2, condotto negli Stati Uniti, sono stati arruolatipazienti di età ≥60 anni i quali sono stati stratifi-cati secondo la presenza di uno o più deiseguenti fattori prognostici: età ≥70 anni, storia dipregressa malattia ematologica, PS 2 e/o cario-tipo intermedio/sfavorevole.

L’arruolamento è stato completato e 112 pazien-ti (età mediana di 71 anni) sono risultati valutabi-li. La percentuale di risposta globale è stata del46% (38% RC e 8% RC con incompleto recupe-ro piastrinico). È da sottolineare che la percentua-le di RC nei pazienti a citogenetica sfavorevole èstata del 42%, e la mortalità a 30 giorni del 10%.Nello studio BIOV 121, condotto in Europa, sonostati arruolati 66 pazienti di età >65 anni con LAMnon precedentemente trattata. Tutti i pazienti sonostati considerati unfit per chemioterapia intensivain dipendenza dell’ età e/o del PS (70). I risultatisono stati analoghi a quelli ottenuti nello studioClASSIC 2, per cui il dato di efficacia della clafa-rabina come agente singolo nelle LAM dell’anzia-no a citogenetica sfavorevole sembra conferma-to. È comunque in corso uno studio randomizza-to (clofarabina verso chemioterapia intensiva) alloscopo di validare definitivamente tali risultati. Laromustina (cloretazina) è un nuovo agente alchi-lante sulfonilidrazinico che lega preferenzialmen-te una guanina in posizione O6 dando luogo a DNAcross-links. Il farmaco è stato valutato in trials cli-nici come agente singolo nel carcinoma del pol-mone a piccole cellule, in associazione a temozo-lomide nei tumori cerebrali e nel condizionamen-to al trapianto di cellule staminali ematopoietichenelle neoplasie ematologiche avanzate (72). Sonostati recentemente riportati i risultati di uno studiodi fase II che ha arruolato 85 pazienti di età media-na 72 anni, considerati unfit per la terapia conven-zionale. La percentuale di risposta globale è sta-ta del 32% (23% RC, 8% RC con incompleto recu-pero piastrinico). La tossicità è stata ematologicae midollare con mortalità in induzione del 14%. Lapercentuale di RC nei pazienti a cariotipo sfavo-revole è stata del 20%, a conferma della potenzia-le utilità del farmaco (73).

TABELLA 4 - Dati di efficacia della terapia convenzionale e dei nuovi farmaci nella terapia dei pazienti anziani con LAM a cariotiposfavorevole.

Terapia Standard Clofarabina Cloretazina Voreloxin(antraciclina + Ara-C)

Risposte globali 25-35% 45% 35% 38%CR 25-35% 40% 27% 25%CRp* DND 5% 8% 13%

RC: remissione completa; RCp: “remissione completa con incompleto recupero piastrinico; DND: dato non disponibile.


Voreloxin è un agente antineoplastico derivato daichinolonici, una classe di molecole che non sonomai state usate in precedenza nel trattamento dineoplasie. Il voreloxin agisce sia intercalandosi nelDNA che inibendo la topoisomerasi II (74) ed èattualmente valutato in uno studio clinico di faseII (REVEAL-1 trial) che arruola pazienti anziani conLAM non precedentemente trattata e ritenuti noneligibili a chemioterapia convenzionale (75).Lo studio intende esplorare 3 schedule alternati-ve del farmaco ed è tuttora in corso. L’analisi pre-liminare mostra una CR del 24% nei pazienti concitogenetica sfavorevole ed una mortalità in indu-zione variabile dal 7 al 17% in relazione alla sche-dula utilizzata.I dati di efficacia relativi all’uso di clofarabina, laro-mustina o voreloxin nella terapia di prima linea deipazienti anziani con LAM a citogenetica sfavore-vole sono riportati nella tabella 4.Agenti ipometilanti. La potenziale utilità degliagenti ipometilanti nella LAM è stata dimostratain diversi studi di fase 2, con percentuali di remis-sione completa intorno al 15-20%; inoltre, analo-gamente a quanto descritto per le SMD ad altorischio, è stato riportato in un numero non trascu-rabile di pazienti un miglioramento del fabbisognotrasfusionale e della qualità di vita (76). Recentemente, in una serie di 113 pazienti, ini-zialmente classificati come RAEB-t e poi LAM sul-la base di una blastosi midollare compresa tra il20 e il 30%, Fenaux et al. (77) hanno dimostratoche l’azacitidina (AZA) migliora la sopravvivenzaglobale ed altri parametri di malattia (fabbisogno

trasfusionale) rispetto alla cosiddetta terapia con-venzionale (chemioterapia “AML-like” e miglioreterapia di supporto). Allo scopo di confermare que-sti dati sono in corso studi randomizzati su unnumero più ampio di pazienti. Al momento attua-le, è da ritenere che AZA possa avere una parti-colare utilità nei pazienti a citogenetica sfavorevo-le, come già definitivamente dimostrato nelle SMD.

n CONCLUSIONI

Un tentativo di algoritmo terapeutico per pazien-ti anziani con LAM è mostrato in figura 4. La LAMdel paziente anziano è la sfida terapeutica più dif-ficile, ma anche più esaltante, per l’ematologo cli-nico. I deludenti attuali risultati terapeutici devo-no infatti rappresentare uno stimolo alla ricercaclinica e di laboratorio, la cui integrazione puòoffrirci gli strumenti più efficaci da impiegare nelprossimo futuro. Se da un lato è necessario con-tinuare i trials randomizzati multicentrici di fase IIIsu ampie casistiche, dall’altro vanno implemen-tati studi di fase II con nuovi farmaci (anche asso-ciati a chemioterapia convenzionale) soprattuttonei pazienti con caratteristiche biologiche sfavo-revoli alla diagnosi. Nei pazienti a citogenetica sfavorevole, i farmacipiù promettenti sembrano al momemto attuale laclofarabina, la cloretazina ed il voreloxin. I progres-si ottenuti con l’acido retinoico nella leucemia acu-ta promielocitica e con l’imatinib e i suoi analoghinella leucemia mieloide cronica inducono a spe-

Rischio standard(CBF AML o citog. intermedia) �

Citogenetica (entro 57 giorni)�

Unfit: Terapia sperimentaleFit: terapia convenzionale

Alto rischio

60-70 yrs

Terapia convenzionale +nuovo farmaco o

Terapia sperimentale

Terapiasperimentale

>70 yrs

FIGURA 4 - Algoritmo terapeutico per i pazien-ti anziani con LAM.


rare che entrambi i modelli possano essere ripro-dotti anche nella leucemia mieloide acuta, indipen-dentemente dall’età.

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39

n INTRODUZIONE

L’età avanzata rappresenta un noto fattore dirischio aggiuntivo nelle malattie neoplastiche. Nellaleucemia acuta linfoblastica (LAL) si riconosce una-nimemente un progressivo peggioramento dellaprognosi oltre i 50 anni di età. La LAL è una malattia multiforme, sia per aspet-ti clinici che diagnostico-biologici, in cui l’inciden-za cumulativa nel singolo caso di svariati fattori pro-gnostici può dar luogo a quadri molto eterogeneie complessi (Tabella 1). L’età avanzata è quindi solo uno dei tanti fattori pro-gnostici avversi. Che l’invecchiamento si associ ad un progressi-vo calo delle possibilità terapeutiche è chiaramen-te indicato nella Figura 1, che sintetizza i dati disopravvivenza per diversi gruppi di età, conside-rando nella loro globalità gli studi condotti dalNorthern Italy Leukemia Group (NILG) a partiredal 1979.

n ASPETTI EPIDEMIOLOGICI

I dati nordamericani SEER indicano per la LAL unaincidenza nell’adulto (gruppo di età 35-39 anni, checorrisponde alla mediana di età dei principali stu-di clinici) di 0.39/100.000 anno. Oltre i 60 anni l’in-cidenza sembrerebbe aumentare fino a 0.9 e rag-giungere 2.1 oltre gli 85 anni (Figura 2). È quindiatteso un discreto aumento di casi con il progre-dire dell’età. Tuttavia, poiché le pubblicazioni riguar-danti l’anziano sono relativamente scarse eriguardano casistiche generalmente limitate (1), èda ritenersi che la gran parte di questi soggetti ven-ga esclusa da protocolli di studio prospettici di faseII o III, come pure da semplici studi osservazio-nali, spesso anche per mancato riferimento a cen-tri specialistici di diagnosi e cura. Non mancano prove concrete a sostegno di que-sta considerazione: in uno studio di popolazioneeseguito in Scozia su oltre 3 milioni di soggetti con-siderati nell’arco di quasi 9 anni, l’incidenza annuadi LAL nella fascia di età superiore a 60 anni èstata esattamente di 0.9, e solo 22 dei 49 pazien-ti identificati venivano sottoposti a chemioterapiastandard per LAL, con una sopravvivenza a 3 annidel 20% circa (2). Vi sono peraltro altri dati epidemiologici che giu-stificano un rinnovato interesse terapeutico perquesto sottogruppo di pazienti. Un rapporto del2008 di Osservasalute indica per l’Italia un’aspet-tativa di vita alla nascita di 78.4 anni per i maschie di 83.8 anni per le femmine; ancora più interes-

Leucemia Leucemia linfoblastica linfoblastica acutaacutaRENATO BASSAN, TAMARA INTERMESOLIU.S.C. Ematologia, Ospedali Riuniti, Bergamo

Renato Bassan


Prof. Renato BassanU.S.C. EmatologiaOspedali RiunitiLargo Barozzi, 1 - 24128 BergamoE-mail: [email protected]

Parole chiave: leucemia acuta linfoblastica, anziano,prognosi e terapia


TABELLA 1 - Fattori di rischio (RC, remissione completa; MRD, malattia residua minima).

Caratteristiche Alto rischio Rischio standard

PazienteEtà, anni >50 <35Performance status, ECOG 0-2 >2Sesso MaschileRazza NeraLivello albumina plasmatica Basso NormaleTrattamentoRisposta Tempo alla RC >4 settimane, Tempo alla RC <4 settimane,

blasti midollari al giorno 14, negativizzazione MRDblasti sangue periferico al giorno 7,persistenza MRD

Risposta allo steroide Ritardata, incompleta Rapida, completaIntensità di dose RidottaFarmacodinamica Livelli non terapeutici di Livelli terapeutici

6-mercaptopurina, metotressatoMalattiaLeucociti, x103/mL ≥30 (linea-B) <30

≥100 (linea-T)Citogenetica t(9;22), t(4;11), +8, -7, abn 11q23, t(12;21), iperdiploide

del 6p, ipodiploideImmunofenotipo T precoce/maturo, pro-T T corticaleP-glicoproteina Espressione aumentataMeccanismi apoptotici Disregolazione

FIGURA 1 - Sopravvivenza per gruppo di età nella LAL dell’adulto; il dato fornito si riferisce al valore osservato a 10 anni dalla dia-gnosi iniziale (casistica del Northern Italy Leukemia Group).

41Leucemia linfoblastica acuta

sante è l’aspettativa di vita a 65 anni, che è di 17,8anni per i maschi e 21,5 anni per le femmine, men-tre è rispettivamente di 10,9 e 13,3 anni a 75 anni(www.osservasalute.it). I valori si discostano leg-germente tra le varie regioni, con differenze mas-sime di 2 anni. Ciò significa che uno sforzo in questa direzione, segratificato da successo anche parziale, può anco-ra consentire una sopravvivenza relativamente lun-ga ed è quindi giustificato, almeno nell’anziano piùgiovane (fino a 70-75 anni) e clinicamente fit (buonperformance status, assenza di comorbilità signifi-cativa).

n DEFINIZIONI

Non esiste un criterio univoco per stabilire un pre-ciso limite di età che definisca la LAL dell’anzia-no. Se da un lato i trattamenti sono particolarmen-te impegnativi, un paziente di oltre 50 anni, sia puread alto rischio (Tabella 1, Figura 1), non può esse-re automaticamente assimilato ad un ultra sessan-tacinquenne. La gran parte degli studi clinici svol-ti nelle ultime 3 decadi hanno considerato un’etàdi 60 anni come limite inferiore per definire il grup-po anziani. Un orientamento adeguato e largamente seguitoin Europa per la strutturazione dei protocolli cor-renti di terapia è il seguente: i casi con età com-presa tra 55-65 anni vengono considerati adultianziani (older adults), e trattati con protocolli poli-chemioterapici simili o poco diversi da quelli impie-

gati nei più giovani. L’anziano vero e proprio haun’età superiore a 65 anni, e viene trattato conschemi appositi nei quale prevale un chiaro con-cetto di depotenziamento chemioterapico adatta-to all’età (age-adapted). Al di sopra dei 75 anni cisi riferisce a pazienti in età senile per i quali mol-to spesso si opta per trattamenti palliativi o blan-damente antileucemici (vincristina-prednisone), ameno di non considerare una sperimentazione connuovi farmaci (v. oltre).

n ETÀ, DIAGNOSI E GRUPPI PROGNOSTICI

Mentre la prognosi dipende in gran parte da fat-tori correlati alla malattia ed al subset diagnosti-co, l’età avanzata rappresenta un’aggravantegenerica indipendente (Tabella 1). Purtroppo unadelle ragioni dell’insoddisfacente esito terapeuti-co nell’anziano risiede in una maggiore inciden-za di fattori prognostici avversi proprio in questafascia di età. L’esperienza generale degli ultimidecenni ha confermato una tendenza al progres-sivo miglioramento dei risultati nel sottotipo a cel-lule T (T-LAL, se con fenotipo corticale CD1a+ econta leucocitaria <100.000 mm3), prevalente neigiovani, mentre è stato largamente confermato, inepoca pre-imatinib/dasatinib (v. oltre), l’impatto for-temente negativo della traslocazione Philadelphia(Ph) tra cromosoma 9 e 22 (corrispondente al riar-rangiamento genico BCR-ABL1), quest’ultimaprevalente negli anziani. Pertanto l’osservazione

FIGURA 2 - Stima dell’incidenza di LAL nelle varie età.


che con il progredire dell’età si riduce l’incidenzadi T-LAL mentre aumenta quella di LAL Ph+ è pie-namente compatibile con l’ipotesi di una interazio-ne sinergica negativa tra diversi fattori prognosti-ci (Tabella 2).

n TERAPIA

Trattamento convenzionaleLa Tabella 3, modificata da un’accurata revisionedi Annino et al., sintetizza i risultati pubblicati da variautori fino al 2002 (2-20). La comparabilità dei datinon è assoluta, a causa dei difformi criteri di inclu-

sione, come l’età minima dei pazienti, variabile da50 a 65 anni. L’evidenza finale è comunque indiscu-tibile: mentre la remissione completa (RC) può esse-re ottenuta nel 50-80% dei casi (mediamente 60%)con regimi di tipo classico, comprendenti cioè vin-cristina/prednisone +/- antraciclina/asparaginasi, lasua durata mediana sarà breve, dell’ordine di alcu-ni mesi, come pure la sopravvivenza globale, datoche la terapia di consolidamento è stata generalmen-te poco intensiva mentre alla successiva recidiva ildecorso è rapido con possibilità di salvataggio pra-ticamente nulle. I risultati sono proporzionalmentepeggiori nella LAL Ph+ rispetto alla LAL Ph-, men-tre vi sono pochi dati specifici disponibili per anali-

TABELLA 2 - Correlazione tra età e sottotipo biologico di LAL. Dati NILG (Northern Italy Leukaemia Group, 1979-2003). RC = remissione completa.

Età (anni)

<25 26-35 36-45 46-55 56-65 >65

N 197 123 99 104 77 14RC (%) 90 86 81 75 78 50Ph+* (%) 10.5 20.2 30.8 40.9 33.3 27.2T (%) 26 26 25 9 8 8*nella LAL-B

TABELLA 3 - Risultati ottenuti nel trattamento della LAL dell’anziano in diversi studi clinici. RC = remissione completa. NR = non riportato.

Autore (ref.) N. casi Età (anni) RC (%) Sopravvivenza (mesi)

Hussein (3) 40 >50 35 1Delannoy (4) 18 >59 47 3Taylor (2) 49 >59 31 1Kantarjian (5) 52 >59 65 11Spath (6) 29 >59 42 5Mandelli (7) 80 >60 46,5 19% a 2 anniFerrari (8) 49 >60 59 9Bassan (9) 22 >59 59 9,1Delannoy (10) 40 >54 85 14,2Legrand (11) 46 >59 43 10Larson (12) 41 >59 77 12Nagura (13) 20 >59 55 7Goekbuget (14) 63 >65 46 11Onciu (15) 33 >59 81 NRMele (16) 36 >65 66,5 8Kantarjian (17) 44 >59 79,5 12Goekbuget (18) 342 56-65 59 9Delannoy (19) 58 >54 58 9,5Thomas (20) 69 >59 67 7


si di sopravvivenza nella LAL-T verso LAL di lineaB. Scarsi anche i dati sulla LAL tipo Burkitt (LAL Bmatura con espressione clonale di immunoglobu-line di membrana e morfologia FAB L3), anche seva notato come l’applicazione dello schema inten-sivo GMALL (v. oltre) in un gruppo misto di leuce-mie/linfomi di Burkitt abbia fornito una sopravviven-za a 3 anni del 39% (21). Si tratta della forma cine-ticamente più aggressiva di malattia, sia pur rara(circa 5%), caratterizzata da rapidissima progres-sione con coinvolgimento meningeo e rapido dete-rioramento metabolico che comporta elevato rischiodi danno renale acuto (iperuricemia, iperfosfatemia/iperkaliemia con sindrome da lisi tumorale acuta).

Trattamento intensificatoIl progressivo miglioramento delle terapie di sup-porto, l’introduzione dei fattori di crescita granu-locitaria e la nozione che la prevenzione ed un con-trollo ottimale delle complicanze neutropenicheriducono le differenze con i soggetti più giovani (22)hanno suggerito che i limiti imposti dai trattamen-ti standard possano essere superati da terapie piùaggressive e teoricamente più efficaci, perlome-no in centri di cura dedicati e/o nei soggetti amiglior profilo di performance. Vi sono ancora pochi studi nei quali è stato som-ministrato un trattamento chemioterapico intensi-ficato praticamente indistinguibile da quanto nor-malmente applicato negli adulti più giovani.Queste esperienze purtroppo non dimostranoancora un miglioramento della sopravvivenza alungo termine, mentre evidenziano nettamente iproblemi, anche seri, di tossicità da trattamento.Uno studio spagnolo su LAL Ph- ha considerato33 pazienti con età 56-77 anni (mediana 65 anni)trattati con schema PETHEMA ALL-96 (induzio-ne della RC a 5 farmaci: vincristina/daunorubici-na/prednisone/asparaginasi/ciclofosfamide; profi-lassi del sistema nervoso centrale con punturalombare medicata tripla; consolidamento intensi-vo (1 ciclo) e reinduzione (1 ciclo); mantenimen-to a lungo termine con reinduzione mensile com-prendente vincristina/prednisone/asparaginasidurante il primo anno) (23). La frequenza di RC è stata del 57.6%, con quo-ta di morte precoce del 36.4% in relazione a tos-sicità da trattamento (significativamente ridotta inun gruppo di pazienti successivamente trattati con

schema modificato senza ciclofosfamide/aspara-ginasi, P=0.013), ed una sopravvivenza a 2 annidel 39%. Non essendo disponibile un aggiorna-mento dei risultati a 3-5 anni (intervallo tempora-le più consono per giudicare l’efficacia di un trat-tamento per leucemia acuta), non risulta possibi-le stabilire l’impatto reale del protocollo. Nel secon-do caso sono stati analizzati 122 pazienti di etàuguale o superiore a 60 anni trattati con il regimeHyper-CVAD presso l’M.D. Anderson CancerCenter (Houston, Texas, USA) (induzione e con-solidamento: 8 cicli alternati con ciclofosfamide/doxorubicina/vincristina/desametasone e metho-trexate/citarabina ad alte dosi; mantenimentointensificato) (24). La frequenza di RC è stata 84%,ma la mortalità in remissione ha raggiunto quota34% prevalentemente per complicanze settiche(da sottolineare l’effetto proinfettivo del desame-tasone ad alto dosaggio, 40 mg/die per 4 giorniconsecutivi). Questo fatto, unitamente ad un rischio di recidivadel 40%, ha portato la sopravvivenza globale a 5anni al 20%, con modeste differenze rispetto ai datistorici. Ancora, il gruppo EWALL adottando un pro-gramma moderatamente intensificato ha prodot-to una sopravvivenza a 1 anno del 61% (25). Il datonecessita di rivalutazione a lungo termine. Piuttostostupefacente infine un’altra segnalazione prelimi-nare che riguarda 17 casi (età 60-78 anni) tratta-ti con un protocollo di derivazione pediatrica, quin-di tipicamente intensificato, i quali nonostante unamortalità iniziale del 29% ed un follow-up brevehanno avuto una durata mediana di sopravviven-za di 17 mesi (26).

I limiti intrinseci della chemioterapiaLo scenario finora descritto, sostanzialmentenegativo a medio e lungo termine e con molteincognite riguardanti studi più recenti con dati pre-liminari incoraggianti, deriva principalmente dadue fattori: il primo è legato alla prevalenza di unrischio biologico avverso, che si associa inoltread una tolleranza subottimale ai trattamenti che-mioterapici correnti; il secondo è dovuto all’ina-deguatezza degli stessi trattamenti adattati all’età(cioè depotenziati), che permettono forse una buo-na percentuale di RC iniziale ma non una altret-tanto favorevole durata della stessa RC. Come esempio ulteriore si cita lo studio monocen-


trico retrospettivo di Thomas et al. (20), che riguar-da 69 pazienti con LAL ed età >60 anni, trattati conterapia antileucemica standard oppure depotenzia-ta age-adapted. Nel caso della coorte trattata inmodo adattato all’età, la probabilità di RC è statamolto alta (90% vs. 60%, p=0.04), ma ciò non hamodificato né la durata della RC né quella dellasopravvivenza globale, uguali nei 2 gruppi (8.3 mesiper la RC, 7 mesi per sopravvivenza). Il dato, rappresentativo della gran parte degli altridati presentati, si interpreta così: la tollerabilità allachemioterapia intensiva è ridotta nell’anziano, ecomporta oltre un certo limite un rischio elevatodi morte da complicanze precoci. Il dosaggiocumulativo dei chemioterapici andrebbe quindiridotto; la vincristina per il rischio di neuropatiaperiferica (ileo paralitico in primis); i corticosteroi-di per l’azione diabetogena, il catabolismo protei-

co, la ritenzione idrica, il mascheramento della feb-bre e l’azione proinfettiva (micosi), l’induzione diproblemi psichici e le controindicazioni nei gastro-patici; le antracicline per la mielotossicità, la tos-sicità mucosa e cardiaca; e infine l’asparaginasiancora per il danno metabolico, epatico e le alte-razioni dell’emocoagulazione. Gli schemi adintensità ridotta comportano rischi minori e faci-litano il raggiungimento della RC, ma esercitanoun impatto nettamente inferiore sulla fase post-remissionale, non fornendo un adeguato control-lo della malattia residua, che rapidamente si rie-spande fino alla recidiva clinica.

Terapie adattate alla classe di rischio e risposta MRDLe limitate possibilità offerte dalle terapie adatta-te all’età, la difficoltà nell’applicazione di schemi

FIGURA 3 - Schema del protocollo NILG-ALL 09/00 per LAL dell’anziano.


chemioterapici intensificati, le nozioni sulle classidi rischio e la crescente disponibilità di elementiterapeutici specifici per i diversi sottogruppi dimalattia hanno consentito lo sviluppo di trattamen-ti diversificati per classe di rischio risk-oriented, inparte applicabili anche agli anziani con LAL. Adesempio nell’ambito degli studi NILG sono staticondotti tra il 1986 e il 2006 due programmi suc-cessivi di tipo risk-oriented (27, 28). Questi schemi sono stati somministrati ad unnumero considerevole di pazienti con età supe-riore a 55 anni, introducendo un contemporaneomoderato depotenziamento dei protocolli negliultrasessantenni. Il primo protocollo (08/96) haseguito una stratificazione di rischio clinico, consuccessiva attribuzione a trattamenti rischio-spe-cifici sulla base del fenotipo e citogenetica dellamalattia. Nel secondo protocollo (09/00), dal dise-

gno maggiormente innovativo, il massimo valorepredittivo per la recidiva è stato attribuito allo stu-dio molecolare della malattia minima residua (mini-mal residual disease, MRD), sfruttando questainformazione per indirizzare il trattamento finale:chemioterapia di mantenimento standard (senegatività MRD), oppure trattamento ad alte dosicon trapianto di cellule emopoietiche staminali (sepositività MRD), inteso in primis come trapiantoallogenico (qualora disponibile donatore HLA iden-tico) o come cicli ad alte dosi supportati da auto-trapianto e seguiti da ulteriore chemioterapia dimantenimento. Lo schema generale di questa strategia con idosaggi dei farmaci per i pazienti di età uguale osuperiore a 60 anni è riportato in Figura 3. Conquesta strategia risk-oriented si sono preliminar-mente ottenuti risultati interessanti (Figura 4), con-

FIGURA 4 - Incremento di DFS a medio termine nella LAL dell’anziano ottenuto con schemi di trattamento risk-oriented (dati NILG,protocolli 08/96 e 09/00).


sistenti in un miglioramento significativo dellasopravvivenza a medio termine rispetto alla pre-cedente strategia standard, in soggetti con etàmassima di circa 70 anni (27). Tuttavia l’aggiorna-mento a 5 anni dello studio 09/00 non ha confer-mato il dato iniziale, fornendo valori di durata del-la remissione e di sopravvivenza del 20-25%(Figura 5), sia pure tendenzialmente superiori aldato storico (Figure 1 e 4). Una seconda informazione fornita dallo studioriguarda l’influenza della classe di rischio clinico(Figura 6) oppure molecolare, cioè definita dallarisposta MRD (Figura 7). Da notare in Figura 6 ilmiglioramento nella LAL Ph+, correlato all’impie-go aggiuntivo di imatinib (v. oltre) al dosaggio di600 mg/die per blocchi di 7 giorni con ogni ciclochemioterapico, in un gruppo di tali pazienti (29).Il risultato migliore è stato tuttavia osservato neisoggetti precocemente MRD negativi (livello di

malattia in RQ-PCR <10-4 e/o non quantificabilea 10-22 settimane, valutato con 1-2 sonde mole-colari specifiche con sensibilità 10-4 o superiore)(Figura 7), nei quali veniva applicata terapia dimantenimento standard proprio in virtù della favo-revole condizione MRD. Questa osservazione indica come una elevata sen-sibilità alla chemioterapia (anche convenzionale),in questo caso documentata da una rapida e com-pleta risposta MRD, si traduca in una buona pro-babilità di sopravvivenza anche in una categoriatradizionalmente a prognosi molto severa come laLAL dell’anziano, e ciò senza necessità di ricor-rere a trattamenti particolarmente tossici qualischemi ad alte dosi o trapianto (autologo, alloge-nico). Lo studio della risposta MRD precoce con-sente quindi l’identificazione dei casi per i quali untrattamento chemioterapico standard può rappre-sentare una idonea scelta terapeutica.

FIGURA 5 - Aggiornamento della durata di RC e sopravvivenza globale nella LAL dell’anziano (protocollo NILG-ALL 09/00).


n TRAPIANTO DI CELLULE STAMINALI EMOPOIETICHE

La trapiantabilità in senso allogenico, cioè da dona-tore sano HLA compatibile, dei pazienti anzianieleggibili a questa procedura per classe di rischioe disegno del protocollo di trattamento risulta esse-re piuttosto bassa. Nello studio NILG 09/00 già cita-to, solo 5 pazienti ad alto rischio con età oltre 55anni su un totale di 39 casi in prima RC veniva-no sottoposti a trapianto allogenico. Tre di questicasi sopravvivono in RC. Altre segnalazioni indi-cano una sopravvivenza del 30-40% (30, 31). Ècertamente lecito attendersi un maggior impattodi questa tecnica usando gli schemi di condizio-namento ad intensità ridotta (32-34), ma nonostan-te l’età oltre 55 anni sia spesso citata come crite-rio di scelta per un condizionamento ad intensitàridotta, le casistiche sono ancora limitate ed i dati

specifici per questo gruppo di età sono raramen-te riportati in dettaglio. Pertanto il ruolo esatto diquesto tipo di trapianto nella LAL dell’anziano nonè ancora noto. Il trapianto autologo non ha ruoloben definito nel trattamento della LAL, e proba-bilmente nell’adulto è meno efficace di un moder-no trattamento chemioterapico (35). Tuttavia vie-ne correntemente adottato in qualche programmaper l’anziano in alternativa al trapianto allogenico,talora con successiva terapia di mantenimento,come nel caso del protocollo NILG 09/00 (9 casitrattati per caratteristiche ad alto rischio).

n TERAPIE INNOVATIVE E MIRATE

La percezione comune è che i limiti dei trattamen-ti chemioterapici siano stati raggiunti, che le proble-

FIGURA 6 - Sopravvivenza per categoria di rischio clinico nella LAL dell’anziano (protocollo NILG-ALL 09/00).

Sopravvivenza (categorie di rischio clinico-citogenetico)


matiche intrinseche alle terapie trapiantologiche pos-sano risultare particolarmente sfavorevoli nell’anzia-no, e che ogni ulteriore miglioramento debba basar-si, oltrechè su una strategia globalmente orientataai fattori di rischio, sulla disponibilità di nuovi farma-ci in grado di contrastare specifici sottotipi di malat-tia e di esercitare, possibilmente, una tossicità limi-tata e comunque non sovrapponibile ai classici dan-ni da chemioterapia. Questo è il campo della tera-pia mirata, cioè delle terapie biologiche ad alta spe-cificità e selettività, il cui esempio più eclatante èdato dall’uso di imatinib e dasatinib nella LAL Ph+.Altri esempi riguardano gli anticorpi monoclonali peruso terapeutico ed alcuni farmaci sperimentali deiquali si fornirà qualche notizia, incluse nuove for-mulazioni più attive di farmaci tradizionali.

L’esempio della LAL Ph+ (imatinib e dasatinib)Imatinib e dasatinib rappresentano potenti inibito-

ri specifici dell’abnorme attività tirosin-chinasica con-seguente al riarrangiamento genico BCR-ABL1.Imatinib è diventato il principale strumento terapeu-tico per la leucemia mieloide cronica Ph+, e dasa-tinib rappresenta una ottima alternativa soprattut-to in caso di intolleranza o resistenza a imatinib.Successivamente alla dimostrazione dell’efficaciadi imatinib nella LAL Ph+ in fase di recidiva o refrat-taria (36), sono stati attivati diversi studi clinici neipazienti in prima diagnosi (37). In epoca pre-ima-tinib, il destino dell’anziano con LAL Ph+ era disa-stroso, con ridotte probabilità di RC e durata del-la risposta molto breve. Anche in virtù di un profi-lo di tossicità particolarmente favorevole, imatinibè subito apparso eccezionalmente adatto al trat-tamento di questa categoria di pazienti. I primi datidisponibili hanno infatti confermato la possibilità dimodificare in positivo la prognosi di questi pazien-ti. In uno studio GRAALL (38), 21 pazienti con età

FIGURA 7 - Durata della RC (DFS) secondo risposta MRD nella LAL dell’anziano (protocollo NILG-ALL 09/00).


superiore a 55 anni hanno ricevuto un ciclo che-mioterapico tradizionale seguito da imatinib 600mg/die per 2 mesi (più corticosteroide), 2 altri ciclichemioterapici, e imatinib durante mantenimento.La RC è stata ottenuta nel 79%, con una proie-zione del 79% a 6 mesi (p=0.002 vs. controllo sto-rico). Nello studio GMALL (39), la sopravvivenzaa 24 mesi di 55 pazienti trattati con chemioterapiapiù imatinib è stata del 42%. In uno studio GIME-MA (40), 29 pazienti con età superiore a 60 annihanno ricevuto monoterapia con imatinib 800mg/die per un mese (più corticosteroide), seguitada imatinib indefinitamente; tutti hanno ottenuto laRC, con sopravvivenza mediana di 20 mesi. Questo approccio semplificato è stato quindi repli-cato dal GIMEMA con dasatinib, con analoghi risul-tati di eccellente controllo di malattia e ridotta tos-sicità in fase iniziale (41), mentre è in corso un ulte-riore interessante protocollo GIMEMA che alter-na ciclicamente imatinib e nilotinib nel tentativo disfruttare una ipotetica sinergia tra i due farmaci,che riduca l’insorgenza di mutazioni puntiformi nel-la struttura proteica codificata da BCR-ABL1,responsabili di farmacoresistenza e progressionedi malattia. Come esempio pratico di un simileapproccio si riporta il caso di una paziente di 73anni con LAL Ph+ (riarrangiamento BCR-ABL1 tipop190 e1a2), trattata con solo imatinib 600 mg/diepiù prednisone 50 mg/die, nella quale è stata rapi-damente ottenuta la RC senza alcuna complica-zione (Figura 8). Infine, va ricordato lo studio col-laborativo europeo EWALL PH-01 (42), nel qua-le dasatinib viene associato a chemioterapia nongenotossica (escluse pertanto antracicline ed alchi-lanti) (Figura 9), che ha fornito una elevata RC ini-ziale (30 pazienti, di cui 29 in RC), con medianadi sopravvivenza non raggiunta dopo un follow-up mediano di 12 mesi. Un beneficio da imatinibpuò osservarsi anche nel mantenimento a lungotermine, indipendentemente dallo stato di rispo-sta molecolare al trattamento (43). Tutti questi esempi documentano le possibilitàofferte dalla terapia mirata in una situazione par-ticolarmente difficile quale la LAL Ph+ dell’anzia-no, ma va sottolineata ancora una volta la neces-sità di verifica a lungo termine dei dati prelimina-ri forniti da questi studi, che riguardano pazienticon un periodo medio/massimo di osservazionedi circa 2 anni. Un problema aggiuntivo consiste

FIGURA 8 - Rapida evoluzione a RC del quadro ematologico inuna paziente di 73 anni con LAL Ph+ sottoposta a terapia conimatinib/prednisone (GB, globuli bianchi; LIN, cellule linfoidi; PMN,polimorfonucleati; PT, piastrine. Valori x109/L).


nell’identificazione dello schema chemioterapicoottimale da usare in associazione all’inibitore tiro-sin-chinasico, che può essere rappresentato dalsolo corticosteroide come negli studi GIMEMA,oppure da chemioterapia di vario tipo come neiprotocolli GMALL ed EWALL. La naturale fragili-tà di questi pazienti suggerisce comunque caute-la nell’impiego contemporaneo di programmi che-mioterapici aggressivi, soprattutto nella fase inizia-le di induzione di RC, mentre non vi sono provesufficienti ad escludere totalmente la chemiotera-pia dalla fase postremissionale.

Estensione del concetto di terapia mirataSe imatinib rappresenta il prototipo della terapiamirata, vi sono altri farmaci alla ribalta in questostesso contesto (Tabella 4). Per alcuni compostisi tratta semplicemente di una riformulazione far-

macologica che ne migliora le caratteristiche ditollerabilità, aumentandone così l’indice terapeu-tico. Di una certa importanza potrebbero esserei complessi liposomiali con vincristina, antracicli-ne (44-46), e citarabina per uso intratecale(depocyte). Nell’ultimo caso, la formulazione lipi-dica a lento rilascio garantisce una prolungataemivita liquorale del farmaco, che corrisponde aduna riduzione del numero totale di punture lom-bari profilattiche, e probabilmente consente unamaggiore efficacia che potrebbe tradursi nella eli-minazione della cranioprofilassico con radiotera-pia ed in una migliore compliance al trattamento(47). Il ruolo clinico del depocyte per profilassimeningea è in corso di valutazione in vari studiclinici europei (Germania: GMALL; Francia: GRA-ALL; Spagna: PETHEMA; Italia: studio randomiz-zato NILG-ALL 10/07, Figura 10).

FIGURA 9 - Schema EWALL PH-01 con dasatinib per LAL Ph+ dell’anziano.


FIGURA 10 - Figura 10 - Schema NILG-ALL 10/07 per LAL Ph- dell’anziano (età oltre 55 anni), con studiorandomizzato di profilassi del sistema nervoso centrale (SNC) tramite puntura intratecale tripla(TIT: methotrexate/citarabina/prednisone) oppure citarabina liposomiale (depocyte).

TABELLA 4 - Nuovi farmaci per il trattamento della leucemia acuta linfoblastica.

Nuovi chemioterapici

Tipo di farmaco Nome del farmaco

Analoghi nucleosidici Nelarabina, Fludarabina, Decitabina,Clofarabina, Cladribina, Troxacitabina

Altri Asparaginasi peghilataAntracicline liposomialiVincristina liposomialeCitarabina liposomiale

Nuovi farmaci mirati

Tipo di farmaco Nome del farmaco

Inibitori tirosin-chinasi Imatinib, Dasatinib, NilotinibInibitori di farnesil-transferasiInibitori di FLT3Inibitore di NFkB TriptolideInibitore delle g-secretasi LY-450139Inibitori di mTOR Rapamicina, CCI-779, RAD001, AP-23573Inibitore delle fosforilasi dei nucleosidi purinici Forodesina (BCX-1777)Anticorpi monoclonali Anti-CD20 (Rituximab)

Anti-CD22Anti-CD52 (Alemtuzumab)Her-2/neu (Trastuzumab)Anti-CD19 + ricina/genisteina


Gli anticorpi monoclonali umanizzati citotossici sonodi sicuro interesse, particolarmente in associazio-ne alla chemioterapia o ad altri elementi della stes-sa categoria. Ad esempio, poiché circa la metà deicasi di LAL Ph+ esprime l’antigene CD20 (48), sipotrebbe ipotizzare un uso combinato di imatinibe anticorpo monoclonale citotossico anti-CD20 (ritu-ximab), più eventuale corticosteroide, con abolizio-ne dei chemioterapici più tossici per l’anziano (vin-cristina, antracicline). Rituximab è stato inserito, consuccesso, in un programma di trattamento per LALL3/Burkitt (particolarmente aggressiva) basatosullo schema polichemioterapico GMALL, perpazienti con età oltre 55 anni (21), ed è stato testa-to su casistiche di LAL pre-B CD20+ (49) con risul-tati peraltro non particolarmente eclatanti nell’an-ziano (50). Nella leucemia/linfoma di Burkitt dell’an-ziano, lo schema intensivo GMALL modificato conrituximab (Figura 11), ha permesso un incremen-to significativo della sopravvivenza a 3 anni dal 39%al 65% (p=0.01), ma nella LAL è stato osservatouna elevata incidenza di recidiva meningea proba-bilmente in rapporto all’assenza del blocco C com-prendente citarabina ad alte dosi ed alla riduzio-ne del methotrexate sistemico da 1.5 g/m2 a 0.5g/m2. Anche per alemtuzumab (anti-CD52) vi sonotrial clinici in corso. Uno studio CALGB di fase I ha arruolato pazien-ti fino all’età di 77 anni dimostrando la fattibilità del-la somministrazione di alemtuzumab (20-30 mg,ciclo 4) con la terapia di prima linea (51). Le com-binazioni possibili offerte dalla disponibilità di que-sti farmaci sono molteplici, dipendendo essenzial-mente dalla nostra capacità di identificare con pre-

cisione il bersaglio biologico e di ideare schemisinergici e tollerabili. Ma non vanno sottovalutatele tossicità talora introdotte dalle terapie targeted,come l’immunosoppressione indotta dagli anticor-pi anti-T e -B, che facilitano infezioni anche gravi(virus erpetici, CMV, micosi, micobatteri atipici etc.).È necessaria una ricerca costante del punto diequilibrio tra l’indicazione di ogni specifica com-binazione terapeutica, la sua efficacia, e la tossi-cità a breve e lungo termine.Per gli altri farmaci in Tabella 4 vi sono consisten-ti basi teoriche ma mancano a tutt’oggi prove con-crete di una loro efficacia nella LAL dell’anziano.Un futuro studio randomizzato EWALL prevede lavalutazione di forodesina aggiunta allo schemachemioterapico standard.

n 2010: COME TRATTARE L’ANZIANO CON LAL

Da quanto esposto possono derivare suggerimen-ti, ovviamente filtrati da convinzioni ed esperien-ze personali, e modificabili sulla base di fattori con-tingenti (organizzazione della struttura di trattamen-to). Chi scrive ritiene che un soggetto con età finoai 70 anni, relativamente sano e privo di comor-bilità significativa possa essere arruolato in pro-tocolli tipo LAL dell’adulto, eventualmente ristrut-turati con le opportune modifiche. Soggetti di età più avanzata devono essere valu-tati con più attenzione e su base individuale, e pre-feribilmente inseriti in programmi fortemente mira-ti, con ulteriore depotenziamento della fase chemio-

FIGURA 11 - Schema GMALL-NHL 2002 per LAL dell’anziano (oltre 55 anni) tipo Burkitt/L3.


terapica. Per i casi con età >80 anni, questa con-siderazione si accentua e non esiste alcun dato checomprovi la superiorità, se non la stessa applica-bilità, di un trattamento chemioterapico specificorispetto ad una terapia genericamente di suppor-to e palliativa. Tali aspetti vanno considerati a fon-do prima di una decisione definitiva, senza forza-ture inopportune e cercando di cogliere gli aspettiessenziali del conflitto che inevitabilmente si gene-ra nel paziente di questa età di fronte ad una talemalattia. Esclusi quindi progetti particolari che riguar-dano la sperimentazione protocollata di nuovi far-maci, si danno le seguenti indicazioni generali:- rapida caratterizzazione diagnostica inclusostudio molecolare per riarrangiamento BCR-ABL1 (analisi urgente);

- supporto con idratazione e trattamento antiuri-cemico per garantire una normale funzione rena-le ed evitare danni metabolici iniziali; profilassiantinfettiva (cortisone, neutropenia);

- pretrattamento con corticosteroide 25-75 mg/dieper circa 5 giorni (saggia la chemiosensibilità epermette un controllo di malattia durante la fasevalutativa). A diagnosi perfezionata, inserimen-to in protocollo specifico (con imatinib se Ph+,rituximab se CD20+, ecc.).

Ulteriori informazioni sono ottenibili dalle organiz-zazioni nazionali attive nel campo della LAL del-l’adulto, visionando i rispettivi siti web/e-mail:GIMEMA (Gruppo Italiano Malattie EmatologicheMaligne dell’Adulto): www.gimema.org (program-ma con dasatinib e/o imatinib/nilotinib per LALPh+). NILG (Northern Italy Leukemia Group):www.nilg.it (programma 10/07 risk-oriented con esenza imatinib per LAL Ph+ e Ph-; programmaeuropeo EWALL-PH1 con dasatinib per LAL Ph+;adesione al programma EWALL con forodesinaper LAL Ph-; programma GMALL-NHL 2002 conrituximab per LAL-B e linfoma di Burkitt >55 anni).

n CONCLUSIONI

L’età avanzata, l’aggressività della malattia, la suaeterogeneità biologica, la disponibilità di numero-si farmaci (che si associano a tossicità di variotipo), e la necessità di un trattamento prolungatocreano una situazione difficilmente prevedibile, nel-la quale non è sempre agevole determinare il com-

portamento migliore e dove la probabilità di soprav-vivenza è raramente superiore al 25% dopo 2 anni.I progressi della genomica e della proteomicapotrebbero fornire in un non lontano futuro unaintegrazione ottimale tra alcuni punti chiave, faci-litando il trattamento dei singoli pazienti:- accurata definizione diagnostica tramite il rico-noscimento di alterazioni geniche ricorrenti o rare(conferma per BCR-ABL1, MLL, ecc., e di altremolto rare e/o di difficile identificazione allo stu-dio citogenetico);

- consensuale definizione delle anomalie funzio-nali innescate nella cellula leucemica (sistemi diapoptosi, trasduzione dei segnali, controllo delciclo cellulare, ecc.);

- stima della probabilità di farmacoresistenza aichemioterapici (nonché a farmaci biologici comeimatinib), per iperespressione di molecole di far-macoresistenza o di mutazione strutturale deibersagli sensibili, con formulazione di una sor-ta di antibiogramma per LAL (52);

- studio di farmacogenomica, cioè dell’espressio-ne combinata dei sistemi farmaco-sensibili(recettori, bersagli), mutati o non mutati, e delpolimorfismo genico relativo ai sistemi di detos-sificazione e metabolismo farmacologico del-l’ospite (53). Questa analisi può fornire informa-zioni utili alla scelta delle concentrazioni e del-le modalità di somministrazione dei farmaci atti-vi in un contesto di estrema personalizzazionedel trattamento (volto alla massima efficacia conminima tossicità).

Questi studi dovrebbero consentire un’accurataidentificazione dei bersagli biologici per terapiemirate, aumentando la probabilità di risposta, ridu-cendo i costi elevatissimi di questi trattamenti, evi-tando la tossicità di farmaci inattivi, e ponendo infi-ne le basi razionali per nuove combinazioni tera-peutiche su base strettamente individuale.

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57

n INTRODUZIONE

Il linfoma non Hodgkin (LNH) rappresenta la quin-ta neoplasia più comune in entrambi i sessi neipaesi occidentali industrializzati, con un’inciden-za e una mortalità che sono andate progressi-vamente crescendo nelle ultime due - tre deca-di, in particolare negli individui di età >60 anni(1, 2).Secondo i dati del Surveillance, Epidemiology andEnd Results (SEER) del National Cancer Instituteregistrati dal 2001 al 2005, l’età mediana alla dia-gnosi di LNH è di 67 anni e un terzo dei casi regi-strati ha più di 70 anni. Negli Stati Uniti il tassodi incidenza dei LNH aggiustato per età è 9.5 sot-to i 65 anni, aumenta a 88.4 al di sopra dei 65anni (3).Con il progressivo aumento dell’aspettativa di vitanei paesi industrializzati, la fascia di popolazione

di età >65 anni sarà in crescita esponenziale edi dati epidemiologici indicano che il tasso di inci-denza di LNH raddoppierà nei prossimi 40 anni,dal 12-13% registrato nel 2000 al 20-25% previ-sto nel 2040 (Statistics Netherlands and CensusBureau USA).Pertanto nel prossimo futuro curare un pazienteaffetto da LNH significherà nella maggior partedei casi curare un paziente anziano, la cui gestio-ne richiede particolare attenzione per la presen-za di condizioni specifiche legate all’età che pos-sono aumentare il rischio di complicazioni secon-darie alla terapia antineoplastica e compromet-tere quindi la prognosi di questi pazienti (4, 5)(Tabella 1).


Maurizio MartelliUnità Operativa di Terapia dei Linfomi non HodgkinIstituto di EmatologiaDipartimento di Biotecnologie Cellulari ed Ematologia“Sapienza” Università di RomaE-mail: [email protected]

Linfoma diffuso Linfoma diffuso a grandi cellule Ba grandi cellule BELEONORA RUSSO, ALICE DI ROCCO, ERICA FINOLEZZI, MAURIZIO MARTELLIIstituto di Ematologia, Dipartimento di Biotecnologie Cellulari ed Ematologia, Università degli Studi “La Sapienza”, Roma

Maurizio Martelli

Parole chiave: linfoma diffuso a grandi cellule B, anzia-no, Valutazione Geriatrica Comprensiva (VGC), immu-nochemioterapia.

TABELLA 1 - Caratteristiche cliniche che influenzano la cura ela gestione del paziente anziano oncologico.

Condizioni specifiche del paziente anziano• Presenza di comorbilità• Deterioramento dello stato funzionale• Alterazione del sistema immunitario• Assunzione di farmaci concomitanti • Involuzione senile degli organi• Ridotta riserva midollare• Cattivo stato nutrizionale• Compromissione dello stato cognitivo e psico-emotivo• Particolari condizioni socio-economiche• Sindromi geriatriche• Esclusione da trial clinici per patologie concomitanti ed

età anagrafica


n CARATTERISTICHE DEL PAZIENTE ANZIANO

In termini psicosociali, le relazioni familiari, l’in-tegrazione nel contesto sociale, la lucidità ed illivello culturale del paziente possono influenza-re in modo determinante la possibilità di cura.Il paziente anziano affetto da LNH può a volteessere privato di un trattamento potenzialmen-te curativo, anche in assenza di controindicazio-ni maggiori, per il solo fatto di non essere rife-rito ad un centro specializzato in grado di affron-tare il paziente con un approccio multidisciplina-re. Inoltre per un paziente anziano la diagnosidi neoplasia è spesso considerata una condizio-ne terminale, che pone in discussione la neces-sità di un trattamento curativo, a favore di unapproccio palliativo in ragione della sola età ana-grafica.In termini di farmacocinetica, il fisiologico proces-so di invecchiamento si associa ad alterazionisignificative della distribuzione del grasso corpo-reo e dell’acqua, nonché al più o meno accen-tuato peggioramento della funzionalità epatica erenale, tali da interferire con l’assorbimento, ladistribuzione, il metabolismo e l’eliminazione deifarmaci. Nel caso specifico del paziente anziano con lin-foma ne può derivare un’aumentata tossicità dafarmaci (cardiotossicità da antracicline, tossicità

polmonare da bleomicina, ematologica da adria-micina ed etoposide, nefrotossicità da cisplatino,neurotossicità da vincristina) nonché una mag-gior severità dei processi mucositici (Figura 1).Infine, la terapia deI paziente anziano è compli-cata dal deterioramento dello stato funzionalesecondario all’età e soprattutto dalla presenza disignificative comorbilità, per le quali spesso ilpaziente assume più farmaci concomitanti (6). Daidati ottenuti dal Registro Tumori di Eindhoven su904 pazienti affetti da LNH all’esordio, la preva-lenza di comorbilità severe in pazienti di età com-presa tra 60-69 e >70 anni è rispettivamente del43 e 61%. Principalmente si tratta di patologie cardiovasco-lari (15% e 22%, rispettivamente), ipertensionearteriosa (14% e 14%), broncopneumopatia cro-nica ostruttiva (6% e 10%) e diabete mellito (8%e 10%). La presenza di comorbilità rappresenta un impor-tante fattore prognostico negativo, poiché si asso-cia ad una ridotta sopravvivenza nei 4 mesi suc-cessivi alla diagnosi di LNH in tutti i gruppi di età(7). Tenendo conto delle suddette variabili, in par-ticolare delle comorbilità, della ridotta funziona-lità d’organo e dell’alterato metabolismo dei far-maci, si è ritenuto ragionevole ridurre la tossici-tà impiegando regimi di chemioterapia a doseridotta. Studi recenti hanno però dimostrato cheil maggior vantaggio in termini di sopravvivenzanel paziente anziano con linfoma diffuso a gran-di cellule B (DLBCL), che rappresenta da solopiù del 60% di tutti i casi di LNH (8, 9), si ottie-ne con un regime di chemioterapia tipo CHOPa dosaggio convenzionale (10, 11) in associazio-ne ad una immunoterapia con il rituximab (R-CHOP) (12). Tuttavia una terapia standard, per il suo maggiorrischio di tossicità e di mortalità, potrebbe esse-re di difficile applicazione nell’intera popolazio-ne geriatrica a causa dell’eterogeneità biologicadi questi pazienti (6). Il problema diventa ancorpiù rilevante, poiché i trial clinici condotti su que-sta popolazione tendono spesso ad escludere ipazienti con patologie concomitanti, con eviden-ti difficoltà di rappresentatività e di estrapolazio-ne dei risultati osservati ai soli anziani in miglio-re condizione clinica o fit.Purtroppo una proporzione significativa di pazien-

I linfomi dell’anziano:perchè l’anziano è più fragile?

Ridotte difeseimmunitarie

Fisiologica riduzionedella funzionalitàrenale ed epatica

Frequenti alterazioni d’organo preesistenti

Ridotto numero di stem-cell normali (oligoclonalità)

Maggiore suscettibilitàalle infezioni

Maggiore suscettibilitàalla tossicità da chemioterapia

Maggiore durata dell’aplasia

post-chemioterapia

RIDOTTACOMPLIANCE

ALLATERAPIA

FIGURA 1 - Patogenesi dell’aumentata tossicità correlata alla che-mioterapia nel paziente anziano.

59Linfoma diffuso a grandi cellule B

ti anziani, cosiddetti unfit per le loro condizionicliniche, non possono essere trattati con terapieconvenzionali per il rischio di una tossicità seve-ra potenzialmente letale che si somma a quellodel fallimento terapeutico (13). Da quanto esposto appare chiaro che è impor-tante disporre di misure precise di frequenza eseverità delle comorbilità che dovrebbero iden-tificare oggettivamente in tutti gli studi clinici, siaterapeutici che epidemiologici, il profilo medicocomplesso del paziente anziano. Lo stato funzionale o performance status secon-do la scala World Health Organization (WHO) olo score di Karnofsky, spesso utilizzati in onco-logia per decidere l’intensità della terapia o l’ar-ruolamento negli studi clinici, non sono da soliindici sufficienti per valutare un paziente anzia-no affetto da LNH (14, 15). La gravità delle comorbilità spesso non si riflettenel solo performance status e pertanto sono neces-sarie scale funzionali più specifiche impiegate inmedicina geriatrica, che permettano di definire ilpaziente anziano in un contesto di ValutazioneGeriatrica Comprensiva (VGC) (16-28). Non tutti i pazienti necessitano di una attentaVGC, ma il suo utilizzo appare particolarmenteutile nei soggetti di età >70 anni. L’obiettivo prin-cipale della suddetta valutazione geriatrica mul-tidimensionale, è quello di identificare e soprat-tutto distinguere in maniera oggettiva i pazientianziani cosiddetti fit da quelli unfit. I pazienti anziani fit sono funzionalmente indipen-

denti e senza comorbilità e per loro il solo LNHrappresenta il fattore cruciale nei confronti del-l’attesa di vita. Questi pazienti sono candidati aprogrammi terapeutici cosiddetti standard conintento “curativo”.Sulla esatta definizione dei pazienti unfit non esi-ste ancora un consenso, sono stati pubblicatiinfatti solo 3 studi sull’argomento in cui sono sta-ti utilizzati diversi criteri di selezione diversi (29-31). (Tabella 2). Gli studi di Monfardini e diSoubeyran includono pazienti di età >70 anni,quello di Visani ha arruolato soggetti di età >60anni. Mentre lo studio dell’European Organizationfor Research and Treatment of Cancer (EORTC)Lymphoma Cooperative Study Group ha consi-derato lo stato fisiologico (performance status,funzionalità cardiaca e renale, riserva midollaree comorbilità), i due studi italiani hanno propo-sto dei criteri geriatrici, per cui un anziano è daritenersi unfit se possiede una delle seguenticaratteristiche: 1) età >80 anni; 2) età >70 annicon almeno tre comorbilità di grado 3 o almenouna comorbilità di grado 4 secondo la scalacumulative illness rating scale (CIRS); 3) dipen-denza in una o più attività della vita quotidianasecondo la scala activities of daily living (ADL);4) presenza di almeno una sindrome geriatrica(fratture spontanee, frequenti cadute, demenza,depressione severa, incontinenza, cachessia). Entrambi gli approcci hanno consentito una ade-guata selezione dei pazienti a maggior rischio ditossicità e con una malattia a cattiva prognosi,

TABELLA 2 - Criteri di selezione del paziente unfit (13).

Criteri di fragilità Monfardini (29) Soubeyran (30) Visani (31)

Età >80ADLa<6 Si Si>1 Sindrome geriatrica Si SiComorbilità di grado moderatob ≥3 grado 3 ≥3 grado 2Comorbilità di grado severob ≥1 grado 4 ≥1 grado 3Comorbilitàc SiPerformance statusd ≥3 ≥2Creatinina clearance <50 ml/mne SiFunzione cardiaca FEVf<50%Valori emocromocitometrici GN<1500/mmc

PLTs<100000/mmcaADL; bCIRS (Cumulative Illness Rating scale); cPatologie concomitanti severe che costituiscono una controindicazione alla chemioterapia CHOP; dScala WHO;eFormula di Cockroft; fFrazione di eiezione del ventricolo sinistro.


tuttavia le popolazioni identificate non sonosovrapponibili, suggerendo un potenziale bene-ficio dall’uso combinato dei due metodi. In que-sto modo potrebbe essere definita una ulterioreporzione di anziani unfit cosiddetta fragile can-didata a ricevere solo terapie palliative, avendocome obiettivo principale la qualità di vita.

n CLASSIFICAZIONE E STADIAZIONE DEL PAZIENTE ANZIANO

I sistemi di classificazione del LNH si sono evolu-ti nel tempo. Nel 1960 Henry Rappaport fu il pri-mo a tentare di assegnare entità nosologiche pre-cise ai linfomi sulla base delle caratteristiche mor-fologiche. Successivamente negli anni ’70 la clas-sificazione statunitense di Lukes-Collins (32) e quel-la europea di Kiel (33) distinsero i linfomi in basealla cellula di origine B o T e al grado di maligni-tà, intesa come aggressività clinica. Dagli anni ’80alla metà degli anni ’90 è stata invece utilizzata laWorking Formulation for Clinical Usage che pren-deva in considerazione il grado di malignità isto-patologico (basso, intermedio, alto) correlandolo allaprognosi (34). I progressi nella citogenetica e nel-la genetica molecolare hanno permesso di iden-tificare nuove entità clinico-patologiche con un pre-ciso significato prognostico. Nel 1994 l’International

Lymphoma Study Group (ILSG) ha condotto unarevisione sistematica da cui è nata la classificazio-ne Revised European-American classification ofLymphoid neoplasms (REAL) che fornisce unadescrizione non solo morfologica, ma ancheimmunofenotipica e molecolare, ed include LNHnodali ed extranodali (32). Nel 2001 la classifica-zione REAL è stata aggiornata nella classificazio-ne ampiamente utilizzata della WHO, che si fon-da su caratteristiche morfologiche, immunologiche,genetiche e cliniche (35). Nel 2008 l’InternationalAgency for Research on Cancer (IARC) ha pub-blicato la 4ª edizione della Classificazione WHO deiTumori dei Tessuti Ematopoietici e Linfoidi (36), incui per la prima volta l’età diventa una caratteristi-ca chiave per la definizione di alcune entità nuo-ve, sia nel giovane che nell’anziano. Per esempionelle categorie del LNH follicolare (LF) e della zonamarginale nodale, esistono delle varianti che si pre-sentano quasi esclusivamente in età pediatrica esono diverse dalla variante dell’adulto sia clinica-mente che biologicamente. Altre entità, come ilDLBCL dell’anziano EBV+, si sviluppano probabil-mente nel contesto di una ridotta sorveglianzaimmunologica e sembrano presentarsi più frequen-temente in età avanzata. Queste forme sono cli-nicamente aggressive e più frequentemente coin-volgono le sedi extranodali. Le cellule neoplastichepossono richiamare quelle di Reed-Sternberg emostrare un più marcato polimorfismo rispetto a

TABELLA 3 - Prevalenza degli istotipi più comuni di LNH per classi di età.

Distribuzione di frequenza dei vari sottotipi di LNH secondo la classificazione REAL per classi di età

Pazienti in ciascuna classe di età (%)

<35 35-49 50-59 60-69 ≥70

Piccoli linfociti/linfoplasmocitico 98 1 14 18 33 34MALT 108 9 14 24 26 27Zona marginale (nodale, splenico) 32 6 22 22 34 16Follicolare 317 8 22 22 26 22Mantellare 72 - 11 31 33 25Diffuso a grandi cellule B 448 16 15 16 21 32Cellule T periferico 93 11 18 17 26 29Anaplastico a grandi cellule T/nulli 32 53 19 6 13 9Burkitt 9 78 - 11 11 -Linfoblastico 28 68 14 14 4 -Inclassificabile 46 6 22 20 22 30Totale pazienti 1283 13 17 19 24 27


quello che si osserva nel linfoma di Hodgkin (LH)classico, frequentemente si associano necrosi ecellule infiammatorie. Questa entità entra in diagno-si differenziale con l’iperplasia reattiva associataall’EBV, che può presentarsi nel soggetto anzia-no, caratterizzata da un decorso clinico benigno edalla risoluzione spontanea nella maggioranza deicasi (36).Tutti i sottotipi di LNH possono presentarsi nelpaziente anziano, con più alta incidenza delle for-me aggressive. In uno studio multicentrico su 1283casi di LNH pubblicato per conto del Non-Hodgkin’s Lymphoma Classification Project, isottotipi istologici più frequentemente rappresen-tati erano: LNH diffuso a grandi cellule B (DLBCL),LNH follicolare, LNH a cellule T periferiche, NOS.Il linfoma a grandi cellule anaplastico, linfoblasti-co e il linfoma di Burkitt erano invece molto piùcomuni tra i soggetti giovani (37) (Tabella 3). IlDLBCL rappresenta più del 60% di tutti i linfomidel paziente anziano con una lieve prevalenza peril sesso maschile.Il sistema di stadiazione di Ann-Arbor è utilizzatoper suddividere i pazienti in forme localizzate (sta-dio I/II) e avanzate (stadio III/IV). Gli esami essen-ziali per una corretta stadiazione includono:l’emocromo, il dosaggio della latticodeidrogenasi(LDH), i test di funzionalità epatica e renale, la TCcollo- torace-addome-pelvi, l’agoaspirato e labiopsia osteomidollare al fine di valutare la loca-lizzazione midollare di malattia mediante l’esamemorfologico, citofluorimetrico, genetico, molecola-re e istologico. Ulteriori esami quali la rachicente-si per l’esame chimico-fisico e citologico del liqui-

do cerebrospinale, la TC/RMN del cranio, l’eco-grafia testicolare, l’esame fibroscopico dell’anellodel Waldeyer dovrebbero essere eseguiti sullabase del sospetto clinico. In questi ultimi anni, unimportante contributo nello studio dei linfomi è sta-to fornito dall’introduzione della tomoscintigrafia aemissione di positroni (PET) con 18F-fluoro-desos-siglucosio (18F-FDG). In particolare i DLBCL e ilLH hanno dimostrato una elevata captazione delradiofarmaco e pertanto risultano particolarmen-te adatti a essere studiati con questa tecnica diimaging. La PET è fortemente raccomandata nel-la stadiazione dei LH e LNH aggressivi, per la qua-le risulta più accurata della TC determinando unavariazione nello staging nel 15-20% dei casi e unaconseguente modificazione della terapia nel 5-15%dei soggetti. Nella rivalutazione finale al termine della terapiadei pazienti con DLBCL e LH la PET è ormaiessenziale per una adeguata definizione dellaremissione completa (RC), discriminando unamalattia ancora attiva da esiti necrotici o cicatri-ziali post-trattamento. La PET, eseguita in una fasemolto precoce durante la terapia, si è dimostratamolto utile nella valutazione prognostica dellarisposta alla terapia nei pazienti con LH mentrenei DLBCL risultati contrastanti ne consigliano unimpiego limitato solo all’ambito degli studi cliniciprospettici. Nel follow-up dei pazienti con linfoma, in assen-za di segni biochimici o clinici di ripresa di malat-tia, il ruolo della PET non è ancora ben stabilito,per la possibile incidenza di falsi positivi connes-si con l’impiego della metodica, e per l’incerta rica-

TABELLA 4 - Raccomandazioni sui tempi di esecuzione della PET nei vari istotipi di LNH (38).

Istologia Esordio Intermedia Finale Follow-up

Captazione avida di FDGDLBCL Sia Studi clinici Si NoLH Sia Studi clinici Si NoLNH follicolare Nob Studi clinici Nob NoMCL Nob Studi clinici Nob NoCaptazione variabile di FDGAltri LNH aggressivi Nob Studi clinici Nob,c NoAltri LNH indolenti Nob Studi clinici Nob,c No

Abbreviazioni: PET tomoscintigrafia a emissione di positroni, TC tomografia computerizzata, FDG 18F fluorodesossiglucosio, HL linfoma di Hodgkin, LNH lin-foma non Hodgkin, MCL linfoma a cellule mantellari, ORR tasso di risposta globale, RC remissione completa. aRaccomandata ma non indispensabile; bRaccomandatasolo se ORR/RC è l’ obiettivo primario; cRaccomandata solo se PET positivi all’esordio.


duta prognostica di una diagnosi precoce dellerecidive sulla storia clinica dei pazienti con linfo-ma (38, 39) (Tabella 4).Attualmente la combinazione di apparecchiatureibride PET e TC (PET-TC) permette di ottenererisultati ancora più accurati di quelli ottenibili impie-gando le due metodiche separatamente, associan-do in un’unica sessione di esame la specificità del-la rilevazione dell’attività metabolica con la eleva-ta risoluzione spaziale della TC.

n FATTORI PROGNOSTICI NEL PAZIENTE ANZIANO

L’International Prognostic Index (IPI) score ottenu-to dall’analisi retrospettiva di 2071 pazienti conDLBCL trattati con regimi di polichemioterapia con-

tenenti antracicline, si basa su 5 fattori prognosti-ci: età (<60 anni vs >60 anni), stadio tumorale (I-II vs III-IV), concentrazione sierica di LDH (norma-le vs aumentata), performance status secondoWHO (0-1 vs ≥2) e numero di sedi extranodalicoinvolte (0-1 vs ≥2) in base ai quali permette diidentificare quattro diverse categorie di rischio. Loscore IPI e la sua versione semplificata per età(aaIPI) rappresentano ancora oggi lo score pro-gnostico maggiormente impiegato, e validato innumerosi studi clinici (40, 41).Da notare come l’età >60 anni rappresenti il fat-tore prognostico indipendente maggiormente pre-dittivo di una cattiva prognosi in pazienti con LNHdi grado intermedio-alto (Figura 2). La rivalutazio-ne dello score IPI nell’era post-rituximab (R-IPI),ha consentito una più accurata valutazione dellaprognosi e ha individuato 3 diversi gruppi di rischio

Score prognostico IPI

Distribuzione secondo IPI score:34% dei casi IPI 3-5�

17%17%

28%

38%

IPI 0-1 IPI 2 IPI 3 IPI 4-5

FattoridirischioIPIRischiorelativo

Età: �60 aavs. > 60aa 1.96

LDH sierico: normalevs. aumentato

1.85

ECOG PS: 0,1 vs: � 2 1.80

Sediextranodali: � 1 vs. �2 sites

1.48

StadioAnn Arbor S: I/II vs. III or IV

1.47

International Prognostic Index (IPI)

Basso rischio Alto rischio

0%

20%

40%

60%

80%

100%

<35 35-49 50-59 60-69 ≥70�

IPI 0-1 IPI 2 IPI-3

45% 56%

FIGURA 2 - Fattori prognostici per la sopravvivenza secondo score IPI, distribuzione delle classi di rischio IPI nella popolazione gene-rale dei pazienti con DLBCL e nelle varie classi di età.

1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0 0 1 2 3 4 5 6

Time (years)

P<.001

Perc

ent S

urvi

val

Poor

Good

Very good

Risk group No. of IPI factors % Patients 4-year PFS, % 4-year OS, %

Revised IPI Very good 0 10 94 94 Good 1, 2 45 80 79 Poor 3, 4, 5 45 53 55

FIGURA 3 - Progression free survival (PFS) secondo score R-IPI e caratteristiche prognostiche dei tre gruppi di rischio (42).


con una sopravvivenza a 4 anni variabile dal 55%al 94% (42) (Figura 3). Tuttavia in tutti i modelli clinici, l’IPI incluso, resi-dua una marcata variabilità di sopravvivenzaanche in pazienti appartenenti allo stesso grup-po di rischio e questa eterogeneità potrebbeessere dovuta a variabili biopatologiche e mole-colari intrinseche alla cellula tumorale. Nel 2000il gruppo di Alizadeh per primo ha riportato l’ap-plicazione della tecnologia del gene-expression-profiling (GEP) nel DLBCL, in particolare lo stu-dio ha stabilito che i LNH con un assetto geni-co simile ai linfociti B del centro germinativo(GCB) presentano una prognosi migliore di quel-li con un profilo simile ai linfociti B periferici atti-vati in vitro in risposta a stimoli mitogeni (ABC)(43, 44). Successivamente il gruppo diRosenwald (45) ha riconosciuto un terzo clusterdi DLBCL diverso dal GCB e ABC con un diver-so comportamento clinico ed una diversa rispo-sta alla terapia. Infine secondo i dati riportati nel-lo studio di Monti, la sopravvivenza nel DLBCLpuò essere predetta più accuratamente da pro-fili di espressione genica che riflettono non solola cellula di origine, ma anche il tasso di prolife-razione e la risposta immunitaria verso il tumo-re (46). Questi risultati verosimilmente non sonoin conflitto tra di loro, ma potrebbero esprimerel’influenza delle cellule tumorali e di quelle delmicroambiente sul comportamento del LNH.Inoltre il ruolo dello stroma potrebbe essere cru-ciale proprio nell’anziano, e potrebbe spiegarealmeno in parte la prognosi diversa rispetto al gio-vane. Sfortunatamente nessuno di questi studipermette di trarre conclusioni specifiche per ilpaziente anziano e un solo studio biologico è sta-to condotto in questa popolazione. In 67 pazien-ti anziani affetti da DLBCL, trattati con R-CHOP,nell'ambito di questo studio, condotto dal Grouped’Etude des Lymphomes de l’Adulte (gruppoGELA), utilizzando la tecnologia dei DNA micro-arrays, il livello di espressione di 16 geni e la clas-sificazione basata sul profilo di espressione geni-ca che riflette la cellula di origine del linfoma(GCB vs ABC), sono risultati predittivi di soprav-vivenza globale indipendentemente dallo scoreprognostico IPI. All’analisi multivariata, 4 genidiversamente espressi nei due sottogruppi GCBe ABC (LMO2, MME, LPP, FOXP1) la cui

espressione ha un’elevata ricaduta prognosticae 2 altri geni associati alla risposta immunitaria(APOBEC3G e RAB33A), correlano maggior-mente con sopravvivenza di questi pazienti sug-gerendo che entrambe queste caratteristichepotrebbero influenzare la prognosi dell’anzianocon DLBCL trattato con la chemio-immunotera-pia (47).Infine la fragilità nel paziente anziano è da solaun indicatore dell’aspettativa di vita, e alcuni stu-di hanno dimostrato come una attenta VGC risul-ti essere predittiva della sopravvivenza globale a2 anni (48). La presenza di comorbilità nell’anzia-no si è rivelata un fattore prognostico indipenden-te dall’IPI, rendendo auspicabile la ricerca di nuo-ve misure età-specifiche o fragilità-specifiche chepossano essere aggiunte allo score IPI nella popo-lazione degli anziani affetti da LNH (49).

n TERAPIA DEL PAZIENTE ANZIANO CON DLBCL

Negli anni scorsi esisteva una sostanziale riluttan-za a valutare in maniera corretta ed a trattare conintento curativo pazienti di età >60 anni. Durantegli ultimi 20 anni si è assistito ad un crescente inte-resse al problema del paziente anziano affetto daLNH, ma la terapia ottimale è rimasta a lungo nonben definita. Per tale motivo sono stati condottimolti studi con l’obiettivo di migliorare la progno-si dell’anziano e alcuni regimi di terapia sono sta-ti disegnati appositamente per questo gruppo dipazienti. I dati pubblicati sono tuttavia controver-si, a causa di errori sistematici nel disegno di stu-dio e quindi nell’interpretazione dei risultati.L’ostacolo maggiore è stato la mancanza di uni-formità nel limite di età assunto per definire ilpaziente anziano, che a seconda dei casi era di60-65-70 anni, e in alcuni studi non era riporta-to. Pertanto un confronto tra i risultati ottenuti nel-le diverse sperimentazioni risultava molto diffici-le. I ricercatori hanno seguito sostanzialmente duetipi di approccio: il primo aveva l’obiettivo di ridur-re al minimo la tossicità, usando regimi di terapiaadattati all’anziano; il secondo era a favore del-l’impiego della terapia standard anche in questipazienti, a meno di patologie concomitanti seve-re. L’età e il performance status, espresso secon-


do le scale Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG) e Karnofsky, erano i criteri più frequen-temente utilizzati per selezionare i pazienti da trat-tare con schemi polichemioterapici a dosaggioconvenzionale, ma la decisione finale era gene-ralmente affidata al giudizio clinico del singolo spe-cialista (50-52).Recentemente un nuovo approccio è stato propo-sto per il paziente anziano con diagnosi diDLBCL, che consiste in una terapia su misura peril singolo paziente con l’obiettivo di mantenere ilmigliore equilibrio tra trattamento curativo e buo-na qualità di vita (53). Questo approccio è basa-to anche su una valutazione geriatrica compren-siva (VGC) che include le scale Activity of DailyLiving (ADL) e I’Instrumental Activity of Daily Living(IADL). Tale approccio si è rivelato appropriato ed effica-ce e non esclude nessun paziente da una che-mioterapia potenzialmente curativa in base allasola età anagrafica. In questo modo il piano di curae l’assistenza risultano personalizzati per ciascunpaziente anziano, in funzione dell’obiettivo terapeu-tico da raggiungere cioè la guarigione, il prolun-gamento della sopravvivenza o la cura palliativa,attraverso uno score universalmente valido e ripro-ducibile (54).Circa il 20% dei pazienti con DLBCL presenta unamalattia localizzata in stadio I/II. Storicamente que-sti pazienti venivano trattati con la sola terapiaradiante, successivamente sono emersi dati sul-la maggiore efficacia dell’associazione di chemio-terapia seguita da radioterapia, anche nei pazien-ti anziani (55).In un report iniziale con un follow-up di 5 anni delgruppo di studio ECOG in pazienti con LNH loca-lizzato (50% con età >60 anni), l’associazione ditre cicli di chemioterapia CHOP seguita da radio-terapia involved field risultava superiore in termi-ni di progression free survival (PFS) (77% vs 67%)e overall survival (OS) (82 vs 72%) rispetto a 8cicli di chemioterapia CHOP, a fronte di una mino-re cardiotossicità (56). Tuttavia il successivoaggiornamento pubblicato con un follow-upmedia-no di 10 anni, ha dimostrato una sovrapposizio-ne delle curve di PFS e OS tra i 7 e i 9 anni (57).Usando un approccio simile con una terapia abbre-viata seguita da radioterapia locale di consolida-mento, il gruppo di Vancouver ha ottenuto una

disease free survival (DFS) a 10 anni simile a quel-la dei pazienti più giovani (58).Il gruppo GELA ha condotto uno studio su 576pazienti anziani (età >60 anni) con diagnosi diDLBCL stadio I/II a basso rischio aaIPI, da cui nonsono emerse differenze statisticamente significa-tive in termini di event free survival (EFS) e OS,tra i pazienti randomizzati a 4 cicli di CHOP rispet-to a quelli che hanno ricevuto la stessa terapiaseguita da radioterapia involved field 40 Gy. In que-sto studio i pazienti di età >69 anni, hanno avutouna prognosi persino peggiore quando trattati conla combinazione chemio-radioterapia (59).In un recente studio di fase II del gruppoSouthwest Oncology Group (SWOG), i pazienticon malattia molto limitata e con età mediana di69 anni sono stati trattati con 3 cicli di chemioim-munoterapia secondo schema R-CHOP seguiti daradioterapia involved field (40-46 Gy) e hanno otte-nuto una PFS del 93% e 88% a 2 e 4 anni, conun OS (60) del 95% e 92% a 2 e 4 anni.Tuttavia la maggior parte dei pazienti anziani conDLBCL presenta una malattia in stadio avanzatoalla diagnosi e la terapia di questi pazienti ha subi-to negli ultimi 20-30 anni profonde modificazioni.Negli anni ’80 (I fase) il limite per l’età senile erafissato rigidamente a 60 anni e gli schemi di tera-pia usati, quando si riteneva di potere o di dove-re trattare i pazienti anziani, erano gli stessi in usoper i pazienti più giovani con linfoma aggressivoin stadio avanzato. Risultati contraddittori veniva-no però ottenuti quando si considerava la percen-tuale di remissione completa. Infatti gli schemiCHOP/CHOP-like si rivelavano statisticamente piùefficaci nei pazienti giovani laddove si otteneva-no percentuali di RC pari al 50-60% rispetto al25-30% dei pazienti più anziani (61-63). Questadifferenza era da riferire verosimilmente alla ridot-ta dose-intensity dei farmaci erogata nei pazien-ti anziani. Ancora più evidente era la differenza in terminidi sopravvivenza globale, laddove tutti i program-mi di polichemioterapia dimostravano un chiarovantaggio per i pazienti più giovani, dovutoall’eccesso di mortalità correlata al trattamento nelgruppo degli anziani. Infatti in uno studio diArmitage (64) condotto su una casistica dipazienti di età ≥70 anni trattati con lo schemaCHOP a dosi standard, il tasso di RC risultava


confrontabile con quello ottenuto nei più giovani,a prezzo di una maggior tossicità (cardiotossici-tà, neuropatia e sepsi) e di un 30% di mortalitàassociata al trattamento. Studi successivi hannodimostrato che, utilizzando i protocolli aggressi-vi in uso per i pazienti più giovani, anche in con-dizioni di terapia di supporto ottimale, non si riu-sciva a ridurre la mortalità correlata al trattamen-to al di sotto del 10%.Nei primi anni ’90 (II fase) l’attenzione dei ricer-catori si è concentrata sulla realizzazione di stu-di clinici condotti esclusivamente su coorti dipazienti anziani cercando di realizzare regimi dichemioterapia disegnati ad hoc, efficaci e possi-bilmente meno tossici. Questi regimi di polichemio-terapia erano caratterizzati da tre peculiarità fon-damentali: la minor durata, il dosaggio ridotto deifarmaci e l’assenza di metotrexate e doxorubici-na allo scopo di ridurre incidenza ed severità dimucositi e cardiomiopatia. Alcuni regimi concepi-ti allo scopo di non rinunciare comunque al con-tributo delle antracicline si sono poi avvalsi, aseconda dei casi, di analoghi meno tossici comemitoxantrone, pirarubicina, aclarubicina od idaru-bicina (65-69) (Tabella 5).Il gruppo di Aviano (65) è stato il primo ad utiliz-zare regimi polichemioterapici di questo tipo, conlo schema VMP in cui il mitoxantrone veniva asso-ciato a etoposide e prednimustina per la sua ridot-ta cardiotossicità rispetto alla doxorubicina, otte-nendo una percentuale di RC pari al 46% dei casi,con una moderata tossicità globale e una soprav-vivenza mediana di 12 mesi.Studi analoghi sono quelli condotti da Merli et al.(67) per conto del Gruppo Italiano per lo Studiodei Linfomi (GISL) e da Chisesi et al. per il Non-Hodgkin’s Lymphoma Study Group (NHLSG) (69)rispettivamente con i regimi VEMB (ciclofosfami-de, mitoxantrone vincristina e bleomicina) e

CEMP (ciclofosfamide, etoposide, mitoxantrone eprednisone) con i quali si ottenevano risultati simi-li in pazienti di età >60 anni con LNH aggressivoall’esordio.Contemporaneamente, sempre nel tentativo diridurre la tossicità e di aumentare l’efficacia tera-peutica, venivano condotti studi prospettici di faseII in cui nuovi regimi di chemioterapia disegnati sul-lo schema dei protocolli settimanali (MACOP-Blike), venivano adattati appositamente alla popo-lazione anziana attraverso la riduzione di dose edurata del trattamento. Tra questi possiamo ricor-dare il regime P-VABEC, schema settimanale incui ciclofosfamide, doxorubicina ed etoposide veni-vano somministrati in alternanza con vincristina ebleomicina e prednisone per un totale di 8 setti-mane. Con questo regime di chemioterapia veni-va riportata una percentuale di RC ed una OS a2 anni rispettivamente pari al 75% e al 64% in 60pazienti con età >60 anni (73, 75).Un regime molto simile al precedente sempre concadenza settimanale denominato VNCOP-B (mito-xantrone, etoposide, ciclofosfamide, vincristina ebleomicina) veniva impiegato per 8 o 12 cicli in 350pazienti nell’ambito di uno studio pluricentrico ita-liano ottenendo una percentuale di RC pari al 58%a fronte di una tossicità moderata. Nello studio nonveniva evidenziata una differenza statisticamen-te significativa in termini di RC, sopravvivenza libe-ra da malattia failure free survival (FFS) e OS a5 anni per i vari gruppi di pazienti stratificati peretà né per i pazienti che avevano eseguito 8 o 12cicli di terapia (74) (Tabella 6). In definitiva l’impie-go di questi programmi settimanali ad intensitàridotta e di breve durata risultava essere ben tol-lerato e dotato di elevata attività clinica.Nella seconda metà degli anni ’90 (III fase) per laprima volta venivano riportati i dati ottenuti da ampistudi prospettici randomizzati condotti esclusiva-

TABELLA 5 - Studi clinici con regimi di chemioterapia ideati per il paziente anziano affetto da LNH aggressivo.

Autori Regimi Pts RC 3y-OS

Tirelli (65) VMP 52 46% 40%Goss (66) PEN 33 42% 20%Merli (67) VEMB 37 62% 55%Lichtman (68) TNOP 26 15% 35%Chisesi (69) CEMP 139 52% 39%


mente nella popolazione di pazienti con età >60anni, in cui veniva confrontato il regime CHOPstandard con gli altri regimi di chemioterapia idea-ti per i pazienti anziani. Inoltre venivano impiega-ti per la prima volta i fattori di crescita granuloci-tari (G-CSF) in profilassi primaria.I risultati di questi studi sono riportati in dettaglionella Tabella 7.Una revisione sistematica di questi studi rando-mizzati ha portato alla conclusione che nell'anzia-no affetto da DLBCL senza significative comorbi-lità, i regimi di polichemioterapia contenenti leantracicline a dosi convenzionali come il classicoschema CHOP rimanevano il gold standard per-mettendo di ottenere il miglior controllo della malat-tia ed una più lunga sopravvivenza rispetto ai regi-mi contenenti analoghi meno tossici o a chemio-terapici a dosaggio ridotto (82).Per quanto riguarda l’impiego del G-CSF in pro-

filassi primaria, due studi randomizzati pluricen-trici italiani condotti rispettivamente da Bertini (83)e Zagonel (84) in pazienti con DLBCL trattati conregimi CHOP e CHOP like, hanno dimostrato chei pazienti che avevano ricevuto il fattore di cresci-ta ottenevano un vantaggio statisticamente signi-ficativo in termini di riduzione di incidenza dellaneutropenia, di durata dei ritardi della chemiote-rapia dovuti alla neutropenia e quindi aumento del-la dose intensity di chemioterapia ricevuta. Talevantaggio tuttavia non si traduceva in un miglio-ramento delle percentuali di RC ottenute e dellaFFS. I costi globali del trattamento delle infezioniindotte dalla neutropenia (ospedalizzazione, pro-filassi e terapia antibiotica, procedure diagnosti-che, terapia di supporto) nei pazienti che non ave-vano ricevuto il G-CSF erano inoltre superiori aicosti del fattore di crescita.Sulla base di queste evidenze cliniche le linee gui-

TABELLA 6 - Studi prospettici di fase II con regimi di polichemioterapia settimanale specificamente ideati per il paziente anzianoaffetto da LNH aggressivo.

Autori Regimi Età Pts RC(%) 5y-PFS

O’Reilly (70) LD-ACOPB-VABE >65 40 65 19%O’Reilly (71) PDOCE >65 63 62 41%McMaster (72) BECALM >65 26 50 26%Martelli (73) P-VABEC >60 60 75 45%Zinzani (74) VNCOP-B >60 149 59 49%Martelli (75) P-VABEC >60 132 67 35%Rigacci (76) MICEP >65 145 33 42%

TABELLA 7 - Principali studi clinici randomizzati di fase III per la terapia dell’anziano con LNH ad alto grado di malignità.

Autori Regimi Età Pts Conclusioni

Meyer (77) CHOP vs CHOP1/3 >65 19 Nessuna differenza in RC (68% vssettimanale 19 74%), 2y-PFS (57% vs 46%). CHOP

superiore in 2y-OS (74% vs 51%)Sonneveld (78) CHOP vs CNOP >60 72 CHOP superiore in RC (49% vs 31%),

76 3y-OS (42% vs 26%)Bastion (79) CTVP vs CVP >70 321 CTVP superiore in RC (47% vs 32%),

219 TTF, 5y-OS (27% vs 19%)Tirelli (80) CHOP vs VMP >70 60 CHOP superiore in ORR, RC (45% vs

60 27%), 2y-PFS (55% vs 25%) e 2y-OS(65% vs 30%)

Osby (81) CHOP vs CNOP >60 205 CHOP+/-G-CSF superiore a CNOP+/-250 G-CSF in RC (60% vs 43%) e

3y-OS (61% vs 33%)


da del National Cancer Center Network Coalitiondel 2000 raccomandavano la profilassi routinariacon il fattore di crescita granulocitario in pazienticon LNH trattati con schemi contenenti antraci-cline che presentavano un rischio di neutropeniafebbrile >del 20% (85).L’aggiornamento delle linee guida dell’AmericanSociety of Clinical Oncology (ASCO) riviste e pub-blicate nel 2006 estendeva l’uso dei fattori di cre-scita granulocitari in profilassi primaria a tutti ipazienti di età ≥65 anni trattati con una chemio-terapia ad intento curativo come il CHOP o conschemi più aggressivi (86).Nell’ultimo decennio (IV fase) lo sforzo di tutti igruppi di ricerca internazionali è stato quello di cer-care di migliorare i risultati della chemioterapia con-venzionale CHOP/CHOP-like, mediante l’impiegodi quattro strategie:1. combinazione della chemioterapia convenzio-nale con anticorpi monoclonali (immunoche-mioterapia);

2. regimi di chemioterapia intensificati per nume-ro e dosaggio dei farmaci (regimi dose-dense);

3. associazione dell’immunoterapia con la terapiadose-dense;

4. radioimmunoterapia in combinazione con che-mioimmunoterapia.

Due ampi studi internazionali randomizzati di faseIII condotti in pazienti anziani (età >60 anni) han-no definitivamente stabilito che l’aggiunta delRituximab alla chemioterapia convenzionale in pri-

ma linea migliora in maniera significativa la FFSe OS rispetto alla sola chemioterapia.In particolare nello studio del gruppo GELA-LNH98.5 riportato da Coiffier et al. (87, 88), 399 pazien-ti di età compresa tra 60 e 80 anni affetti da DLBCLsono stati randomizzati ad un trattamento CHOPconvenzionale oppure ad un trattamento combina-to con Rituximab (R-CHOP) ogni 21 giorni per 8cicli. Il trattamento R-CHOP ha dimostrato un van-taggio statisticamente significativo in termini di per-centuale di RC (75% vs 63%, p=0.005) e di incre-mento della OS a 3 anni (62% vs 51%, p=0.008)e della FFS (53% vs 35%, p=0.0008) anche inpazienti a prognosi sfavorevole secondo l’indice IPI.Nell’aggiornamento riportato a 7 anni persisteva ilvantaggio significativo del trattamento combinato(R-CHOP) in termini di FFS, PFS e OS in tutti igruppi di età e di rischio (89) (Figura 4).Tuttavia anche in questo studio i pazienti con pato-logie concomitanti o uno scarso performance sta-tus all’esordio presentavano un aumentato rischiodi morte correlata alla terapia.Nello studio US Intergroup (Eastern CooperativeOncology Group/Southwestern Oncology Group4494, Cancer and Leucemia Group B 9793), 632pazienti con DLBCL all’esordio sono stati rando-mizzati a un trattamento convenzionale CHOP ver-sus un’associazione R-CHOP per un totale di 8cicli. In questo studio i pazienti in fase d’induzionericevevano un massimo di 5 dosi rispetto alle 8 pre-viste nello studio GELA. Inoltre i pazienti respon-

Years

p = 0.0051

0 1 2 3 4 5 6 7 8

Surv

ival

pro

babi

lity

1

0.8

0.6

0.4

0.2

0

Basso rischio IPICHOPR-CHOP

Years

p = 0.002

0 1 2 3 4 5 6 7 8

Surv

ival

pro

babi

lity

1

0.8

0.6

0.4

0.2

0

Alto rischio IPICHOPR-CHOP

FIGURA 4 - GELA-LNH98.5 Rituximab in associazione a CHOP migliora significativamente la PFS dei pazienti anziani indipenden-temente dallo score IPI (89).


sivi alla terapia di induzione con o senza rituximab,venivano avviati ad una seconda randomizzazio-ne e ad terapia di mantenimento con rituximab per4 somministrazioni settimanali ripetute ogni 6 mesiper 2 anni versus una osservazione.L’aggiornamento dello studio riportato con un fol-low-upmediano di 5.5 anni dalla seconda rando-mizzazione, dimostrava un vantaggio in termini diFFS a 6 anni per il braccio mantenimento rispet-to al braccio osservazione (36% vs 46%). Il van-taggio della terapia di mantenimento con rituximabrisultava però significativo in termini di FFS soloper i pazienti che avevano ricevuto CHOP senzarituximab in induzione. Allo stato attuale quindi nonè stato dimostrato un beneficio significativo di unaterapia di mantenimento con rituximab per chi hagià ricevuto R-CHOP in induzione (90).Una ulteriore conferma della superiorità del trat-tamento combinato con immunochemioterapiaveniva riportata in un ampio studio retrospettivocondotto su 292 pazienti con diagnosi di DLBCLdalla British Columbia Cancer Agency (BCCA) checonfermava il vantaggio terapeutico di R-CHOPrispetto ai controlli storici con CHOP standard intermini di PFS a 2 anni (69% vs 51%, p=0.002)e OS a 2 anni (75% vs 52%, p=0.0001) (91).Un approccio alternativo potrebbe consistere nel-l’intensificazione della dose di chemioterapiaCHOP (chemioterapia dose-dense) che si ottieneriducendo l’intervallo di tempo di somministrazio-ne (14 giorni) o aumentando le dosi di doxorubi-

cina e ciclofosfamide grazie al supporto del G-CSF.Un ampio studio prospettico randomizzato del grup-po cooperativo tedesco (studio NHL-B2) condot-to su circa 700 pazienti con età > di 60 anni hadimostrato la superiorità in termini di RC (75% vs60%) e di FFS del regime CHOP-14 rispetto al clas-sico CHOP-21. L’aggiunta dell’etoposide (CHOEP)aumentava significativamente la tossicità in entram-bi i bracci sia a 14 che 21 giorni. La conclusionedegli autori pertanto era che il CHOP14 giorni dove-va essere considerato il nuovo standard nel trat-tamento del paziente anziano con DLBCL (92).Con questi risultati, il quesito successivo riguar-dava l’eventuale superiorità dell’associazioneCHOP14 con rituximab rispetto al solo CHOP14.Pertanto nello studio successivo (RICOVER60), sono stati randomizzati 4 gruppi di 1222pazienti con DLBCL e con età >60 trattati conCHOP-14 con o senza rituximab, per 6 o 8 cicli.L’analisi ha portato alla definitiva conferma chela combinazione con rituximab (R-CHOP14) erasuperiore in termini di OS, EFS, DFS rispetto alCHOP-14 in tutti i sottogruppi di rischio IPI conun risultati analoghi per i pazienti che avevanoeseguito 6 o 8 cicli. Inoltre i pazienti in RC dopo4 cicli di R-CHOP14 avevano una prognosi miglio-re rispetto a quelli in remissione parziale (RP).Quindi R-CHOP14 per 6 cicli veniva propostocome il nuovo gold standard per il paziente anzia-no con DLBCL in tutti i gruppi di rischio IPI (93)(Figura 5).

Months

Proportion

0 10 20 30 40 50 60 70 80 900

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1

1: 6 x CHOP-14(n=178)2: 8 xCHOP-14(n=177)3: 6 x R-CHOP-14(n=183)4: 8 xR-CHOP-14(n=173)

1, 2: p=0.0691, 3: p<0.0011, 4: p=0.001

Buona prognosi (IPI=1-2)

0 10 20 30 40 50 60 70 80 900

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

11: 6xCHOP-14(n=129)2: 8xCHOP-14(n=128)3: xR-CHOP-14(n=123)4: 8xR-CHOP-14(n=131)

1, 2: p=0.2621, 3: p<0.0011, 4: p<0.001

Months

Cattiva prognosi (IPI=3-5)

RICOVER-60: Event-Free Survivalper gruppi di rischio IPI

Pfreundschuh et al., Lancet Oncol. (2008)

FIGURA 5 - EFS per gruppi di rischio deipazienti anziani arruolati nello studio randomiz-zato a 4 bracci RICOVER- 60 (93).


Un ulteriore tentativo di migliorare la prognosisoprattutto per i pazienti a prognosi più sfavore-vole (IPI 2-3) veniva proposto dal gruppo tedescocon una intensificazione delle dosi di rituximabassociato a CHOP14 (dense-R-CHOP-14). I risul-tati di questo studio hanno portato ad un miglio-ramento della EFS rispetto al classico R-CHOP14solo nei pazienti ad alto rischio IPI 2-3 ma con uneccesso di tossicità infettiva (94).Tenendo conto di tutti i dati fin qui riportati, man-ca però una dimostrazione formale della superio-rità del regime dose-denseR-CHOP-14 sullo stan-dard R-CHOP-21. Per tale motivo è attualmentein corso uno studio multicentrico randomizzato difase III del gruppo GELA (LNH-03-6B) in pazien-ti di età compresa tra 60 e 80 anni affetti daDLBCL e con aaI PI≥1, che confronta R-CHOP-14 per 8 cicli versus R-CHOP-21 per 8 cicli.Dall’analisi preliminare condotta sui primi 202pazienti arruolati, R-CHOP-21 sembrerebbe noninferiore a R-CHOP-14 con un trend a favore delprimo per una maggiore efficacia in termini di RC(75% vs 67%, p=ns) e di EFS a 2 anni (61% vs48%, p=ns) e per una significativa minore tossi-cità in termini di fabbisogno trasfusionale, episo-di di neutropenia febbrile e numero e durata diospedalizzazioni (95).

Impiego della radioimmunoterapia (RIT) nel paziente anziano

Il recente sviluppo della RIT ha costituito un impor-tante progresso nel trattamento dei LNH a cellu-le B, che costituiscono un gruppo di patologieintrinsecamente radiosensibili (96). Il radioconiu-gato 90Y-ibritimomab tiuxetan è un anticorpomonoclonale murino anti-CD20 coniugato con ilradioisotopo ittrio-90.Questo composto si lega sulla superficie delle cel-lule B che esprimono l’antigene CD20, il decadi-mento dell’ittrio 90 così accumulato produce l’emis-sione di particelle beta per un raggio di circa 5 mm,causando la morte delle cellule tumorali circostan-ti con una minima tossicità d’organo (97). Attualmente sono in corso numerosi studi inpazienti affetti da DLBCL. Tra questi particolarmente promettenti appaionoi risultati di 3 studi di fase II in cui l’90Y-ibritumo-mab tiuxetan è stato utilizzato come consolida-mento dopo una terapia di induzione secondoschema CHOP/R-CHOP. Zinzani et al. hanno trat-tato 20 pazienti anziani con DLBCL all’esordio conCHOP seguita da RIT di consolidamento; al ter-mine del programma il 100% dei pazienti ha otte-nuto la RC e l’80% dei casi ha mostrato una

TABELLA 8 - Principali studi clinici randomizzati sulla combinazione rituximab-chemioterapia nel paziente anziano con DLBCL.

Trial ORR RC/RP TTF FFS EFS OS(%) (%) mediana (aa) (%) (%) (%)

GELA 7 anni 7 anni

R-CHOP 83 76/7 42 53CHOP 69 63/6 25 36

US Intergroup 6 anni 6 anni

R-CHOP/MR 5.6 47 67R-CHOP/OBS 5.4 40 72CHOP/MR 5.2 44 57CHOP/OBS 1.6 35 55

Ricover 60 3 anni 3 anni

R-CHOP-14 x 6 77/- 67 78R-CHOP-14 x 8 76/- 63 73CHOP-14 x 6 68/- 47 68CHOP-14 x 8 72/- 53 66

ORR: tasso di risposta globale, RC: remissione completa, RP:remissione parziale, TTF:tempo al fallimento del trattamento, FFS:sopravvivenza libera da falli-mento, EFS: sopravvivenza libera da eventi, OS: sopravvivenza globale


miglioramento della qualità della risposta da RPa RC (98). Nello studio di Hamlin 90Y-ibritumomab tiuxetanè stato utilizzato come consolidamento in 14/26pazienti anziani con DLBCL ad alto rischio dopoterapia di induzione R-CHOP, ottenendo percen-tuali di OS ed EFS all’analisi intention-to-treat del60% e 55% rispettivamente. Ad un follow-upmediano di 21 mesi, nessuno dei pazienti che haricevuto la RIT è ricaduto (99). Infine nell’ultimostudio 14 pazienti con DLBCL all’esordio hannoricevuto R-CHOP seguito da RIT di consolidamen-to ottenendo la RC nel 100% dei pazienti, dei qua-li il 21% era in RP dopo R-CHOP (100). In tutti glistudi la combinazione di RIT alla chemioterapiastandard non ha portato ad una eccessiva tossi-cità e il trattamento radioimmunoterapico di con-solidamento risultava essere ben tollerato. I risultati di questi studi quindi supportano il ruo-lo della RIT come una eventuale nuova possibili-tà nella terapia del paziente anziano con DLBCL.

Profilassi del sistema nervoso centrale (SNC)L’impiego della chemioimmunoterapia standard (R-CHOP21) o dose-dense (R-CHOP14) non haridotto il rischio di recidivaa livello del SNC rispet-to alla sola chemioterapia standard (101). Circa il4-5% dei pazienti con DLBCL può sviluppare unarecidiva/progressione a livello del SNC durante osubito dopo la terapia di prima linea. Numerosi stu-di retrospettivi hanno dimostrato che, oltre al coin-volgimento di sedi extranodali note, anche unamalattia avanzata in particolare per la presenza

di più di una sede extranodale unitamente all’au-mentato livello di LDH, rappresenta una condizio-ne di aumentato rischio di progressione di linfo-ma nel SNC (102, 103).Pertanto una profilassi del SNC in associazionealla chemio immunoterapia deve essere consiglia-ta in pazienti ad elevato rischio di progressione/recidiva secondo i parametri raccomandati dallelinee guida della Società Italiana di Ematologia(SIE) 2005 (104) (Tabella 9).

n TERAPIA DEL PAZIENTE FRAGILE

Il trattamento del paziente di età >80 anni o fra-gile rappresenta un problema sempre più frequen-te e la scelta del miglior approccio terapeutico èresa particolarmente difficile dalla mancanza in let-teratura di dati relativi alla fattibilità e al beneficiodella terapia standard in questo gruppo di pazien-ti, oltre che dal frequente riscontro di una o piùcomorbidità. Nei soggetti in buone condizioni generali, sufficien-temente indipendenti e lucidi, la sola osservazio-ne dopo una diagnosi di linfoma aggressivo potreb-be essere una soluzione non ottimale. In un’am-pia analisi retrospettiva sono state analizzate lecaratteristiche cliniche di 205 pazienti di età supe-riore a 80 anni, di cui il 91% era rappresentato daLNH a cellule B, l’87% dei pazienti presentava unao più comorbidità all’esordio. Le più frequenti isto-logie erano DLBCL (40%) LNH della zona mar-ginale (26%) e LF (7%). Globalmente il 15% deipazienti non ha ricevuto terapia o ha ricevuto lasola terapia steroidea; il 35% è stato trattato consola chirurgia, radioterapia o monochemioterapia;il 18% dei pazienti con regimi di polichemiotera-pia non contenenti le antracicline e il restante 32%ha ricevuto programmi di terapia contenenti leantracicline. Quest’ultimo gruppo ha ottenuto il più alto tassodi RC (13% vs 4%) rispetto ai pazienti trattati congli altri schemi polichemioterapici meno intensivi.L’OS mediana era significativamente ridotta neipazienti con istologia ad alto grado rispetto a quel-li con forme a basso grado (1,2 vs 2,7 annip=0.002) e la causa principale del decesso era laprogressione di malattia (57% dei casi) (105).

TABELLA 9 - Fattori di rischio per la recidiva/progressione nelsistema nervoso centrale in pazienti con LNH aggressivoall’esordio.

Interessamento di specifiche sedi extranodali:• Seni paranasali• Orbite• Palato duro• Aree peridurali• Testicolo• Midollo osseo

Coinvolgimento di due o più sedi extranodali+

LDH aumentato


Pertanto nei pazienti anziani fragili con DLBCL untrattamento adattato con un adeguato regimemeno tossico di polichemioterapia ed efficace nelridurre i sintomi potrebbe essere una strategianecessaria e corretta. Nei pazienti meno fragili un regime R-CHOP a dosiridotte potrebbe portare ad un prolungamento del-la sopravvivenza. In un’esperienza condotta su 25pazienti affetti da DLBCL (età mediana 82 anni)trattati con mitoxantrone, etoposide, prednisone,bleomicina e vincristina, il 52% ha ottenuto unaRC. Tuttavia questo schema era associato ad unasignificativa tossicità ematologica con un 16% dimorti tossiche durante il trattamento (106).Pertanto un’attenta valutazione dello stato biolo-gico del paziente, mediante l’uso di parametri escore clinici ben stabiliti come il VGC, rappresen-ta l’unica possibilità per identificare il reale statobiologico del paziente e quindi diversificare l’im-piego di programmi di terapia meno tossici chemirino al miglioramento della qualità di vita deipazienti più fragili.

n TERAPIA DEI PAZIENTI RICADUTI E RESISTENTI

Nonostante i recenti progressi ottenuti nella tera-pia di prima linea del DLBCL, una quota signifi-cativa di pazienti compresa tra il 40% e il 60% aseconda del gruppo di rischio IPI, sviluppa unarecidiva/progressione di malattia (89, 90, 93)(Figura 6). Pochi studi sono stati pubblicati in let-teratura sul trattamento del paziente anziano conDLBCL in recidiva, che rappresenta comunque unevento a prognosi infausta con una aspettativa di

vita media calcolata < di 6 mesi. Tutto questo èdovuto ad una ridotta probabilità di ottenere unaseconda remissione e soprattutto ad un ridottocontrollo a lungo termine della malattia con la che-mioterapia convenzionale (107).Nell’aggiornamento riportato a 5 anni dello studioGELA 98-5 è stato riportato l’esito dei 202pazienti di età >60 anni affetti da DLBCL e reci-divati dopo 8 cicli di CHOP o R-CHOP che com-plessivamente rappresentano circa il 50% dei sog-getti arruolati. I pazienti in recidiva sono stati poitrattati con i regimi di salvataggio convenzionali(DHAP, ESHAP, o ICE) con i quali è stata ripor-tata una probabilità di OS a 2 anni compresa trail 26% e il 31% per i pazienti randomizzati rispet-tivamente a R-CHOP o CHOP (p=ns). Inoltre tut-ti i trattamenti impiegati risultavano essere asso-ciati ad una significativa tossicità (88).In diversi studi l’associazione del rituximab nel-la terapia di salvataggio (108) da sola o seguitada consolidamento con terapia ad alte dosi e tra-pianto autologo di cellule staminali (109), hamigliorato significativamente la probabilità dirisposta, la OS e la sopravvivenza libera da pro-gressione (PFS) in pazienti con DLBCL in reci-diva, senza aumentare il rischio di tossicità infet-tiva o di mortalità. Tuttavia il suo ruolo nei pazien-ti già trattati con rituximab in prima linea e lamigliore terapia di salvataggio in associazione arituximab rimangono ancora da definire (110). Ilconsolidamento con la terapia ad alte dosi segui-ta da trapianto autologo di cellule staminali èattualmente la terapia di scelta per i pazienti gio-vani con DLBCL in recidiva che ottengono unarisposta alla terapia di salvataggio (111).

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Log-rank P = 81

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1, 2: p=0.61551, 3: p<0.00011, 4: p=0.0012

FIGURA 6 - Prognosi a lungo termine del paziente anziano con DLBCL trattato con associazione R-CHOP in prima linea secondoi principali studi clinici randomizzati (GELA 98-5, US Intergroup, RICOVER-60).


Purtroppo la maggior parte dei pazienti anziani nonè candidabile ad una procedura trapiantologica perl’ età, la presenza di comorbilità o resistenza allaterapia di seconda linea e pochi dati sono dispo-nibili in letteratura su questa coorte di pazienti, chefrequentemente sono esclusi dagli studi clinici acausa di una maggiore mortalità legata al trapian-to (112, 113). In una recente analisi condotta su88 pazienti affetti da LNH di diverso istotipo e conetà mediana di 63 anni sottoposti a trapianto auto-logo di cellule staminali la mortalità legata al trat-tamento nei primi 100 giorni era pari all’11%, e suc-cessivamente scendeva al 7% (114). Il registroeuropeo dei trapianti di midollo ha pubblicatoun’analisi retrospettiva su 2.612 pazienti affetti daDLBCL trattati con trapianto autologo di cellule sta-minali, il 18% dei quali erano ultrasessantenni(n=463). In questo gruppo di pazienti la mortalitàa 100 giorni, non correlata a recidiva di malattia,era significativamente maggiore (4.4% vs 2.8%)nel primo anno e (10.8% vs 6.5%) a 3 anni. Inoltrela PFS e l’OS a 3 anni erano inferiori rispetto aipazienti più giovani (51% vs 62%) e (60% vs 70%)(115). Questi studi ci suggeriscono che un’atten-ta selezione dei pazienti, un’adeguata e più inten-siva terapia di supporto potrebbero rendere pos-sibile una terapia ad alte dosi in una ristretta coor-te di pazienti anziani fit in recidiva di DLBCL, dietà compresa tra i 65 e 70 anni che ottengono unaseconda remissione di malattia.Comunque la maggioranza dei pazienti anzianinon è eleggibile a procedure trapiantologiche e lasola terapia di salvataggio senza l’ausilio della tera-pia ad alte dosi seguita da trapianto autologo dicellule staminali non è efficace nel controllo a lun-go termine della malattia. Pertanto in questo grup-po di pazienti comunque ad alto rischio di ricadu-ta l’introduzione di nuovi farmaci efficaci e menotossici può rappresentare una valida alternativa.Tra questi la gemcitabina rappresenta un nuo-vo antimetabolita, con analogie strutturali allacitarabina, efficace in numerosi tumori solidi edotata di buona tollerabilità. Recentemente lacombinazione rituximab, gemcitabina, oxalipla-tino (R-GEMOX) è stata sperimentata in uno stu-dio di 46 pazienti anziani con LNH a cellule Baggressivo recidivati/refrattari. Globalmente l’83%dei pazienti ha risposto al trattamento con un 72%di remissione completa non confermata (RC/RCu),

riportando una FFS a 2 anni del 62% ed un pro-filo di tossicità accettabile (116).La RIT con 90Y-ibritumomab tiuxetan (Zevalin) inmonoterapia a dosi standard è stata testata in unostudio di fase II su 102 pazienti anziani conDLBCL di cui un 33% refrattari, 42% recidivatidopo chemioterapia (CHOP/CHOP-like), ed 25%refrattari all’immunochemioterapia (R-CHOP).Globalmente i pazienti pretrattati con la sola che-mioterapia hanno ottenuto una risposta pari al52% di cui il 33% RC/RCu; diversamente solo il19% dei pazienti recidivati o refrattari a chemioim-munoterapia (R-CHOP) ha ottenuto una rispostanettamente inferiore (12% di RC/RCu) (117). Instudio simile 14 pazienti con DLBCL tutti pretrat-tati con rituximab in associazione a vari schemidi chemioterapia, hanno ottenuto il 64% di rispo-ste alla RIT in monoterapia (118). In entrambi glistudi la tossicità, alla dose massima tollerata rac-comandata di 0.4 mCi/Kg, era stata comunquemodesta e prevalentemente ematologica.L’eccellente profilo di tollerabilità di Zevalin® e l’in-certa attività come agente singolo nei pazienti giàtrattati con rituximab potrebbe quindi consentireil suo uso in associazione/ consolidamento del-la terapia di seconda linea del paziente anzianonel tentativo di migliorare la sopravvivenza libe-ra da malattia.Tra gli anticorpi monoclonali di nuova generazio-ne, molto promettenti sono i risultati dell’inotuzu-mab ozogamicina (CMC-544) un anticorpo uma-nizzato anti CD22 coniugato alla calicamicina unpotente antibiotico citotossico. Il CMC-544 è statoutilizzato in associazione al rituximab, in uno stu-dio di fase I/II in 61 pazienti con età mediana di63 anni affetti da LF o DLBCL recidivato/ refratta-rio ottenendo il 71% di risposte globali, di cui il43%RC e una time to treatment failure (TTF) a 6mesi pari al 66%. La tossicità risultava esseremaneggevole e principalmente ematologica (pia-strinopenia) (119).

n RUOLO DEI NUOVI FARMACI TARGET O BIOLOGICI

L’impiego di nuovi farmaci biologici indirizzati ver-so alterazioni specifiche molecolari della via di tra-sduzione cellulari (terapia mirata) rappresenta nel


paziente anziano con DLBCL una nuova ed ecci-tante opzione terapeutica.La lenalidomide, un analogo della talidomide conattività immunomodulante, antiproliferativa/pro-apoptotica e antiangiogenetica, si è dimostrataattiva in una varietà di neoplasie ematologiche.In uno studio di fase II riportato da Wiernik et al.(118), la lenalidomide è stata impiegata in mono-terapia alla dose di 25 mg/die per 21 giorni con-secutivi fino ad un massimo di 52 settimane in49 pazienti con LNH aggressivo in recidiva/refrat-tari (DLBCL 53%) di età mediana di 65 anni. Inquesto studio, in cui i pazienti erano tutti pesan-temente pretrattati e la maggioranza costituita dapazienti refrattari alla chemioimmunoterapia di pri-ma linea, si è ottenuta una risposta globale parial 35% dei casi, con una durata mediana dellarisposta di circa 6 mesi (120). In un secondo stu-dio internazionale di fase II (NHL-003) condottoin 73 pazienti affetti da DLBCL recidivati/refratta-ri di età mediana 67 anni, il 29% dei pazienti haottenuto una risposta (RC 4%) alla lenalidomidesomministrata con la medesima schedula ripor-tata nello studio precedente. Inoltre il trattamen-to è stato complessivamente ben tollerato con unatossicità discreta e ben controllabile principalmen-te ematologica (121).Nei DLBCL lo studio del GEP ha rivelato l’esisten-za di distinti sottogruppi molecolari, il primo concaratteristiche simili alle cellule B del centro ger-minativo (GCB), il secondo con caratteristiche simi-li alle cellule B attivate postgerminali che sono bloc-cate nella fase di differenziazione plasmocitica(ABC). Quest’ultimo gruppo prognosticamente sfavorevo-le, è caratterizzato da un meccanismo patogene-tico che nella maggioranza dei casi consiste nel-l’attivazione costitutiva del pathway del fattorenucleare antiapoptotico-kappa b (NF-kB) che puòconferire chemioresistenza alla cellula tumorale.Il bortezomib è un potente inibitore selettivo ereversibile del proteasoma, che può bloccare ilpathway dell’NF-kB attraverso il blocco della degra-dazione dell’IkB fosforilato, fornendo così un razio-nale per l’impiego di questo farmaco nei ABC-DLBCL. In uno studio di fase II pubblicato da Goyet al. (122) in 60 pazienti affetti da LNH a celluleB recidivato/refrattario pluritrattati (DLBCL=12) dietà mediana 60 anni,il bortezomib è stato som-

ministrato in monoterapia al dosaggio di 1,5 mg/mqnei giorni 1, 4, 8, 11 ogni 21 giorni per un massi-mo di 6 cicli. Complessivamente il 41% dei linfo-mi a cellule B mantellari e il 19% degli altri LNH-B ha ottenuto una risposta. Il farmaco è risultatoquindi scarsamente attivo in monoterapia neiDLBCL (122). In un recente studio di fase II con-dotto da Dunleavy in 49 pazienti con DLBCL reci-divato o refrattario dopo chemioterapia contenen-te le antracicline, bortezomib è stato somministra-to in monoterapia e in associazione alla poliche-mioterapia DA-EPOCH. Mentre il bortezomib èrisultato inefficace in monoterapia, il gruppo trat-tato con l’associazione DA-EPOCH+bortezomib haottenuto globalmente una risposta nel 44% casi,di cui circa il 50% RC. Inoltre il sottogruppo ABC-DLBCL ha riportato un tasso di remissione com-pleta significativamente superiore rispetto al grup-po GCB-DLBCL trattato con la stessa terapia diassociazione (41% vs 6%, p<0.001) con un van-taggio anche in termini di OS (10.8 vs 3.4 mesi,p=0.003). I risultati di questo studio dimostranocome un trattamento con farmaci biologici possaessere mirato a sottogruppi specifici di DLBCL condeterminate alterazioni molecolari (123).Dagli studi di GEP è inoltre emerso che l’aumen-tata espressione dei geni coinvolti nella regolazio-ne del segnale intracellulare, nel pathway di fosfo-rilazione delle serina/treonina chinasi e nell’apop-tosi come VEGF, PKCb e PDE4B correla con unaridotta risposta alla chemioterapia CHOP-like equindi con una cattiva prognosi in pazienti affettida DLBCL. Questi dati forniscono le basi per lasperimentazione di nuove terapie mirate che pos-sano integrare il trattamento di salvataggio stan-dard di questo gruppo di pazienti a prognosi sfa-vorevole.Enzastaurin è un potente inibitore selettivo dellaprotein kinasi C beta (PKC�) e del pathwayPI3K/AKT coinvolti nell’angiogenesi tumoraleVEGF mediata e nella trasmissione dei segnali disopravvivenza e proliferazione delle cellule neo-plastiche. In uno studio multicentrico di fase IIEnzastaurin è stato utilizzato in monoterapia in 55pazienti affetti da DLBCL in recidiva/refrattari, dietà mediana 68 anni, 8 pazienti hanno ottenutouna TTF superiore a 4 mesi e 4/8 a hanno otte-nuto una RC con ottima tolleranza della terapia(124).


Bevacizumab è un anticorpo monoclonale anti-VEGF approvato nel cancro del colon metastati-co. In uno studio di fase II del gruppo SWOG 52pazienti con LNH aggressivo in prima o secondarecidiva, trattati alla dose di 10 mg/kg ogni 14 gior-ni ha portato il 16% dei pazienti trattati ad ottene-re una TTF >6 mesi, con un tempo mediano allaprogressione di circa 5 mesi (125). Ancora inve-ce da valutare nei DLBCL in recidiva il ruolo diagenti coinvolti nel rimodellamento della cromati-na e quindi nella regolazione dell’espressione geni-ca. Il processo di deacetilazione degli istoni com-porta il passaggio ad una struttura cromatinica alta-mente condensata con conseguente repressionedella trascrizione genica. Tra gli inibitori delle isto-ne deacetilasi (iHDAC), il SAHA (suberoylanilidehydroxamic acid) ha dimostrato di indurre la dif-ferenziazione e/o l’apoptosi in varie linee cellula-ri tumorali ed ha un’attività clinica in pazienti conDLBCL recidivati/refrattari protrattati (126).Una strategia emergente nella terapia dei DLBCLnegli anziani potrebbe essere quindi l’introduzio-ne di un mantenimento con farmaci biologici alloscopo di prolungare il periodo di remissione otte-nuto con la terapia di prima linea e quindi aumen-tare il numero di pazienti potenzialmente guariti. Ilrituximab, con il suo profilo di somministrazionemaneggevole e basso rischio di tossicità a brevee a lungo termine, poteva essere un candidato idea-le per una terapia di mantenimento ma lo studioprospettico randomizzato ECOG 4494 condotto ipazienti anziani con DLBCL non ha dimostratoalcun vantaggio in pazienti già trattati con R-CHOP(90). enzastaurin per il suo profilo di maneggevo-lezza (somministrazione orale) e di tossicità favo-revole, potrebbe essere considerato un potenzia-le candidato per una terapia di mantenimento deipazienti anziani con DLBCL. Per valutare questaipotesi è in corso un ampio studio internazionalerandomizzate e a doppio cieco di fase III, con impie-go di enzastaurin di mantenimento in pazienti conDLBCL ad alto rischio IPI in RC dopo R-CHOP.

n CONCLUSIONI

Un’attenta valutazione dello stato biologico chepermetta di definire il paziente in un contesto diuna valutazione geriatrica completa rappresenta

il punto di partenza per il miglior approccio clini-co del paziente anziano affetto da DLBCL.L’obiettivo principale della suddetta valutazionegeriatrica è quello di identificare e soprattutto distin-guere in maniera oggettiva i pazienti anziani cosid-detti fit da quelli unfit o fragili e su questa basediversificare il programma di terapia.Il paziente anziano fit funzionalmente indipenden-te e senza comorbidità per il quale il solo LNH rap-presenta il fattore cruciale nei confronti dell’atte-sa di vita, deve essere candidato a programmi tera-peutici standard con intento curativo. Allo statoattuale la combinazione R-CHOP 21 per un tota-le di 6-8 cicli rappresenta il gold standard per que-sto gruppo di pazienti con malattia avanzata.L’impiego di regimi dose-dense come tipo R-CHOP14 deve essere ancora validato nell’ambi-to di studi prospettici o riservato ai pazienti a pro-gnosi più sfavorevole (aa IPI=2-3). Nei pazienti con malattia molto localizzata a buo-na prognosi (IPI=0, stadio I, no bulky) può esse-re considerata un terapia R-CHOP21 abbreviataa 3-4 cicli. Nei pazienti unfit o fragili è auspicabi-le l’impiego di programmi di terapia specificatamen-te dedicati dotati di minore tossicità che mirino prin-cipalmente al prolungamento della sopravviven-za e al miglioramento della qualità di vita. La pro-gnosi dei pazienti con DLBCL in recidiva/refratta-rio rimane ancora molto sfavorevole per l’impos-sibilità nella maggior parte dei casi di poter ese-guire una terapia di consolidamento con trapian-to autologo di cellule staminali. Nel prossimo futu-ro la combinazione o il mantenimento con nuovifarmaci biologici in aggiunta alla immunochemio-terapia potrebbe migliorare la prognosi del pazien-te anziano affetto da DLBCL.

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